双环杂环化合物及其治疗用途

摘要

本发明涉及双环杂环式(I)化合物：或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物；其中R1，R2a，R2b，R3a，R3b，R5，R6，R7，R8，R9，p和E如本文所定义；本发明涉及包含所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。

权利要求

a b

1.式(Ig) 或(Ig) 化合物：

或其互变异构或立体化学异构形式或药学上可接受的盐；其中其中 代表单或双键，

8

A选自CR和N，

W选自CH和N，

8

U选自CR和N，且

9

V选自CR和N，

条件是A，W，U和V中不超过两个为氮；

1

R选自C1-4烷基，C2-4烯基和-(CH2)s-C3-8环烷基，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基和C3-8环a烷基可任选被一个或多个R基团取代；

a

R选自卤素，-OH和-O-C1-6烷基；

3a

R 选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(CH2)s-(3-12元杂环基)，-(CH2)s-C3-12碳环基，-C(=O)-(3-12元杂环基)和-C(=O)-C3-12碳环基，3a 3b

或R 和R 基团可与其连接的碳原子一起连接形成3-10元饱和碳环基或杂环基，其中b所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，杂环基和碳环基可任选被一个或多个R 基团取代；

6 7

R和R 独立地选自氢，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，–Y-C3-12碳环基，–Z-(3-12元杂x y z x y z x x x环基)，-(CRR)s-O-R，-O-(CRR)n-OR，-(CH2)s-CN，-S(O)q-R，-C(=O)R，-C(=S)R，-C(=N)x x y z x y z x y x y xR，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)s-O-C(=O)-R，-(CRR)s-C(=O)NRR，-(CH2)s-NRC(=O)y x y x y x y x z x yR，-(CH2)s-OC(=O)NRR，-(CH2)s-NRC(=O)OR，-(CH2)s-NRR，-NR-(CH2)s-R，-(CRR)z x y z x y xs-C(=S)NR，-(CRR)s-C(=N)NR，-(CH2)s-O-C(=O)-C1-4烷 基 -NR R，-(CH2)s-NR-(CH2)z x y x y x yn-O-C(=O)-R，-(CH2)s-NR-(CH2)s-SO2-R，-(CH2)s-NH-SO2-NRR和-(CH2)s-SO2NRR基团，6 7

或R和R 基团可与其连接的碳原子一起连接形成3-10元完全或部分饱和碳环基或杂环基，其可任选稠合至5-6元芳香碳环基或杂环基环，b

其中所述C1-8烷基，C2-8烯基和C2-8炔基基团可任选被一个或多个R 基团取代且其中b所述碳环基和杂环基可任选被1、2或3个R基团取代；

8 9

R和R 独立地选自氢，卤素，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，–Y-C3-12碳环基，–x y z x y z xZ-(3-12元 杂 环 基)，-(CRR)s-O-R，-O-(CRR)n-OR，=O，=S，硝 基，Si(R)4，-(CH2)x y z x x x x y z x ys-CN，-S(O)q-(CRR)s-R，-C(=O)R，-C(=S)R，-C(=N)R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)z x y x y x y x ys-O-C(=O)-R，-(CRR)s-C(=O)NRR，-(CH2)s-NRC(=O)R，-(CH2)s-OC(=O)NRR，-(CH2)x y x y x z x y z x ys-NR C(=O)OR ，-(CH2)s-NR R ，-NR -(CH2)s-R ，-(CR R )s-C(=S)NR ，-(CR R )x x y x y xs-C(=N)NR，-S(O)(=NR)R ，-(CH2)s-O-C(=O)-C1-4烷 基 -NR R，-(CH2)s-NR-(CH2)z x y x y x yn-O-C(=O)-R，-(CH2)s-NR-(CH2)s-SO2-R，-(CH2)s-NH-SO2-NRR，-(CH2)s-SO2NRR基 团x b和-P(=O)(R)2，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基和C2-8炔基基团可任选被一个或多个R 基团取b代且其中所述碳环基和杂环基可任选被1，2或3个R基团取代；

b

R独立地选自卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-C3-8x y z x y z环烯基，-(CH2)s-苯基，-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基)，-(CRR)s-O-R，-O-(CRR)n-OR，x卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷醇基，=O，=S，硝基，Si(R )4，-(CH2)s-CN，-S(O)x x x y z x y z x y x yq-R，-C(=O)R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)s-O-C(=O)-R，-(CRR)s-C(=O)NRR，-(CH2)x y x y x y x y xs-NR C(=O)R ，-(CH2)s-OC(=O)NRR ，-(CH2)s-NR C(=O)OR -(CH2)s-NR R，-NR-(CH2)z x y x z xs-R，-(CH2)s-O-C(=O)-C1-4烷基-NR R，-(CH2)s-NR-(CH2)n-O-C(=O)-R，-(CH2)s-NR-(CH2)y x y x y xs-SO2-R，-(CH2)s-NH-SO2-NRR，-(CH2)s-SO2NRR基团和-P(=O)(R )2，其中所述C1-6烷基，C2-6x烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烯基和杂环基可任选被一个或多个R 基团取代；

x y z

R，R和R 独立地代表卤素，氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-C3-8环烯基，-(CH2)s-苯基，-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基)，任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷醇基，-C(=O)OC1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，-(CH2)n-O-C1-6烷基，-C(=O)-(CH2)n-C1-6烷氧基，-C(=O)-C1-6烷基，-(CH2)s-CN，C1-6烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-C(=O)-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-(CH2)s-NH-SO2-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-(CH2)s-N(C1-4烷基)-SO2-N(H)2-q(C1-6烷基)q和-(CH2)s-O-C(=O)-C1-4烷基-N(H)2-q(C1-6x y烷基)q，且当与氮，碳，硅或磷原子连接时，R和R 可连接形成3-7元环，该3-7元环任选包含一个或两个额外的选自O，N，S以及N或S氧化形式的杂原子；

x y x x x

Y 和 Z 独立地选自键，-(CRR)m-，-C(=CR)-，-C(=O)-，-NR，-C(=O)NR-，- x x y x y

NRC(=O)-，-(CRR)q-O-，-O-(CRR)q-，-S(O)2-NH，NH-S(O)2-和-S(O)q-；

s独立地代表0-4的整数；

n独立地代表1-4的整数；

q代表0-2的整数；以及

m代表1-2的整数。

1 a

2.如权利要求1所定义的化合物，其中R 代表任选被一个或多个R 基团取代的C1-4烷基。

a

3.如权利要求2所定义的化合物，其中R 选自卤素。

1

4.如权利要求2所定义的化合物，其中R 代表甲基。

3a

5.如权利要求1所定义的化合物，其中R 选自氢，C1-6烷基，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(CH2)s-(3-12元杂环基)，-(CH2)s-C3-12碳环基和-C(=O)-(3-12元杂环基)，以b及-C(=O)-C3-12碳环基，其中所述C1-6烷基，杂环基和碳环基可任选被一个或多个R 基团取代。

3a x y

6.如权利要求5所定义的化合物，其中R 代表：C1-6烷基，任选被卤素，-(CR R)z x ys-O-R取代；-(CH2)s-NRC(=O)R)；-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q；-(CH2)s-(3-6元杂环基)；

b

或-C(=O)-(3-6元杂环基)，其中所述杂环基可任选被一个或多个R基团取代。

3a

7.如权利要求5或6所定义的化合物，其中R 为b

-CH2-(6元饱和杂环基)，其中所述杂环基可任选被一个或多个R基团取代。

3a

8.如权利要求7所定义的化合物，其中R 为-CH2-哌啶基，-CH2-哌嗪基或-CH2-吗啉b基，其中所述哌啶基，哌嗪基或吗啉基可任选被一个或多个R基团取代。

b

9.如权利要求7所定义的化合物，其中所述R 基团选自=O，甲基，乙基或-CH2OCH3。

3a b

10.如权利要求5所定义的化合物，其中R 为任选被一个或多个R 基团取代的-CH2-(4-吗啉基)。

b

11.如权利要求10所定义的化合物，其中所述R 基团选自甲基。

6 7

12.如权利要求1所定义的化合物，其中R 和R 独立地选自氢，C1-6烷基，–Y-C3-6碳x y z x y z环基；-Z-(3-12元杂环基)；-(CRR)s-C(=O)OR；或–(CR R)s-O-R。

6 7

13.如权利要求12所定义的化合物，其中R 和R 均为甲基。

6 7

14.如权利要求1所定义的化合物，其中R 和R 基团与其连接的碳原子一起连接形成3-6元完全饱和碳环基或杂环基，且其可任选稠合至5-6元芳香碳环基或杂环基环，其中所b述碳环基和杂环基可任选被1、2或3个R基团取代。

8 x y z

15.如权利要求1所定义的化合物，其中R 选自卤素，=O，C1-6烷基和-(CR R)s-O-R。

9

16.如权利要求1所定义的化合物，其中R 选自x y

卤素，-(CH2)s-CN，C1-8烷基，–Y-C3-12碳环基，–Z-(3-12元杂环基)，-S(O)q-(CRR)z x y bs-R或-(CH2)s-SO2NRR，其中所述碳环基或杂环基可任选被一个或多个R基团取代。

b

17.如权利要求16所定义的化合物，其中R 选自=O，卤素，C1-6烷基，-(CH2)s-CNx y z或-(CRR)s-O-R。

9

18.如权利要求16或17所定义的化合物，其中R 选自氯，氟，溴，–CN，甲基，乙基，丙基，异丁基，丁基，–(CH2)2-CH(CH3)2，–CH2-苯基，–CF2-苯基，-CH(CH3)-苯基，-CH(OCH3)-苯基，-C(=CH2)-苯基，-O-苯基，-SO2-苯基，–C(=O)-苯基，-CF2-环丙基，-CF2-环丁基，-CF2-CH2-环丁基，-环戊基，-环戊烯基，-CH2-环己基，环己基，环己烯基，–吡唑基，–呋喃基，-噻吩基，-噁二唑基，-四唑基，-苯并呋喃基，–CH2-吡咯烷基，–SO2CH3，-SO2-CH2CH(CH3)2，–SO2-CH2-苯基，–SO2N(CH3)2，其中所述苯基，吡唑基，呋喃b基，噻吩基，噁二唑基，四唑基，苯并呋喃基或吡咯烷基可任选被一个或多个R基团取代。

b

19.如权利要求18所定义的化合物，其中R 选自=O，氟，氯，甲基，–CN或甲氧基。

9 x y x y

20.如权利要求18所定义的化合物，其中R 选自–(CR R)1-2-环丙基，–(CRR)-环x y丁基，–(CRR)-苯基，乙基，丙基或丁基，每个所述基团可任选被一个或多个卤素原子取代x y且其中R和R 独立地选自氢和氟。

9

21.如权利要求20所定义的化合物，其中R 为–CH2-(4-氟苯基)。

22.如权利要求1所定义的化合物，其为式(Ic)化合物：其中A，U，V，

1 3a 6 7 8 9

R，R ，R，R，R和R 如权利要求1所定义。

a b

23.如权利要求1所定义的化合物，其为式(Ii) 或(Ii) 化合物：或其互变异构或立体化学异构形式或药学上可接受的盐；其中R3a，R6，R7和R9如权利要求1所定义。

24.如权利要求1所定义的化合物，其为式(Ik)a或(Ik)b化合物：或其互变异构或立体化学异构形式或药学上可接受的盐；其中3a 6 7 b

R ，R，R和R 如权利要求1所定义。

25.如权利要求1所定义的化合物，其为式(Im)化合物：3a 9

或其互变异构或立体化学异构形式或药学上可接受的盐；其中 R 和R 如权利要求1所定义。

26.如权利要求1所定义的化合物，其为式(In)化合物：或其互变异构或立体化学异构形式或药学上可接受的盐；其中 R9如权利要求1所定义。

27.如权利要求1所定义的化合物，其中化合物为选自实施例1至266的化合物的游离碱或其互变异构或立体化学异构形式或药学上可接受的盐。

28.药物组合物，其包含如权利要求1至27中任一项所定义的式(Ig)a或(Ig)b化合物。

29.药物组合物，其包含如权利要求1至27中任一项所定义的式(Ig)a或(Ig)b化合物，以及一种或多种治疗剂。

30.权利要求1至27中任一项所定义的化合物在制备用于预防或治疗IAP介导的疾病状态或病状的药物中的用途。

31.权利要求1至27中任一项所定义的化合物在制备用于预防或治疗过度表达IAP的疾病状态或病状的药物中的用途。

32.权利要求30或31所述的用途，其中所述IAP选自XIAP和/或cIAP。

33.权利要求1至27中任一项所定义的化合物在制备用于预防或治疗患者癌症的药物中的用途，所述患者选自患有具有高炎症成分的癌症的亚群。

34.权利要求1至27中任一项所定义的化合物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。

35.权利要求1至27中任一项所定义的式(Ig)a或(Ig)b化合物与1或2种其他抗癌剂组合在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。

36.一种用于制备如权利要求1至26中任一项所定义的式(Ig)a或(Ig)b化合物的方法，其包括：a b

(a) (i) 使式(II)或(II) 化合物：1 3a 1

其中R和R 如权利要求1至26中任一项所定义且P 代表合适保护基，与式(III)化合物反应：其中R6，R7，A，U，V和W如权利要求1至26中任一项所定义，然后进行适于除去P1保护基的脱保护反应；或(ii) 使如上所定义的式(III)化合物与式(IV)化合物反应：1 2 a b

其中L和L 独立地代表合适离去基，然后接着与式(V) 或(V) 化合物反应：1 3a 1

其中R和R 如权利要求1至26中任一项所定义且P 代表氢或合适保护基，然后进行1

适于除去P保护基的脱保护反应；和/或

a b

(b) 将式(Ig)或(Ig) 化合物的保护衍生物脱保护；和/或a b a b

(c) 将式(Ig)或(Ig) 化合物或其保护衍生物互变为另一式(Ig) 或(Ig) 化合物或其保护衍生物；和a b

(d) 任选形成式(Ig)或(Ig) 化合物的药学上可接受的盐。

b b

37.一种用于制备如权利要求36所定义的式(Ig) 化合物的方法，其中将式(Ig) 化b合物或其保护衍生物互变为另一式(Ig)化合物或其保护衍生物包括以下反应：1 b

其中P代表合适保护基，且Het代表3-12元杂环基，其可任选被一个或多个R 基团取b 1 6 7代且其中R，R，R，R，A，U，V和W如权利要求1至26中任一项所定义，然后进行适于除去1

P保护基的脱保护反应。

38.如权利要求34所述的化合物用途，其中所述癌症选自上皮起源的肿瘤；血液系统恶性肿瘤和癌前血液病症以及交界性恶性肿瘤病症；间充质起源的肿瘤；中枢或外周神经系统的肿瘤；内分泌肿瘤；眼及附属器肿瘤；生殖细胞和滋养层肿瘤；和小儿和胚胎性肿瘤；或综合征、先天性或其他疾病，其使患者易患恶性肿瘤。

39.如权利要求34所述的化合物用途，其中所述癌症选自膀胱和泌尿道、乳腺、胃肠道、肝脏、胆囊和胆道系统、胰腺外分泌、肾、肺、头部和颈部、卵巢、输卵管、腹膜、阴道、外阴、阴茎、宫颈、子宫肌层、子宫内膜、甲状腺、肾上腺、前列腺、皮肤和附属器的癌。

40.如权利要求34所述的化合物用途，其中所述肺的癌选自腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺泡癌和间皮瘤。

41.如权利要求34所述的化合物用途，其中所述癌症选自肝细胞癌、黑色素瘤、食道癌、肾癌、结肠癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃肠癌、卵巢癌和前列腺癌。

42.如权利要求34所述的化合物用途，其中所述癌症选自肾癌、黑色素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。

43.如权利要求34所述的化合物用途，其中所述癌症选自黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌和卵巢癌。

44.如权利要求34所述的化合物用途，其中所述癌症是黑色素瘤。

45.如权利要求34所述的化合物用途，其中所述癌症是乳腺癌。

46.如权利要求34所述的化合物用途，其中所述癌症是炎性乳腺癌。

47.如权利要求34所述的化合物用途，其中所述癌症是炎性肿瘤。

48.如权利要求47所述的化合物用途，其中所述炎性肿瘤是黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌和卵巢癌。

49.如权利要求47所述的化合物用途，其中所述炎性肿瘤是黑色素瘤。

50.如权利要求34所述的化合物用途，其中所述癌症选自血液系统恶性肿瘤和淋巴系统的相关病状，和血液系统恶性肿瘤和骨髓系统的相关病状。

51.如权利要求34所述的化合物用途，其中所述癌症选自白血病和淋巴瘤。

52.如权利要求34所述的化合物用途，其中所述癌症选自急性淋巴细胞白血病[ALL] 、慢性淋巴细胞白血病[CLL]、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和白血病、自然杀伤[NK]细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、意义未定的单克隆丙种球蛋白病、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤和移植后淋巴增生性病症。

53.如权利要求34所述的化合物用途，其中所述癌症选自急性骨髓性白血病[AML]、慢性骨髓性白血病[CML]、慢性单核细胞白血病[CMML]、嗜酸细胞增多综合征、骨髓增生性病症、骨髓增生综合征、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病。

54.权利要求1至27中任一项所定义的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物与1或2种其他治疗剂组合使用。

55.权利要求1至27中任一项所定义的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物与1或2种其他抗癌剂组合使用。

说明书

双环杂环化合物及其治疗用途

发明领域

[0001] 本发明涉及新的双环杂环化合物、包含所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗疾病(例如癌症)中的用途。

[0002] 相关申请

[0003] 本申请与2011年4月21日提交的美国临时专利申请第61/477,726号和2011年4月21日提交的英国专利申请第1106817.8号相关，其内容均以全文引用的方式并入本文中。

[0004] 发明背景

[0005] 家族

[0006] 细胞凋亡抑制剂(IAP)蛋白家族包括八个成员：XIAP、cIAP1、cIAP2、NAIP、ILP2、ML-IAP、生存素和BRUCE(也称为apollon)。虽然IAP家族所有8个成员的确切机制尚未完全确定，但已知IAP家族成员显示可通过对细胞凋亡酶的半胱天冬酶家族成员直接抑制的能力，来抑制程序性细胞死亡。所有IAP 家族成员的共同结构特征为以一至三个副本存在的~70个氨基酸的锌结合折叠单元，也称为杆状病毒IAP重复(BIR)区域。

[0007] IAPs与其他蛋白间的许多相互作用是通过BIR区域上的表面沟槽介导的。BIR区域可根据其肽结合特异性进行分类。有三种类型的BIR区域；第III型区域(能够通过第三位置(P3)的脯氨酸，特异性地结合半胱天冬酶(以及类似半胱天冬酶的)肽(例如XIAP BIR3)、第II型区域(与第III型区域相似但不需要有脯氨酸，例如XIAP BIR2)和第I型区域(其不结合半胱天冬酶或类似的肽，例如XIAP BIR1)(Eckelman等 Cell Death and Differentiation 2008；15：920-928)。BIRs为小的(~70个氨基酸)Zn-结合区域并且多种蛋白使用其N-末端以与BIR区域沟槽相互作用。BIR拮抗剂防止半胱天冬酶结合BIRs，进而导致半胱天冬酶活性增加，从而导致IAPs的自动泛素化和蛋白酶体降解。

[0008] IAPs在许多癌症中过度表达，包括肾癌、 黑色素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌(Tamm等，Clin. Cancer Research 2000；6(5)：1796-803)，并与肿瘤生长、发病机制以及化学和放射疗法抗性相关(Tamm 2000)。

[0009]

[0010] XIAP为57kDa且具有三个BIR区域的蛋白质，其第二和第三个BIR区域结合半胱天冬酶和RING-型锌指(E3连接酶)。XIAP结合多种除了半胱天冬酶以外的蛋白质，包括连接底物例如TAK1和协同因子TAB1、与铜离子内稳态相关的MURR1(Burstein等，EMBO 2004；23：244-254)、内生抑制剂例如第二线粒体衍生的半胱天冬酶活化剂(SMAC)以及功能尚不清楚的蛋白质例如MAGE-D1、NRAGE(Jordan等，J. Biol. Chem. 2001；276：39985-39989)。

[0011] BIR3区域结合并抑制半胱天冬酶-9，其为半胱天冬酶活化的线粒体路径中的顶端半胱天冬酶。BIR3区域的表面沟槽与半胱天冬酶-9的小次单元的N-端相互作用，并通过无效的催化位点将半胱天冬酶-9锁定在其非活化的单体形式(Shiozaki等，Mol. Cell2003；11：519-527)。

[0012] 除了与半胱天冬酶结合外，XIAP也可通过其他机制抑制细胞凋亡。XIAP与TAK1激酶及其协同因子TAB1形成复合体，导致JNK和MAPK信号转导通路的活化，进而造成NFκB的活化(Sanna等，Mol Cell Biol 2002；22：1754-1766)。XIAP也可通过促进NFκB易位至细胞核和IκB的降解而活化NFκB(Hofer-Warbinek等，J. Biol. Chem. 2000；275：22064-22068，Levkau等，Circ. Res. 2001；88：282-290)。

[0013] XIAP转染的细胞能阻断各种细胞凋亡刺激所产生的程序性细胞死亡(Duckett等，EMBO 1996；15：2685-2694，Duckett 等，MCB 1998；18：608-615，Bratton，Lewis，Butterworth，Duckett和Cohen，Cell Death and Differentiation 2002；9：881-892)。

[0014] XIAP在所有正常组织中泛素化表达，但在许多急性和慢性白血病、前列腺、肺、肾和其他类型的肿瘤中病理性升高(Byrd等，2002；Ferreira等，2001；Hofmann等，2002；Krajewska等，2003；Schimmer等，2003；Tamm等，2000)。在原发性急性骨髓性白血病(AML)中，XIAP表达与骨髓单核细胞French-American-British(FAB)亚型M4/M5(P < 0.05)相关，并与AML胚细胞中单核细胞标记的表达相关。此外，发现XIAP在正常单核细胞中过度表达，但在粒细胞中未检测到。在AML中，XIAP表达在具有良好细胞遗传学的患者中明显低于具有中等或较弱细胞遗传学的患者(n = 74；P < 0.05)(Tamm等，Hematol. J. 2004；
5(6)：489-95)。

[0015] 过度表达会造成细胞对多试剂疗法产生抵抗，并造成较差的疾病临床治疗效果，包括AML、肾癌、黑色素瘤(Tamm等，Clin. Cancer Research 2000；6：1796-1803)和肺癌(Hofmann等，J. Cancer Res. Clin. Oncology 2002；128(10)：554-60)。

