本发明公开了一种艾考糊精及其制备方法，制备方法包括以下步骤：A、将谷物淀粉和水配置为底物浓度为20-50wt%的溶液后，加入酸形成反应液，所述酸的终浓度为0.1-1.5%（V/V），在温度为70-93℃条件下，进行水解反应，同时对反应进程进行监控，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2-4min，用碱溶液将反应液中和至pH7，终止水解反应，得产物1，反应时间为0.5-4h；B、对产物1进行分子量筛选，得重均分子量在1.3-1.9万Da的产物2；C、对产物2进行干燥固化，即得。本发明制备方法所制得的艾考糊精的分子量的分布范围更窄，分子量分布更集中。
1.一种艾考糊精的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、将谷物淀粉和水配置为底物浓度为20-50wt％的溶液后，加入酸形成反应液，所述酸的终浓度为0.1-1.5V/V％，在温度为70-93℃条件下，进行水解反应，同时对反应进程进行监控，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2-4min，且测得所述反应液旋光度在0.2-1.6时，用碱溶液将反应液中和至pH值为7，终止水解反应，得中间产物1，反应时间为0.5-4h；
B、对中间产物1进行分子量筛选，得重均分子量在1.3-1.9万Da的中间产物2；
所述酸为盐酸，硫酸，硝酸，柠檬酸，乙酸中的一种或几种；
所述碱溶液为能与酸中和反应生成无毒无害的盐的碱溶液。
2.如权利要求1所述的艾考糊精的制备方法，其特征在于，所述步骤A为：将谷物淀粉和水配置为底物浓度为20-45wt％的溶液后，加入酸形成反应液，所述酸的终浓度为
0.365-0.73V/V％，在温度为75-90℃条件下，进行水解反应，同时对反应进程进行监控，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2-4min，且测得所述反应液旋光度在0.2-1.6时，用碱溶液将反应液中和至pH值为7，终止水解反应，得中间产物1，反应时间为1-4h。
3.如权利要求2所述的艾考糊精的制备方法，其特征在于，所述步骤A为：将谷物淀粉和水配置为底物浓度为35wt％的溶液后，加入酸形成反应液，所述酸的终浓度为0.51V/V％，在温度为85℃条件下，进行水解反应，同时对反应进程进行监控，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2min54s±2s，且测得所述反应液旋光度在0.2-1.6时，用碱溶液将反应液中和至pH值为7，终止水解反应，得中间产物1，反应时间为2.5h。
4.如权利要求1-3任一项所述的艾考糊精的制备方法，其特征在于，所述步骤B的分子量筛选为将所述产物1稀释至3-15倍，依次用100KD和5KD的超滤膜包对所述产物1的分子量进行筛选。
5.如权利要求1-3任一项所述的艾考糊精的制备方法，其特征在于，所述酸为盐酸，硫酸，硝酸中的一种或几种。
6.如权利要求1-3任一项所述的艾考糊精的制备方法，其特征在于，所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸盐溶液中的一种或几种。
7.如权利要求1-3任一项所述的艾考糊精的制备方法，其特征在于，所述步骤C中，对所述产物2采用的干燥固化方式为常压干燥、减压干燥、喷雾干燥或冷冻干燥。
8.如权利要求1-3任一项所述的艾考糊精的制备方法，其特征在于，所述步骤C中，对所述产物2采用的干燥固化方式为喷雾干燥或冷冻干燥。
9.如权利要求1-8任一项所述的制备方法所制得的艾考糊精。
艾考糊精及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药品制备领域，特别是涉及一种艾考糊精及其制备方法。
背景技术
