新的皮质多巴胺能-和NMDA-受体介导的谷氨酸能神经传递调节剂

摘要

本发明涉及新的取代的苯氧基乙基衍生物，其用皮质和基底神经节多巴胺能和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的谷氨酸能神经传递的调节剂。在其他方面，本发明涉及这些化合物在疗法中的应用和包含本发明化合物的药物组合物。

权利要求

1.式1的苯氧基-乙基-胺衍生物：

其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐，其中1

R 表示CH3或CF3；

2

R 选自C1-C4-烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、C(CH3)2CH2CH3、CH2-环丙基、环丁基、环戊基、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3,3,3-三氟丙基和4,4,4-三氟丁基；且3

R 选自H、CH3和CH2CH3；或

2 3

R 和R 一起形成CH2(CH2)CH2或CH2(CH2)3CH2；

4

R 表示F或Cl；且

R'和R''独立地表示氢或甲基。

2.权利要求1的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立体异构体或其立体异构体的混合物或1

其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐，其中R 表示CH3或CF3。

3.权利要求1-2任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立体异构体或其立体异构体的2

混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐，其中R 选自C1-C4-烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、C(CH3)2CH2CH3、CH2-环丙基、环丁基、环戊基、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3,3,3-三氟丙基和4,4,4-三氟丁基。

4.权利要求1-3任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立体异构体或其立体异构体的3

混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐，其中R 选自H和CH3。

5.权利要求1-2任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立体异构体或其立体异构体的

2 3

混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐，其中R 和R一起形成CH2(CH2)CH2或CH2(CH2)3CH2。

6.权利要求1-5任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立体异构体或其立体异构体的4

混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐，其中R 表示F或Cl。

7.权利要求1-5任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐，其中R'和R''独立地表示氢或甲基。

8.权利要求1的苯氧基-乙基-胺衍生物，其为：N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丙-1-胺；

N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丁-1-胺；

N-乙基-2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙胺；

N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]-N-甲基-丙-1-胺；

N-[2-(3-氯-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丙-1-胺；

N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丁-2-胺；

N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]环戊胺；

N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]-2-甲基-丁-2-胺；

N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]环丁胺；

N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丙-2-胺；

1-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]哌啶；

N,N-二乙基-2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙胺；

N-1,1-二-氘-丙基-[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)-乙基]-胺；

N-(环丙基甲基)-N-{2-[3-氟-5-(甲基磺酰基)-苯氧基]乙基}胺；

N-{2-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]乙基}-N-异丁胺；

1-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]氮杂环丁烷；

1-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)-N-丙基-丙-2-胺；或

2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)-N-丙基-丙-1-胺；

其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐。

9.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-8任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。

10.权利要求1-8任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐，用作药物。

11.权利要求1-8任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或缓解哺乳动物包括人的疾病或障碍或病症的药物中的用途，所述疾病、障碍或病症对调节中枢神经系统中的多巴胺能功能有应答。

12.权利要求11的用途，其中所述疾病、障碍或病症选自精神病、精神分裂症、精神分裂症样障碍、双相情感障碍、精神障碍、药物诱发的精神病、情感障碍、焦虑性障碍、抑郁症、强迫观念与行为疾病、痴呆、与年龄相关的认知缺损、自闭症谱系障碍、ADHD、脑瘫、吉勒德拉图雷综合征、脑损伤、睡眠障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖、头痛、特征在于肌紧张增加的病症中的疼痛、帕金森病、帕金森综合征、运动障碍、L-DOPA诱发的运动失调、迟发性运动障碍、张力失调、抽搐和震颤性痴呆、亨廷顿病、药物诱发的运动障碍、多动腿、发作性睡病、阿尔茨海默病和与阿尔茨海默病相关的障碍。

13.权利要求11的用途，其中所述疾病、障碍或病症选自精神分裂症、L-DOPA诱发的运动失调和亨廷顿病。

14.治疗、预防或缓解活动物体包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对调节中枢神经系统中的多巴胺能和谷氨酸能功能有应答，该方法包括对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的权利要求1-8任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐的步骤。

说明书

新的皮质多巴胺能-和NMDA-受体介导的谷氨酸能神经传

递调节剂

技术领域

[0001] 本发明涉及新的取代的苯氧基-乙基-胺衍生物，其用作皮质和基底神经节多巴胺能和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的谷氨酸能神经传递的调节剂。在其他方面，本发明涉及这些化合物在疗法中的应用和包含本发明化合物的药物组合物。

背景技术

[0002] 多巴胺是脑中的神经递质。自其在上世纪五十年代中被发现以来，已经深入地探究了多巴胺在脑中的功能。迄今为止，充分确立多巴胺在脑功能的几个方面中是必不可少的，包括运动、认知、感觉、情绪和自主功能(例如调节食欲、体温、睡眠)。因此，调节多巴胺能功能在治疗广泛影响脑功能的障碍中可能是有益的。实际上，直接或间接对中枢多巴胺受体起作用的药物通常用于治疗神经和精神障碍，例如亨廷顿病和帕金森病和精神分裂症。

[0003] 抗精神病药物(或精神安定药)是一类对不同受体系统具有不同作用的化合物。然而，它们通常能够阻断基底神经节(即纹状体)中的多巴胺D2受体并且用于处置精神病(包括妄想或幻觉以及紊乱的思维)，特别是精神分裂症和双相情感障碍。

[0004] 大脑皮质包括几个主要区域，它们涉及高级功能，例如思维、情感、记忆和计划。生物胺类例如多巴胺对哺乳动物皮质功能是重要的。升多巴胺途径对皮质进行神经支配。这些途径活性中的原发性或继发性功能障碍导致在这些脑区域中的多巴胺处的活性失调且随后导致精神病和神经症状表现。前额皮质中的多巴胺D1和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体在突触可塑性、记忆机制和认知中起关键作用。

[0005] 亨廷顿病(HD)是中枢神经系统罕见的神经变性疾病，其特征在于运动和认知功能进行性退化以及行为和精神病障碍。充分确立多巴胺能功能的一些方面在亨廷顿病中也受影响。亨廷顿病中的神经病理学改变涉及纹状体、而且在许多其他脑区域中，例如皮质、黑质、下丘脑、小脑和丘脑中的显著的细胞消亡和萎缩。

[0006] 在HD中，谷氨酸和多巴胺(DA)传递改变，这可能诱导直接和间接途径活性中的失衡且促成HD的运动、认知和精神病症状(即皮质与纹状体之间的通讯，Capeda等人；ASN Neuro20102(2)e00033)。因此，可以强化皮质多巴胺和NMDA传递并且对过度皮质下多巴胺传递发挥拮抗作用的化合物可以平衡控制运动功能的皮质-纹状体-丘脑网状结构中的异常功能作用(Alexander等人；Ann.Rev.Neurosci.19869357-381)。

[0007] JP2006-193494(Dainippon Ink and Chemicals，Inc)描述了一些用作心脏病治疗剂的季铵化合物。

[0008] WO2009/133107(NSAB，Filial af NeuroSearch Sweden AB，Sverige)描述了一些1-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基)甲胺衍生物，WO2009/133109(NSAB，Filial af NeuroSearch Sweden AB，Sverige)描述了一些1-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基)甲胺衍生物，WO2009/133110(NSAB，Filial af NeuroSearch Sweden AB，Sverige)描述了一些1-(4H-1,3-苯并二噁英-2-基)甲胺衍生物，其用作多巴胺神经传递调节剂，且更具体地用作多巴胺能稳定剂。然而，本发明的苯氧基-乙基-胺衍生物在先尚未报道。

[0009] 发明概述

[0010] 本发明的目的在于提供新的药物活性化合物，其尤其是用于治疗中枢神经系统中的障碍。本发明的另一个目的在于提供调节哺乳动物脑包括人脑中的多巴胺能和谷氨酸能系统的化合物。

[0011] 本发明在其第一个方面中提供了式1的苯氧基-乙基-胺衍生物：

[0012]

[0013] 其立体异构体或其立体异构体的混合物、或其N-氧化物、或其完全或部分氘代的1 2 3 4
类似物、或其药学上可接受的盐，其中R、R、R、R、R'和R''如下所定义。

[0014] 本发明在其第二个方面中提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的苯氧基-乙基-胺衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

[0015] 本发明在另一个方面中提供了本发明的苯氧基-乙基-胺衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或缓解哺乳动物包括人的疾病或障碍或病症的药物中的用途，所述疾病、障碍或病症对调节中枢神经系统中的多巴胺能和谷氨酸能功能有应答。