[0016] XIAP通过翻译起始的帽-非依赖型机制进行翻译，其由定位于5'非翻译区中唯一的内核糖体进入位点(IRES)序列单元所介导。当大多数细胞蛋白合成被抑制时，在细胞应激状态的过程中，此机制可使XIAP mRNA活化翻译。对应激所产生的XIAP翻译向上调节增加对辐射诱发的细胞死亡的抗性(Holcik等，Oncogene 2000；19：4174-4177)。

[0017] XIAP抑制已经通过各种技术在体外进行研究，包括RNA沉默、基因敲除、肽配体模拟物和小分子拮抗剂，并已显示可作为单一疗法促进细胞凋亡且使多种肿瘤类型对化学疗法敏感，包括膀胱(Kunze等，2008；28(4B)：2259-63)。XIAP敲除小鼠可在预期的孟德尔频率下出生，无明显的身体或组织学缺陷，并具有正常的寿命(Harlin等，Mol. Cell Biol.2001；21(10)：3604-3608)。这表明缺乏XIAP活性不会对正常组织产生毒性，并建议作为肿瘤细胞的治疗窗口。需注意的是，在XIAP敲除小鼠中，cIAP1和cIAP2水平向上调节，并可通过代偿机制保护病变，暗示完全抑制可能需要功能上的敲除。同样地，cIAP1和cIAP2敲除小鼠也是无症状的(Conze等，Mol. Biol. Cell 2005；25(8)：3348-56)。当未在小鼠中造成明显表型的IAPs的任一项缺乏时，cIAP1和cIAP2或XIAP缺失会导致中期胚胎死亡(Moulin，EMBO J.，2012)。

[0018] 内源性IAP拮抗剂例如SMAC已被用于证实此家族的成员可作为治疗剂的靶点。SMAC肽使肿瘤细胞产生化学敏感性，并且与铂和异体移植中肿瘤坏死因子α-相关的凋亡诱导配体(TRAIL)组合，导致肿瘤生长延迟(Fulda等，Nat. Med. 2002；808-815；Yang等，Cancer Res. 2003；63：831-837)。

[0019] 天然产物信筒子醌被认为可与XIAP的BIR3区域的表面沟槽结合，且结合亲和力与天然SMAC肽相似。信筒子醌在体外诱导细胞系细胞凋亡并导致异体移植的肿瘤生长延迟(Nikolovska-Coleska等，J. Med. Chem. 2004；47(10)：2430-2440；Chitra等，Chemotherapy 1994；40：109-113)。

[0020] XIAP反义寡核苷酸已被开发作为实体瘤和血液恶性肿瘤的治疗剂。在体外，已证实这些反义寡核苷酸可抑制~70%的蛋白质表达水平、诱导细胞凋亡并使细胞对化学治疗敏感且延迟体内肿瘤生长。这些试剂中的一个，AEG351156，已在临床试验中进行研究(Hu等，Clin. Cancer Res. 2003；9：2826-2836；Cummings等，Br. J. Cancer 2005；92：532-538)。

[0021] 已开发的XIAP的小分子拮抗剂包括多肽模拟物以及合成试剂。多肽模拟物标靶BIR3区域，其模拟半胱天冬酶-9结合至XIAP的SMAC阻断，已证实作为单一试剂可诱导各种肿瘤细胞系的细胞凋亡，也可作为化疗增敏剂且目前正在进行临床上进一步的研究(Oost等，J. Med. Chem. 2004；47：4417-4426；Sun等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005；15：793-797)。

[0022] BIR3和BIR2区域的合成小分子拮抗剂在各种不同模型中也证明具有抗肿瘤活性，包括膜联蛋白-V染色的细胞凋亡诱导和对NCI60细胞系盘中超过三分之一的IC50为<10µM。XIAP拮抗剂也诱导5种慢性淋巴细胞白血病细胞系的5种和5种急性骨髓性白血病细胞系的4种的原代培养的白血病细胞的剂量依赖性细胞死亡(Schimmer等，Cancer Cell2004；5：25-35；Berezovskaya等，Cancer Res. 2005；65(6)：2378-86)。

[0023] 肿瘤细胞系中XIAP蛋白质的高水平与某些抗癌药物的敏感性呈现负相关，特别是阿糖胞苷和其他核苷(Tamm等，Clin. Cancer Research 2000；6：1796-1803)。在胰腺癌的两种临床前模型的体内试验中，XIAP抑制可增强TRAIL诱导的抗肿瘤活性(Vogler2008)。基因表达和转染研究表明，细胞凋亡抑制剂XIAP的表达增加在失巢凋亡抵抗和循环的人前列腺癌细胞的存活中起重要作用，由此促进转移。发现小分子拮抗剂在这些模型中具有抗转移作用(Berezovskaya等，Cancer Res. 2005；65(6)：2378-86)。

[0024] 发现XIAP也与涉及癌症和其他疾病的其他通路有关，并且这些也可能收益于XIAP标靶试剂。XIAP的RING手指区域的E3连接酶活性能够与TAB1和上游BMP受体(1型)结合，表明XIAP可能在TGF-β-介导的通路中进行信号传递(Yamaguchi等，EMBO 1999；179-187)。已证实黏着斑激酶(FAK)过表达可导致XIAP表达上调(Sonoda等，J. Biol. Chem. 2000；275：16309-16315)。E3连接酶是具有吸引力的治疗靶点，且正在开发在其他蛋白质例如MDM2中标靶这一活性的分子(Vassilev等，Science 2004；303：844-848)。
XIAP连接酶活性的直接或间接抑制也可能在癌症和其他疾病的治疗中是有用的。由控制程序性细胞死亡中IAP功能抑制所引起的细胞凋亡信号传导调节异常也与多种疾病相关，包括与细胞聚集相关的病症(例如癌症、自身免疫、炎症和再狭窄)或过度凋亡导致细胞损失的病症(例如中风、心脏衰竭、神经变性例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、AIDS、缺血(中风、心肌梗塞)和骨质疏松症)。

[0025] XIAP在实验性自身免疫性脑脊髓炎中是重要的细胞凋亡调节剂且是治疗自身免疫性疾病例如多发性硬化(MS)的潜在药理靶点(Moore等，2004；203(1)：79-93)。MS的动物模型中XIAP反向麻痹的反向介导敲除表明，标靶XIAP和或许其他IAPs的治疗可能在MS的治疗中是有用的(Hebb等，Curr. Drug Disc. Tech. 2008；5(1)：75-7)。

[0026] cIAP1、cIAP-2、XIAP和生存素在恶性胸膜间皮瘤中过度表达且与培养的间皮瘤细胞对顺铂的很大程度的抗药性有关。间皮瘤患者中，手术肿瘤切除前循环的TNF-α水平与手术后相比显著增高。TNF-α造成IAP-1、IAP-2和XIAP的mRNA和蛋白质水平升高(Gordon等，2007)。NF-κb向上调节在响应暴露于石棉纤维的炎症效应的间皮瘤中起重要的存活作用(Sartore-Bianchi等，2007)。IAP拮抗剂具有逆转TNF-α的促生存效应的潜能。

[0027] 一旦cIAP1&2减少，细胞系向上调节TNF-α表达的能力足够以自分泌方式起作用并杀死细胞，这被认为对IAP活性是重要的(Nature Reviews Cancer(2010)，10(8)，561-74，Gryd-Hansen，M)。然而，在体内，某些肿瘤类型被促炎细胞因子网络所包围，并因此肿瘤细胞的cIAP1/2减少被转向通过细胞凋亡杀死细胞，可诱发经由TNF-α(或其他死亡受体的细胞因子激动剂)的细胞凋亡，其中TNF-α由肿瘤微环境中的周围细胞所产生，例如肿瘤相关的巨噬细胞，或由肿瘤细胞本身所生成。某些肿瘤类型例如乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤表现出这一“炎症表型”，其可能被IAP拮抗剂所标靶。

[0028]

[0029] 细胞IAP(cIAP)1和2是IAP家族中密切相关的成员，具有3个BIR区域、RING区域和半胱天冬酶募集(CARD)区域。功能性核输出信号位于cIAP1的CARD区域中，其对细胞分化是很重要的(Plenchette等，Blood 2004；104：2035-2043)。此CARD区域的存在对蛋白质的IAP家族中的cIAP1和cIAP2来说是独特的。这两个基因前后存在于染色体11q22上，且其高度相似性被认为由基因复制所引起。

[0030] 如同XIAP和生存素，cIAP1在肿瘤细胞系中广泛表达，且已发现特别是在直肠结肠癌，以及肺癌、卵巢癌、肾癌、CNS癌和乳腺癌中高水平表达(Tamm等，Clin. Cancer Res.2000；6：1796-1803)。一般cIAP2表达更受限制且被认为是通过cIAP1的结构泛素化和降解来调节(Conze等，Mol. Biol. Cell 2005；25(8)：3348-56；Mahoney等，PNAS 2008；105：
11778-11783)。免疫组织化学和蛋白免疫印迹分析确认cIAP1和cIAP2作为潜在的致癌基因在多种具有或不具有高拷贝数的肺癌中过度表达(Dia等，Human Mol. Genetics 2003；
12(7)：791-801)。cIAP1表达水平似乎优先在低阶段腺癌中起重要作用(Hofmann等，J. Cancer Res. Clin. Oncology 2002；128(10)：554-60)。

[0031] 如同XIAP所观察到的，cIAP1和cIAP2水平增加和内源性抑制剂水平下降与化学抗性相关。在体外，已发现cIAP过度表达与对DNA烷基化试剂例如卡铂、顺铂和拓扑异构酶抑制剂VP-16的抗性相关(Tamm等，Clin. Cancer Res. 2000；6：1796-1803)。发现在顺铂和阿霉素治疗后，甲状腺癌细胞中cIAP1和生存素的水平很高。细胞对化疗如紫杉醇的抗性显示可降低SMAC的表达和从线粒体中释放最少量(minimal)的此类蛋白质。已发现cIAP1和生存素的下调可增加顺铂和阿霉素的细胞毒性，而SMAC的过度表达可改善紫杉醇的疗效。然而，由RNA干扰所造成的cIAP1和生存素基因沉默可恢复对阿霉素和顺铂的敏感性(Tirrò等；Cancer Res. 2006；66(8)：4263-72)。

[0032] SMAC模拟物例如LBW242起先被认为主要靶标XIAP。然而，研究显示靶标cIAP1以在细胞中通过自身泛素化而降解(Yang等，J. Biol. Chem. 2004；279(17)：16963-16970)且可能促进了随之发生的细胞凋亡效应。发现cIAP1和肿瘤坏死因子(TNF)-α诱导(或模拟)的SiRNA可以协同方式结合且使细胞系更具敏感性(Gaither等 Cancer Res. 2007；67(24)：11493-11498)。

[0033] 已证实cIAP1和cIAP2是NFκB信号通路的重要调节剂，其参与各种不同的生物过程，特别是先天和适应性免疫以及增殖和存活。NFkB通路失调(deregulation)与炎症和癌症相关，包括肝炎和溃疡性结肠炎、胃炎、肝细胞癌、结肠直肠癌和胃癌以及血管生成和转移(Shen等，Apoptosis 2009；14：348-363)。

[0034] 在配体结合上，TNF受体(TNFR)募集TNFR-相关死亡区域(TRADD)和受体相互作用蛋白(RIP)1。然后，TRAF2和cIAP1/cIAP2募集形成大细胞膜复合体。RIP1被泛素化且这些聚泛素链作为下游激酶的停泊位点，造成NFκB通路信号效应(Ea等，Mol. Cell 2006；22：245-257；Wu等，Nat. Cell Biol. 2006；8：398-406)。虽然衍生作用是复杂的且尚未完全清楚，但cIAP1和cIAP2被认为是TNF-α介导的NFκB信号调节以及结构性(配体非依赖的/典型的)NFkB信号传导的关键组分(Varfolomeev等，Cell 2007；131(4)：669-81)。
已证实cIAP1和cIAP2可与TRAF2结合，其中TRAF2为在典型的和替代的NFκB通路以及MAPK通路信号传导通路中起作用的衔接蛋白(Rothe等，Cell 2005；83：1243-1252)。在体外，cIAP1和cIAP2直接标靶RIP1进行泛素化(Betrand等，Mol. Cell 2008；30：689-700)。

[0035] TNF-α调控多种细胞功能，包括细胞凋亡、炎症、免疫反应和细胞生长与分化(Trace等，Annu. Rev. Med. 1994；45：491-503)，且治疗性IAP拮抗剂可能在这些功能受到影响的条件下是有益的。

[0036] TNF-α的产生在许多恶性肿瘤中观察到，且其是驱动肿瘤发展和/或进展的癌症相关炎症的关键驱动子之一。cIAPs保护癌细胞免受TNF-α的致死作用。

[0037]

[0038] NAIP是第一个被发现的IAP(Roy等，Cell 1995；80：167-178)。NAIP在IAPs中是独特的，因其具有核苷酸结合和寡聚化区域，以及类似于那些包含在通常参与先天免疫的蛋白质中的富含亮氨酸重复序列。有迹象表明，NAIP也可能在某些癌症中过度表达，包括乳腺癌和食管癌(Nemoto等，Exp. Mol. Pathol. 2004；76(3)：253-9)以及MS(Choi等，J. Korean Med. 2007；22 Suppl：S17-23；Hebb等，Mult. Sclerosis 2008；14(5)：577-94)。

[0039]

[0040] 细胞凋亡蛋白的黑色素瘤抑制剂( ML-IAP)含有单一BIR和RING手指结构。ML-IAP是死亡受体和化疗剂所诱导的细胞凋亡的强大抑制剂，可能作为下游效应物半胱天冬酶的直接抑制剂起作用(Vucic等，Curr. Biol. 2000；10(21)：1359-66)。ML-IAP也称为含杆状病毒IAP重复蛋白7(BIRC7)、肾脏细胞凋亡蛋白抑制剂(KIAP)、RING手指蛋白
50(RNF50)和Livin。ML-IAP的BIR区域具有抗凋亡活性所必需的进化上保守的折叠。已发现，大部分的黑色素瘤细胞系与原发性黑色素瘤细胞相比表达高水平的ML-IAP，其中原发性黑色素瘤细胞的表达水平检测不到。这些黑色素瘤细胞明显更耐药物诱导的细胞凋亡。ML-IAP的表达升高使黑色素瘤细胞对凋亡刺激产生抗性，并从而可能促进该恶性肿瘤的发病机制。

[0041]

[0042] ILP-2也称为BIRC8，其具有单一BIR区域和RING区域。ILP-2仅在睾丸的正常细胞中表达，并与半胱天冬酶9结合(Richter等，Mol. Cell. Biol. 2001；21：4292-301)。

[0043] 生存素

[0044] 生存素也称为BIRC5，其抑制半胱天冬酶3和半胱天冬酶7，但其主要功能是调节有丝分裂进程，而不是调节细胞凋亡。生存素促进有丝分裂纺锤体中微管的形成，对抗细胞周期过程中的细胞凋亡。生存素所引起的细胞凋亡抑制可预测结肠直肠癌(Kawasaki等，Cancer Res. 1998；58(22)：5071-5074)和III期胃癌(Song等，Japanese J. Clin. Oncol. 2009；39(5)：290-296)的效果不佳。

[0045]

[0046] BRUCE( 含 BIR 重 复 单 元 的 泛 素 结 合 酶 )(BIR repeat-containing ubiquitin-conjugating enzyme)为高尔基体外侧网络(trans-Golgi network)中的外在膜蛋白，其具有单一的BIR区域，并与生存素最为相似。BRUCE可通过三种机制加以抑制：(i)SMAC 结合，(ii)HtrA2蛋白酶和(iii)半胱天冬酶介导的裂解。此外，BRUCE通过泛素结合(UBC)区域，而作为E2/E3泛素连接酶。

[0047] 发明概述

[0048] 本发明提供式(I)化合物。本发明提供用于治疗，特别是用于癌症治疗的化合物。该式(I)化合物可作为IAP蛋白家族(IAP)的拮抗剂，并且特别是XIAP，和/或cIAP(例如cIAP1和/或cIAP2)并且可用于治疗IAP-介导的疾病状态。

[0049] 根据本发明的第一方面，提供式(I)化合物：

[0050]

[0051] 或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物；其中

[0052] 环E代表6元芳香碳环基或杂环基；

[0053] G和J独立地选自C或N；

[0054] Q为CR4或N；

[0055] R1选自C1-4烷基，C2-4烯基和-(CH2)s-C3-8环烷基，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基和aC3-8环烷基可任选被一个或多个R 基团取代；

[0056] Ra选自卤素，-OH和-O-C1-6烷基；

[0057] R2a和R2b独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(CH2)s-(3-12元杂环基)和 -(CH2)s-C3-12碳环基，

[0058] 或R2a和R2b基团可与其连接的碳原子一起连接形成3-10元饱和碳环基或杂环基，b其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，杂环基和碳环基可任选被一个或多个R 基团取代；

[0059] R3a和R3b独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(CH2)s-(3-12元杂环基)，-(CH2)s-C3-12碳环基，-C(=O)-(3-12元杂环基)和-C(=O)-C3-12碳环基，

[0060] 或R3a和R3b基团可与其连接的碳原子一起连接形成3-10元饱和碳环基或杂环基，b其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，杂环基和碳环基可任选被一个或多个R 基团取代；

[0061] R4选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(CH2)s-(3-12元杂环基)，-(CH2)s-C3-12碳环基，-C(=O)-(3-12元杂环基)和-C(=O)-C3-12碳环基，其中所b述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，杂环基和碳环基可任选被一个或多个R 基团取代；

[0062] R5选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(CH2)s-C3-8环烷基和-(CH2)s-C3-8环烯基，a其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基和C3-8环烯基可任选被一个或多个R 基团取代；

[0063] R6和R7独立地选自氢，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，–Y-C3-12碳环基，–Z-(3-12x y z x y z x x元杂 环基)，-(CRR)s-O-R，-O-(CRR)n-OR，-(CH2)s-CN，-S(O)q-R，-C(=O)R，-C(=S)x x x y z x y z x y x y
R，-C(=N)R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)s-O-C(=O)-R，-(CRR)s-C(=O)NRR，-(CH2)x y x y x y x y x
s-NR C(=O)R，-(CH2)s-OC(=O)NRR，-(CH2)s-NRC(=O)OR，-(CH2)s-NRR，-NR-(CH2)z x y z x y z x y
s-R，-(CRR)s-C(=S)NR，-(CRR)s-C(=N)NR，-(CH2)s-O-C(=O)-C1-4烷 基 -NR R，-(CH2)x z x y x y
s-NR-(CH2)n-O-C(=O)-R，-(CH2)s-NR-(CH2)s-SO2-R，-(CH2)s-NH-SO2-NRR和 -(CH 2)x y
s-SO2NRR基团，

[0064] 或R6和R7基团可与其连接的碳原子一起连接形成3-10元部分或完全饱和碳环基或杂环基，且该3-10元部分或完全饱和碳环基或杂环基可任选与5-6元芳香碳环或杂环稠合，

[0065] 其中所述C1-8烷基，C2-8烯基和C2-8炔基基团可任选被一个或多个Rb基团取代且b其中所述碳环基和杂环基可任选被一个或多个(例如1、2或3)R基团取代；

[0066] R8和R9独立地选自氢，卤素，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，–Y-C3-12碳环基，–x y z x y z xZ-(3-12元 杂 环 基)，-(CRR)s-O-R，-O-(CRR)n-OR，=O，=S，硝 基，Si(R)4，-(CH2)x y z x x x x y z x y
s-CN，-S(O)q-(CRR)s-R，-C(=O)R，-C(=S)R，-C(=N)R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)z x y x y x y x y
s-O-C(=O)-R，-(CRR)s-C(=O)NRR，-(CH2)s-NRC(=O)R，-(CH2)s-OC(=O)NRR，-(CH2)x y x y x z x y z x y
s-NR C(=O)OR ，-(CH2)s-NR R ，-NR -(CH2)s-R ，-(CR R )s-C(=S)NR ，-(CR R )x x y x y x
s-C(=N)NR，-S(O)(=NR)R ，-(CH2)s-O-C(=O)-C1-4烷 基 -NR R，-(CH2)s-NR-(CH2)z x y x y x y
n-O-C(=O)-R，-(CH2)s-NR-(CH2)s-SO2-R，-(CH2)s-NH-SO2-NRR，-(CH2)s-SO2NRR基 团x b
和-P(=O)(R)2，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基和C2-8炔基基团可任选被一个或多个R 基团取b
代且其中所述碳环基和杂环基可任选被一个或多个(例如1，2或3)R基团取代；

[0067] Rb独立地选自卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)x y z x ys-C3-8环烯基，-(CH2)s-苯基，-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基)，-(CRR)s-O-R，-O-(CRR)z x
n-OR，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷醇基，=O，=S，硝基，Si(R )4，-(CH2)s-CN，-S(O)x x x y z x y z x y x y
q-R，-C(=O)R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)s-O-C(=O)-R，-(CRR)s-C(=O)NRR，-(CH2)x y x y x y x y x
s-NR C(=O)R ，-(CH2)s-OC(=O)NRR ，-(CH2)s-NR C(=O)OR -(CH2)s-NR R，-NR-(CH2)z x y x z x
s-R，-(CH2)s-O-C(=O)-C1-4烷基-NR R，-(CH2)s-NR-(CH2)n-O-C(=O)-R，-(CH2)s-NR-(CH2)y x y x y x
s-SO2-R，-(CH2)s-NH-SO2-NRR，-(CH2)s-SO2NRR基团和-P(=O)(R )2，其中所述C1-6烷基，C2-6x
烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烯基和杂环基可任选被一个或多个R 基团取代；

[0068] Rx，Ry和Rz独立地代表卤素，氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-C3-8环烯基，-(CH2)s-苯基，-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基)，任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷醇基，-C(=O)OC1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，-(CH2)n-O-C1-6烷基，-C(=O)-(CH2)n-C1-6烷氧基，-C(=O)-C1-6烷基，-(CH2)s-CN，C1-6烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-C(=O)-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-(CH2)s-NH-SO2-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-(CH2)s-N(C1-4烷基)-SO2-N(H)2-q(C1-6烷基)q和-(CH2)s-O-C(=O)-C1-4烷基-N(H)2-q(C1-6x y烷基)q，且当与氮，碳，硅或磷原子连接时，R和R 可连接形成3-7元环，该3-7元环任选包含一个或两个额外选自O，N，S以及N或S的氧化形式的杂原子；