[0002] 艾考糊精是艾考糊精腹膜透析液中的主要活性成分，用于终末期肾病的治疗，最早由美国ATTELION公司研制，并由百特医疗公司于2002年获FDA批准。且百特（Baxter）公司的新腹膜透析液艾考糊精(Icodextrin)于2003年7月18日在日本获准上市，Extraneal目前已在36个国家里获准上市，包括最近在中国台湾和美国。但关于艾考糊精制备的描述只有简单的一句话：淀粉在酸的作用下水解制备艾考糊精。暂时没有关于艾考糊精原料药制备生产工艺方面的专利。现有关于艾考糊精腹膜透析液的文献中，分别讲述了：在腹膜透析液中使用的一种高分子多糖，在人体作用时对腹膜的影响以及这种药物的优点。同时描述了这种高分子多糖的一种制备方法，和含有该种药物的制剂。腹膜透析液中含有一种葡聚糖渗透剂，其聚合度大于12且其在腹膜透析液的质量分数>15%。也提供了一种制备该葡聚糖的方法。一种可在医学治疗如透析治疗中使用的葡聚糖聚合物基溶液的制备方法。描述了一种含有热稳定性液渗透剂的腹膜透析，该种渗透剂是艾考糊精分别通过还原、氧化或糖基化产生的。上述这些文献均没有提到艾考糊精的具体的制备方法，其中有关高分子多糖或葡聚糖制备的描述也比较笼统。
发明内容
[0003] 基于此，有必要针对上述问题，提供一种艾考糊精及其制备方法，弥补目前关于艾考糊精的详细制备工艺的空白，且经过本发明制备方法所得艾考糊精分子量的分布范围更窄，分子量分布更集中。
[0004] 为实现上述目的，具体的技术方案如下：
[0005] 一种艾考糊精的制备方法，包括以下步骤：
[0006] A、将谷物淀粉和水配置为底物浓度为20-50wt%的溶液后，加入酸形成反应液，所述酸的终浓度为0.1-1.5%（V/V），在温度为70-93℃条件下，进行水解反应，同时对反应进程进行监控，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2-4min，用碱溶液将反应液中和至pH7，终止水解反应，得产物1，反应时间为0.5-4h；
[0007] B、对产物1进行分子量筛选，得重均分子量在1.3-1.9万Da的产物2；
[0008] C、对产物2进行干燥固化，即得；
[0009] 所述酸为盐酸，硫酸，硝酸，柠檬酸，乙酸中的一种或几种；
[0010] 所述碱溶液为能与酸中和反应生成无毒无害的盐的碱溶液。
[0011] 在其中一些实施例中，所述步骤A为：将谷物淀粉和水配置为底物浓度为20-45wt%的溶液后，加入酸形成反应液，所述酸的终浓度为0.365-0.73%（V/V），在温度为
75-90℃条件下，进行水解反应，同时对反应进程进行监控，当所述反应液用毛细管内径为
0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2-4min，用碱溶液将反应液中和至pH7，终止水解反应，得产物1，反应时间为1-4h。
[0012] 在其中一些实施例中，所述步骤A为：将谷物淀粉和水配置为底物浓度为35wt%的溶液后，加入酸形成反应液，所述酸的终浓度为0.51%（V/V），在温度为85℃条件下，进行水解反应，同时对反应进程进行监控，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2min54s±2s，用碱溶液将反应液中和至pH7，终止水解反应，得产物1，反应时间为2.5h。
[0013] 一般来说，水解反应速率越快，目的产物（艾考糊精）出现的持续时间越短，反应终点相对不容易控制。本发明关于酸浓度、反应温度以及反应时间的选择主要考虑反应的速率同时兼顾目的产物（艾考糊精）出现时的持续时间，使反应速率较快，且目的产物（艾考糊精）出现时的持续时间较长，反应终点较容易控制。另一主要原因是分子量的分布范围，对于本反应来说最终产物（艾考糊精）分子量的分布范围越窄越好，最好分子量分布指数能达到2.3-3.5，越窄说明最终产物（艾考糊精）的分子量分布越集中。发明人经过大量实验得出特性粘数与重均分子量的关系是最为密切的，可用于监控反应液的重均分子量以确定终止水解反应的时间。底物浓度的选择主要是考虑其对反应速率、分子量分布范围以及生产效率而定的。发明人在基于上述考量，最终确定了合适的工艺参数，并结合采用测定特性粘数来监控反应进程，所得最终产物（艾考糊精）分子量的分布范围更窄，分子量分布更集中。
[0014] 在其中一些实施例中，所述步骤A中，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2-4min，且测得所述反应液旋光度在0.2-1.6时，终止水解反应。
[0015] 旋光度是多糖的一个重要物理参数且该参数与多糖的链长，结构等有关系，可用测定旋光度的方法来监控水解反应的进程。旋光度测试按照《中国药典》2010版二部附录ⅥE进行测试。