[0016] 本发明在又一个方面中涉及治疗、预防或缓解活动物体包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对调节中枢神经系统中的多巴胺能和谷氨酸能功能有应答，该方法包括对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的本发明的苯氧基-乙基-胺衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐的步骤。

[0017] 本发明的其他方面对本领域技术人员而言从如下详细描述和实施例中显而易见。

[0018] 发明详述

[0019] 苯氧基乙基胺衍生物

[0020] 本发明在其第一个方面中提供了式1的苯氧基-乙基-胺衍生物：

[0021]

[0022] 其立体异构体或其立体异构体的混合物、或其N-氧化物、或其完全或部分氘代的类似物、或其药学上可接受的盐，其中

[0023] R1表示CH3或CF3；

[0024] R2选自C1-C4-烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、C(CH3)2CH2CH3、CH2-环丙基、环丁基、环戊基、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3,3,3-三氟丙基和4,4,4-三氟丁基；且[0025] R3选自H、CH3和CH2CH3；或

[0026] R2和R3一起形成CH2(CH2)CH2或CH2(CH2)3CH2；

[0027] R4表示F或Cl；且

[0028] R'和R''独立地表示氢或甲基。

[0029] 在一个优选的实施方案中，本发明的苯氧基-乙基-胺衍生物是式1a的化合物[0030]

[0031] 其立体异构体或其立体异构体的混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中

[0032] R1选自CH3或CF3；

[0033] R2选自C1-C4-烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、C(CH3)2CH2CH3、CH2-环丙基、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3,3,3-三氟丙基和4,4,4-三氟丁基；

[0034] R3选自H、CH3和CH2CH3；且

[0035] R4选自F和Cl。

[0036] 在另一个优选的实施方案中，本发明的苯氧基-乙基-胺衍生物是式1a的化合物、其立体异构体或其立体异构体的混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中[0037] R1选自CH3或CF3；

[0038] R2选自C1-C4-烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、C(CH3)2CH2CH3、CH2-环丙基、环丁基、环戊基、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3,3,3-三氟丙基和4,4,4-三氟丁基；

[0039] R3选自H、CH3和CH2CH3；或

[0040] R2和R3一起形成CH2(CH2)3CH2；且

[0041] R4选自F和Cl。

[0042] 在第三个优选的实施方案中，本发明的苯氧基-乙基-胺衍生物是式1或1a的化合物、其立体异构体或其立体异构体的混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其1
中R 表示CH3或CF3。

[0043] 在一个更优选的实施方案中，R1表示CH3。

[0044] 在另一个更优选的实施方案中，R1表示CF3。

[0045] 在第四个优选的实施方案中，本发明的苯氧基-乙基-胺衍生物是式1或1a的化合物、其立体异构体或其立体异构体的混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，2
其中R 选自C1-C4-烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、C(CH3)2CH2CH3、CH2-环丙基、环丁基、环戊基、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3,3,3-三氟丙基和4,4,4-三氟丁基。

[0046] 在一个更优选的实施方案中，R2选自C1-C4-烷基、CH2-环丙基、环丁基和环戊基。

[0047] 在另一个更优选的实施方案中，R2表示C1-C4-烷基。

[0048] 在第三个更优选的实施方案中，R2表示CH2-环丙基。

[0049] 在第四个更优选的实施方案中，R2表示环丁基。

[0050] 在第五个更优选的实施方案中，R2表示环戊基。

[0051] 在第五个优选的实施方案中，本发明的苯氧基-乙基-胺衍生物是式1或1a的化合物、其立体异构体或其立体异构体的混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其3
中R 选自H和CH3。

[0052] 在一个更优选的实施方案中，R3表示H。

[0053] 在另一个更优选的实施方案中，R3表示CH3。

[0054] 在第六个优选的实施方案中，本发明的苯氧基-乙基-胺衍生物是式1或1a的化合物、其立体异构体或其立体异构体的混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其2 3
中R 和R 一起形成CH2(CH2)CH2或CH2(CH2)3CH2。

[0055] 在一个更优选的实施方案中，R2和R3一起形成CH2(CH2)CH2。

[0056] 在另一个更优选的实施方案中，R2和R3一起形成CH2(CH2)3CH2。

[0057] 在第七个优选的实施方案中，本发明的苯氧基-乙基-胺衍生物是式1或1a的化合物、其立体异构体或其立体异构体的混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其4
中R 表示F或Cl。

[0058] 在一个更优选的实施方案中，R4表示F。

[0059] 在另一个更优选的实施方案中，R4表示Cl。

[0060] 在第八个优选的实施方案中，本发明的苯氧基-乙基-胺衍生物是式1的化合物、其立体异构体或其立体异构体的混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R'和R''独立地表示氢或甲基。

[0061] 在一个更优选的实施方案中，R'和R''之一表示氢；R'和R''的另一个表示甲基。

[0062] 在另一个更优选的实施方案中，R'表示氢；R''表示甲基。

[0063] 在第三个更优选的实施方案中，R'表示甲基；R''表示氢。

[0064] 在第四个更优选的实施方案中，R'和R''均表示氢。

[0065] 在第五个更优选的实施方案中，R'和R''均表示甲基。

[0066] 在一个更优选的实施方案中，本发明的苯氧基-乙基-胺衍生物是：

[0067] N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丙-1-胺；

[0068] N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丁-1-胺；

[0069] N-乙基-2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙胺；

[0070] N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]-N-甲基-丙-1-胺；

[0071] N-[2-(3-氯-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丙-1-胺；

[0072] N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丁-2-胺；

[0073] N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]环戊胺；

[0074] N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]-2-甲基-丁-2-胺；

[0075] N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]环丁胺；

[0076] N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丙-2-胺；

[0077] 1-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]哌啶；

[0078] N,N-二乙基-2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙胺；

[0079] N-1,1-二-氘-丙基-[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)-乙基]-胺；

[0080] N-(环丙基甲基)-N-{2-[3-氟-5-(甲基磺酰基)-苯氧基]乙基}胺；

[0081] N-{2-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]乙基}-N-异丁胺；

[0082] 1-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]氮杂环丁烷；

[0083] 1-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)-N-丙基-丙-2-胺；或

[0084] 2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)-N-丙基-丙-1-胺；

[0085] 其立体异构体或其立体异构体的混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐。

[0086] 如上所述的两个或多个实施方案的任意组合被视为属于本发明的范围。

[0087] 术语定义

[0088] 在本发明的上下文中，C1-C4-烷基是指1－4个碳原子的直链或支链，包括、但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。

[0089] 术语“烯丙基”是指基团-CH2-CH=CH2。

[0090] 本文所用的术语“治疗”意指处置和护理患者，目的在于抗击疾病、障碍或病症。该术语意欲包括延迟疾病、障碍或病症发展，缓解或减轻症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、障碍或病症。所治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人。

[0091] 本文所用的术语“疾病”、“病症”和“障碍”可交换使用来说明患者的状态，该状态不是人的正常生理状态。

[0092] 本文所用的术语“药物”意指适合于对患者给予药物活性化合物的药物组合物。

[0093] 本文所用的术语“药学上可接受的”意指适合于正常药物施用，即不在患者中产生不良反应等。

[0094] 本文所用的术语“有效量”意指与不治疗相比足以有效治疗患者的剂量。

[0095] 本文所用的术语化合物的“治疗有效量”意指足以治愈、缓解或部分阻止指定疾病及其并发症临床表现的用量。将足以实现这一目的的用量定义为“治疗有效量”。针对每一目的的有效量取决于疾病或损伤的严重性以及受试者的体重和总体状态。将要被理解的是可以使用常规实验、通过构建数值矩阵并且测试该矩阵中的不同点确定适合剂量，这均属于受过训练的医师或兽医的普通技能范围。

[0096] 药学上可接受的盐

[0097] 本发明的化合物可以任何适合所需给药的形式提供。适合的形式包括本发明化合物的药学(即生理学)上可接受的盐。

[0098] 这种药学上可接受的盐及其常规的制备方法是本领域公知的。另外的详细描述可以在P Stahl等人的Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use；Wiley-VCH，2002中找到。

[0099] 可以以可溶性或不溶性形式与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等提供本发明的化学化合物。可溶性形式还可以包括水化形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般而言，就本发明的目的而言，可溶性形式被视为与不溶性形式等效。