[0069] Y和Z独立地选自键，-(CRxRy)m-，-C(=CRx)-，-C(=O)-，-NRx，-C(=O)NRx-，- x x y x yNRC(=O)-，-(CRR)q-O-，-O-(CRR)q-，-S(O)2-NH，NH-S(O)2-和-S(O)q-；

[0070] s独立地代表0-4的整数；

[0071] n独立地代表1-4的整数；

[0072] p独立地代表0-4的整数；

[0073] q代表0-2的整数；以及

[0074] m代表1-2的整数。

[0075] 在本发明的另一方面，提供一种式(I)化合物，其用于预防或治疗如本文所述的疾病或疾病状态，包含式(I)化合物的药物组合物和用于合成式(I)化合物的方法。

[0076] 定义

[0077] 除非上下文另外指出，否则提及该文件所有章节(包括本发明的用途、方法及其他方面)中的式(I)包括提及如本文所定义的所有其他子式、亚群、优选方案、实施方案和实施例。

[0078] “IAP”是指IAP家族成员XIAP，cIAP(cIAP1和/或cIAP2)，NAIP，ILP2，ML-IAP，生存素和/或BRUCE的任一个，特别是XIAP，cIAP1，cIAP2，ML-IAP，更特别是XIAP，cIAP1和/或cIAP2，最特别是XIAP和/或cIAP1。特别是指IAP的BIR区域，特别是XIAP，cIAP1或cIAP2的BIR区域。

[0079] “一个或多个IAP家族成员”是指IAP家族成员的任一个，特别是XIAP，cIAP1和/或cIAP2，更特别是XIAP和/或cIAP1。

[0080] “药效”是指药物活性的量度，其以产生预定强度效果所需的量来表示。强效药在低浓度下可引发较大的反应。药效与亲和力和功效成正比。亲和力为药物结合受体的能力。功效为受体占有率与引发分子、细胞、组织或系统水平反应能力之间的关系。

[0081] 术语“拮抗剂”是指阻断或抑制激动剂介导的生物反应的受体配体或药物的类型。拮抗剂具有对其同源受体的亲和力，但不具有激动功效，且结合后会阻断受体上的任何配体(例如内源性配体或底物，激动剂或反激动剂)的相互作用并抑制任何配体的功能。拮抗作用可直接或间接发生，并且可被任何机制和在任何生理水平下所介导。间接拮抗作用的实例将为cIAP 的间接拮抗作用，作为导致其降解的cIAP泛素化的结果。结果，配体的拮抗作用可在不同环境下以功能上不同的方式表现该拮抗作用。拮抗剂通过与受体的活性位点或变构位点结合而介导其作用，或可在与受体活性生理调节非一般相关的独特结合位点相互作用。拮抗剂活性可为可逆的或不可逆的，取决于拮抗剂受体复合物的存在时间，而其反过来取决于拮抗剂受体结合的性质。

[0082] 本文使用的术语“治疗”无论是针对人类或动物(例如在兽医应用中)在治疗病状(即状态、病症或疾病)的背景中，通常是指治疗或疗法，在其中实现某些期望的治疗效果，例如，病状进展的抑制，并且包括进展速率的减小，进展速率的停止，疾病状态的改善，与正在被治疗的病状相关的或由其所引起的至少一种症状的消除或减缓以及病状的治愈。例如，治疗可消除病症的一种或几种症状或完全根除病症。

[0083] 本文使用的术语“预防”(即化合物作为预防措施的用途)无论是针对人类或动物(例如在兽医应用中)在治疗病状(即状态、病症或疾病)的背景中，通常是指预防或防止，在其中实现某些期望的预防效果，例如，防止疾病发生或保护免受疾病的影响。预防包括在未定的时间内完全和整体阻止病症的所有症状，仅减缓疾病的一种或几种症状的产生，使疾病不易发生。

[0084] 提及疾病状态或病状例如癌症的预防或治疗在其范围内包括减轻或减少癌症发生率。

[0085] 本文使用的术语“介导”(例如与如本文所述的IAP结合使用，且应用于例如各种生理过程、疾病、状态、病状、疗法、治疗或干预中)意指限制性操作，使得应用该术语的各种过程、疾病、状态、病状、治疗和干预是蛋白质起到生物作用的那些。如果该术语应用于疾病、状态或病状，则蛋白质所起到的生物作用可以是直接的或间接的，并且对该疾病、状态或病状的症状的表现形式(或其病原或进展)来说可以是必需的和/或充分的。因此，蛋白质功能(且尤其是功能的异常水平，例如过度或过少表达)不必一定是该疾病、状态或病状的最接近原因：相反，预期其介导的疾病、状态或症状包括具有多因子病原和复杂进展的那些疾病、状态或症状，其中仅部分涉及所述蛋白。 如果该术语应用于治疗、预防或干预中，蛋白所起到的作用可以是直接的或间接的，并且对治疗操作、预防或干预结果来说可以是必需的和/或充分的。因此，蛋白质介导的疾病状态或病状包括对任何具体癌症药物或治疗形成抗性。

[0086] 本文使用的术语‘任选取代的’是指可被如本文所定义的取代基取代或未取代的基团。

[0087] 本文使用的前缀“Cx-y”(其中x和y是整数)是指给定基团中的碳原子数目。因此，C1-6烷基含有1至6个碳原子，C3-6环烷基含有3至6个碳原子，C1-4烷氧基含有1至4个碳原子，等等。

[0088] 本文使用的术语‘卤代’或‘卤素’是指氟、氯、溴或碘。

[0089] 本文使用的术语‘硝基’是指NO2基团。

[0090] 本文作为基团或基团的一部分使用的术语‘C1-4烷基’、‘C1-6烷基’或‘C1-8烷基’是指分别含有1至4、1至6或1至8个碳原子的直链或支链饱和烃基团。这类基团的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基或己基等等。

[0091] 本文作为基团或基团的一部分使用的术语‘C2-4烯基’、‘C2-6烯基’或‘C2-8烯基’是指分别含有2至4、2至6或2至8个碳原子并且含有碳碳双键的直链或支链烃基团。这类基团的实例包括C3-4烯基或C3-6烯基，例如乙烯基(ethenyl或vinyl)，1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)，异丙烯基，丁烯基，1,4-丁二烯基，戊烯基和己烯基。

[0092] 本文作为基团或基团的一部分使用的术语‘C2-6炔基’或‘C2-8炔基’是指分别含有2至6或2至8个碳原子并且含有碳碳三键的直链或支链烃基团。这类基团的实例包括C3-4炔基或C3-6炔基，例如乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。

[0093] 本文作为基团或基团的一部分使用的术语‘C1-4烷氧基’或‘C1-6烷氧基’是指-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基，其中C1-4烷基和C1-6烷基如本文所定义。这类基团的实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，等等。

[0094] 本文作为基团或基团的一部分使用的术语‘C1-6烷醇基’是指如本文所定义的C1-6烷基，其中一个或多个氢原子被羟基替换。

[0095] 本文使用的术语‘C3-8环烷基’是指3至8个碳原子的饱和单环烃环。这类基团的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基等等。

[0096] 本文使用的术语‘C3-8环烯基’是指具有碳碳双键的3至8个碳原子的单环烃环。

[0097] 本文作为基团或基团的一部分使用的术语‘卤代C1-4烷基’或‘卤代C1-6烷基’是指如本文所定义的C1-4烷基或C1-6烷基，其中一个或多个氢原子被卤素替换。因此，术语‘卤代C1-4烷基’或‘卤代C1-6烷基’包括单卤代C1-6烷基以及多卤代C1-6烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素替换，所以，卤代C1-4烷基或卤代C1-6烷基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。这类基团的实例包括氟乙基，氟甲基，三氟甲基或三氟乙基等等。

[0098] 本文作为基团或基团的一部分使用的术语‘卤代C1-6烷氧基’是指如本文所定义的–O-C1-6烷基，其中一个或多个氢原子被卤素替换。因此，术语‘卤代C1-6烷氧基’包括单卤代C1-6烷氧基以及多卤代C1-6烷氧基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素替换，所以，卤代C1-6烷氧基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。这类基团的实例包括氟乙氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基等等。

[0099] 本文使用的术语“杂环基”和“碳环基”应包括芳香和非芳香环系统，除非上下文另外指出。因此，例如，术语“杂环基”和“碳环基”在其范围之内包括芳香、非芳香、不饱和、部分饱和以及完全饱和的碳环基或杂环基环系统。通常，除非上下文另外指出，这类基团可以是单环或双环(包括稠合和桥接双环基团)，并且可以含有例如3至12个环成员，更通常含有5至10个环成员。提及4至7个环成员在环中包括4、5、6或7个原子，提及4至6个环成员在环中包括4、5或6个原子。单环基团的实例是含有3、4、5、6、7和8个环成员的基团，更通常是3至7或4至7个环成员，优选5、6或7个环成员，更优选5或6个环成员。双环基团的实例是含有8、9、10、11和12个环成员的那些双环基团，且更通常是9或10个环成员。杂环基可以是具有5至12个环成员，更通常5至10环成员的杂芳基。如果本文提到杂环基或碳环基，则该杂环或碳环可以被任选取代，即未取代或被一个或多个(例如1、2、3或4，特别是1或2)如本文所定义的取代基取代，除非上下文另外指出。

[0100] 杂环基可以是例如五元或六元单环或由稠合的五和六元环或两个稠合的六元环或两个稠合的五元环形成的双环结构。每个环可以含有至多五个杂原子，杂原子典型地选自氮、硫和氧。典型地，杂环含有至多4个杂原子，更典型地含有至多3个杂原子，更通常含有至多2个杂原子，例如一个杂原子。在一个实施方案中，杂环含有一个或两个选自N、O、S以及N或S的氧化形式的杂原子。在一个实施方案中，杂环含有至少一个环氮原子。杂环中的氮原子可以是碱性的，例如在咪唑或吡啶的情况下，或是基本上非碱性的，例如在吲哚或吡咯氮的情况下。通常，存在于杂环基中的碱性氮原子的数目(包括环的任何氨基取代基)小于五个。

[0101] 杂环基可通过碳原子或杂原子(例如氮)连接。相同地，杂环基可在碳原子或杂原子(例如氮)上被取代。

[0102] 本文使用的术语“杂芳基”是指具有芳香性的杂环基。术语“杂芳基”包含多环(例如双环)环系统，其中一个或多个环为非芳香环，条件是至少一个环是芳香环。在这类多环系统中，基团可以通过芳香环连接，或通过非芳香环连接。

[0103] 杂芳基的实例是含有5至12个环成员的单环和双环基团，且更通常含有5至10个环成员。

[0104] 五元杂芳基的实例包括但不限于吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，呋咱，噁唑，噁二唑，噁三唑，异噁唑，噻唑，噻二唑，异噻唑，吡唑，三唑和四唑基团。

[0105] 六元杂芳基的实例包括但不限于吡啶，吡嗪，哒嗪，嘧啶和三嗪。

[0106] 双环杂芳基可以是例如选自以下的基团：

[0107] a) 与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的苯环；

[0108] b) 与含有0、1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡啶环；

[0109] c) 与含有0、1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的嘧啶环；

[0110] d) 与含有0、1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡咯环；

[0111] e) 与含有0、1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡唑环；

[0112] f) 与含有0、1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的咪唑环；

[0113] g) 与含有0、1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的噁唑环；

[0114] h) 与含有0、1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异噁唑环；

[0115] i) 与含有0、1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的噻唑环；

[0116] j) 与含有0、1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异噻唑环；

[0117] k) 与含有0、1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的噻吩环；

[0118] l) 与含有0、1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的呋喃环；

[0119] m) 与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的环己基环；和

[0120] n) 与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的环戊基环。

[0121] 含有五元环(与另一个五元环稠合)的双环杂芳基的具体实例包括但不局限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2,1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1,2-a]咪唑)。

[0122] 含有六元环(与五元环稠合)的双环杂芳基的具体实例包括但不局限于苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，苯并噁唑，异苯并噁唑，苯并异噁唑，苯并噻唑，苯并异噻唑，异苯并呋喃，吲哚，异吲哚，吲嗪，二氢吲哚，异二氢吲哚，嘌呤(例如，腺嘌呤，鸟嘌呤)，吲唑，吡唑并嘧啶(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶)，三唑并嘧啶(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶)，苯并间二氧杂环戊烯，咪唑并吡啶和吡唑并吡啶(例如吡唑并[1,5-a]吡啶)基团。

[0123] 含有两个稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不局限于喹啉，异喹啉，色满(chroman)，硫代色满(thiochroman)，异色满(isochroman)，色烯(chromene)，异色烯(isochromene)，苯并二噁烷，喹嗪，苯并噁嗪，吡啶并吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，酞嗪，萘啶和蝶啶基团。

[0124] 含有芳香环和非芳香环的多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉，四氢喹啉，二氢苯并噻吩，二氢苯并呋喃，2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英，苯并[1,3]间二氧杂环戊烯，4,5,6,7-四氢苯并呋喃，四氢三唑并吡嗪(例如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪)，色满，硫代色满，异色满，色烯，异色烯，苯并二噁烷，苯并噁嗪，苯并二氮杂环庚三烯(benzodiazepine)和二氢吲哚基团。

[0125] 含氮的杂芳基环必须含有至少一个环氮原子。含氮的杂芳基环可以是N-连接或C-连接。另外，每个环可以含有至多约四个另外的杂原子，该杂原子典型地选自氮、硫和氧。典型地，杂芳基环含有至多3个杂原子，例如1、2或3个，更通常含有至多2个氮，例如一个氮。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，例如，在咪唑或吡啶的情况下，或是基本上非碱性的，例如，在吲哚或吡咯氮的情况下。通常，存在于杂芳基中的碱性氮原子的数目(包括环的任何氨基取代基)小于五个。

[0126] 含氮杂芳基的实例包括但不局限于吡啶基，吡咯基，咪唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，噁三唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，呋咱基，吡唑基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，三唑基(例如，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基)，四唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑，苯并噻唑基和苯并异噻唑，吲哚基，3H-吲哚基，异吲哚基，吲嗪基，异二氢吲哚基，嘌呤基(例如，腺嘌呤[6-氨基嘌呤]，鸟嘌呤[2-氨基-6-羟基嘌呤])，吲唑基，喹嗪基，苯并噁嗪基，苯并二氮杂环庚三烯基，吡啶并吡啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，酞嗪基，萘啶基和喋啶基。

[0127] 含有芳香环和非芳香环的含氮多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基和二氢吲哚基。

[0128] 除非上下文另外指出，否则术语“非芳香基”包括没有芳香性的不饱和环系统、部分饱和以及完全饱和的杂环基环系统。术语“不饱和”和“部分饱和”指的是环，其中该环结构含有共享多于一个价键的原子，即，环含有至少一个多重键，例如C=C、CºC或N=C键。术语“完全饱和”是指环原子之间没有多重键的环。饱和杂环基包括哌啶，吗啉，硫吗啉。部分饱和的杂环基包括吡唑啉，例如吡唑啉-2-基和吡唑啉-3-基。

[0129] 非芳香杂环基的实例是具有3至12个环成员的基团，更通常具有5至10个环成员。这类基团可以是单环或双环，例如，典型地具有1至5个杂原子环成员(更通常具有1、2、3或4个杂原子环成员)，杂原子通常选自氮、氧和硫。杂环基可以含有，例如，环醚部分(例如，在四氢呋喃和二噁烷中)，环硫醚部分(例如，在四氢噻吩和二噻烷中)，环胺部分(例如，在吡咯烷中)，环酰胺部分(例如，在吡咯烷酮中)，环硫代酰胺，环硫酯，环脲(例如，在咪唑烷-2-酮中)，环酯部分(例如，在丁内酯中)，环砜(例如，在环丁砜和环丁烯砜中)，环亚砜，环磺酰胺和其组合(例如硫吗啉)。

[0130] 具体实例包括吗啉，哌啶(例如哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基和哌啶-4-基)，哌啶酮，吡咯烷(例如吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)，吡咯烷酮，氮杂环丁烷，吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)，二氢噻吩，二氢吡喃，二氢呋喃，二氢噻唑，四氢呋喃，四氢噻吩，二噁烷，四氢吡喃(例如，四氢吡喃-4-基)，咪唑啉，咪唑烷酮，噁唑啉，噻唑啉，吡唑啉-2-基，吡唑烷，哌嗪酮，哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。通常，优选的非芳香杂环基包括饱和基团，例如哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷，吗啉，哌嗪和N-烷基哌嗪。

[0131] 在含氮非芳香杂环中，环必须含有至少一个环氮原子。含氮杂环可以是N-连接或C-连接。杂环基团可以含有，例如环胺部分(例如，在吡咯烷中)，环酰胺(例如，吡咯烷酮、哌啶酮或己内酰胺)，环磺酰胺(例如，异噻唑烷1,1-二氧化物，[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物或[1,2]硫杂氮杂环庚烷1,1-二氧化物)及其组合。

[0132] 含氮非芳香杂环基的具体实例包括氮丙啶，吗啉，硫吗啉，哌啶(例如哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基和哌啶-4-基)，吡咯烷(例如吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)，吡咯烷酮，二氢噻唑，咪唑啉，咪唑烷酮，噁唑啉，噻唑啉，6H-1,2,5-噻二嗪，吡唑啉-2-基，吡唑啉-3-基，吡唑烷，哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。

[0133] 杂环基可以是多环稠合环系统或桥接环系统，例如，二环烷、三环烷的氧杂-和氮杂类似物(例如金刚烷和氧杂-金刚烷)。对于稠合与桥接环系统之间的区别的解释，参见Advanced　Organic　Chemistry，Jerry March，第四版，Wiley Interscience，第131-133页，1992。

[0134] 碳环基可以是具有5至12个环成员，更通常5至10个环成员的芳基。本文使用的术语‘芳基’是指碳环芳香基团，包括苯基，萘基，茚满基，茚基和四氢萘基。术语“芳基”包括多环(例如双环)环系统，其中一个或多个环是非芳香环，条件是至少一个环是芳香环。含有芳香环和非芳香环的多环(例如双环)芳基的实例包括茚满基。在这类多环系统中，基团可以通过芳香环连接，或通过非芳香环连接。非芳香碳环基团包括如本文所定义的环烷基和环烯基。

[0135] 杂环基或碳环基可以各自是未取代的或被一个或多个取代基团取代的。例如，杂环基或碳环基可以是未取代的或被1、2、3或4个取代基取代的。如果杂环基或碳环基是单环或双环，则它典型地是未取代的或具有如本文所定义的1、2或3个取代基。

[0136] 仅在例如组合产生稳定的或化学可行的化合物(即当在40℃或以下保存至少一周时不发生实质改变的化合物)时，取代基的组合才是允许的。

[0137] 典型地选择组成本发明化合物的各种官能团和取代基使得本发明化合物的分子量不超过1000。更通常地，化合物的分子量小于750，例如小于700，或小于650，或小于600，或小于550。更优选地，分子量小于525，且例如510、500或以下。

[0138] 发明详述

[0139] 在一个实施方案中，G和J均为碳，或一个为碳而另一个为氮。在进一步实施方案… … … …中，G和J 均为碳。在一个实施方案中，G -J为C C，C N或N C。在进一步实施方案中，… … …
G J为C C，其中 表示如式I所要求的芳香或单键。

[0140] 在一个实施方案中，环E代表6元芳香杂环系统。在一个实施方案中，环E代表6元芳香碳环系统。在一个实施方案中，环E代表嘧啶基，哒嗪基，苯基或吡啶基环。在进一步实施方案中，环E代表苯基，吡啶基或哒嗪基环。在进一步实施方案中，环E代表苯基或吡啶基环。在仍进一步实施方案中，环E代表吡啶基环。在仍进一步实施方案中，环E代表苯基环。

[0141] 在一个实施方案中，环E代表以下环E1-E6之一：

[0142]

[0143] 在进一步实施方案中，环E代表以下环E1-E4之一。

[0144] 在仍进一步实施方案中，环E代表环E1或E1A。

[0145]

[0146] 在仍进一步实施方案中，环E代表环E1A。1 a 1

[0147] 在一个实施方案中，R任选被一个或两个R 基团取代。在一个实施方案中，R 代a 1表任选被一个或多个R基团取代的C1-4烷基。在进一步实施方案中，R 代表任选被一个或a a a
多个R基团取代的甲基。在一个实施方案中，R 为卤素。在另一实施方案中，R 为氟，例如
1
R代表-CF3或-CH2F。
1

[0148] 在一个实施方案中，R代表任选被1、2或3个卤素基团取代的C1-4烷基(例如甲1 1
基)。在一个实施方案中，R代表-CH3，-CF3或-CH2F。在仍进一步实施方案中，R代表未取
1
代的C1-4烷基(例如甲基)。在一个实施方案中，R 选自未取代的甲基(例如-CH3或-CD3)，
1
单卤代甲基或三卤代甲基。在一个实施方案中，R为未取代的甲基(例如-CH3或-CD3)。在
1
进一步实施方案中，R为–CH3。
1

[0149] 在一个实施方案中，R连接至具有(2R)立体化学的的哌嗪环。2a 2b

[0150] 在一个实施方案中，R 和R 基团与其连接的碳原子一起连接形成3-10元饱和碳环基或杂环基，所述碳环基或杂环基含有一个或两个选自N、O、S以及N或S的氧化形式的b杂原子，其中所述杂环基和碳环基可任选被一个或多个R基团取代。
2a 2b

[0151] 在一个实施方案中，R 和R 独立地选自氢，C1-6烷基，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(CH2)s-(3-12元杂环基)和-(CH2)s-C3-12碳环基，其中所述C1-6烷基，杂环基和碳环基可b任选被一个或多个R基团取代。
2a 2b 2a

[0152] 在一个实施方案中，R 和R 独立地选自氢和C1-4烷基。在进一步实施方案中，R2b
和R 均代表氢。
3a 3b

[0153] 在一个实施方案中，R 和R 基团与其连接的碳原子一起连接形成3-10元饱和碳环基或杂环基，所述碳环基或杂环基含有一个或两个选自N、O、S以及N或S的氧化形式的b杂原子，其中所述杂环基和碳环基可任选被一个或多个R基团取代。
3a 3b