[0016] 本发明还可以采用碘试液监控法，碘试液主要是淀粉水解整个过程中不同阶段与碘的显色反应现象均不相同，可用碘试液测试来监控水解反应进程，当碘试液显淡黄色时终止反应较为合适。
[0017] 上述监控方法均有操作简便，成本低，效率高的优点。
[0018] 在其中一些实施例中，所述步骤B的分子量筛选为将所述产物1稀释至3-15倍，依次用100KD和5KD的超滤膜包对所述产物1的分子量进行筛选。
[0019] 本发明制备方法将产物1稀释至3-15倍后，在一定的转速下搅拌10-20分钟，混合均匀，然后用100KD的超滤膜包对产物1进行第一遍超滤，以除去产物1中分子量大于10万Da的部分；然后用5KD的超滤膜包进行下端的超滤，以除去产物1中分子量小于5000Da的部分，所得产物2重均分子量为1.3-1.9万Da。
[0020] 原有的工艺较多采用水提醇沉法，但经该法处理后样品的干燥较为困难，且该法对分子量筛选的精度较差。
[0021] 在其中一些实施例中，所述酸为盐酸，硫酸，硝酸中的一种或几种。
[0022] 在其中一些实施例中，所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸盐溶液中的一种或几种。
[0023] 在其中一些实施例中，所述步骤C中，对所述产物2采用的干燥固化方式为常压干燥、减压干燥、喷雾干燥或冷冻干燥。
[0024] 在其中一些实施例中，所述步骤C中，对所述产物2采用的干燥固化方式为喷雾干燥或冷冻干燥。
[0025] 本发明还提供了使用上述制备方法所制得的艾考糊精。
[0026] 本发明相比于现有技术的优点及有益效果为：
[0027] 本发明发明人通过大量的实验以及经验，确定了制备艾考糊精的最优工艺组合，通过对淀粉水解过程中的工艺参数及原料的优选以及对水解反应进程的监控，超滤法进行分子量筛选，所得到的艾考糊精的分子量的分布范围更窄，分子量更集中，反应进程的监控方法简便且易于实现，最终所得艾考糊精粒度均匀且含水量低（≤9.5wt%）。整个制备方法简单易于实现工业化生产。
具体实施方式
[0028] 以下结合实施例进一步阐述本发明
[0029] 实施例中所用的淀粉为:玉米淀粉，购自：德州大成食品有限公司，山东华农特种玉米淀粉开发有限公司；小麦淀粉，购自：山东成武山河粉业有限公司，马铃薯淀粉，购自：广州柏莱克公司；
[0030] 所用酸为：盐酸、硫酸、硝酸，购自国药集团化学试剂股份有限公司；
[0031] 所用碱溶液为：氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液，购自（固体样品均购自国药集团化学试剂股份有限公司）；
[0032] 超滤膜包购自德国赛多利斯集团；
[0033] 碘购自国药集团化学试剂股份有限公司。
[0034] 实施例1
[0035] 一种艾考糊精的制备方法，包括以下步骤：
[0036] A、水解：将玉米淀粉和水配置为底物浓度为35wt%的溶液后，加入盐酸形成反应液，所述盐酸的终浓度为0.51%（V/V），在温度为85℃条件下，进行水解反应，在水解反应过程中需要同时对反应进程进行实时监控以确定终止水解反应的恰当时机，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2min54s±2s时，用氢氧化钠溶液将反应液中和至pH7，终止水解反应，得产物1，反应时间为2.5h；
[0037] B、分子量筛选：对产物1进行分子量筛选，将产物1稀释至3倍，先用100KD的超滤膜包除去产物1中分子量大于10万Da的部分，然后换用5KD的超滤膜包除去产物1中分子量小于5000Da的部分，然后得产物2，产物2的重均分子量为1.87万Da；分子量分布指数为：2.53；
[0038] C、干燥固化：对产物2进行喷雾干燥固化，即得。
[0039] 本实施例1所得艾考糊精重均分子量为1.87万Da；分子量分布指数为：2.53，粒度均匀，含水量为3.88wt%。
[0040] 实施例2
[0041] 一种艾考糊精的制备方法，包括以下步骤：
[0042] A、水解：将小麦淀粉和水配置为底物浓度为20wt%的溶液后，加入硝酸形成反应液，所述硝酸的终浓度为0.365%（V/V），在温度为75℃条件下，进行水解反应，在水解反应过程中需要同时对反应进程进行实时监控以确定终止水解反应的恰当时机，当所述反应液