[0100] 立体异构体

[0101] 本领域技术人员会理解本发明的化合物可以以不同立体异构体形式存在，包括对映异构体、非对映异构体和顺反异构体。

[0102] 本发明包括所有这种异构体及其任意的混合物，包括外消旋混合物。

[0103] 可以通过公知方法和技术将外消旋形式拆分成旋光对映体。分离对映异构体化合物(包括对映异构体中间体)的一种方式是─就此而言化合物是手性酸─通过使用旋光胺进行并且通过用酸处理释放非对映异构体的经拆分的盐。另一种将外消旋物拆分成旋光对映体的方法基于旋光基质的色谱法。由此可以将本发明的外消旋化合物例如通过例如D-或L-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶拆分成其旋光对映体。

[0104] 还可以通过使本发明化合物与旋光活化羧酸(例如衍生自(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸的羧酸)反应形成非对映异构体酰胺类，或通过使本发明化合物与旋光氯甲酸酯等反应形成非对映异构体氨基甲酸酯类，拆分本发明的化合物。

[0105] 用于拆分旋光异构体的其他方法是本领域公知的。这种方法包括Jaques J，Collet A，&Wilen S在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中所述的那些方法。

[0106] 还可以由旋光原料制备旋光化合物。

[0107] N-氧化物

[0108] 在本发明的上下文中，N-氧化物表示叔胺的氧化物衍生物，包括芳香N-杂环化合物、非芳香N-杂环化合物、三烷基胺和三烯基胺的氮原子。

[0109] 本发明化合物的N-氧化物可以通过使用常规的氧化剂例如过氧化氢在酸例如乙酸的存在下在升温下氧化氮碱基制备，或通过与过酸例如过乙酸在适合的溶剂例如二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯或在氯仿或二氯甲烷与3-氯过氧苯甲酸中反应制备。

[0110] 标记的化合物

[0111] 本发明的化合物可以以其标记或未标记的形式使用。在本发明的上下文中，标记的化合物具有一个或多个被具有不同于在自然界通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换。所述标记能够允许便利地定量检测所述的化合物。

[0112] 本发明标记的化合物可以用作多种诊断方法中的诊断工具、放射性示踪物或监测剂并且用于体内受体成像。

[0113] 本发明标记的异构体优选包含至少一种放射性核素作为标记。发射正电子的放射2 3 11 13
性核素均为使用候选物。在本发明的上下文中，放射性核素优选自 H(氘)、H(氚)、C、C、
14 131 125 123 18
C、I、 I、I和 F。

[0114] 用于检测本发明标记的异构体的物理方法可以选自正电子发射断层摄影术(PET)、单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)、磁共振波谱分析(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机辅助轴向X射线断层摄影术(CAT)或其组合。

[0115] 氘代类似物

[0116] 本发明的化合物可以以其氘代类似物的形式提供。氘代形式结合在低频下震动且由此强于C-H键的碳。因此，药物的“重氢”(氘)形式对降解可能更稳定且在活生物体中持续更长时间。

[0117] 制备方法

[0118] 可以通过常规的化学合成方法例如制备实施例中所述的那些方法制备本发明的化合物。本申请中所述方法的原料是公知的或易于通过常规方法由商购化学品制备。

[0119] 此外，可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。

[0120] 本文所述反应的终产物可以通过常规技术例如通过萃取、结晶、蒸馏、色谱法等分离。

[0121] 本领域技术人员将要理解的是，为了以可选方式、在一些情况以更便利的方式得到本发明的化合物，上文举出的各个方法步骤可以以不同顺序进行，和/或各个反应可以在总体途径中的不同阶段进行(即可以对不同中间体进行化学转化以得到那些与上文具体反应相关的化合物)。

[0122] 生物活性

[0123] 本发明的化合物具有调节皮质和基底神经节多巴胺能和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的谷氨酸能神经传递的作用且其药物组合物用于治疗多种中枢神经系统障碍，包括精神和神经障碍。特别地，所述化合物及其药物组合物可以用于治疗CNS障碍，其中多巴胺能和谷氨酸能系统因直接或间接原因导致功能障碍。

[0124] 本发明的化合物和组合物可以用于改善所有形式的精神病，包括精神分裂症和精神分裂症样障碍(schizophreniform disorder)和双相情感障碍以及药物诱发的精神病。还可以治疗医源性精神病和幻觉症和非医源性精神病和幻觉症。

[0125] 在一个具体的实施方案中，本发明关注的疾病、障碍或病症是精神病形式，特别是精神分裂症、精神分裂症样障碍、双相情感障碍或药物诱发的精神病。

[0126] 还可以使用本发明的化合物和组合物治疗情感障碍和焦虑症、抑郁症和强迫观念与行为疾病。

[0127] 具有对多巴胺能和谷氨酸能系统调节作用的化合物还可以用于改善运动和认知功能且用于治疗与衰老相关的情绪失调、神经变性(例如痴呆和与年龄相关的认知缺损)和发育障碍(例如自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorders)、ADHD、脑瘫、吉勒德拉图雷综合征)和后脑损伤。这种脑损伤可以因创伤、炎症、感染、瘤形成、血管、低氧或代谢原因诱发或因对外源性化学品的毒性反应诱发，其中外源性化学品选自滥用的物质、药物组合物和环境毒素。

[0128] 本发明的化合物和组合物还可以用于通常首次在婴儿期、儿童期或青春期中诊断的行为障碍和冲动控制障碍。

[0129] 它们还可以用于治疗物质滥用障碍和特征在于误用食物的障碍。它们还用于治疗选自睡眠障碍、性功能障碍、食欲障碍、肥胖和头痛和其他特征在于肌紧张增加的病症中的疼痛的病症。

[0130] 神经学适应症包括使用所述化合物及其药物组合物改善帕金森病、相关的帕金森综合征、运动失调(包括L-DOPA诱发的运动失调和迟发性运动障碍)和张力失调中的精神和运动功能。它们还可以用于改善不同来源的抽搐和震颤。

[0131] 它们还可以用于治疗亨廷顿病和其他运动障碍以及药物诱发的运动障碍。还可以使用本发明包括的化合物治疗多动腿和相关障碍以及发作性睡病。

[0132] 本发明的化合物及其药物组合物可以用于治疗阿尔茨海默病或相关痴呆障碍。

[0133] 在另一个实施方案中，本发明关注的疾病、障碍或病症选自精神分裂症、L-DOPA诱发的运动失调和亨廷顿病。

[0134] 药物组合物

[0135] 在另一个方面，本发明提供新的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物。

[0136] 尽管适用于治疗的本发明化合物可以以原料化合物的形式给药，但优选将活性成分，任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规的药物辅料一起引入药物组合物。

[0137] 在一个优选的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物，或者其药学上可接受的盐或衍生物，并且包含一种或多种药学上可接受的载体、并且任选地包含其他本领域已知和使用的治疗性和/或预防性成分。该载体必须是“可接受的”，即与制剂中的其他成分相容且不会对其接受者有害。

[0138] 可以通过任意便利的适合于期望疗法的途径给予本发明的药物组合物。优选的给药途径包括口服给药，特别是以片剂、胶囊、锭剂、散剂和液体形式；和胃肠外给药，特别是皮肤、皮下、肌内和静脉内注射。本发明的药物组合物可以由本领域技术人员通过使用适合于期望制剂的标准方法和常规技术制备。如果需要，则可以使用适合于使活性成分缓释的组合物。

[0139] 本发明的药物组合物可以是那些适合于口服、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的药物组合物，或那些适合于通过吸入或吹入给药(包括粉末和液体气雾剂给药)或适合于通过缓释系统给药的形式的药物组合物。适合的缓释系统的实例包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，该基质可以是成形的制品形式，例如薄膜或微囊。

[0140] 因此可将本发明的化合物与常规的佐剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形式。这样的形式包括固体、并尤其是片剂、填充胶囊、散剂和微丸的形式，以及液体、尤其是水溶液或非水溶液、混悬剂、乳剂、酏剂和填充上述形式的胶囊，所有这些形式均用于口服，用于直肠给药的栓剂、以及用于胃肠外的无菌可注射溶液。这样的药物组合物及其单位剂型可包括常规比例的常规成分，含有或不含另外的活性化合物或成分，并且这样的单位剂型可含有与所需每日应用剂量范围相当的任何适合的有效量的活性成分。

[0141] 本发明化合物可以多种口服和胃肠外剂型给药。对本领域技术人员来说，显而易见的是下述剂型可包含作为活性成分的本发明化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐。