[0154] 在一个实施方案中，R 和R 独立地选自氢，C1-6烷基，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(CH2)s-(3-12元杂环基)，-(CH2)s-C3-12碳环基，-C(=O)-(3-12元杂环基)和-C(=O)-C3-12b碳环基，其中所述C1-6烷基，杂环基和碳环基可任选被一个或多个R 基团取代。

[0155] 在一个替代性实施方案中，R3a和R3b独立地选自氢，C1-6烷基，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(CH2)s-(3-12元杂环基)，-(CH2)s-C3-12碳环基，-C(=O)-(3-12元杂环基)b和-C(=O)-C3-12碳环基，其中所述C1-6烷基，杂环基和碳环基可任选被一个或多个R 基团取代。

[0156] 在一个实施方案中，R3a和R3b独立地选自氢，C1-6烷基，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(3-12元杂环基)，-CH2-(3-12元杂环基)和-C(=O)-(3-12元杂环基)，其中所述C1-6烷b基，杂环基和碳环基可任选被一个或多个R基团取代。

[0157] 在一个替代性实施方案中，R3a和R3b独立地选自氢，C1-6烷基，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(3-12元杂环基)，-CH2-(3-12元杂环基)和-C(=O)-(3-12元杂环基)，其中所述bC1-6烷基，杂环基和碳环基可任选被一个或多个R 基团取代。

[0158] 在一个替代性实施方案中，R3a和R3b独立地选自氢，C1-6烷基，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(4-7元杂环基)，-CH2-(4-7元杂环基)和-C(=O)-(4-7元杂环基)，其中所述C1-6b烷基，杂环基和碳环基可任选被一个或多个R基团取代。

[0159] 在一个实施方案中，R3a和R3b独立地选自氢，C1-6烷基，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(4-6元杂环基)，-CH2-(4-6元杂环基)和-C(=O)-(4-6元杂环基)，其中所述C1-6烷基，b杂环基和碳环基可任选被一个或多个R基团取代。

[0160] 在一个替代性实施方案中，R3a和R3b独立地选自氢，C1-6烷基，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(4-6元杂环基)，-CH2-(4-6元杂环基)和-C(=O)-(4-6元杂环基)，其中所述C1-6b烷基，杂环基和碳环基可任选被一个或多个R基团取代。

[0161] 在一个实施方案中，R3a和R3b独立地选自氢，C1-6烷基，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(4-6元芳香杂环基)，-CH2-(4-6元芳香杂环基)，-CH2-(4-6元饱和杂环基)，-CH2-(9-10元双环杂环基)和-C(=O)-(4-6元饱和杂环基)，其中所述C1-6烷基，杂环基和碳环基可任b选被一个或多个R基团取代。

[0162] 在一个替代性实施方案中，R3a和R3b独立地选自氢，C1-6烷基，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(4-6元芳香杂环基)，-CH2-(4-6元芳香杂环基)和-C(=O)-(4-6元饱和杂环基)，b其中所述C1-6烷基，杂环基和碳环基可任选被一个或多个R 基团取代。

[0163] 在一个实施方案中，R3a和R3b中一个代表氢而另一个代表：C1-6烷基，任选x y z x y被-(CRR)s-O-R或一个或多个卤素原子取代；-(CH2)s-NRC(=O)R)；-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q；-(CH2)s-(3-6元杂环基)；-CH2-(9-10元双环杂环基)；或-C(=O)-(3-6元杂环基)，b
其中所述C1-6烷基，杂环基和碳环基可任选被一个或多个R 基团取代。

[0164] 在一个替代性实施方案中，R3a和R3b中一个代表氢而另一个代表：C1-6烷基，任选x y z x y被-(CRR)s-O-R取代；-(CH2)s-NRC(=O)R)；-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q；-(CH2)s-(3-6元杂环基)；或-C(=O)-(3-6元杂环基)。

[0165] 在一个实施方案中，R3a和R3b中一个代表氢而另一个代表：C1-6烷基(例如甲x y z x y基，乙基或CH(CH3)2)，任选被-(CRR)s-O-R(例如–OCH3或–OH)，-(CH2)s-NRC(=O)R)(例如–CH2-NHC(=O)CH3)，或一个或多个卤素原子(例如–CH2F或–CHF2)取代，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q(例如–C(=O)NHCH3或–C(=O)N(CH3)2)，-(CH2)s-(3-12元杂环基)(例如–CH2-吡唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-三唑基，-CH2-吡嗪基，-CH2-哒嗪基，-CH2-噁唑烷基，-CH2-咪唑烷基，-CH2-嘧啶基，-CH2-吡啶基，-CH2-吡咯烷基，-CH2-哌啶基，-CH2-哌嗪基，-CH2-吗啉基或-CH2-吡咯并吡啶基)或-C(=O)-(3-12元杂环基)(例如–C(=O)-氮杂环丁基，-C(=O)-吡咯烷基，-C(=O)-哌啶基或–C(=O)-吗啉基)，其中所述C1-6烷基，杂b
环基和碳环基可任选被一个或多个R基团取代。

[0166] 在一个替代性实施方案中，R3a和R3b中一个代表氢而另一个代表：C1-6烷基(例x y z如甲基，乙基或CH(CH3)2)，任选被-(CRR)s-O-R(例如–OCH3或–OH)取代，-(CH2)x y
s-NRC(=O)R)(例如–CH2-NHC(=O)CH3)，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q(例如–C(=O)NHCH3或–C(=O)N(CH3)2)，-(CH2)s-(3-12元杂环基)(例如–CH2-吡唑基)或-C(=O)-(3-12元杂环基)(例如–C(=O)-氮杂环丁基或–C(=O)-吗啉基)。

[0167] 在一个实施方案中，R3b为氢。

[0168] 在一个实施方案中，R3a代表氢，C1-6烷基(例如甲基，乙基或CH(CH3)2)，任选x y z x y被-(CRR)s-O-R(例如–OCH3或–OH)，-(CH2)s-NRC(=O)R)(例如–CH2-NHC(=O)CH3)，或一个或多个卤素原子(例如–CH2F或–CHF2)取代，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(CH2)s-(3-12元杂环基)(例如-(CH2)s-5-6元杂芳基，-(CH2)s-5-6元饱和杂环基或-(CH2)s-9-10元双环杂环基)或-C(=O)-(4-6元饱和杂环基)。

[0169] 在一个替代性实施方案中，R3a代表氢，C1-6烷基(例如甲基，乙基或CH(CH3)2)，任x y z x y选被-(CRR)s-O-R(例如–OCH3或–OH)取代，-(CH2)s-NRC(=O)R)(例如–CH2-NHC(=O)CH3)，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(CH2)s-(3-12元杂环基)(例如-(CH2)s-5-6元杂芳基)或-C(=O)-(4-6元饱和杂环基)。

[0170] 在另一实施方案中，R3a代 表 氢，甲 基，乙 基，CH(CH 3)2，–CH2OCH3，–CH2OH，-CH2-NHC(=O)CH3，-CH2F，CHF2，–C(=O)NHCH3，–C(=O)N(CH3)2，–CH2-( 吡 唑基)，-CH2-噻唑基，-CH2-三唑基，-CH2-吡嗪基，-CH2-哒嗪基，-CH2-噁唑烷基，-CH2-咪唑烷基，-CH2-嘧啶基，-CH2-吡啶基，-CH2-吡咯烷基，-CH2-哌啶基，-CH2-哌嗪基，-CH2-吗啉基，-CH2-吡咯并吡啶基，–C(=O)-氮杂环丁基，-C(=O)-吡咯烷基，-C(=O)-哌啶基或–C(=O)-吗啉基。

[0171] 在一个替代性实施方案中，R3a代表氢，甲基，乙基，CH(CH3)2，–CH2OCH3，–CH2OH，-CH2-NHC(=O)CH3，–C(=O)NHCH3，–C(=O)N(CH3)2，–CH2-(吡唑基)，–C(=O)-氮杂环丁基或–C(=O)-吗啉基。

[0172] 在另一实施方案中，R3a代 表 氢，甲 基，乙 基，CH(CH 3)2，–CH2OCH3，–CH2OH，-CH2-NHC(=O)CH3，-CH2F，CHF2， –C(=O)NHCH3，–C(=O)N(CH3)2，–CH2-( 吡唑-1-基)，-CH2-(噻唑-2-基)，-CH2-(1,2,4-三唑-1-基)，-CH2-(吡嗪-1-基)，-CH2-(哒嗪-2-基)，-CH2-(噁唑烷-3-基)，-CH2-(咪唑烷-1-基)，-CH2-(嘧啶-1-基)，-CH2-(吡啶-1-基)，-CH2-(吡咯烷-1-基)，-CH2-(哌啶-1-基)，-CH2-(哌嗪-4-基)，-CH2-(吗啉-4-基)，-CH2-(吡咯并吡啶-1-基)，–C(=O)-(氮杂环丁-1-基)或–C(=O)-(吗啉-4-基)。

[0173] 在一个替代性实施方案中，R3a代表氢，甲基，乙基，CH(CH3)2，–CH2OCH3，–CH2OH，-CH2-NHC(=O)CH3，–C(=O)NHCH3，–C(=O)N(CH3)2，–CH2-(吡唑-1-基)，–C(=O)-(氮杂环丁-1-基)或–C(=O)-(吗啉-4-基)。

[0174] 在一个实施方案中，R3b为氢，且R3a选自-(5-6元杂芳基)，-CH2-(5-6元杂芳基)，-CH2-(4-6元 饱和杂环基)和-C(=O)-(4-6 元饱和杂环基)。

[0175] 在一个替代性实施方案中，R3b为氢，且R3a选自-(5-6元杂芳基)，-CH2-(5-6元杂芳基)，-CH2-(3-12元杂环基)和-C(=O)-(4-6 元饱和杂环基)。

[0176] 在一个实施方案中，R3b为氢，且R3a为-C(=O)-(4-6 元饱和杂环基)，例如-C(=O)-吗啉基，-C(=O)-吡咯烷基，-C(=O)-哌啶基，或-C(=O)-氮杂环丁基，其中所b 3b 3a述杂环基可任选被一个或多个R基团取代。在一个替代性实施方案中，R 为氢，且R为-C(=O)-(4-6 元饱和杂环基)，例如-C(=O)-吗啉基或-C(=O)-氮杂环丁基，其中所述杂b 3b 3a
环基可任选被一个或多个R基团取代。在一个实施方案中，R 为氢，且R 为-C(=O)-(未取代的4-6 元饱和杂环基)，例如-C(=O)-吗啉基，-C(=O)-吡咯烷基，-C(=O)-哌啶基
3b 3a
或-C(=O)-氮杂环丁基。在一个替代性实施方案中，R 为氢，且R 为-C(=O)-( 未取代的
3b
4-6 元饱和杂环基)，例如-C(=O)-吗啉基或-C(=O)-氮杂环丁基。在一个实施方案中，R
3a
为氢，且R 为-C(=O)-(吗啉-4-基)，C(=O)-(吡咯烷-1-基)，-C(=O)-(哌啶-1-基)
3b 3a
或-C(=O)-(氮杂环丁-1-基)。在一个替代性实施方案中，R 为氢，且R 为-C(=O)-(吗
3b 3a
啉-4-基)或-C(=O)-(氮杂环丁-1-基)。在进一步实施方案中，R 为氢，且R 为
-C(=O)-吗啉基，例如-C(=O)-(吗啉-4-基)。

[0177] 在一个实施方案中，R3b为氢，且R3a为-CH2-(4-6元芳香杂环基)，例如CH2-吡唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-三唑基，-CH2-吡嗪基，-CH2-哒嗪基，-CH2-嘧啶基或-CH2-吡啶基，b其中所述杂环基可任选被一个或多个R基团(例如=O或C1-6烷基，例如甲基)取代。

[0178] 在一个替代性实施方案中，R3b为氢，且R3a为-CH2-(4-6元芳香杂环基)，例如bCH2-吡唑基，其中所述杂环基可任选被一个或多个R基团取代。

[0179] 在一个实施方案中，R3b为氢，且R3a为-CH2-(未取代的4-6元芳香杂环基)，例如3b 3a
CH2-吡唑基或-CH2-噻唑基。在一个替代性实施方案中，R 为氢，且R 为-CH2-(未取代
3b 3a
的4-6元芳香杂环基)，例如CH2-吡唑基。在一个实施方案中，R 为氢，且R 为CH2-(吡唑-1-基)。

[0180] 在一个实施方案中，R3b为氢，且R3a为-CH2-(3-12元杂环基)，例如吡咯并吡啶基，b 3b 3a其中所述杂环基可任选被一个或多个R基团取代。在进一步实施方案中，R 为氢，且R为-CH2-(未取代的3-12元杂环基)，例如吡咯并吡啶基(例如吡咯并吡啶-1-基)。

[0181] 在一个实施方案中，R3b为氢，且R3a为-CH2-(4-6元饱和杂环基)，例如

[0182] -CH2-噁唑烷基，-CH2-咪唑烷基，-CH2-吡咯烷基，-CH2-哌啶基，-CH2-哌嗪基b或-CH2-吗啉基，其中所述杂环基可任选被一个或多个R基团(例如=O，卤素(例如氟)，x y z
C1-6烷基(例如甲基或乙基)或–(CR R)s-O-R(例如–CH2OCH3)取代。在进一步实施方案
3b 3a
中，R 为氢，且R 为-CH2-(4-6元饱和杂环基)，例如-CH2-(噁唑烷-3-基)，-CH2-(咪唑烷-1-基)，-CH2-(吡咯烷-1-基)，-CH2-(哌啶-1-基)，-CH2-(哌嗪-4-基)或-CH2-(吗b
啉-4-基)，其中所述杂环基可任选被一个或多个R基团(例如=O，卤素(例如氟)，C1-6烷x y z
基(例如甲基或乙基)或–(CRR)s-O-R(例如–CH2OCH3)取代。

[0183] 在一个实施方案中，R3b为氢，且R3a为-(CH2)s-(3-12元杂环基)，例如-CH2-(3-123a
元杂环基)。在进一步实施方案中，R 为-(CH2)s-(3-7元杂环基)，例如-CH2-(3-7元非芳香杂环基)。

[0184] 在一个进一步实施方案中，R3b为氢，且R3a为-CH2-(3-7元饱和杂环基)，例如–CH2-吡咯烷基，-CH2-哌啶基，-CH2-哌嗪基或-CH2-吗啉基，其中所述杂环基可任选被一个b x y z或多个R基团(例如=O，卤素(例如氟)，C1-6烷基(例如甲基或乙基)或–(CR R)s-O-R(例如–CH2OCH3)取代。

[0185] 在一个仍进一步实施方案中，R3b为氢，且R3a为-CH2-(6元饱和杂环基)，例b如-CH2-哌啶基，-CH2-哌嗪基或-CH2-吗啉基，其中所述杂环基可任选被一个或多个R基x y z
团(例如=O，C1-6烷基(例如甲基或乙基)或–(CR R)s-O-R(例如–CH2OCH3)取代。

[0186] 在进一步实施方案中，R3b为氢，且R3a为任选被如本文所定义的一个或多个Rb基团取代的-CH2-(吗啉-4-基)。

[0187] 在进一步实施方案中，R3b为氢，且R3a为任选被一个或多个Rb基团，例如卤x y素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-C3-8环烯基，-(CR R)z x y z
s-O-R，-O-(CRR)n-OR或卤代C1-6烷基取代的-CH2-(吗啉-4-基)。

[0188] 在进一步实施方案中，R3b为氢，且R3a为任选被0至2个Rb基团，例如卤素，C1-6烷x y z x y基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-C3-8环烯基，-(CR R)s-O-R，-O-(CRR)z
n-OR或卤代C1-6烷基取代的-CH2-(吗啉-4-基)。

[0189] 在进一步实施方案中，R3b为氢，且R3a为任选被1或0个Rb基团，例如卤素，C1-6烷x y z x y基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-C3-8环烯基，-(CR R)s-O-R，-O-(CRR)z
n-OR或卤代C1-6烷基取代的-CH2-(吗啉-4-基)。

[0190] 在进一步实施方案中，R3b为氢，且R3a为任选被1个Rb基团，例如卤素，C1-6烷基，x y z x y zC2-6烯基，C2-6炔基，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-C3-8环烯基，-(CR R)s-O-R，-O-(CRR)n-OR或卤代C1-6烷基取代的-CH2-(吗啉-4-基)。

[0191] 在进一步实施方案中，R3b为氢，且R3a为任选被0、1或2个Rb基团(例如=O，C1-6x y z烷基(例如甲基或乙基)或–(CRR)s-O-R(例如–CH2OCH3)取代的-CH2-(吗啉-4-基)。

[0192] 在一个实施方案中，R3b为氢，且R3a为被一个或多个Rb基团(例如C1-6烷基(例如甲基))取代的-CH2-(吗啉-4-基)。

[0193] 在另一实施方案中 R3b为氢，且R3a为被一个或多个Rb基团，例如甲基取代的-CH2-(吗啉-4-基)。

[0194] 在另一实施方案中 R3b为氢，且R3a为被一个或两个Rb基团，例如甲基取代的-CH2-(吗啉-4-基)。

[0195] 在另一实施方案中 R3b为氢，且R3a为被一个Rb基团，例如甲基(例如3-甲基)取代的-CH2-(吗啉-4-基)。

[0196] 在一个实施方案中，R3b为氢，且R3a为吗啉代甲基(例如3-甲基-吗啉-4-基，例如(R)-3-甲基-吗啉-4-基)。

[0197] 在一个实施方案中，R3a和R3b独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个卤素基团取代。

[0198] 在一个实施方案中，R3b为氢且R3a为任选被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基。3b 3a
在一个实施方案中，R 为氢且R 为任选被一个或两个卤素(例如氟)基团取代的C1-6烷
3b 3a
基(例如甲基)。在进一步实施方案中，R 为氢且R 为被一个或两个卤素(例如氟)基团(例如–CH2F或CHF2)取代的C1-6烷基(例如甲基)。

[0199] 在一个实施方案中，R3a和R3b均代表氢。

[0200] 在一个替代性实施方案中，R3a和R3b中的一个代表氢而另一个代表C1-6烷基(例b如甲基，乙基或CH(CH3)2)，其任选被一个或多个R基团取代。

[0201] 在进一步实施方案中，R3a和R3b中的一个代表氢而另一个代表乙基，CH(CH3)2，-CH2OH，CH2OCH3，–CH2NHC(=O)CH3，-C(=O)NHCH3或–C(=O)N(CH3)2。在仍进一步
3a 3b
实施方案中，R 和R 中的一个代表氢而另一个代表CH2OCH3。

[0202] 在一个实施方案中，R3a连接至具有(5R)立体化学的哌嗪环。

[0203] 在一个实施方案中，Q代表N。

[0204] 当Q代表CR4时，在一个实施方案中，R4选自氢和C1-4烷基。

[0205] 在一个实施方案中，R5代表氢或C1-6烷基。在进一步实施方案中，R5代表氢，甲基5 5
或乙基。在仍进一步实施方案中，R代表氢或甲基。在仍进一步实施方案中，R 代表氢。

[0206] 在一个实施方案中，R6和R7独立地选自氢和C1-8烷基。在进一步实施方案中，R67 6 7
和R独立地选自氢和C1-4烷基。在仍进一步实施方案中，R 和R 独立地选自氢和未取代的甲基(例如-CH3或-CD3)。

[0207] 在一个实施方案中，R6和R7均代表氢。在进一步实施方案中，R6和R7均代表C1-6烷6 7
基(例如甲基或乙基)。在一个替代性实施方案中，R和R 均代表C1-6烷基(例如甲基)。
6 7 6
在一个实施方案中，R和R 中的一个代表甲基而另一个代表乙基。在一个实施方案中，R
7 6 7
和R均代表乙基。在一个实施方案中，R 和R 均代表甲基。

[0208] 在一个实施方案中，R6和R7中的一个代表C1-6烷基(例如甲基)而另一个代表–Y-C3-12碳环基(例如–苯基或–CH2-苯基)，-Z-(3-12元杂环基)(例如–吡啶基或–x y z x y z噁唑基)，-(CRR)s-C(=O)OR(例如–COOCH3)或–(CRR)s-O-R(例如–CH2-O-CH2-苯b
基或–CH2OCH3)，其中所述杂环基可任选被一个或多个R基团(例如C1-6烷基，例如甲基)
6 7
取代。在一个替代性实施方案中，R和R 中的一个代表C1-6烷基(例如甲基)而另一个代x y z
表–Y-C3-12碳环基(例如–CH2-苯基)或–(CRR)s-O-R(例如–CH2-O-CH2-苯基)。在
6 7 x y
进一步实施方案中，R和R 中的一个代表C1-6烷基(例如甲基)而另一个代表–(CR R)z
s-O-R(例如–CH2-O-CH2-苯基)。

[0209] 在一个实施方案中，R6和R7独立地选自氢，C1-6烷基(例如未取代的甲基或乙基)，–Y-C3-12碳环基(例如–Y-苯基)，-Z-(3-12元杂环基)(例如–Z-吡啶基或–x y z x y zZ-噁唑基)，-(CRR)s-C(=O)OR(例如–COOCH3)或–(CRR)s-O-R，例如–CH2OCH3或–
6 7
CH2-O-CH2-苯基。在一个替代性实施方案中，R和R 独立地选自氢，C1-6烷基(例如未取代x y z
的甲基)，–Y-C3-12碳环基(例如–Y-苯基)；或–(CR R)s-O-R，例如–CH2-O-CH2-苯基。
6 7 x y z
在另一实施方案中，R和R 独立地选自氢，C1-6烷基，–Y-C3-6碳环基；或–(CR R)s-O-R。

[0210] 在一个替代性实施方案中，R6和R7独立地选自氢，C1-6烷基，例如未取代的甲基或乙基，–Y-C3-12碳环基，例如–苯基或–CH2-苯基；-Z-(3-12元杂环基)，例如-吡啶基x y z x y z或–噁唑基；-(CRR)s-C(=O)OR，例如–COOCH3或–(CR R)s-O-R，例如–CH2OCH3或–
6 7
CH2-O-CH2-苯基。在一个替代性实施方案中，R和R 独立地选自氢，C1-6烷基，例如未取代x y z
的甲基，–Y-C3-12碳环基，例如–CH2-苯基；或–(CRR)s-O-R，例如–CH2-O-CH2-苯基。在
6 7
一个替代性实施方案中，R和R 独立地选自氢，C1-6烷基，例如未取代的甲基，–Y-C3-12碳环x y z
基，例如苯基，–CH2-苯基；或–(CRR)s-O-R，例如–CH2-O-CH2-苯基。在一个替代性实施
6 7
方案中，R和R 独立地选自未取代的甲基和–Y-C3-12碳环基，例如苯基或–CH2-苯基。在
6 7 6 7
一个替代性实施方案中，R和R 独立地选自未取代的甲基和苯基，特别是R 或R 中的一个为未取代的甲基而另一个为苯基或–CH2-苯基，例如苯基。

[0211] 在一个实施方案中，R6和R7基团与其连接的碳原子一起连接形成3-10元部分或完全(例如完全)饱和的含有一个或两个选自N、O、S以及N或S的氧化形式的杂原子的碳环基或杂环基，且其可任选稠合至5-6元芳香碳环基或杂环基环，其中所述碳环基和杂环b基可任选被一个或多个(例如1、2或3)R基团取代。

[0212] 在一个实施方案中，R6和R7基团与其连接的碳原子一起连接形成3-10元部分或完全(例如完全)饱和的任选稠合至5-6元芳香碳环基或杂环基环的碳环基，所述芳香碳b环基或杂环基环任选被一个或多个(例如1、2或3)R基团取代。

[0213] 在一个实施方案中，R6和R7基团与其连接的碳原子一起连接形成3-10元部分或完全(例如完全)饱和的选自环丙基，环丁基和环戊基的碳环基，其可任选稠合至5-6元芳b香碳环基或杂环基环，所述芳香碳环基或杂环基环任选被一个或多个(例如1、2或3)R基团取代。

[0214] 在一个实施方案中，R6和R7基团与其连接的碳原子一起连接形成3-10元部分或完全(例如完全)饱和的选自环丙基，环丁基和环戊基的碳环基，其可任选稠合至5-6元芳香碳环基或杂环基环。

[0215] 在一个实施方案中，R6和R7基团与其连接的碳原子一起连接形成3-6元部分或完全(例如完全)饱和的含有一个或两个选自N、O、S以及N或S的氧化形式的杂原子的碳环b基或杂环基，其中所述碳环基和杂环基可任选被一个或多个(例如1、2或3)R基团取代。

[0216] 在一个实施方案中，R6和R7基团与其连接的碳原子一起连接形成3-6元完全饱和的含有一个或两个选自N、O、S以及N或S的氧化形式的杂原子的碳环基或杂环基，且其可任选稠合至5-6元芳香碳环基或杂环基环，其中所述碳环基和杂环基可任选被1、2或3个bR基团取代。

[0217] 在一个实施方案中，R6和R7基团与其连接的碳原子一起连接形成3-6元部分或完全(例如完全)饱和的含有一个或两个氮杂原子的碳环基或杂环基，其中所述碳环基和杂b环基可任选被一个或多个(例如1、2或3)R基团取代。

[0218] 在一个实施方案中，R6和R7基团与其连接的碳原子一起连接形成3-10元完全饱和的含有一个或两个选自N、O、S以及N或S的氧化形式的杂原子的碳环基或杂环基，且其可任选稠合至5-6元芳香碳环基或杂环基环。

[0219] 在一个实施方案中，R6和R7基团与其连接的碳原子一起连接形成3-6元完全饱和的选自环丙基，环丁基，环戊基，氮杂环丁烷，哌啶的碳环基或杂环基，其中所述杂环基可任b选被一个R基团取代。

[0220] 在一个实施方案中，R6和R7基团与其连接的碳原子一起连接形成3-6元完全饱和的选自环丙基，环丁基，环戊基，氮杂环丁烷，哌啶的碳环基或杂环基，其中所述杂环基可任x 6 7选被一个C(=O)R基团取代。在进一步实施方案中，R 和R 基团与其连接的碳原子一起连x
接形成任选被一个C(=O)R基团(例如–C(=O)CH3)取代的氮杂环丁烷基团。

[0221] 在进一步实施方案中，R6和R7基团与其连接的碳原子一起连接形成被–C(=O)CH3取代的氮杂环丁基或哌啶基，或所述哌啶基为取代的-C(=O)O-CH2-苯基。

[0222] 在一个实施方案中，R6和R7基团与其连接的碳原子一起连接形成3-10元部分或完全(例如完全)饱和的含有一个或两个选自N、O、S以及N或S的氧化形式的杂原子的碳环基或杂环基，其稠合至5-6元芳香碳环基或杂环基环，其中所述碳环基和杂环基可任选b被一个或多个(例如1、2或3)R基团取代。

[0223] 在一个实施方案中，R6和R7基团与其连接的碳原子一起连接形成3-6(例如4-5)元部分或完全(例如完全)饱和的含有一个或两个选自N、O、S以及N或S的氧化形式的杂原子的碳环基或杂环基，其稠合至5-6元芳香碳环基或杂环基环，其中所述碳环基和杂环b基可任选被一个或多个(例如1、2或3)R基团取代。

[0224] 在一个实施方案中，R6和R7基团与其连接的碳原子一起连接形成5元部分或完全(例如完全)饱和碳环基，其稠合至6元芳香碳环基或杂环基环，其中所述碳环基和杂环基b 6 7可任选被一个或多个(例如1，2或3)R基团取代。在一个实施方案中，R 和R 基团与其连接的碳原子一起连接形成环戊基，其稠合至苯基，吡嗪基或哒嗪基环，其中所述碳环基或杂b 6 7
环基可任选被一个或多个(例如1，2或3)R基团取代。在一个实施方案中，R 和R 基团与其连接的碳原子一起连接形成环戊基，其稠合至苯环，其中所述碳环基可任选被一个或多b 6 7
个(例如1，2或3)R基团取代。在一个实施方案中，R 和R 基团与其连接的碳原子一起连接成任选取代的(例如未取代的)茚满基。

[0225] 在一个实施方案中，R6和R7独立地代表氢，C1-6烷基(例如甲基)，–Y-C3-12碳环基x y x 6 7(例如–CH2-苯基)，–(CRR)s-O-R(例如–CH2-O-CH2-苯基)，或R和R 基团与其连接的碳原子一起连接形成3-6元完全饱和的选自环丙基，环丁基，环戊基，氮杂环丁烷，哌啶x
的碳环基和杂环基，其任选稠合至苯环，其中所述杂环基可任选被一个-C(=O)R基团(例z( 6 7
如–C(=O)CH3)或-C(=O)OR -C(=O)O-CH2-苯基)取代。在一个实施方案中，R和R 独立地
6 7
代表氢，甲基，CH2-苯基，–CH2-O-CH2-苯基，或R和R 基团与其连接的碳原子一起连接形成环丙基，环丁基，环戊基，氮杂环丁烷，哌啶或茚满基，其中所述氮杂环丁基和哌啶基被–C(=O)CH3取代，或所述哌啶基为取代的-C(=O)O-CH2-苯基。

[0226] 在一个实施方案中，p为0。在一个实施方案中，p为1。在一个实施方案中，p为2。在一个实施方案中，p为0。

[0227] 在一个实施方案中，R8独立地选自氢，C1-6烷基，卤素，=O和-(CRxRy)s-O-Rz。在一8 x y z
个替代性实施方案中，R独立地选自氢，卤素，=O和-(CR R)s-O-R。

[0228] 在一个实施方案中，R8独立地选自氢，C1-6烷基，卤素和-(CRxRy)s-O-Rz。在一个替8 x y z
代性实施方案中，R独立地选自氢，卤素和-(CR R)s-O-R。

[0229] 在一个实施方案中，R8独立地选自氢，C1-6烷基，卤素和-O-Rx。在一个替代性实施8 x
方案中，R独立地选自氢，卤素和-O-R 。

[0230] 在一个实施方案中，R8独立地选自氢，卤素(例如氯，氟或溴)，C1-6烷基(例如甲8
基)和-O-C1-6烷基(例如–O-CH3)。在一个替代性实施方案中，R独立地选自氢，卤素(例
8
如氯，氟或溴)和-O-C1-6烷基(例如–O-CH3)。在一个实施方案中，R独立地选自氢，卤素(例如氟或溴)和-O-C1-6烷基(例如–O-CH3)。

[0231] 在一个实施方案中，p为1且R8选自卤素，=O和-(CRxRy)s-O-Rz。

[0232] 在一个实施方案中，p为1且R8为=O。

[0233] 在一个实施方案中，p为1且R8为C1-6烷基(例如甲基)。

[0234] 在一个实施方案中，p为1且R8为卤素(例如氯，氟或溴)。

[0235] 在一个实施方案中，p为2且R8独立地选自卤素，=O和-(CRxRy)s-O-Rz。在一个实8
施方案中，p为2且一个R为=O。

[0236] 在一个实施方案中，p为2且R8独立地选自卤素(例如氯)，=O和-(CRxRy)s-O-Rz。

[0237] 在一个实施方案中，R9选自氢，卤素，C1-8烷基，–Y-C3-12碳环基，–Z-(3-12元x y z x y z x x y z杂环基)，-(CRR)s-O-R，-(CH2)s-CN，-S(O)q-(CRR)s-R，-C(=O)R，-(CRR)s-C(=O)OR， x y x y x y x y x y
-(CRR)s-C(=O)NRR，-(CH2)s-NRR，-(CH2)s-NR-(CH2)s-SO2-R和-(CH2)s-SO2NRR基团，其b
中所述C1-8烷基可任选被一个或多个R 基团取代且其中所述碳环基和杂环基可任选被一个b
或多个(例如1、2或3)R基团取代。

[0238] 在一个实施方案中，R9选自卤素，C1-8烷基，–Y-C3-12碳环基，–Z-(3-12元杂环x y z x y z x y z x y基)，-(CRR)s-O-R，-(CH2)s-CN，-S(O)q-(CRR)s-R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)s-C(=O)x y x y x z x y
NRR，-(CH2)s-NRR，-NR-(CH2)s-R和-(CH2)s-SO2NRR基团，其中所述C1-8烷基基团可任选b
被一个或多个R基团取代且其中所述碳环基和杂环基可任选被一个或多个(例如1、2或b
3)R基团取代。

[0239] 在一个实施方案中，R9选自氢，卤素，C1-8烷基，–Y-C3-12碳环基，–Z-(3-12元杂环x y z x y z x y z x y基)，-(CRR)s-O-R，-(CH2)s-CN，-S(O)q-(CRR)s-R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)s-C(=O)x y x y x y
NRR，-(CH2)s-NRR和-(CH2)s-SO2NRR基团，其中所述C1-8烷基基团可任选被一个或多个b b
R基团取代且其中所述碳环基和杂环基可任选被一个或多个(例如1、2或3)R 基团取代。

[0240] 在一个实施方案中，R9选自氢，卤素(例如溴，氯或氟)，C1-8烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基或戊基)，–Y-C3-12碳环基(例如–Y-环丙基，-Y-苯基，–Y-环丁基，-Y-环戊基，-Y-环戊烯基，-Y-环己基，-Y-环己烯基)，–Z-(3-12元杂环基)(例如–Z-呋喃基，-Z-吡唑基，-Z-吡咯烷基，-Z-噻吩基，-Z-噁二唑基，-Z-四唑基或-Z-苯x x y z x y z x y并呋喃基)，-O-R，-(CH2)s-CN，-S(O)q-(CRR)s-R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)s-C(=O)x y x y x y
NRR，-(CH2)s-NRR和-(CH2)s-SO2NRR基团，其中所述C1-8烷基基团可任选被一个或多个a b
R基团取代，其中所述碳环基和杂环基可任选被一个或多个(例如1、2或3)R 基团取代且x y z
其中R，R和R 独立地代表氢，C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基)，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-苯基和-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基)。

[0241] 在一个替代性实施方案中，R9选自氢，卤素(例如溴，氯或氟)，C1-8烷基(例如甲基，丙基，丁基或戊基)，–Y-C3-12碳环基(例如–Y-环丙基，-Y-苯基，-Y-环戊基，-Y-环戊x x y烯基，-Y-环己基，-Y-环己烯基)，–Z-(3-12元杂环基)，-O-R，-(CH2)s-CN，-S(O)q-(CRR)z x y z x y x y x y x y
s-R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)s-C(=O)NRR，-(CH2)s-NRR和-(CH2)s-SO2NRR基团，其中a
所述C1-8烷基基团可任选被一个或多个R 基团取代，其中所述碳环基和杂环基可任选被一b x y z
个或多个(例如1、2或3)R基团取代且其中R ，R和R 独立地代表氢，C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基)，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-苯基和-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基)。

[0242] 在一个实施方案中，R9选自氢，卤素(例如溴，氯或氟)，C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，丁基或异戊基)，–Y-C3-6碳环基(例如–Y-环丙基，-Y-苯基，–Y-环丁基，-Y-环戊基，-Y-环戊烯基，-Y-环己基，-Y-环己烯基)，–Z-(4-6元杂环基)(例如–Z-呋喃基，-Z-吡唑基，-Z-吡咯烷基，-Z-噻吩基，-Z-噁二唑基，-Z-四唑基或-Z-苯x x y z x y z x y并呋喃基)，-O-R，-(CH2)s-CN，-S(O)q-(CRR)s-R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)s-C(=O)x y x y x y
NRR，-(CH2)s-NRR和-(CH2)s-SO2NRR基团，其中所述C1-6烷基基团可任选被一个或多个a b
R基团取代，其中所述碳环基和杂环基可任选被一个或多个(例如1、2或3)R 基团取代且x y z
其中R，R和R 独立地代表氢，C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基)，-(CH2)s-C3-6环烷基，-(CH2)s-苯基和-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基，例如吡咯烷基)。

[0243] 在一个替代性实施方案中，R9选自氢，卤素(例如溴，氯或氟)，C1-6烷基(例如甲基，异丙基，异丁基或异戊基)，–Y-C3-6碳环基(例如–Y-环丙基，-Y-苯基，-Y-环x戊基，-Y-环戊烯基，-Y-环己基，-Y-环己烯基)，–Z-(4-6元杂环基)，-O-R，-(CH2)x y z x y z x y x y x y
s-CN，-S(O)q-(CRR)s-R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)s-C(=O)NRR，-(CH2)s-NRR和-(CH2)x y a
s-SO2NRR基团，其中所述C1-6烷基基团可任选被一个或多个R 基团取代，其中所述碳环基b x y z
和杂环基可任选被一个或多个(例如1、2或3)R基团取代且其中R ，R和R 独立地代表氢，C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基)，-(CH2)s-C3-6环烷基，-(CH2)s-苯基和-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基，例如吡咯烷基)。

[0244] 在一个实施方案中，R9选自氢，卤素，C1-6烷基，–Y-C3-12碳环基，–Z-(3-12元杂x y z x y z x y x y x y环基)，-(CRR)s-O-R，-(CH2)s-CN，-S(O)q-(CRR)s-R，-(CRR)s-C(=O)NRR，-(CH2)s-NRRx y b
和-(CH2)s-SO2NRR基团，其中所述C1-6烷基基团可任选被一个或多个R 基团取代且其中所b
述碳环基和杂环基可任选被一个或多个(例如1、2或3)R基团取代。

[0245] 在一个实施方案中，R9选自卤素，C1-6烷基，–Y-C3-12碳环基，–Z-(3-12元杂环x y z x y z x y x y x y基)，-(CRR)s-O-R，-(CH2)s-CN，-S(O)q-(CRR)s-R，-(CRR)s-C(=O)NRR，-(CH2)s-NRRx y b
和-(CH2)s-SO2NRR基团，其中所述C1-6烷基基团可任选被一个或多个R 基团取代且其中所b
述碳环基和杂环基可任选被一个或多个(例如1、2或3)R基团取代。

[0246] 在一个实施方案中，R9选自卤素；C1-6烷基； –Y-环丙基；-Y-苯基；–Y-环丁基；-Y-环戊基；-Y-环戊烯基；-Y-环己基；-Y-环己烯基；–Z-吡咯烷基；–Z-吡唑x基；–Z-呋喃基；-Z-噻吩基；-Z-噁二唑基；-Z-四唑基；-Z-苯并呋喃基；-O-R；-(CH2)x y z x y z x y x y x y
s-CN；-S(O)q-(CRR)s-R ；-(CR R)s-C(=O)OR ；-(CR R)s-C(=O)NR R；-(CH2)s-NRR ；
x y a
和-(CH2)s-SO2NRR基团，其中所述C1-6烷基基团可任选被一个或多个R 基团取代，其中所b x y z
述碳环基和杂环基可任选被1、2或3个R基团取代且其中R ，R和R 独立地代表氢，C1-6烷基，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-苯基和-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基)。

[0247] 在一个替代性实施方案中，R9选自卤素；C1-6烷基； –Y-环丙基；-Y-苯基；-Y-环x戊基；-Y-环戊烯基；-Y-环己基；-Y-环己烯基；–Z-吡咯烷基；–Z-吡唑基；-O-R；-(CH2)x y z x y z x y x y x y
s-CN；-S(O)q-(CRR)s-R ；-(CR R)s-C(=O)OR ；-(CR R)s-C(=O)NR R；-(CH2)s-NRR ；
x y a
和-(CH2)s-SO2NRR基团，其中所述C1-6烷基基团可任选被一个或多个R 基团取代，其中所b x y z
述碳环基和杂环基可任选被1、2或3个R基团取代且其中R ，R和R 独立地代表氢，C1-6烷基，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-苯基和-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基)。

[0248] 在一个实施方案中，R9选自任选被一个或多个(例如1、2或3)Rb基团取代的-S(O)x y z x y xq-(CRR)s-R和–Y-C3-12碳环基，其中Y选自键，-(CR R)m-，-C(=O)-，-NR，-O-和-S(O)q-。
9
在一个实施方案中，R选自-S(O)2-CH2-苯基和–Y-苯基，其中所述苯基任选被一个或多个b
(例如1、2或3)R基团取代且其中Y选自键，-CH2-，-CH(CH3)-，-C(=O)-，-NH，-NCH3-，-O-和-S(O)2-。

[0249] 在一个实施方案中，R9为任选被一个或多个(例如1、2或3)Rb基团取代的–x y xY-C3-12碳环基且Y选自键，-(CR R)m-，-C(=O)-，-NR，-O-和-S(O)q-。在一个实施方案中，
9 b x y
R为任选被一个或多个(例如1、2或3)R 基团取代的–Y-C3-12碳环基且Y选自键，-CR R-，x y x y x 9
-(CRR)-(CRR)-，-C(=O)-，-NR，-O-和-S(O)2-。在一个替代性实施方案中，R为任选被一个b x y x
或多个(例如1、2或3)R基团取代的–Y-C3-12碳环基且Y选自键，-CR R-，-C(=O)-，-NR，-
9 b
O-和-S(O)2-。在一个实施方案中，R为任选被一个或多个(例如1、2或3)R 基团取代的–x y x y x y x
Y-C3-6碳环基且Y选自键，-CR R-，-(CRR)-(CRR)-，-C(=O)-，-NR，-O-和-S(O)2-。在一
9 b
个替代性实施方案中，R为任选被一个或多个(例如1、2或3)R 基团取代的–Y-C3-6碳环x y x
基且Y选自键，-CRR-，-C(=O)-，-NR，-O-和-S(O)2-。在一个实施方案中，C3-6碳环基选自–Y-环丙基，-Y-苯基，-Y-环丁基，-Y-环戊基，-Y-环戊烯基，-Y-环己基和-Y-环己烯基。在一个替代性实施方案中，C3-6碳环基选自–Y-环丙基，-Y-苯基，-Y-环戊基，-Y-环
9
戊烯基，-Y-环己基和-Y-环己烯基。在一个实施方案中，R为–Y-苯基，其中所述苯基任b
选被一个或多个(例如1，2或3)R基团取代且其中Y选自键，-CH2-，-CF2-，-CF2-CH2-，-CH(
9
CH3)-，-CH(OCH3)-，-C(=O)-，-NH，-NCH3-，-O-和-S(O)2-。在一个替代性实施方案中，R为–b
Y-苯基，其中所述苯基任选被一个或多个(例如1，2或3)R基团取代且其中Y选自键，-C
9
H2-，-CH(CH3)-，-C(=O)-，-NH，-NCH3-，-O-和-S(O)2-。在一个实施方案中，R为任选被一个或多个(例如1，2或3)选自卤素(例如氯或氟)，C1-4烷基(例如甲基)，C1-4烷氧基(例如x y x
OCH3)和–CN的基团取代的–Y-苯基，且Y选自键，-CRR-，-C(=O)-，-NR，-O-和-S(O)2-。

[0250] 在一个实施方案中，R9为任选被一个或多个(例如1，2或3)选自卤素(例如氯或b氟)，C1-4烷基，(例如甲基)，C1-4烷氧基(例如OCH3)和–CN的R基团取代的–Y-C3-12碳x y x y
环基(例如–Y-苯基或Y-环丙基)，Y选自-CRR-且R和R 独立地选自氢，卤素(例如
9
氟)，C1-4烷氧基(例如甲氧基)。在一个替代性实施方案中，R 为任选被一个或多个(例如
1，2或3)选自卤素(例如氯或氟)，C1-4烷基(例如甲基)，C1-4烷氧基(例如OCH3)和–b x y
CN的R基团取代的–Y-C3-12碳环基(例如–Y-苯基)，Y选自-CR R-，-C(=O)-或-O-，且x y
R和R 独立地选自氢，卤素(例如氟)，C1-4烷氧基(例如甲氧基)。在一个实施方案中，Yx y
为-CRR-，其独立地选自-CH(OCH3)-，-CH(CH3)-，-CH2CH2-，-CF2-和-CH2-。在一个替代性x y
实施方案中，Y为-CRR-，其独立地选自-CH(OCH3)-，-CH(CH3)-，-CH2CH2-，-CF2CH2-，-CF2-和-CH2-。