[0142] 为从本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还能用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。

[0143] 在散剂中，载体为细粉碎的固体，它与细粉碎的活性成分混合。

[0144] 在片剂中，活性成分与具有必要的结合容量的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。

[0145] 散剂和片剂优选地包含5%或10%－约70%的活性化合物。适合的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、纤维素、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”欲包括活性化合物与作为载体的包囊材料的制剂，其提供胶囊，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，载体由此与活性成分结合在一起。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。可以将片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂用作适合于口服给药的固体形式。

[0146] 为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡(如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化，并通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将该熔化的均匀混合物倾入适当大小模具中，使其冷却并由此固化。

[0147] 适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，除含活性成分外还含有本领域已知的适合的载体。

[0148] 液体制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，例如水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成在含水聚乙二醇溶液中的溶液。

[0149] 因此，本发明化合物可针对肠胃外给药(例如注射，如快速浓注(bolus injection)或连续输注)进行配制，并可以与添加的防腐剂一起以安瓿、预填充注射器、小体积输注液的单位剂型或以多剂量容器提供。该组合物可采取油性或水性载体的混悬剂、溶液或乳剂的形式，并可含有制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得，用于在使用前用适合的载体如无菌的、无热原的水进行配制。

[0150] 适合于口服使用的水溶液可通过将活性成分溶解在水中并根据需要加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。

[0151] 适合于口服使用的含水混悬剂可通过将细粉碎的活性成分分散在含黏性物质、如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其他众所周知的悬浮剂的水中而制备。

[0152] 还包括欲在临用之前转化为用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬剂和乳剂。除活性成分之外，这样的制剂还可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

[0153] 为了局部施用到表皮，可将本发明化合物配制成软膏剂、霜剂，或洗剂，或透皮贴剂。例如，软膏剂和霜剂可用水性或油性基质外加适合的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。

[0154] 适合于在口腔中局部给药的组合物包含在矫味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基质，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的软锭剂；以及在适合的液体载体中包含活性成分的漱口剂。

[0155] 可将溶液或混悬剂用常规方法(例如用滴管、吸管或喷雾器)直接施用到鼻腔。该组合物可以单剂量或多剂量的形式提供。

[0156] 呼吸道(respiratory tract)给药也可以借助气雾剂实现，其中活性成分与适合的抛射剂一起在加压包装中提供，适合的抛射剂如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他适合的气体。气雾剂还可适当地含有表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可通过配备计量阀控制。

[0157] 或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在适合的粉末基质(如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的粉末混合物。适宜地，粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂型呈现，例如以胶囊或药筒(如明胶的胶囊或药筒)形式，或以粉末可借助吸入器从中给药的泡罩包装形式。

[0158] 在欲用于呼吸道给药的组合物(包括鼻内用组合物)中，通常化合物具有小的粒径，例如为5微米以下的数量级。这样的粒径可以借助本领域已知的方法，例如通过微粉化获得。

[0159] 需要时，可以应用适合提供活性成分缓释的组合物。

[0160] 药物制剂优选为单位剂型。这类形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，如包装的片剂、胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适合数量的任何这些剂型的包装形式。

[0161] 用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉内给药和连续输注的液体是优选的组合物。

[0162] 在一个实施方案中，当意欲使用本发明的药物组合物治疗具有滥用倾向和因烟碱成瘾导致的脱瘾症状时，关注例如树胶、贴剂、喷雾剂、吸入剂、气雾剂等这样的制剂。

[0163] 关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在最新版的Remington'sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。

[0164] 治疗有效剂量意指缓解症状或病况的活性成分的量。治疗功效和毒性，例如ED50和LD50，可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药理学程序而测定。治疗性和毒性效果之间的剂量比例是治疗指数，其可以通过LD50/ED50的比例而表达。优选显示大治疗指数的药物组合物。

[0165] 给予的剂量当然必须针对所治疗的个体的年龄、体重和病症，以及给药途径、剂型及给药方案，以及期望的结果而小心地调整，且确切的剂量当然应该由医师决定。

[0166] 实际的剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度、确切的给药方式和给药剂型，且在医师的判断范围之内，可以根据本发明具体情况通过递增剂量而改变，以产生期望的治疗效果。然而，目前认为含有约0.1－约500mg、优选约1－约100mg、最优选约1－约10mg的活性成分/单个剂量的药物组合物对于治疗性处理是适合的。

[0167] 活性成分可以每日一个或数个剂量给予。在某些情况中，以低至0.1μg/kg(静脉内(i.v.))及1μg/kg(口服(p.o.))的剂量可以获得令人满意的结果。目前认为剂量范围的上限是约10mg/kg(静脉内)及100mg/kg(口服)。优选范围约为0.1μg/kg－约10mg/kg/日(静脉内)，和约1μg/kg－约100mg/kg/日(口服)。

[0168] 疗法

[0169] 本发明的化合物是皮质和基底神经节多巴胺能和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的谷氨酸能神经传递的调节剂且由此用于治疗一定范围的疾病，包括调节多巴胺能和谷氨酸能功能。

[0170] 本发明的另一个方面提供了治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述的疾病、障碍或病症对调节中枢神经系统中多巴胺能和谷氨酸能功能有应答，并且该方法包括对有此需要的这种包括人的活动物体给予有效量的本发明的化合物、其立体异构体或其立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐。

[0171] 本发明关注的适应症是上述那些。

[0172] 目前认为，适当的剂量范围是每日0.1－1000mg，每日10－500mg，及特别是每日30－100mg，通常取决于确切的给药方式，给药形式，给药所针对的适应症，所涉及的受试者及所涉及受试者的体重，及进一步地取决于主管医师或兽医的偏好及经验。
实施例

[0173] 在如下实施例和如下方案1的概述中进一步示例本发明，但决不意欲限定本发明的范围。

[0174] 方案1

[0175]

[0176] 方案1中的取代基如下：A是离去基，R2、R3、R4、R'和R''如上文所定义。

[0177] 实施例1

[0178] N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丙-1-胺

[0179] 将1-(2-溴乙氧基)-3-氟-5-甲基磺酰基-苯(2.65g，8.9mmol)和丙-1-胺(5.24ml，63.7mmol)在乙醇(32ml)中的混合物分成3个等分部分，将它们各自在微波照射下在120℃加热30min。将该反应混合物冷却至室温，过滤，收集，然后蒸发挥发性物质，通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇，1:0－1:1)，得到标题化合物(2.14g，87%)。将所述胺转化成盐酸盐，从甲醇/乙醚中重结晶：M.p.191℃。MS m/z(相对强度，70eV)275(M+，2)，246(32)，73(5)，72(bp)，56(11)。

[0180] 实施例2

[0181] N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丁-1-胺

[0182] 根据实施例1制备，但用一部分进行：在乙醇(4ml)中的1-(2-溴乙氧基)-3-氟-5-甲基磺酰基-苯(0.3g，1.01mmol)和丁-1-胺(0.61ml，0.5907mmol)。收率：290mg(99%)。将所述胺转化成盐酸盐，从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.204℃。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，1)，246(35)，86(bp)，56(12)，87(12)。

[0183] 实施例3

[0184] N-乙基-2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙胺

[0185] 根据实施例1制备，但用一部分进行：在乙醇(6ml)中的1-(2-溴乙氧基)-3-氟 -5-甲 基 磺 酰 基- 苯(0.321g，1.08mmol)和 乙 胺(4.3ml，8.6mmol2M 的甲醇溶液)。收率：255mg(90%)。将所述胺转化成盐酸盐，从乙醇/乙醚中重结晶：
M.p.200.8-201.1℃。MS m/z(相对强度，70eV)261(M+，3)，94(6)，59(12)，58(bp)，56(8)。

[0186] 实施例4

[0187] N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]-N-甲基-丙-1-胺

[0188] 将实施例1(0.54g，1.95mmol)在甲酸(5.75ml)和甲醛(40%溶液，5.1ml)中的混合物在85℃加热5h。使该溶液大豆环境温度，加入水(5ml)和乙醚，分离各相，通过添加氢氧化钠水溶液(5M)碱化水相。用乙酸乙酯将水相萃取2次，干燥合并的有机相(Na2SO4)，减压蒸发，得到粗产物，然后通过快速色谱法纯化(EtOAc:MeOH100:0，然后逐步改变至0:100)。将所述胺转化成盐酸盐，从甲醇/乙醚中重结晶：M.p.128-130℃。MS m/z(相对强度，70eV)。289(M+，1)，260(26)，87(6)，86(bp)，58(6)。

[0189] 实施例5

[0190] N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丁-2-胺

[0191] 根据实施例1制备，但用一部分进行：在乙醇(5ml)中的1-(2-溴乙氧基)-3-氟-5-甲基磺酰基-苯(0.5g，1.68mmol)和仲丁胺(1.37ml，13.46mmol)。通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇，100:0－85:15)，得到标题化合物(342mg，70%)。将所述胺转化成盐酸盐，从甲醇/乙醚中重结晶：M.p.166.5℃。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，
1)，261(25)，260(bp)，86(49)，70(12)。

[0192] 实施例6

[0193] N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]环戊胺

[0194] 根据实施例1制备，但用一部分进行：在乙醇(5ml)中的1-(2-溴乙氧基)-3-氟-5-甲基磺酰基-苯(0.5g，1.68mmol)和环戊胺(1.34ml，13.46mmol)。通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇，100:0－85:15)，得到标题化合物(443mg，87.4%)。将所述胺转化成盐酸盐，从甲醇/乙醚中重结晶：M.p.207.5℃。MS m/z(相对强度，70eV)301(M+，
2)，272(7)，99(24)，98(bp)，70(7)。

[0195] 实施例7

[0196] N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]-2-甲基-丁-2-胺

[0197] 根据实施例1制备，但用一部分进行：在乙醇(5ml)中的1-(2-溴乙氧基)-3-氟-5-甲基磺酰基-苯(0.5g，1.68mmol)和叔戊胺(1.61ml，13.46mmol)。通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇，100:0－85:15)，得到标题化合物(389mg，76.2%)。将所述胺转化成盐酸盐，从甲醇/乙醚中重结晶：M.p.190.2℃。MS m/z(相对强度，70eV)303(M+，
0)，288(21)，276(10)，275(41)，274(bp)，84(10)。

[0198] 实施例8

[0199] N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]环丁胺

[0200] 根据实施例1制备，但用一部分进行：在乙醇(4ml)中的1-(2-溴乙氧基)-3-氟-5-甲基磺酰基-苯(0.5g，1.68mmol)和环丁胺(1.17ml，13.46mmol)。通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇，100:0－85:15)，得到标题化合物(400mg，82.7%)。将所述胺转化成盐酸盐，从甲醇/乙醚中重结晶：M.p.202℃。MS m/z(相对强度，70eV)287(M+，
0)，260(33)，259(91)，216(bp)，215(23)，56(73)。

[0201] 实施例9

[0202] N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丙-2-胺

[0203] 根据实施例1制备，但用一部分进行：在乙醇(4ml)中的1-(2-溴乙氧基)-3-氟-5-甲基磺酰基-苯(0.5g，1.68mmol)和异丙胺(1.15ml，13.46mmol)。通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇，100:0－85:15)，得到标题化合物(421mg，90.9%)。将所述胺转化成盐酸盐，从甲醇/乙醚中重结晶：M.p.173℃。MS m/z(相对强度，70eV)275(M+，
4)，261(16)，260(41)，73(32)，72(bp)。

[0204] 实施例10

[0205] 1-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]哌啶

[0206] 根据实施例1制备，但用一部分进行：在乙醇(5ml)中的1-(2-溴乙氧基)-3-氟-5-甲基磺酰基-苯(0.5g，1.68mmol)和哌啶(1.33ml，13.46mmol)。通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇，100:0－85:15)，得到标题化合物(480mg，94.7%)。将所述胺转化成盐酸盐，从甲醇/乙醚中重结晶：M.p.194.6℃。MS m/z(相对强度，70eV)301(M+，
1)，99(8)，98(bp)，96(4)，55(5)。

[0207] 实施例11

[0208] N,N-二乙基-2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙胺

[0209] 根据实施例1制备，但用一部分进行：在乙醇(4ml)中的1-(2-溴乙氧基)-3-氟-5-甲基磺酰基-苯(0.5g，1.68mmol)和二-乙胺(1.39ml，13.46mmol)。通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇，1:0－1:1)，得到标题化合物(300mg，61.6%)。将所述胺转化成盐酸盐，从甲醇/乙醚中重结晶：M.p.172.3℃。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，
1)，274(6)，87(6)，86(bp)，58(5)。

[0210] 实施例12

[0211] N-[2-(3-氯-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丙-1-胺

[0212] 根据实施例1制备，但用一部分进行：在乙醇(5ml)中的1-(2-溴乙氧基)-3-氯-5-甲基磺酰基-苯(0.5g，1.59mmol)和丙-1-胺(1.04ml，12.76mmol)。收率：
368mg(79.1%)。将所述胺转化成盐酸盐，从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.195-197℃。MS m/z(相对强度，70eV)291(M+，1)，264(8)，262(22)，73(9)，72(bp)。

[0213] 实施例13

[0214] N-{2-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]乙基}-N-丙胺D2

[0215] 在乙腈(10ml)中的2-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]乙胺(0.3g，1.26mmol)、4-甲基苯磺酸丙酯D2(1.04ml，12.76mmol)和碳酸钾(0.35g，2.52mmol)。将该混合物在微波照射下在120℃加热45min。将该反应混合物冷却至室温，过滤，收集，然后蒸发挥发性物质。通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇，1:0－1:1)，得到标题化合物(0.15g，
44%)。将所述胺转化成盐酸盐，从甲醇/乙醚中重结晶。MSm/z(相对强度，70eV)277(M+，
2)，248(26)，138(3)，94(3)，74(bp)。

[0216] 实施例14

[0217] N-(环丙基甲基)-N-{2-[3-氟-5-(甲基磺酰基)-苯氧基]乙基}胺

[0218] 根据实施例1制备，但用一部分进行：在乙醇(5ml)中的1-(2-溴乙氧基)-3-氟-5-甲基磺酰基-苯(0.05g，0.16mmol)和氨基甲基环丙烷(0.11ml，1.3mmol)。
MS m/z(相对强度，70eV)287(M+，2)，246(6)，138(2)，84(bp)，56(14)。

[0219] 实施例15

[0220] N-{2-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]乙基}-N-异丁胺

[0221] 根据实施例1制备，但用一部分进行：在乙醇(5ml)中的1-(2-溴乙氧基)-3-氯-5-甲基磺酰基-苯(0.05g，0.16mmol)和异丁胺(0.2ml，1.3mmol)。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，1)，246(bp)，138(2)，86(70)，56(17)。

[0222] 实施例16

[0223] 1-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]氮杂环丁烷

[0224] 将1-(2-溴乙氧基)-3-氟-5-甲基磺酰基-苯(0.5g，1.6mmol)、氮杂环丁烷(0.23ml，3.2mmol)和碳酸钾(0.58g，4.2mmol)溶于乙腈(10ml)。将该混合物在密封容器内在120℃加热2h。将该反应混合物冷却至室温，加入CH2Cl2(100ml)，过滤出固体，蒸发挥发性物质。将所述胺转化成富马酸盐，从甲醇/乙醚中重结晶。MS m/z(相对强度，70eV)273(M+，1)，94(5)，82(3)，71(5)，70(bp)。

[0225] 实施例17

[0226] 1-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)-N-丙基-丙-2-胺

[0227] 将三乙酰氧基硼氢化钠(1.16g，5.51mmol)加入到搅拌的1-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)丙-2-酮(0.905g，3.67mmol)、丙胺(0.24g，4.04mmol)、乙酸(0.5g，8.33mmol)和分子筛(2g， 4-8目)在干1,2-二氯乙烷(20ml)中的混合物中，将该混合物在环境温度搅拌24h，过滤混悬液，加入碳酸钠(100ml，10%水溶液)。用二氯甲烷(3x50ml)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，蒸发。通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯：甲醇1:0－4:1)。0.3g，28%。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，1)，260(9)，152(4)，87(6)，86(bp)。

[0228] 实施例18

[0229] 2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)-N-丙基-丙-1-胺

[0230] 将甲磺酰氯(0.60g，3.1mmol)加入到搅拌的4-二甲基氨基吡啶(0.41g，3.4mmol)、三乙胺(0.53g，5.26mmol)和1-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)丙-2-醇和
2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)丙-1-醇(0.65g，2.63mmol)的混合物在干二氯甲烷(20ml)中的混合物中。将得到的混合物在环境温度搅拌5h，加入HCl(100ml，5%水溶液)，用二氯甲烷(2x50ml)萃取水相，用盐水(50ml)和碳酸钠(50ml，5%水溶液)洗涤合并的有机相。