[0251] 在一个实施方案中，R9为–Z-(3-12元杂环基)，例如–Z-吡唑基，–Z-呋喃基，-Z-噻吩基，-Z-噁二唑基，-Z-四唑基，-Z-苯并呋喃基或–Z-吡咯烷基，其中所述杂b 9环基任选被一个或多个(例如1，2或3)R基团取代。在一个替代性实施方案中，R 为–b
Z-(3-12元杂环基)，其中所述杂环基任选被一个或多个(例如1，2或3)R基团取代。在
9
一个实施方案中，R为–Z-(3-6元杂环基)，例如–Z-吡唑基，–Z-呋喃基，-Z-噻吩b
基，-Z-噁二唑基，-Z-四唑基或–Z-吡咯烷基，其任选被一个或多个(例如1，2或3)R基
9
团取代。在一个替代性实施方案中，R为–Z-(3-6元杂环基)，例如–Z-吡唑基或–Z-吡b 9
咯烷基，其任选被一个或多个(例如1，2或3)R基团取代。在一个实施方案中，R 为任选被
9
=O取代的–Z-(4-6元饱和杂环基)，例如–Z-吡咯烷基。在一个替代性实施方案中，R为
9
任选被=O取代的–Z-(4-6元饱和杂环基)，例如–CH2-吡咯烷基。在一个实施方案中，R为–Z-(5元杂芳基)，例如-Z-吡唑基，–Z-呋喃基，-Z-噻吩基，-Z-噁二唑基或-Z-四唑
9
基。在进一步实施方案中，R为–Z-(5元杂芳基)，例如-吡唑基，–呋喃基，-噻吩基，-噁
9
二唑基或-四唑基。在一个替代性实施方案中，R为–Z-(5元杂芳基)，例如-Z-吡唑基。
9 9
在一个实施方案中，R为5元杂芳基。在一个实施方案中，R 为–CH2-吡唑基。

[0252] 在一个实施方案中，R9独立地选自卤素(例如氯)，C1-8烷基(例如甲基)，卤代C1-8烷基(例如CF3)和 -(CH2)s-CN(例如–CN)。

[0253] 在一个实施方案中，R9独立地选自氯和–CN。

[0254] 在一个实施方案中，R9为–CN。

[0255] 在一个实施方案中，R9选自氢，卤素(例如溴，氯或 氟)，C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基或 戊基)，被卤素取代的C1-6烷基(例如-CF3，-CF2-CH3，-CF2-CH2-CH3，-CF2-CH(CH3)2，-CF2-CH2-CH2-CH3，-CF2-CH2-CH(CH3)2)，–Y-碳环基(例如-苯基，–CH2-苯基，-CF2-苯基，-CH(CH3)-苯基，-CH(OCH3)-苯基，-C(=CH2)-苯基，-NH-苯基，-N(CH3)-苯基，-O-苯基，-SO2-苯基，–C(=O)-苯基，-CH2-环己基，-CF2-环丙基，-CF2-CH2-环丙基，-CF2-环丁基，环戊烯基，环戊基，环己基，环己烯基，-SO2-环丙基)，–Z-(4-6元杂环基)(例如-SO2-吡咯烷基，–C(=O)- 吡咯烷基，吡咯烷基，–CH2-吡唑基，-吡唑基，–呋喃基，-噻吩x基，-噁二唑基，-吡咯烷基或-四唑基)，-O-R(例如-OCH3或-OCF3)，-(CH2)s-CN(例如–x y z x y
CN)，-S(O)q-(CRR)s-R(例如–SO2CH3，–SO2CH2CH3，-SO2-CH2CH(CH3)2)，-(CRR)s-C(=O)z x y x y
OR(例如-C(=O)OCH3)，-(CRR)s-C(=O)NRR(例 如-C(=O)NHCH3，-C(=O)N(CH3)2)-(CH2)x y x y
s-NRR(例如–NH2)和-(CH2)s-SO2NRR(例如–SO2-CH2-苯基，–SO2NHCH3，–SO2N(CH3)2，–SO2NHCH(CH3)2)基团，其中所述碳环基或杂环基可任选被一个或多个(例如1，2或3)选自卤素(例如氯或氟)，=O，C1-4烷基，(例如甲基)，C1-4烷氧基(例如-OCH3)和–CN的基团x y x
取代；其中Y和Z独立地选自键，-CRR-，-C(=O)-，-NR，-O-和-S(O)2-(例如键，-CH2-，-x y z
CH(CH3)-，-C(=O)-，-NH，-NCH3-，-O-和-S(O)2-)；且其中R，R和R 独立地代表氢，C1-4烷基(例如甲基，乙基，异丙基)，卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和-(CH2)s-苯基(例如-CH2-苯基)。

[0256] 在一个替代性实施方案中，R9选自氢，卤素(例如溴，氯或氟)，C1-6烷基(例如甲基，丙基，丁基或戊基)，被卤素取代的C1-4烷基(例如-CF3)，–Y-碳环基(例如-苯基，–CH2-苯基，-CH(CH3)-苯基，-C(=CH2)-苯基，-NH-苯基，-N(CH3)-苯基，O-苯基，-SO2-苯基，–C(=O)-苯基，-CH2-环己基，环戊烯基，环戊基，环己烯基，-SO2-环丙基)，–Z-(4-6元x杂环基)(例如-SO2-吡咯烷基，–C(=O)-吡咯烷基，吡咯烷基，–CH2-吡唑基)，-O-R(例x y z
如-OCH3或-OCF3)，-(CH2)s-CN(例如–CN)，-S(O)q-(CRR)s-R(例如–SO2CH3，–SO2CH2x y z x y x y
CH3，-SO2-CH2CH(CH3)2)，-(CRR)s-C(=O)OR(例如-C(=O)OCH3)，-(CRR)s-C(=O)NRR(例x y x y
如-C(=O)NHCH3，-C(=O)N(CH3)2)-(CH2)s-NRR(例如–NH2)和-(CH2)s-SO2NRR(例如–SO2-CH2-苯基，–SO2NHCH3，–SO2N(CH3)2，–SO2NHCH(CH3)2)基团，其中所述碳环基或杂环基可任选被一个或多个(例如1，2或3)选自卤素(例如氯或氟)，=O，C1-4烷基，(例如甲基)，x y
C1-4烷氧基(例如-OCH3)和–CN的基团取代；其中Y和Z独立地选自键，-CRR-，-C(=O)-x
，-NR，-O-和-S(O)2-(例如键，-CH2-，-CH(CH3)-，-C(=O)-，-NH，-NCH3-，-O-和-S(O)2-)；且x y z
其中R，R和R 独立地代表氢，C1-4烷基(例如甲基，乙基，异丙基)，卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和-(CH2)s-苯基(例如-CH2-苯基)。

[0257] 在一个实施方案中，R9选自氢，卤素(例如溴，氯或氟)，C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，丁基或异戊基)，–Y-环丙基，-Y-苯基，–Y-环丁基，-Y-环戊基，-Y-环戊烯基，-Y-环己基，-Y-环己烯基，–Z-(4-6元杂环基)(例如–Z-吡唑x基，–Z-呋喃基，-Z-噻吩基，-Z-噁二唑基，-Z-四唑基或–Z-吡咯烷基)，-O-R，-(CH2)x y z x x y z x y x y
s-CN，-S(O)q-(CRR)s-R，-C(=O)R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)s-C(=O)NRR，-(CH2)x y x y x y
s-NRR，-(CH2)s-NR-SO2-R -和 -(CH2)s-SO2NRR基团，其中 Y和 Z 独立地选自
x y x y x y x x y z
键，-CRR-，-(CRR)-(CRR)-， -C(=O)-，-NR，-O-和-S(O)2- 且其中R，R和R 独立地代表氢，C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基)，-(CH2)s-C3-6环烷基，-(CH2)s-苯基和-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基，例如吡咯烷基)。

[0258] 在一个替代性实施方案中，R9选自氢，卤素(例如溴，氯或氟)，C1-6烷基(例如甲基，异丙基，异丁基或异戊基)，–Y-环丙基，-Y-苯基，-Y-环戊基，-Y-环戊烯基，-Y-环x x y z己基，-Y-环己烯基，–Z-(4-6元杂环基)，-O-R，-(CH2)s-CN，-S(O)q-(CRR)s-R，-C(=O)x x y z x y x y x y x y
R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)s-C(=O)NRR，-(CH2)s-NRR，-(CH2)s-NR-SO2-R -和-(CH2)x y x y x x
s-SO2NRR基团，其中Y和Z独立地选自键，-CR R-，-C(=O)-，-NR，-O-和-S(O)2-且其中R，y z
R和R 独立地代表氢，C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基)，-(CH2)s-C3-6环烷基，-(CH2)s-苯基和-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基，例如吡咯烷基)。

[0259] 在一个实施方案中，R9独立地选自卤素(例如氯，氟或溴)，-(CH2)s-CN(例如–CN)，C1-8烷基(例如乙基，丙基，异丁基，丁基或–(CH2)2-CH(CH3)2)，–Y-C3-12碳环基(例如–CH2-苯基，–CF2-苯基，-CH(CH3)-苯基，-CH(OCH3)-苯基，-C(=CH2)-苯基，-O-苯基，-SO2-苯基，–C(=O)-苯基，-CF2-环丙基，-CF2-环丁基，-CF2-CH2-环丁基，-环戊基，-环戊烯基，-CH2-环己基，环己基或环己烯基)，–Z-(3-12元杂环基)(例如–吡唑基，–呋x y喃基，-噻吩基，-噁二唑基，-四唑基，-苯并呋喃基或–CH2-吡咯烷基)，-S(O)q-(CRR)z x y
s-R(例如–SO2CH3，-SO2-CH2CH(CH3)2或–SO2-CH2-苯基)或-(CH2)s-SO2NRR(例如–SO2N(CH3)2)，其中所述碳环基(例如苯基)或杂环基(例如吡唑基，呋喃基，噻吩基，噁二唑b
基，四唑基，苯并呋喃基或吡咯烷基)可任选被一个或多个R基团，例如=O，卤素(例如氟x y z
或氯)，C1-6烷基(例如甲基)，-(CH2)s-CN(例如–CN)，-(CRR)s-O-R(例如甲氧基)取代。

[0260] 在一个替代性实施方案中，R9独立地选自卤素(例如氯)，-(CH2)s-CN(例如–CN)，C1-8烷基(例如–(CH2)2-CH(CH3)2)，–Y-C3-12碳环基(例如–CH2-苯基，-CH(CH3)-苯基，-C(=CH2)-苯基，-O-苯基，-SO2-苯基，–C(=O)-苯基，-环戊基，-环戊烯基，-CH2-环己x y z基或环己烯基)，-S(O)q-(CRR)s-R(例如–SO2CH3，-SO2-CH2CH(CH3)2或–SO2-CH2-苯基)x y(
或-(CH2)s-SO2NRR 例如–SO2N(CH3)2)，其中所述碳环基(例如苯基)可任选被一个或多个b x y
R基团，例如卤素(例如氟或氯)，C1-6烷基(例如甲基)，-(CH2)s-CN(例如–CN)，-(CRR)z
s-O-R(例如甲氧基)取代。

[0261] 在一个实施方案中，R9独立地选自–Y-C3-12碳环基(例如–CH2-苯基)和C1-8烷基(例如乙基，丙基或丁基)，其中所述烷基任选被一个或多个卤素原子(例如氟)取代且所述碳环基任选被一个或多个卤素原子(例如氟)取代。

[0262] 在进一步实施方案中，R9独立地选自–(CRxRy)1-2-环丙基，–(CRxRy)-环丁基，–x y(CRR)-苯基，乙基，丙基或丁基，且每个基团可任选被一个或多个卤素原子(例如氟)取x y
代且其中R和R 独立地选自氢和氟。

[0263] 在进一步实施方案中，R9独立地选自–(CRxRy)-苯基，乙基，丙基或丁基，每个基x y团可任选被一个或多个卤素原子(例如氟)取代且其中R和R 独立地选自氢和氟。

[0264] 在进一步实施方案中，R9独立地选自–CF2-(苯基)，–CH2-(苯基)，–CH2-(2-氟苯基)，–CH2-(4-氟苯基)，–CH2-(2,4-二氟苯基)，-CF2-环丙基，-CF2-环丁 基，-CF2-CH2- 环 丁 基，-CF2-CH3，-CF2-CH2-CH3，-CF2-CH(CH3)2，-CF2-CH2-CH(CH3)2或-CF2-CH2-CH2-CH3。

[0265] 在进一步实施方案中，R9独立地选自–CH2-苯基，乙基，丙基或丁基，每个基团可任选被一个或多个卤素原子(例如氟)取代。

[0266] 在进一步实施方案中，R9独立地选自–CH2-(苯基)，–CH2-(2-氟苯基)，–CH2-(4-氟苯基)，–CH2-(2,4-二氟苯基)，-CF2-CH3，-CF2-CH2-CH3，-CF2-CH(CH3)2，-CF2-CH2-9
CH(CH3)2或-CF2-CH2-CH2-CH3。在进一步实施方案中，R独立地选自–CH2-(2-氟苯基)，–CH2-(4-氟苯基)，–CH2-(2,4-二氟苯基)，-CF2-CH3，-CF2-CH2-CH3，-CF2-CH(CH3)2，-CF2-CH2-CH(CH3)2或-CF2-CH2-CH2-CH3。

[0267] 在一个实施方案中，R9为任选被一个或多个(例如1，2或3)选自卤素(例如氯或b氟)，C1-4烷基(例如甲基)，C1-4烷氧基(例如OCH3)和–CN的R基团取代的–Y-苯基，x y x y
Y选自-CRR-且R和R 独立地选自氢，卤素(例如氟)，C1-4烷氧基(例如甲氧基)。

[0268] 在进一步实施方案中，R9为任选被一个或多个(例如1，2或3)选自卤素(例如氯b或氟)，C1-4烷基(例如甲基)，C1-4烷氧基(例如OCH3)和–CN的R基团取代的–CH2-苯基。

[0269] 在一个实施方案中，R9为被一个或多个(例如1，2或3)选自卤素(例如氯或氟)b的R基团取代的–CH2-苯基。

[0270] 在一个实施方案中，R9为任选(特别是取代的)被一个Rb基团，例如卤素(例如氯或氟)取代的–CH2-苯基。

[0271] 在一个实施方案中，R9为任选(特别是取代的)被一个氟原子取代的–CH2-苯基。

[0272] 在一个实施方案中，R9为–CH2-(4-氟苯基)。

[0273] 在一个实施方案中，R8和R9中的一个必须不是氢。在一个实施方案中，R8不是氢。9
在一个实施方案中，R不是氢。

[0274] 在一个实施方案中，Y和Z独立地选自键，-(CRxRy)m-，-C(=Rx)-，-C(=O)-，-NRx，-O-和-S(O)q-。

[0275] 在一个实施方案中，Y和Z独立地选自键，-(CRxRy)m-，-C(=Rx)-，-NRx，-O-和-S(O)q-。

[0276] 在一个实施方案中，Y和Z独立地选自键，-C(=CRx)-(例如-C(=CH2)-)和-(CRxRy)x ym-。在一个实施方案中，Y或Z为-CRR-，其独立地选自-CH(OCH3)-，-CH(CH3)-，-CH2CH2-，-x y
CF2CH2-，-CF2-和-CH2-。在一个替代性实施方案中，Y或Z为-CRR-，其独立地选自-CH(OCH3)-，-CH(CH3)-，-CH2CH2-，-CF2-和-CH2-。

[0277] 在一个实施方案中，m为1。在另一实施方案中，Y和Z独立地选自键，-CH(CH3)-，-CH2CH2-，-CF2-和-CH2-。

[0278] 在另一实施方案中，Y和Z独立地选自键，-CH(CH3)，-CH2CH2和-CH2-。在另一实施方案中，Y和Z独立地选自键和-CH2-。在进一步实施方案中，Y代表–CH2-。

[0279] 在一个实施方案中，当环E代表苯环且R9代表–SO2-杂环基环时，所述杂环基环b被除了-C3-8环烷基，苯基或4-7元饱和杂环基以外的R 基团取代。

[0280] 在一个实施方案中，R6和R7代表除了–Y-C3-12碳环基或–Z-(3-12元杂环基)以外的基团。

[0281] 在一个实施方案中，每个R2a，R2b，R3a和R3b代表除了–(CH2)s-(3-12元杂环基)或–(CH2)s-C3-12碳环基以外的基团。

[0282] 在一个实施方案中，R6，R7，R8和R9任选被Rb或Rc取代，其独立地选自卤素，C1-6烷基，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-C3-8环烯基，-(CH2)s-苯基，-(CH2)s-(4-7元饱和杂环x y z x y z基)，-(CRR)s-O-R，-O-(CRR)n-OR，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷醇基，-(CH2)x x x y z x y z x y
s-CN，-S(O)q-R，-C(=O)R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)s-O-C(=O)-R，-(CRR)s-C(=O)x y x y x y x y x y
NRR，-(CH2)s-NRC(=O)R，-(CH2)s-OC(=O)NRR，-(CH2)s-NRC(=O)OR，-(CH2)s-NRR，-(CH2)x y x y
s-NH-SO2-NRR，-(CH2)s-SO2NRR基团，其中所述C1-6烷基，C3-8环烷基，C3-8环烯基和杂环基x
可任选被一个或多个R基团取代。

[0283] 在一个实施方案中，R6，R7，R8和R9任选被Rb或Rc取代，其独立地选自卤素，C1-6烷x y z基，-(CRR)s-O-R，-(CH2)s-CN，C1-6烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-C3-8环烯基，-(CH2)s-苯基，-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基)，-S(O)x x x y z x y z x y x y
q-R，-C(=O)R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)s-O-C(=O)-R，-(CRR)s-C(=O)NRR，-(CH2)x y x y x y x y
s-NRC(=O)R，-(CH2)s-OC(=O)NRR，-(CH2)s-NRC(=O)OR，-(CH2)s-NRR；其中所述C1-6烷基，x
C3-8环烷基，C3-8环烯基，苯基和杂环基可任选被一个或多个R 基团取代；

[0284] Rx，Ry和Rz独立地代表氢，C1-6烷基，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-C3-8环烯基，-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基)，C1-6烷醇基，-C(=O)OC1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，-(CH2)n-O-C1-6烷基，-C(=O)-C1-6烷基，-(CH2)s-CN，C1-6烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)x yq，-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-C(=O)-N(H)2-q(C1-6烷基)q，且当连接至氮或碳或原子时，R和R 可连接形成任选含有一个或两个选自O，N，S以及N或S的氧化形式的额外杂原子的3-7元环。

[0285] 在一个实施方案中，R6，R7，R8和R9任选被Rb或Rc取代，其独立地选自卤素，C1-6烷x y z基，-(CRR)s-O-R，-(CH2)s-CN，C1-6烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-C3-8环烯基，-(CH2)s-苯基，-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基)，-S(O)x x x y z x y z x y x y
q-R，-C(=O)R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)s-O-C(=O)-R，-(CRR)s-C(=O)NRR，-(CH2)x y x y x y x y
s-NRC(=O)R，-(CH2)s-OC(=O)NRR，-(CH2)s-NRC(=O)OR，-(CH2)s-NRR；其中所述C1-6烷基，x
C3-8环烷基，C3-8环烯基，苯基和杂环基可任选被一个或多个R 基团取代；

[0286] Rx，Ry和Rz独立地代表氢，C1-6烷基，C1-6烷醇基，-C(=O)OC1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，-(CH2)n-O-C1-6烷基，-C(=O)-C1-6烷基，-(CH2)s-CN，C1-6烷基-N(H)2-q(C1-6x烷基)q，-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-C(=O)-N(H)2-q(C1-6烷基)q，且当连接至氮或碳或原子时，Ry
和R可连接形成任选含有一个或两个选自O，N，S以及N或S的氧化形式的额外杂原子的
3-7元环。

[0287] 在一个实施方案中，R6，R7，R8和R9任选被Rb或Rc取代，其独立地选自卤素，C1-6烷基，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-C3-8环烯基，-(CH2)s-苯基，-(CH2)s-(4-7元饱和杂环x y z x y z x x基 )，-(CRR)s-O-R，-O-(CRR)n-OR，-(CH2)s-CN，C1-6烷 基 -N(H) 2-q(R)q，-N(H)2-q(R)x x x
q，-S(O)q-R，-C(=O)R和-(CH2)s- N(H)2-q(R)q，其中所述C1-6烷基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，x x
苯基和杂环基可任选被一个或多个R基团取代且其中R 独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷醇基，羟基，C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基。

[0288] 在一个实施方案中，R6，R7，R8和R9任选被Rb或Rc取代，其独立地选自卤素，C1-6x x x x烷基，-(CH2)s-O- R，-(CH2)s-CN，C1-6烷基-N(H)2-q(R)q，-N(H)2-q(R)q，-S(O)q-R，-C(=O)x x x
R，-(CH2)s- N(H)2-q(R)q，其中R独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷醇基，羟基，C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基。

[0289] 在一个实施方案中，R6，R7，R8和R9任选被Rb或Rc取代，其独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-(CH2)s-CN，C1-6烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-S(O)q-C1-6烷基，-C(=O)C1-6烷基，-(CH2)s- N(H)2-q(C1-6烷基)q。

[0290] 在一个实施方案中，R6，R7，R8和R9任选被Rb或Rc取代，其独立地选自卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷醇基，-(CH2)s-O-C1-6烷基，-C(=O)C1-6烷基，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-C3-8环烯基和-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基)。

[0291] 在一个实施方案中，R6，R7，R8和R9任选被Rb或Rc取代，其独立地选自氟，氯，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，-C(=O)甲基，-N(H)2-q(C1-6烷基)q，吗啉代，三氟甲基，N-甲基哌嗪基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯烷基甲基和吗啉代甲基。

[0292] 在一个实施方案中，R6，R7，R8和R9任选被Rb或Rc取代，其独立地选自氟，氯，甲基，甲氧基和-CN。

[0293] 基团 R6，R7，R8和R9可被多于一个取代基取代。因此，例如，可以有1或2或3或6 7 8 9
4个取代基，更典型地有1，2或3个取代基。在一个实施方案中，当R，R，R或R 含有六元环(例如苯环)时，可以有一个可位于环上2-，3-和4-位位置的任一个的取代基。在另一实施方案中，可以有两个或三个取代基且这些取代基可位于环上2-，3-，4-或6-位。例如，
6 7 8 9
R，R，R或R 苯环可以是2,6-双取代，2,3-双取代，2,4-双取代，2,5-双取代，2,3,6-三取代或2,4,6-三取代。

[0294] 在一个实施方案中，当R8和R9为苯基环或苄基环时，其可被独立地选自氟和氯的取代基在2-，3-或4-位单取代或在2-和6-位双取代。

[0295] 在一个实施方案中，Rx，Ry和Rz独立地代表氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-C3-8环烯基，-(CH2)s-苯基，-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基)，任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷醇基，-C(=O)OC1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，-(CH2)n-O-C1-6烷基，-C(=O)-(CH2)n-C1-6烷氧基，-C(=O)-C1-6烷基，-(CH2)s-CN，C1-6烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-C(=O)-N(H)2-q(C1-6烷基)q，-(CH2)s-NH-SO2-N(H)2-q(C1-6烷 基)q，-(CH2)s-N(C1-4烷 基 )-SO2-N(H)2-q(C1-6烷 基) q和 -(CH2)x ys-O-C(=O)-C1-4烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q，且当连接至氮，碳，硅或磷原子时，R和R 可连接形成任选含有一个或两个选自O，N，S以及N或S的氧化形式的杂原子的3-7元环。

[0296] 在一个实施方案中，Rx，Ry和Rz独立地代表氢，C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基)，-(CH2)s-C3-8环烷基，-(CH2)s-苯基和-(CH2)s-(4-7元饱和杂环基)[例如吡咯烷基]。

[0297] 在一个实施方案中，Rx，Ry和Rz独立地代表氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，Rx，y z x yR和R 独立地代表氢或甲基。在一个实施方案中，R 和R 代表氢。

[0298] 子式

[0299] 在一个实施方案中，式(I)化合物为式(Ia)化合物：

[0300]

[0301] 或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物；

[0302] 其中 代表单或双键，

[0303] 且当 代表双键时，则8

[0304] A选自CR和N，

[0305] W选自CH和N，8

[0306] U选自CR和N，且9

[0307] V选自CR和N，

[0308] 或当 代表单键时，则8

[0309] A选自CR和N，

[0310] W选自CH和N，且9 9

[0311] U为C(=O)且V为NR，或V为C(=O)且U为NR，

[0312] 条件是A，U，V和W中不超过两个为氮；1 2a 3a 3b 6 7 8 9

[0313] 其中R，R ，R ，R ，R，R，R和R 如本文或任一实施方案所定义。8 8

[0314] 在一个实施方案中， 代表双键，A为CR(例如CH)，W为CH，U为CR，且V为N。8

[0315] 在一个实施方案中， 代表双键，A为CR(例如CH)，W为CH，U为N，且V为9
CR。
8 8

[0316] 在一个实施方案中， 代表双键，A为CR(例如CH)，W为N，U为CR(例如CH)，9
且V为CR。
8 8

[0317] 在一个实施方案中， 代表双键，A为CR(例如CH)，W为CH，U为CR(例如9
CH)，且V为CR。
8(

[0318] 在一个实施方案中， 代表单键，A选自CR 例如CH)和N(例如A为CH)，W选9
自CH和N(例如CH)，且U为C(=O)且V为NR。
9

[0319] 在一个实施方案中，R独立地选自氢，卤素，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，–Y-C3-12x y z x x碳环基，–Z-(3-12元杂环基)，-(CH2)s-CN，-(CRR)s-O-R，-S(O)q-R，-C(=O)R，-C(=S)x x x y z x y x y x y x y
R，-C(=N)R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)s-C(=O)NRR，-(CH2)s-NRR，-(CRR)s-C(=S)z x y z x y x y
NR，-(CRR)s-C(=N)NR，-(CH2)s-NR-(CH2)s-SO2-R和-(CH2)s-SO2NRR基团，其中所述C1-8b
烷基，C2-8烯基和C2-8炔基基团可任选被一个或多个R 基团取代且其中所述碳环基和杂环基c 9
可任选被一个或多个(例如1，2或3)R基团取代。在一个替代性实施方案中，R 独立地选自氢，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，–Y-C3-12碳环基，–Z-(3-12元杂环基)，-(CH2)s-CN，-S(O)x x x x x y z x y x y x y
q-R，-C(=O)R，-C(=S)R，-C(=N)R，-(CRR)s-C(=O)OR，-(CRR)s-C(=O)NRR，-(CRR)z x y z x y
s-C(=S)NR，-(CRR)s-C(=N)NR和-(CH2)s-SO2NRR基团，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基和C2-8b
炔基基团可任选被一个或多个R基团取代且其中所述碳环基和杂环基可任选被一个或多c
个(例如1，2或3)R基团取代。

[0320] 当 代表单键时，在一个实施方案中，A选自CR8，例如CH。

[0321] 当 代表单键时，在一个实施方案中，W为CH。

[0322] 当 代表单键时，在一个实施方案中，U为C(=O)且V为NR9。当V代表NR9时，在一个实施方案中，R9代表C1-8烷基(例如甲基或–CH2-CH(CH3)2)或–Y-C3-12碳环基(例如–CH2-苯基)。当V代表NR9时，在一个实施方案中，R9代表甲基。

[0323] 在一个实施方案中，A，U，V，W中至少一个为N且一个R8为=O。在一个实施方案中，A，U，V，W中一个为N且一个R8为=O。

[0324] 在一个实施方案中，式(I)化合物为式(Ib)化合物：

[0325]

[0326] 或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物；1 2a 3a 3b 6 7
其中R，R ，R ，R ，R，R，A，U，V和W如本文或任一实施方案所定义。

[0327] 在一个实施方案中，W为CH，U为CR8，且V为N。

[0328] 在一个实施方案中，W为CH，U为N，且V为CR9。

[0329] 在一个实施方案中，W为N，U为CR8(例如CH)，且V为CR9。

[0330] 在一个实施方案中，W为CH，U为CR8(例如CH)，且V为CR9。

[0331] 在一个实施方案中，式(I)化合物为式(Ic)化合物：

[0332]

[0333] 或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物；1 3a 6 7
其中R，R ，R，R，A，U和 V如本文或任一实施方案所定义。

[0334] 在一个实施方案中，A为CH，U为CR8，且V为N。

[0335] 在一个实施方案中，A为CH，U为N，且V为CR9。

[0336] 在一个实施方案中，A为N，U为CR8(例如CH)，且V为CR9。

[0337] 在一个实施方案中，A为CH，U为CR8(例如CH)，且V为CR9。

[0338] 在一个实施方案中，式(I)化合物为式(Id)a或(Id)b化合物：

[0339]

[0340] 或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物；其中 代表单或双键，

[0341] 并且当 代表双键时，则8

[0342] A选自CR和N，

[0343] W选自CH和N，8

[0344] U选自CR和N，且9

[0345] V选自CR和N，

[0346] 或当 代表单键时，则8

[0347] A选自CR和N，

[0348] U选自CH和N，且9 9

[0349] W为C(=O)且V为NR，或V为C(=O)且W为NR，

[0350] 条件是A，W，U和W中不超过两个为氮；1 2a 3a 3b 6 7 8 9

[0351] 其中R，R ，R ，R ，R，R，R和R 如本文或任一实施方案所定义。a b

[0352] 在一个实施方案中，式(I)化合物为式(Ie)或(Ie) 化合物：

[0353]

[0354] 或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物；其中 代表单或双键，

[0355] 并且当 代表双键时，则

[0356] U选自CR8和N，且

[0357] V为CR9；

[0358] 或当 代表单键时，则

[0359] U为C(=O)且V为NR9；

[0360] 其中R3a，R6，R7，R8和R9如本文或任一实施方案所定义。

[0361] 在式(Ie)a或(Ie)b化合物的进一步实施方案中，R3a代表氢，任选被一个或多b b个R基团取代的C1-6烷基(例如甲基，乙基或CH(CH3)2)，其中R基团选自卤素(例如x y z x y
氟)，-(CRR)s-O-R(例如–CH2O-CH3)，-(CH2)s-NRC(=O)R)(例如-CH2NHC(=O)CH3)，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q(例如–C(=O)NH CH3或–C(=O)N(CH3)2)，-(CH2)s-(3-12元杂环基)(例如–CH2-吡唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-哌嗪基，-CH2-吡咯并吡啶基，-CH2-三唑基，-CH2-咪唑烷基，-CH2-吡嗪基，-CH2-哒嗪基，-CH2-哌啶基，-CH2-吗啉基，-CH2-噁唑烷基，-CH2-嘧啶基，-CH2-吡咯烷基或–CH2-吡啶基)或-C(=O)-(3-12元杂环基)(例如–C(=O)-氮杂环丁基，–C(=O)-吡咯烷基，–C(=O)-哌啶基或–C(=O)-吗啉基)。

[0362] 在式(Ie)a或(Ie)b化合物的进一步替代性实施方案中，R3a代表氢，任选被一个b b x y或多个R基团取代的C1-6烷基(例如甲基，乙基或CH(CH3)2)，其中R基团选自-(CR R)z x y
s-O-R(例如–CH2O-CH3)，-(CH2)s-NRC(=O)R)(例如-CH2NHC(=O)CH3)，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q(例如–C(=O)NH CH3或–C(=O)N(CH3)2)，-(CH2)s-(3-12元杂环基)(例如–CH2-吡唑基)或-C(=O)-(3-12元杂环基)(例如–C(=O)-氮杂环丁基或–C(=O)-吗啉基)。

[0363] 在式(Ie)a或(Ie)b化合物的进一步实施方案中：

[0364] R6和R7均代表氢；或

[0365] R6和R7均代表C1-6烷基(例如甲基)；或

[0366] R6和R7均代表C1-6烷基(例如乙基)；或

[0367] R6和R7中一个代表C1-6烷基(例如甲基)且另一个代表C1-6烷基(例如乙基)，–x y z x y z(CRR)s-O-R(例 如–CH2-O-CH3或–CH2-O-CH2-苯 基)，-(CRR)s-C(=O)OR(例如–COOCH3)，-Z-(3-12元杂环基)(例如–吡啶基或-噁唑基)，其中所述杂环基可任选被一个或多个C1-6烷基基团(例如甲基)或–Y-C3-12碳环基(例如–苯基或–CH2-苯基)取代；或

[0368] R6和R7与其连接的碳原子一起连接形成3-6元饱和碳环基(例如环丙基，环丁基x或环戊基)或杂环基(例如氮杂环丁烷或哌啶)，任选被一个C(=O)R基团(例如–C(=O)x y z
CH3)或一个-(CRR)s-C(=O)OR(例如–COO-CH2-苯基)取代；或

[0369] R6和R7与其连接的碳原子一起连接形成5元饱和碳环基，其稠合至6元芳香碳环b基或杂环基环，其中所述碳环基和杂环基可任选被一个或多个(例如1，2或3)R基团，例如任选取代的(例如未取代的)茚满基取代。

[0370] 在式(Ie)a或(Ie)b化合物的进一步替代性实施方案中：

[0371] R6和R7均代表氢；或

[0372] R6和R7均代表C1-6烷基(例如甲基)；或

[0373] R6和R7中一个代表C1-6烷基(例如甲基)且另一个代表–(CRxRy)s-O-Rz(例如–CH2-O-CH2-苯基)或–Y-C3-12碳环基，(例如–苯基)；或

[0374] R6和R7与其连接的碳原子一起连接形成3-6元饱和碳环基和杂环基(例如氮杂x环丁烷)，任选被一个C(=O)R基团(例如–C(=O)CH3)取代；或

[0375] R6和R7与其连接的碳原子一起连接形成5元饱和碳环基，其稠合至6元芳香碳环b基或杂环基环，其中所述碳环基和杂环基可任选被一个或多个(例如1，2或3)R基团，例如任选取代的(例如未取代的)茚满基取代。

[0376] 在式(Ie)a或(Ie)b化合物的进一步实施方案中：

[0377] R6和R7均代表氢；或

[0378] R6和R7均代表C1-6烷基(例如甲基)；或

[0379] R6和R7中一个代表C1-6烷基(例如甲基)且另一个代表–(CRxRy)s-O-Rz(例如–CH2-O-CH2-苯基)；或

[0380] R6和R7与其连接的碳原子一起连接形成3-6元饱和碳环基和杂环基(例如氮杂x环丁烷)，任选被一个C(=O)R基团(例如–C(=O)CH3)取代；或

[0381] R6和R7与其连接的碳原子一起连接形成5元饱和碳环基，其稠合至6元芳香碳环b基或杂环基环，其中所述碳环基和杂环基可任选被一个或多个(例如1，2或3)R基团，例如任选取代的(例如未取代的)茚满基取代。

[0382] 在式(Ie)a或(Ie)b化合物的进一步实施方案中，R8为卤素(例如氟，氯或溴)，=O8
或C1-6烷基(例如甲基)。在式(Ie)化合物的仍进一步实施方案中，R 为卤素(例如氟)。

[0383] 在式(Ie)a或(Ie)b化合物的进一步实施方案中，R9选自卤素(例如氯，氟或溴)，-(CH2)s-CN(例如–CN)，C1-8烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，丁基或–(CH2)2-CH(CH3)2)，–Y-C3-12碳环基(例如–苯基，–CH2-苯基，–CF2-苯基，-CH(CH3)-苯基，-CH(OCH3)-苯基，-C(=CH2)-苯基，-N(H)-苯基，-N(CH3)-苯基，-O-苯基，-SO2-苯基，–C(=O)-苯基，-CH2-环己基，-CF2-环丙基，-CF2-CH2-环丙基，-SO2-环丙基，-CF2-环丁基，环戊烯基，环戊基，环己基或环己烯基)，–Z-(3-12元杂环基)(例如–呋喃基，-吡唑基，-CH2-吡咯烷基，--噻吩基，-噁二唑基，-苯并呋喃基，-四唑基，-CO-吡咯烷基，-SO2-吡x y z咯烷基，-CH2-吡唑基，吡咯烷基)，-S(O)q-(CRR)s-R(例如–SO2 CH3，-SO2-CH2CH(CH3)2x y
或–SO2-CH2-苯基)或-(CH2)s-SO2NRR(例如–SO2N(CH3)2)，其中所述碳环基(例如苯基)或杂环基(例如呋喃基，吡唑基，吡咯烷基，噻吩基，噁二唑基，苯并呋喃基或四唑基)b
可任选被一个或多个R基团，例如=O，卤素(例如氟或氯)，C1-6烷基(例如甲基)，-(CH2)x y z
s-CN(例如–CN)或-(CRR)s-O-R(例如甲氧基)取代。

[0384] 在式(Ie)a或(Ie)b化合物的进一步替代性实施方案中，R9选自卤素(例如氯)，-(CH2)s-CN(例如–CN)，C1-8烷基(例如–(CH2)2-CH(CH3)2)，–Y-C3-12碳环基(例如–CH2-苯基，-CH(CH3)-苯基，-C(=CH2)-苯基，-O-苯基，-SO2-苯基，–C(=O)-苯基，-CH2-环x y z己基，环戊烯基，环戊基或环己烯基)，-S(O)q-(CRR)s-R(例如–SO2 CH3，-SO2-CH2CH(CH3)2x y
或–SO2-CH2-苯基)或-(CH2)s-SO2NRR(例如–SO2N(CH3)2)，其中所述碳环基(例如苯b
基)可任选被一个或多个R基团，例如卤素(例如氟或氯)，C1-6烷基(例如甲基)，-(CH2)x y z
s-CN(例如–CN)或-(CRR)s-O-R(例如甲氧基)取代。

[0385] 在一个实施方案中，式(I)化合物为式(If)a或(If)b化合物：

[0386]

[0387] 或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物；其中

[0388] U选自CH和N；

[0389] 且R3a如本文或任一实施方案所定义。

[0390] 在式(If)a或(If)b化合物的进一步实施方案中，R3a代表-(CRxRy)s-O-Rz(例如–CH2OCH3)，-(CH2)s-(3-12元杂环基)(例如–CH2-吡唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-哌嗪基，-CH2-吡咯并吡啶基，-CH2-三唑基，-CH2-咪唑烷基，-CH2-吡嗪基，-CH2-哒嗪基，-CH2-哌啶基，-CH2-吗啉基，-CH2-噁唑烷基，-CH2-嘧啶基，-CH2-吡咯烷基或–CH2-吡啶基)或-C(=O)-(3-12元杂环基)(例如–C(=O)-吗啉基)。在式(If)化合物的进一步替代性3a x y z
实施方案中，R 代表-(CR R)s-O-R(例如–CH2OCH3)，-(CH2)s-(3-12元杂环基)(例如–CH2-吡唑基)或-C(=O)-(3-12元杂环基)(例如–C(=O)-吗啉基)。在式(If)化合物的
3a
进一步实施方案中，R 代表–CH2OCH3，–CH2-吡唑基(例如–CH2-(吡唑-1-基)或–C(=O)-吗啉基(–C(=O)-(吗啉-4-基))。

[0391] 在式(If)a或(If)b化合物的一个实施方案中，R3a代表任选被一个或多个C1-6烷基(例如甲基)取代的-(CH2)s-(3-12元杂环基)(例如-CH2-吗啉基)。

[0392] 在一个实施方案中，式(I)化合物为式(Ig)a或(Ig)b化合物：

[0393]

[0394] 或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物；1 3a 6 7
其中R，R ，R，R，A，U，V和W如本文或任一实施方案所定义。

[0395] 在一个实施方案中，式(I)化合物为式(Ig)a或(Ig)b化合物：

[0396] 其中

[0397] A选自CH和C-Cl；

[0398] W选自CH和N；

[0399] U选自CR8和N；

[0400] V选自CR9和N；

[0401] R1为任选被1、2或3个卤素基团取代的C1-4烷基(例如甲基)；

[0402] R3a选自氢，任选被-(CRxRy)s-O-Rz(例如–OCH3或–OH)或-(CH2)s-NRxC(=O)Ry)(例如– NHC(=O)CH3)取代的C1-6烷基(例如甲基，乙基或CH(CH3)2)，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q(例如–CONHCH3或CON(CH3)2)，-(CH2)s-(3-12元杂环基)(例如-(CH2)s-5-6元杂芳基)或-C(=O)-(4-6元饱和杂环基)；

[0403] R6和R7独立地选自氢，C1-6烷基(例如甲基或乙基)，–Y-C3-12碳环基(例如-苯x y z x y x基或–CH2-苯基)，-(CRR)s-C(=O)OR(例如–COOCH3)，–(CRR)s-O-R(例如–CH2-O-CH3或–CH2-O-CH2-苯基)，-Z-(3-12元杂环基)(例如–吡啶基或-噁唑基)，其中所述杂环
6 7
基可任选被一个或多个C1-6烷基基团(例如甲基)取代，或R 和R 基团与其连接的碳原子一起连接形成3-6元完全饱和的选自环丙基，环丁基，环戊基，氮杂环丁烷，哌啶的碳环基x
和杂环基，其任选稠合至苯环，其中所述杂环基可任选被一个-C(=O)R基团(例如–C(=O)z
CH3)或-C(=O)OR(-C(=O)O-CH2-苯基)取代；

[0404] R8选自氢，卤素(例如氯，溴或氟)，=O，C1-6烷基(例如甲基)和-O-C1-6烷基(例如–O-CH3)；

[0405] R9选自氢，卤素(例如溴，氯或氟)，C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或戊基)，被卤素取代的C1-4烷基(例如-CF3，-CF2-CH3，-CF2-CH2-CH3，-CF2-CH(CH3)2，-CF2-CH2-CH(CH3)2或-CF2-CH2-CH2-CH3)，–-Y-苯基，-Y-环戊基，-Y-环戊烯基，-Y-环己基，-Y-环己烯基，–Y-环丙基，Y-环丁基(例如-苯基，–CH2-苯基，-CF2-苯基，-CH(CH3)-苯基，-CH(OCH3)-苯基，-C(=CH2)-苯基，-NH-苯基，-N(CH3)-苯基，-O-苯基，-SO2-苯基，–C(=O)-苯基，-CH2-环己基，环戊烯基，环戊基，环己基，环己烯基，-CF2-环丙基，-CF2-CH2-环丙基，-CF2-环丁基，-SO2-环丙基)，–Z-吡唑基，-Z-呋喃基，-Z-噻吩基，-Z-噁二唑基，-Z-苯并呋喃基，-Z-四唑基或–Z-吡咯烷基(例如-SO2-吡咯烷基，–C(=O)-吡咯烷基，吡咯烷基，-CH2-吡咯烷基，–CH2-吡唑基，-呋喃基，-吡唑基，-噻吩x(基，-噁二唑基，-苯并呋喃基或-四唑基)，-O-R 例如-OCH3或-OCF3)，-(CH2)s-CN(例如–x y z x y
CN)，-S(O)q-(CRR)s-R(例如–SO2CH3，–SO2CH2CH3，-SO2-CH2CH(CH3)2)，-(CRR)s-C(=O)z x y x y
OR(例如-C(=O)OCH3)，-(CRR)s-C(=O)NRR(例 如-C(=O)NHCH3，-C(=O)N(CH3)2)-(CH2)x y( x y x y
s-NRR 例如–NH2)，-(CH2)s-NR-(CH2)s-SO2-R(例如–NHSO2CH3)和-(CH2)s-SO2NRR(例如–SO2-CH2-苯基，–SO2NHCH3，–SO2N(CH3)2，–SO2NHCH(CH3)2)基团，其中所述碳环基或杂环基可任选被一个或多个(例如1，2或3)选自卤素(例如氯或氟)，=O，C1-4烷基，(例如甲x y
基)，C1-4烷氧基(例如-OCH3)和–CN的基团取代；其中Y和Z独立地选自键，-CRR-，-C(=x
O)-，-NR，-O-和-S(O)2-(例如键，-CH2-，-CH(CH3)-，-C(=O)-，-NH，-NCH3-，-O-和-S(O)2-)；
x y z
且其中R，R和R 独立地代表氢，C1-4烷基(例如甲基，乙基，异丙基)，卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和-(CH2)s-苯基(例如-CH2-苯基)。

[0406] 在一个替代性实施方案中，式(I)化合物为式(Ig)a或(Ig)b化合物：

[0407] 其中

[0408] A选自CH和C-Cl；

[0409] W选自CH和N；

[0410] U选自CR8和N；

[0411] V选自CR9和N；

[0412] R1为任选被1、2或3个卤素基团取代的C1-4烷基(例如甲基)；

[0413] R3a选自氢，任选被-(CRxRy)s-O-Rz(例如–OCH3或–OH)或-(CH2)s-NRxC(=O)Ry)(例如– NHC(=O)CH3)取代的C1-6烷基(例如甲基，乙基或CH(CH3)2)，-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q，-(CH2)s-(3-12元杂环基)(例如-(CH2)s-5-6元杂芳基)或-C(=O)-(4-6元饱和杂环基)；

[0414] R6和R7独立地选自氢，C1-6烷基(例如甲基)，–Y-C3-12碳环基(例如–CH2-苯x y x 6 7基)，–(CRR)s-O-R(例如–CH2-O-CH2-苯基)，或R和R 基团与其连接的碳原子一起连接形成3-6元完全饱和的选自环丙基，环丁基，环戊基，氮杂环丁烷，哌啶的碳环基和杂环x
基，其任选稠合至苯环，其中所述杂环基可任选被一个-C(=O)R基团(例如–C(=O)CH3)z
或-C(=O)OR(-C(=O)O-CH2-苯基)取代；