[0231] 将得到的油状物溶于乙醇(5ml)，加入甲醇(5ml)和丙胺(3.24ml，39.51mmol)，将得到的混合物加热至回流15h。真空浓缩粗混合物，用快速色谱法纯化(乙酸乙酯：甲醇1:0－5:1)。0.52g(为2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)-N-丙基-丙-1-胺和1-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)-N-丙基-丙-2-胺的混合物)，68%。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，1)，260(3)，73(5)，72(bp)，70(9)。

[0232] 制备

[0233] 制备1

[0234] 3-氟-5-甲基磺酰基-苯酚

[0235] 使氮气通过3-溴-5-氟苯酚(10g，51.31mmol)在干二甲亚砜(70ml)中的溶液起泡10min，此后，加入甲亚磺酸钠(8.27g，76.96mmol)、碘化亚铜(I)(5.86g，30.79mmol)、L-脯氨酸(7.09g，61.57mmol)和碳酸钾(4.25g，30.79mmol)。持续氮气流再经过10min，此后，将该混合物在100℃加热24h。加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)，分离各相。用乙酸乙酯(2x100ml)萃取水相，用氯化锂水溶液(100ml，5%)和盐酸水溶液(100ml，5%)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发。通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/异辛烷，0:1－1:1)，得到标题化合物(7.17g，73%)。MS m/z(相对强度，70eV)190(M+，81)，175(27)，128(50)，111(bp)，83(58)。

[0236] 制备2

[0237] 1-(2-溴乙氧基)-3-氟-5-甲基磺酰基-苯

[0238] 将3-氟-5-甲基磺酰基-苯酚(4.2g，22.08mmol)、1,2-二溴乙烷(24ml，27.7mmol)和碳酸钾(6.1g，44.2mmol)在乙腈(36ml)中的混合物分成6个等分部分，将它们各自在微波照射下在120℃加热30min。将该反应混合物冷却至室温，过滤，收集。蒸发挥发性物质，加入碳酸钠水溶液(100ml，10%)，用乙酸乙酯(2x100ml)萃取该混合物。用盐水(75ml)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发。通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/异辛烷，0:1－1:0)，得到标题化合物(4.77g，73%)。MS m/z(相对强度，70eV298(M+，18)，
296(M+，18)，109(bp)，107(99)，82(15)。

[0239] 制备3

[0240] 2-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]乙基-氨基甲酸叔丁酯

[0241] 用N2(g)净化三苯膦(1.9g，7.3mmol)在干THF(20ml)中的混合物，滴加DEAD(3.1ml，6.9mmol)，1,2-二溴乙烷，然后加入3-氟-5-甲基磺酰基-苯酚(1.1g，6.1mmol)，然后分部分加入boc-甘氨醇(1.0ml，6.1mmol)。将该混合物在70℃搅拌20h，冷却至室温，加入水和EtOAc。用乙酸乙酯(2x100ml)萃取水相。用NaOH水溶液(3M，50ml)和盐水(75ml)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发。通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/异辛烷，0:1－1:0)，得到标题化合物(1.4g，70%)。MSm/z(相对强度，70eV298(M+，18)，
296(M+，18)，109(bp)，107(99)，82(15)。

[0242] 制备4

[0243] 2-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]乙胺

[0244] 向2-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]乙基-氨基甲酸叔丁酯(1.4g，4.2mmol)在EtOH(18ml)中的混合物中加入HCl(1.25M的EtOH溶液，6ml)。将该混合物在环境温度搅拌20h。通过添加NaOH水溶液(1M，50ml)使水相呈碱性，用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。用盐水(75ml)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到标题化合物(0.77g，77%)。MS m/z(相对强度，70eV298(M+，18)，296(M+，18)，109(bp)，107(99)，82(15)。

[0245] 制备5

[0246] 3-氯-5-甲基磺酰基-苯酚

[0247] 根据制备1制备：3-溴-5-氯苯酚(4.0g，19.3mmol)，甲亚磺酸钠(3.1g，28.9mmol)，碘化亚铜(I)(2.2g，11.5mmol)，L-脯氨酸(2.7g，23.1mmol)，碳酸钾(1.6g，
11.6mmol)，干二甲亚砜(70ml)。收率：3.7g(92%)。MS m/z(相对强度，70eV)206(M+，88)，
191(36)，144(58)，127(bp)，99(76)。

[0248] 制备6

[0249] 1-(2-溴乙氧基)-3-氯-5-甲基磺酰基-苯

[0250] 根据制备2制备：3-氯-5-甲基磺酰基-苯酚(2.8g，13.5mmol)，1,2-二溴乙烷(12ml，135mmol)，碳酸钾(3.7g，27.1mmol)，乙腈(15ml)。收率：2.1g，50%)。MS m/z(相对强度，70eV314(M+，35)，312(M+，25)，206(7)，126(9)，109(98)，107(bp)。

[0251] 制备7

[0252] 2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)丙-1-醇

[0253] 将1-溴-2-丙醇(70%)和2-溴-1-丙醇(30%)(5.81g，41.8mmol)的混合物加入到3-氟-5-甲基磺酰基-苯酚(1.59g，8.36mmol)和碳酸钾(2.37g，16.71mmol)在干二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中，将该混合物加热至120℃20小时，将该混合物冷却至环境温度，加入水(100ml)。用乙酸乙酯(3x100ml)萃取水相，用LiCl(5%水溶液，4x50ml)、盐水(50ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，蒸发。通过快速色谱法纯化(异辛烷:乙酸乙酯1:0－3:2)。0.65g(1-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)丙-2-醇和2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)丙-1-醇的混合物)，31%。MS m/z(相对强度，70eV)248(M+，14)，204(54)，
203(bp)，191(37)，190(44)。

[0254] 制备8

[0255] 1-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)丙-2-酮

[0256] 将1-氯丙酮(95%，2.66g，27.34mmol)加入到搅拌的3-氟-5-甲基磺酰基-苯酚(80%，1.3g，5.46mmol)和碳酸钾(2.26g，16.40mmol)在干二甲基甲酰胺(10ml)至的溶液中，将该混合物加热至120℃20分钟，将该混合物冷却至环境温度，加入水(100ml)。用乙酸乙酯(3x100ml)萃取水相，用LiCl(5%水溶液，4x50ml)、盐水(50ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，蒸发。通过快速色谱法纯化(异辛烷:乙酸乙酯1:0－3:2)。0.905g，67%。MS m/z(相对强度，70eV)246(M+，79)，204(55)，203(bp)，141(30)，94(67)。

[0257] 生物活性

[0258] 纹状体中的3,4-二羟基苯基-乙酸(DOPAC)

[0259] 可以通过使用特征性多巴胺拮抗剂测定脑中生化指数改变示例哺乳动物脑的升多巴胺能投射的末端区域中多巴胺的更新增加，例如在纹状体中产生多巴胺代谢物例如3,4-二羟基苯基-乙酸(DOPAC)的浓度增加。

[0260] 测试结果如表1中所示。

[0261] 表1

[0262] 测试化合物全身给药后大鼠纹状体中DOPAC(3,4-二羟基苯基乙酸)增加时估计的ED50值。有关方法和统计学计算参见下文的试验方法。

[0263]

[0264] 对自主运动的作用

[0265] 已知现有技术的多巴胺受体拮抗剂诱导运动行为显著减少(僵住症)。本发明化合物对自主运动的作用如表2中所示。

[0266] 表2

[0267] 本发明化合物对药物-首次用于试验的大鼠中运动行为的作用。给药后将动物置于运动测量器中，记录运动行为60分钟(计数/60min±SEM)。

[0268]化合物 对照组 3.7μmol/kg 11μmol/kg 33μmol/kg
实施例1 6414 8049 7325 6025
实施例2 14161 13941 8617 6325
实施例4 13890 11435 10025 12829
实施例8 13633 10319 12888 12872
实施例10 9816 11979 9344 8144
实施例12 13630 14414 12740 7826

[0269] 苯丙胺-诱导的运动过度

[0270] 用d-苯丙胺处理后的活动增加是高多巴胺能的标准模型。在这种模型中，多巴胺能神经传递因全身给予d-苯丙胺而增加，其剂量足够高至产生运动行为显著增加。化合物拮抗这种活动过度的能力反映出抗多巴胺能特性。此外，拮抗d-苯丙胺诱发的活动过度广泛用作抗精神病活性的标准测定法(参见Psychopharmacology4th Generation of progress68章，p793-795)。

[0271] 本发明化合物对直接或间接多巴胺能激动剂即d-苯丙胺和同源物诱导的活性增加的作用如表3中所示。

[0272] 表3

[0273] 本发明化合物对d-苯丙胺诱导的活动过度的作用。有关方法和统计学计算参见下文的试验方法。

[0274]

[0275] MK-801-诱导的活动过度减少

[0276] 另一种抗精神病活动的动物模型基于给予谷氨酸拮抗剂MK-801。谷氨酸拮抗剂(即NMDA拮抗剂)可以诱发男性中的精神病(参见Psychopharmacology，4th Generation of progress101章，p.1205和1207)并且诱发动物中的行为异常。因此，可以使用基于实验诱发的低谷氨酸能状态的行为模型测定药物影响精神分裂症和精神病状态的能力。在本研究中，NMDA拮抗剂MK-801(0.7mg/kg i.p.)用于生成低谷氨酸能状态，其中大鼠显示异常的活动过度的行为。

[0277] 本发明化合物的测试结果如表4中所示。

[0278] 表4

[0279] 本发明化合物对MK-801-诱导的运动过度减少的作用(0.7mg/kg i.p.测试化合物前90分钟)。有关方法和统计学计算参见下文的试验方法。测试化合物给药后即刻将动物置于运动测量器中，记录给药后45－60分钟之间的运动行为(计数/15min±SEM)[0280]

[0281] Arc基因表达增加

[0282] 已知 脑的 多巴胺 能系 统与 其他 递质 系统 发生 强相互 作(参 见Psychopharmacology，4th Generation of progress，Chapter101，1208-1209页)。

[0283] 为了研究本发明化合物对皮质和纹状体NMDA受体相关突触信号传导的潜在作用，在紧急给予本发明化合物时评价Arc mRNA诱导。Arc(Arc/Arg3.1-活性调节的细胞骨架-伴随蛋白/活性-调节的基因3.1；(Link W等人；Proc Natl Acad Sci USA1995925734-5738；Lyford GL等人；Neuron199514433-445))是突触活性诱导的即刻早期基因(IEG)，其在突触位点上的表达和定位特别地因NMDA受体活化触发并且与神经可塑性强烈相关(Steward O，Worley PF；Neuron200130227-240；Takashi Kawashima等人；PNAS2009106(1)316-321；Clive R.Bramham等人；Exp.Brain Res.2010200125-140)。

[0284] 本发明化合物的测试结果如表5中所示。

[0285] 表5

[0286] 测试化合物全身给药后大鼠纹状体和皮质中Arc基因表达增加时估计的ED50值。有关方法和统计学计算参见下文的试验方法。

[0287]

[0288] 试验方法

[0289] 下列试验用于评价本发明化合物。

[0290] 体内试验：行为

[0291] 使用Digiscan活动度监视器(RXYZM(16)TAO，Omnitech Electronics，Columbus，OH，USA)测定行为活动，该监测器连接有Omnitech Digiscan分析仪和安装数字接口插板(NB DIO-24，National Instruments，USA)的Apple Macintosh计算机。每个活动度监测器由安装红外线传感器的立体金属框(W x L＝40cm x40cm)。在行为活动测定过程中，将大鼠放入透明丙烯酸笼子(WxLxH，40x40x30cm)，由此置于活动度监测器中。给每个活动度监测器安装三行红外线传感器，它们各自由16个传感器组成。将两行呈90度角置于沿笼子底部前部和侧面上并且将第三行在高于底部10cm放置以测定垂直活动。红外线传感器间隔2.5cm放置。给每个活动度监测器安装相同的包含弱室内光和风扇的声音和光衰减盒。

[0292] 使用面向对象的程序设计书写计算机软件( ，Nationalinstruments，Austin，TX，USA)。

[0293] 在25Hz采样频率下记录来自每一活动度监测器的代表每一时间时动物位置(水平身体重心和垂直活动)的行为数据并且使用常规书写的LABViewTM应用程序采集。储存来自每一记录期限的数据并且相对于运行的距离分析。每一行为记录期限持续60min，从注射测试化合物后约4min开始。类似的行为记录程序应用于药物-首次用于试验的和药物预处理的大鼠。在活动度监测器中记录期限前10min对用d-苯丙胺预处理的大鼠给予1.5mg/kg i.p.剂量。在活动度监测器中记录期限前90min对用MK-801预处理的大鼠给予0.7mg/kg i.p.剂量。将结果表示为计数/60分钟或计数/30分钟，以任意时间程度单位计。使用斯氏t-检验进行针对对照组的统计学比较。在MK-801或苯丙胺预处理的动物中，分别针对MK801或d-苯丙胺对照组进行统计学比较。

[0294] 通过曲线拟合计算苯丙胺诱导的活动过度减少的ED50值。评价基于单一实验中0、11、33和100μmol/kg s.c.剂量范围内16只苯丙胺预处理的动物。计算基于1小时测定的最后45分钟过程中的距离。将距离对苯丙胺对照组校准并且用最小二乘极小化与函数斜率
“最终值-(最终值-对照值)/(1+(剂量/ED50) )”拟合。将4种参数(对照值、最终值、ED50和斜率)拟合如下限制：ED50>0，0.5<斜率<3，最终值＝0%的对照值。使用锁定最终值进行限制以集中于能力而非效力。为了评价参数的置信水平，对每一测量值使用随机均匀分布的平方重量(0－1)重复100次拟合。提供的ED50-范围覆盖95%的这些值。

[0295] 通过曲线拟合计算MK-801-诱导的活动过度减少的ED50值。评价基于单一实验中0、11、33和100μmol/kg s.c.剂量范围内16只MK-801预处理的动物。计算基于1小时测定的最后15分钟过程中的距离。将距离对MK-801-对照组校准并且用最小二乘极小化与斜率
函数“最终值-(最终值-对照值)/(1+(剂量/ED50) )”拟合。将4种参数(对照值、最终值、ED50和斜率)拟合如下限制：ED50>0，0.5<斜率<3，最终值0%的对照值。使用锁定最终值进行限制以集中于能力而非效力。为了评价参数的置信水平，对每一测量值使用随机均匀分布的平方重量(0－1)重复100次拟合。提供的ED50-范围覆盖95%的这些值。

[0296] 体内试验：神经化学

[0297] 在行为活动期限后，断头处死大鼠，将其脑快速取出，置于冰冷培养皿上。剖离每只大鼠的边缘前脑、纹状体、额皮质和其余半球部分，冷冻。随后分析每一脑部分的单胺类及其代谢物的含量。

[0298] 通过HPLC分离和电化学检测对脑组织匀化物中的单胺递质物质(NA(去甲肾上腺素)、DA(多巴胺)、5-HT(5-羟色胺))及其胺(NM(normethanephrine)、3-MT(3-甲氧酪胺))和酸(DOPAC(3,4-二羟基苯基乙酸)、5-HIAA(5-羟基吲哚乙酸)、HVA(高香草酸))代谢物定量。

[0299] 本分析方法基于针对胺类或酸专用的两种色谱分离。两种色谱分离系统共用常规的带有10-孔阀的自动注射器和用于在两种系统上同时注射的两个样品环管。两种系统都安装有反相柱(Luna C18(2)，dp3pm，50x2mm i.d.，Phenomenex)且在玻璃化碳精电极(MF-1000，Bioanalytical Systems，Inc.)上在两种电压下进行电化学检测。使柱流出液通过与检测池的T-形连接或废物出口。该过程通过两个电磁阀进行，它们阻断废物或检测器出口。通过防止色谱前沿达到检测器，获得更好的检测条件。酸系统的水性流动相(0.4ml/min)包含柠檬酸14mM、柠檬酸钠10mM、MeOH15%(v/v)和EDTA0.1mM。相对于Ag/AgCl参比物的检测电压是0.45和0.60V。胺系统的水性离子配对流动相(0.5ml/min)包含柠檬酸5mM、柠檬酸钠10mM、MeOH9%(v/v)、MeCN10.5%v/v)、癸磺酸0.45mM和EDTA0.1mM。相对于Ag/AgCl参比物的检测电压是0.45和0.65V。

[0300] 通过曲线拟合计算纹状体中DOPAC增加的ED50值。评价基于两次合并实验中0、3.7、11、33和100μmol/kg s.c.剂量范围内的40只动物。将DOPAC水平对对照组校准并斜率
且用最小二乘极小化与函数“最终值-(最终值-对照值)/(1+(剂量/ED50) )”拟合。将
4种参数(对照值、最终值、ED50和斜率)拟合如下限制：ED50>0，0.5<斜率<3，350<最终值<400%的对照值。为了评价参数的置信水平，对每一测量值使用随机均匀分布的平方重量(0－1)重复100次拟合。提供的ED50-范围覆盖95%的这些值。

[0301] 体内试验：口服生物利用度

[0302] 在植入动脉和静脉导管后24小时进行实验。使用静脉导管口服给予12.5μmol/kg或静脉内给予5μmol/kg的测试化合物，n=3只/组。然后在给予测试化合物后的在6小时期限过程中在0、3、9、27、60、120、180、240、300和360分钟取动脉血样。将口服生物利用度计算为每只大鼠的口服给药后得到的AUC(曲线下的面积)与静脉内给药后得到的AUC之比。根据如下方式计算参数AUC：

[0303] AUC：通过log/线性梯形法计算的从0时到最终测定的浓度(Clast)的血浆浓度与时间关系下的面积。

[0304] 通过液相色谱法-质谱法(LC-MS)(Hewlett-Packard1100MSD Series)测定测试化合物的水平。LC-MS模块包括四元泵系统、真空脱气器、恒温自动采样器、恒温柱隔室、二极管阵列检测器和API-ES喷雾室。使用HP ChemStation rev.A.06.03.系统进行数据处。仪器设置：MSD模式：选择性离子监测(SIM)MSD极性：正气温：350℃干燥气：13,0l/min雾化器气体：50psig毛细管电压：5000V Fragmentor电压：70V。

[0305] 分析柱：Zorbax eclipse XDB-C8(4.6x150mm，5μm)，20℃。流动相是乙酸(0.03%)(溶剂A)和乙腈(溶剂B)。流动相硫酸为0.8ml/min。洗脱从12%溶剂B开始，等度4.5min，然后在4.5min内线性增加至60%。

[0306] 提取方法：用水将血浆样品(0.25-0.5ml)稀释至1ml，加入60pmol(100μl)内标(-)-OSU6241。通过添加25μl饱和Na2CO3将pH调整至11。混合后，用4ml二氯甲烷通过振摇20min提取样品。离心后将有机层转入较小试管，在氮气流中蒸发至干。然后将残余物溶于120μl流动相(乙酸(0.03%):乙腈，95:5)，用于LC-MS分析(注射10μl)。对每+一样品监测选择性离子(MH)且对(-)-OSU6241((3-[3-(乙基磺酰基)苯基]-1-丙基哌+
啶)监测MH296。

[0307] 通过添加适量的测试化合物到空白血浆样品中制备1-500pmol范围内的标准曲线。

[0308] 体外试验：大鼠肝微粒体中的代谢稳定性

[0309] 如 [ L：Tox Appl Pharm.54(3)420-430，1980]所述、通过最少的修改分离大鼠肝微粒体，例如，在匀化前加入3ml/g肝的含有0.15M KCl的pH7.4的
0.1M Na/K*PO3缓冲液(缓冲液1)，将匀化物离心20分钟而不是15分钟，以100.000g而不是105.000g超离心上清液，将来自超离心的沉淀重新混悬于在缓冲液1中的1ml/g肝的
20%v/v87%甘油。

[0310] 将用水稀释的1μl的0.2或1mM测试物质和10μl的20mg/ml大鼠肝微粒体与149μl的37℃的缓冲液1混合，通过添加40μl的4.1mg/ml NADPH启动反应。在37℃在加热块(LAB-LINE，MULTI-BLOKHeater或lab4you，TS-100Thermo振荡器，以700rpm)中0或15分钟温育后，通过添加100μl纯乙腈终止反应。然后通过在4℃以10.000g离心(Heraeus，Biofuge fresco)10分钟后射出沉淀除去蛋白质沉淀。使用带有Zorbax SB-C18柱(2.1x150mm，5μm)的应用0.03%甲酸和乙腈作为流动相(梯度)或带有
Zorbax EclipseXDB-C18(3x75mm，3.5μm)的应用0.03%乙酸和乙腈作为流动相(梯度)的HPLC-MS(Hewlett-Packard1100MSD Series)分析测试化合物。将15min更新率计算为
15分钟后测试化合物分数，表示为0min水平的百分比，即100x[0min时的测试化合物锥形值-15min时的浓度]/0min时的锥形值。

[0311] 如 [ L：Tox Appl Pharm.54(3)420-430，1980]所 述制 备肝微粒体。用于与肝微粒体一起温育的方案参照Crespi et Stresser[Crespi C L，DM Stressser J.Pharm.Tox.Meth44325-331，2000]和Renwick等人[Renwick AB等人；
Xenobiotica200131(4)187-204]。

[0312] 微量分析

[0313] 在实验的自始至终使用体重为220-320g的雄性Sprague-Dawley大鼠。在本实验前，使动物分组寄居，每只笼子中5只动物，可自由饮水和取食。在到达后和手术和用于实验前使动物寄居至少1周。对微量分析每只动物仅用一次。

[0314] 我 们 使 用 Santiago 和 Westerink[Santiago M，Westerink BHC；Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.1990342407-414]所述l-形探针的Waters等人的改进形式[Waters等人；J.Neural.Transm.Gen.Sect.199498(1)39-55]。我们使用的透析膜是AN69聚丙烯腈/甲磺酸钠共聚物(HOSPAL；o.d./i.d.310/220μm Gambro，Lund，Sweden)。在背侧纹状体中，我们使用具有3mm透析膜的暴露长度的探针，且在前额皮质中，我们使用的相应长度为2.5mm。在异氟烷吸入麻醉状态下对大鼠实施手术，同时固定入Kopf测趋性仪器。相对于冠矢点计算坐标；背侧纹状体AP+1，ML±2.6，DV-6.3；Pf皮质，AP+3.2，8° ML±1.2，DV-4,0，根据Paxinos和Watson[Paxinos G，Watson C：The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates；New York，Academic Press1986]。使透析探针在脑功能区定位引导下钻孔定位并且粘结phosphatine牙粘固粉。

[0315] 在透析实验前使大鼠各自在笼中寄居48h，使它们从手术中恢复并且在下面的实验过程中使药物与麻醉剂的相互作用风险最小化。在该期限过程中，大鼠可自由取食和饮水。在实验的当天，通过swiwel将大鼠连接微型灌注泵并且在笼中替换，其中它们可以在其限制范围内自由活动。关注介质为林格液，其包含以mmol/l计的如下成分：NaCl；140，CaCl2；1.2，KCl；3.0；MgCl2；1.0；和抗坏血酸；0.04，根据Moghaddam和Bunney[Moghaddam B，Bunney BS；J.Neurochem.198953652-654]。将泵设定在2μl/min的关注速度并且每隔20min采集40μl样品。

[0316] 在两种HPLC系统中分析每一样品。在具有10-孔阀(Valco C10WE)的保持串联的两个样品环管(4μl和20μl)的自动注射器(CMA200)上，使每个脑样品透析液同时上两个环管。在注射时，将20μl样品导入柱切换系统(合并反相离子配对的反相)用于巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)、甲基去甲福林(NM)、3-甲氧酪胺(3-MT)和5-羟色胺，5-HT)测定，同时将4μl样品导入反相柱用于对酸性单胺代谢物3,4-二羟基苯基乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)和5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)进行色谱。将两种EC检测器生成的电流转化成数字数据并且使用PC上的Chromeleon软件(Dionex)评价。该方法的样品更新时间为4.5min且两次平行实验通常在系统上同时分析。实验后，将大鼠从灌注泵上解脱并且断头处死。快速取出其脑并且固定在Neo-固定溶液(Kebo-lab，Sweden)中，用于随后的探针定位检查。 ，Sweden的动物伦理委员会批准了应用于这些实验的方法。

[0317] PCR

[0318] 通过Chomczynski&Sacchi报道的胍异硫氰酸酯法制备总RNA[Chomczynski P&Sacchi N；Anal.Biochem.1987162156-159]。将RNA沉淀溶于MQ水并且贮存在-80℃下。通过分光光度法，使用NanoDrop ND-1000测定样品浓度。使用Experion(Bio-Rad)对随机