[0415] R8选自氢，卤素(例如溴，氟)，=O和-O-C1-6烷基(例如–O-CH3)；

[0416] R9选自氢，卤素(例如溴，氯或氟)，C1-6烷基(例如甲基，丙基，丁基或戊基)，被卤素取代的C1-4烷基(例如-CF3)，–-Y-苯基，-Y-环戊基，-Y-环戊烯基，-Y-环己基，-Y-环己烯基，–Y-环丙基(例如-苯基，–CH2-苯基，-CH(CH3)-苯基，-C(=CH2)-苯基，-NH-苯基，-N(CH3)-苯基，O-苯基，-SO2-苯基，–C(=O)-苯基，-CH2-环己基，环戊烯基，环戊基，环己烯基，-SO2-环丙基)，–Z-吡唑基或–Z-吡咯烷基(例如-SO2-吡咯烷x基，–C(=O)- 吡咯烷基，吡咯烷基，–CH2-吡唑基)，-O-R(例如-OCH3或-OCF3)，-(CH2)x y z
s-CN(例如–CN)，-S(O)q-(CRR)s-R(例如–SO2CH3，–SO2CH2CH3，-SO2-CH2CH(CH3)2)，-x y z x y x y
(CRR)s-C(=O)OR(例如-C(=O)OCH3)，-(CRR)s-C(=O)NRR(例如-C(=O)NHCH3，-C(=O)x y x y
N(CH3)2)-(CH2)s-NRR( 例 如 –NH2)，和 -(CH2)s-SO2NRR( 例 如 –SO2-CH2- 苯 基，–SO2NHCH3，–SO2N(CH3)2，–SO2NHCH(CH3)2)基团，其中所述碳环基或杂环基可任选被一个或多个(例如1，2或3)选自卤素(例如氯或氟)，=O，C1-4烷基，(例如甲基)，C1-4烷氧基(例x y x
如-OCH3)和–CN的基团取代；其中Y和Z独立地选自键，-CRR-，-C(=O)-，-NR，-O-和-S(Ox y z
)2-(例如键，-CH2-，-CH(CH3)-，-C(=O)-，-NH，-NCH3-，-O-和-S(O)2-)；且其中R，R和R 独立地代表氢，C1-4烷基(例如甲基，乙基，异丙基)，卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和-(CH2)s-苯基(例如-CH2-苯基)。

[0417] 在一个实施方案中，式(I)化合物为式(Ig)a或(Ig)b化合物：

[0418] 其中；

[0419] A选自CH和C-Cl；

[0420] W选自CH和N；

[0421] U选自CR8和N；

[0422] V选自CR9和N；

[0423] R1代表-CH3，-CF3或-CH2F。

[0424] R3a代表氢，甲基，乙基，CH(CH3)2，–CH2O-CH3，–CH2OH，

[0425] -CH2-NHC(=O)CH3，–C(=O)NHCH3，–C(=O)N(CH3)2，–CH2-(吡唑-1-基)，-CH2-(噻唑-2-基)，-CH2-(哌嗪-4-基)，-CH2-(吡咯并吡啶-1-基)，-CH2-(三唑-1-基)，-CH2-(咪唑烷-1-基)，-CH2-(吡嗪-1-基)，-CH2-(哒嗪-2-基)，-CH2-(哌啶-1-基)，-CH2-(吗啉-4-基)，-CH2-(噁唑烷-3-基)，-CH2-(嘧啶-1-基)，-CH2-(吡咯烷-1-基)或–CH2-(吡啶-1-基)，–C(=O)-氮杂环丁基，–C(=O)-吡咯烷基，–C(=O)-哌啶基或–C(=O)-吗啉基；

[0426] R6和R7独立地代表氢，甲基，乙基，-苯基，CH2-苯基， -CH2-O-CH3，-COOCH3，–6 7
CH2-O-CH2-苯基，吡啶基，噁唑基或R和R 基团与其连接的碳原子一起连接形成环丙基，环丁基，环戊基，氮杂环丁烷，哌啶或茚满基，其中所述氮杂环丁基和哌啶基被–C(=O)CH3取代，或所述哌啶基为取代的-C(=O)O-CH2-苯基；

[0427] R8选自氢，溴，氟，氯，=O，甲基和 –O-CH3；

[0428] R9独立地选自氢，溴，氯，氟，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，异戊基，-CF3，-CF2-CH3，-CF2-CH2-CH3，-CF2-CH(CH3)2，-CF2-CH2-CH(CH3)2，-CF2-CH2-CH2-CH3，-苯基，-CF2-苯基，氟氯苯基(例如2-氟-5-氯苯基)，–CH2-苯基，-CH(OCH3)-苯基，–CH2-硝基苯基(–CH2-3-硝基苯基)，–CH2-氟苯基(例如–CH2-2-氟苯基，–CH2-3-氟苯基，–CH2-4-氟苯基或–CH2-2,4-二氟苯基)，–CH2-二氟苯基(–CH2-2,4-二氟苯基)，–CH2-氯苯基(例如–CH2-2-氯苯基，–CH2-3-氯苯基，–CH2-4-氯苯基)，–CH2-甲氧基苯基(例如–CH2-3-甲氧基苯基，–CH2-4-甲氧基苯基)，-CH(CH3)-苯基，-C(=CH2)-苯基，-NH-苯基，-N(CH3)-苯基，-O-苯基，-O-氯苯基(例如O-(2-氯苯基))，-O-氟苯基(例如–O-(2,6-二氟苯基))，-O-氯甲基苯基(例如–O-(2-氯-6-甲基苯基))，-O-甲基苯基(例如O-(2-甲基苯基)或–O-(2,6-二甲基苯基))，-SO2-苯基，-SO2-甲氧基苯基(例如-SO2-(p-甲氧基苯基)，–C(=O)-苯基，–C(=O)-吡咯烷基，-CH2-环己基，环己基，环戊烯基，环戊基，环己烯基，-SO2-环丙基，-CF2-环丙基，-CF2-CH2-环丙基，-CF2-环丁基，-SO2-吡咯烷基，-CO-吡咯烷基，任选被=O取代的吡咯烷基，任选被=O取代的-CH2-吡咯烷基，–CH2-吡唑基，-呋喃基，被甲基取代的-吡唑基，任选被甲基取代的-噻吩基，任选被甲基取代的-噁二唑基，-苯并呋喃基，-四唑基，-OCH3，-OCF3，–CN，–SO2CH3，–SO2CH2CH3，-SO2-CH2CH(CH3)2，–SO2-CH2-苯基，–SO2NHCH3，–SO2N(CH3)2，–SO2NHCH(CH3)2)，-C(=O)OCH3，-C(=O)NHCH3，-C(=O)N(CH3)2，-NHS(O)2CH3，-NH2。

[0429] 在一个替代性实施方案中，式(I)化合物为式(Ig)a或(Ig)b化合物：

[0430] 其中；

[0431] A选自CH和C-Cl；

[0432] W选自CH和N；

[0433] U选自CR8和N；

[0434] V选自CR9和N；

[0435] R1代表-CH3，-CF3或-CH2F。

[0436] R3a代表氢，甲基，乙基，CH(CH3)2，–CH2O-CH3，–CH2OH，

[0437] -CH2-NHC(=O)CH3，–C(=O)NHCH3，–C(=O)N(CH3)2，–CH2-( 吡 唑 -1- 基 )，–C(=O)-氮杂环丁基或–C(=O)-吗啉基；

[0438] R6和R7独立地代表氢，甲基，CH2-苯基，–CH2-O-CH2-苯基，或R6和R7基团与其连接的碳原子一起连接形成环丙基，环丁基，环戊基，氮杂环丁烷，哌啶或茚满基，其中所述氮杂环丁基和哌啶基被–C(=O)CH3取代，或所述哌啶基为取代的-C(=O)O-CH2-苯基；

[0439] R8选自氢，溴，氟，=O和–O-CH3；

[0440] R9独立地选自氢，溴，氯，氟，甲基，异丙基，异丁基，异戊基，-CF3，-苯基，氟氯苯基(例如2-氟-5-氯苯基)，–CH2-苯基，–CH2-硝基苯基(–CH2-3-硝基苯基)，–CH2-氟苯基(例如–CH2-2-氟苯基，–CH2-3-氟苯基，–CH2-4-氟苯基)，–CH2-二氟苯基(–CH2-2,4-二氟苯基)，–CH2-氯苯基(例如–CH2-2-氯苯基，–CH2-3-氯苯基，–CH2-4-氯苯基)，–CH2-甲氧基苯基(例如–CH2-3-甲氧基苯基，–CH2-4-甲氧基苯基)，-CH(CH3)-苯基，-C(=CH2)-苯基，-NH-苯基，-N(CH3)-苯基，O-苯基，O-氯苯基(例如O-(2-氯苯基))，O-甲基苯基(例如O-(2-甲基苯基))，-SO2-苯基，-SO2-甲氧基苯基(例如-SO2-(p-甲氧基苯基)，–C(=O)-苯基，–C(=O)-吡咯烷基，-CH2-环己基，环戊烯基，环戊基，环己烯基，-SO2-环丙基，-SO2-吡咯烷基，任选被=O取代的吡咯烷基，–CH2-吡唑基，-OCH3，-OCF3，–CN，–SO2CH3，–SO2CH2CH3，-SO2-CH2CH(CH3)2，–SO2-CH2-苯基，–SO2NHCH3，–SO2N(CH3)2，–SO2NHCH(CH3)2)，-C(=O)OCH3，-C(=O)NHCH3，-C(=O)N(CH3)2，-NHS(O)2CH3，-NH2。

[0441] 在一个实施方案中，式(I)化合物为式(Ih)a或(Ih)b化合物：

[0442]

[0443] 或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物；1 2a 3a 3b 6 7 9
其中R，R ，R ，R ，R，R和R 如本文或任一实施方案所定义。

[0444] 在一个实施方案中，式(I)化合物为式(Ii)a或(Ii)b化合物：

[0445]

[0446] 或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物；3a 6 7 9 6 7
其中R ，R，R和R 如本文或任一实施方案所定义。在一个实施方案中，R 和R 均为甲基。

[0447] 在一个实施方案中，式(I)化合物为式(Ij)a或(Ij)b化合物：

[0448]

[0449] 或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物；其中 代表单或双键，

[0450] 并且当 代表双键时，则

[0451] A选自CR8和N，

[0452] W选自CH和N，

[0453] U选自CR8和N，且

[0454] V选自CR9和N，

[0455] 其中R1，R2a，R3a，R3b，R6，R7，R8和R9如本文或任一实施方案所定义且其中z为C，N或O并且x为0，1或2。在式(Ih)的一个实施方案中，z为0和1。

[0456] 在一个实施方案中，式(I)化合物为式(Ik)a或(Ik)b化合物：

[0457]

[0458] 或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物；3a 6 7 b
其中R ，R，R和R 如本文或任一实施方案所定义。

[0459] 在一个实施方案中，式(I)化合物为式(Im)或(In)化合物：

[0460]

[0461] 或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物；其中R9如本文或任一实施方案所定义。

[0462] 在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其为E1-E266化合物的游离碱或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物。

[0463] 在可提及的一个特定实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其为E1-E116化合物的游离碱或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物。

[0464] 根据本发明的一个方面，提供如上文所定义的式(I)化合物，条件是化合物不是1-{6-苄基-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}-2-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(E113)。

[0465] 根据本发明的一个方面，提供如上文所定义的式(I)化合物，条件是化合物不是3,3-二甲基-1-[(2S)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]丁酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈(E266)。

[0466] 在进一步实施方案中，式(I)化合物包含以下化合物：

[0467] 1-(6- 苄 基 -3,3- 二 甲 基 -2,3- 二 氢 - 吡 咯 并 [3,2-c] 吡啶-1-基)-2-((2R,5R)-2-甲氧基甲基-5-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；

[0468] 1-{6- 苄 基 -3,3- 二 甲 基 -1H,2H,3H- 吡 咯 并 [3,2-c] 吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-[(吗啉-4-基)羰基]哌嗪-1-基]乙-1-酮；

[0469] 1-(6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；

[0470] 1-(6- 苄 基 -3,3- 二 甲 基 -2,3- 二 氢 - 吡 咯 并 [3,2-c] 吡啶-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(E112)；

[0471] 或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物，如：

[0472] 1-(6- 苄 基 -3,3- 二 甲 基 -2,3- 二 氢 - 吡 咯 并 [3,2-c] 吡啶-1-基)-2-((2R,5R)-2-甲氧基甲基-5-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮盐酸盐(E63)；

[0473] 1-{6- 苄 基 -3,3- 二 甲 基 -1H,2H,3H- 吡 咯 并 [3,2-c] 吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-[(吗啉-4-基)羰基]哌嗪-1-基]乙-1-酮，盐酸
盐(E101)；或

[0474] 1-(6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮，盐酸盐(E111)。

[0475] 在一个实施方案中，式(I)化合物为以下化合物：1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(E259)，1-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲
基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗
啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(E260)，1-[6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二
氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲
基)-哌嗪-1-基]-乙酮(E261)，1-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡
咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(E264)，或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物，例如1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮二盐酸盐(E259)，1-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙
酮二盐酸盐(E260)，1-[6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡
啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙
酮二盐酸盐(E261)或1-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮二盐酸盐(E264)。

[0476] 在一个实施方案中，式(I)化合物为以下化合物：1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(E259)或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧
化物，药学上可接受的盐或溶剂合物，例如1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲
基)-哌嗪-1-基]-乙酮的盐酸盐，即1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡
咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮二盐酸盐。

[0477] 为了避免引起疑问，应该理解的是，一个取代基的每个常规和特定的优选方案、实施方案和实施例可以与本文所定义的一个或多个优选所有其他取代基的每个常规和特定的优先方案、实施方案和实施例相结合，并且本申请包括所有这样的实施方案。

[0478] 盐，溶剂合物，互变异构体，异构体，N-氧化物，酯，前药和同位素

[0479] 提及式(I)化合物及其亚群也包括例如如下所述的其离子形式，盐，溶剂合物，异构体(包括几何和立体化学异构体)，互变异构体，N-氧化物，酯，前药，同位素和保护形式；优选地，其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物；且更优选地，其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物，甚至更优选地其盐或互变异构体或溶剂合物。

[0480] 盐

[0481] 多种式(I)化合物可以盐的形式存在，例如酸加成盐，或在某些情况下，以有机和无机碱的盐形式存在，例如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有这类盐在本发明范围内，并且提及式(I)化合物包括化合物的盐形式。

[0482] 可以利用常规化学方法，例如，在Pharmaceutical　Salts：Properties，Selection，and　Use，P. Heinrich Stahl(Editor)，Camille G. Wermuth(Editor)，ISBN：3-90639-026-8，Hardcover，388页，2002年8月中描述的方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明的盐。通常，这类盐可以如下制备：在水或有机溶剂中，或在两者的混合物中，使这些化合物的游离酸或碱形式与合适碱或酸反应；通常，使用非水介质，例如醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇或乙腈。

[0483] 可以用各种各样的酸(无机和有机酸)形成酸加成盐(单-或二-盐)。酸加成盐的实例包括用选自以下的酸形成的单-或二-盐：乙酸，2,2-二氯乙酸，己二酸，褐藻酸，抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)，L-天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，4-乙酰胺基苯甲酸，丁酸，(+)樟脑酸，樟脑-磺酸，(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，辛酸，肉桂酸，柠檬酸，环己烷氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，D-葡糖酸，葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)，谷氨酸(例如L-谷氨酸)，α-氧代戊二酸，乙醇酸，马尿酸，氢卤酸(例如氢溴酸，盐酸，氢碘酸)，羟乙磺酸，乳酸(例如(+)-L-乳酸，(±)-DL-乳酸)，乳糖酸，马来酸，苹果酸，(-)-L-苹果酸，丙二酸，(±)-DL-扁桃酸，甲磺酸，萘-2-磺酸，萘-1,5-二磺酸，1-羟基-2-萘酸，烟酸，硝酸，油酸，乳清酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，丙酮酸，L-焦谷氨酸，水杨酸，4-氨基-水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，鞣酸，(+)-L-酒石酸，硫氰酸，对甲苯磺酸，十一烯酸和戊酸，以及酰化的氨基酸和阳离子交换树脂。

[0484] 一组具体的盐由用以下酸形成的盐组成：乙酸，盐酸，氢碘酸，磷酸，硝酸，硫酸，柠檬酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，苹果酸，羟乙磺酸，富马酸，苯磺酸，甲苯磺酸，甲磺酸(甲磺酸盐)，乙磺酸，萘磺酸，戊酸，乙酸，丙酸，丁酸，丙二酸，葡糖醛酸和乳糖酸。一种具体的盐为盐酸盐。

[0485] 如果化合物是阴离子型，或具有可以形成阴离子的官能团(例如，-COOH可以-是-COO)，则盐可以用能产生合适阳离子的有机或无机碱形成。合适无机阳离子的实例包+ + + 2+ 2+
括但不限于碱金属离子例如Li，Na和K ，碱土金属阳离子例如Ca 和Mg ，以及其他阳离
3+ + +
子例如Al 或Zn 。合适有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即，NH4)和取代的铵离+ + + +
子(例如，NH3R，NH2R2，NHR3，NR4)。一些合适取代的铵离子的实例是衍生自以下的那些铵离子：甲胺，乙胺，二乙胺，丙胺，二环己基胺，三乙胺，丁胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪，苄胺，苯基苄胺，胆碱，葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。常见的季+
铵离子的实例是N(CH3)4。

[0486] 如果式(I)化合物含有胺官能团，则这些化合物可以形成季铵盐，例如，按照本领域技术人员熟知的方法与烷化剂反应。这类季胺化合物在式(I)的范围内。

[0487] 根据形成盐所使用的酸的pKa，本发明化合物可以单-或二-盐形态存在。

[0488] 本发明化合物的盐形式典型地是药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例在Berge等，1977，“Pharmaceutically Acceptable Salts，”J. Pharm. Sci.，Vol. 66，pp. 1-19中所讨论。然而，还可以制备中间体形式的非药学上可接受的盐，然后可以将其转变为药学上可接受的盐。可以例如在本发明化合物的纯化或分离中使用的这类非药学上可接受的盐形式也形成本发明的一部分。

[0489] 在本发明的一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含含有如本文所述的盐形式的式(I)化合物及其亚群和实例的溶液(例如水溶液)，浓度大于10 mg/ml，典型地大于15 mg/ml且优选大于20 mg/ml。

[0490] N-氧化物

[0491] 含有胺官能团的式(I)化合物也可以形成N-氧化物。本文提到的含有胺官能团的式(I)化合物也包括N-氧化物。

[0492] 如果化合物含有几个胺官能团，则一个或多个氮原子可以被氧化，形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。

[0493] N-氧化物可以如下形成：用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺，参见例如：Advanced　Organic　Chemistry，Jerry March，第四版，Wiley Interscience，页。更尤其是，可以利用L. W. Deady(Syn. Comm. 1977，7，509-514)的方法制备N-氧化物，在该方法中，使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)在例如惰性溶剂(例如二氯甲烷)中反应。

[0494] 几何异构体和互变异构体

[0495] 式(I)化合物可以许多不同的几何异构体和互变异构体形式存在，并且提及式(I)化合物包括所有这类形式。为了避免引起疑问，如果化合物可以几种几何异构体或互变异构体形式之一存在，并且只具体描述或显示了一种形式，则式(I)仍然包括所有其他形式。

[0496] 例如，在式(I)化合物中，环E可以下面举例说明的两种互变异构体形式存在。为了简便，通式(I)表示一种形式A但其式仍应包括两种互变异构体形式。

[0497]

[0498] 互变异构体形式的其他实例包括，例如，酮-，烯醇-和烯醇化物-形式，例如，下列互变异构体对：酮/烯醇(下面举例说明)，亚胺/烯胺，酰胺/亚氨基醇，脒/烯二胺，亚硝基/肟，硫酮/烯硫醇和硝基/异硝基。

[0499]

[0500] 立体异构体

[0501] 除非另外提及或指出，否则化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构体形式的混合物。

[0502] 立体中心以常规方式进行举例说明，使用‘切割(hashed)’或‘楔(wedged)’线。例如

[0503]

[0504] 如果化合物描述为两种非对映异构体/差向异构体(epimers)的混合物，则立体中心的构型是未指定的且通过直线来表示。

[0505]

[0506] 如果式(I)化合物含有一个或多个手性中心，且可以两个或多个光学异构体形式存在，则式(I)化合物包括其所有光学异构体形式(例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，可以是单一光学异构体或两种或多种光学异构体的混合物(例如外消旋混合物)形式，除非上下文另外要求。

[0507] 可以用光学异构体的旋光性来表征和鉴定它们(即+和-异构体，或d和 l异构体)，或可以使用Cahn、Ingold和Prelog发展的“R和S”命名法，按照它们的绝对立体化学来表征它们，参见Advanced　Organic　Chemistry, Jerry March，第四版，John Wiley & Sons，New York，1992，109-114页，还参见Cahn，Ingold & Prelog，Angew. Chem. Int. Ed. Engl.，1966，5，385-415。

[0508] 可以用多种技术来分离光学异构体，包括手性色谱(手性载体上的色谱)，并且这类技术对本领域技术人员是熟知的。

[0509] 作为手性色谱的替代性方法，可以如下分离光学异构体：与手性酸(例如(+)-酒石酸，(-)-焦谷氨酸，(-)-二-甲苯酰-L-酒石酸，(+)-扁桃酸，(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸)形成非对映异构体的盐，通过优先结晶的方法分离非对映异构体，然后将盐解离，得到游离碱的单一对映异构体。

[0510] 另外，可通过将对映异构体纯(enantiomerically pure)的手性助剂共价连接到化合物上，然后使用常规方法例如色谱法进行非对映异构体分离，而达到对映异构体分离。然后，将前述共价连接切除而产生适当的对映异构体纯的产物。

[0511] 如果式(I)化合物以两个或多个光学异构体形式存在，则对映异构体对中的一个对映异构体可以比另一个对映异构体更显优势，例如，在生物活性方面。因此，在某些情况下，对映异构体对中只是一个对映异构体或多个非对映异构体中只有一个是合乎需要的治疗剂。相应地，本发明提供包含式(I)化合物的组合物，该化合物具有一个或多个手性中心，其中至少55%(例如，至少60%，65%，70%，75%，80%，85%，90%或95%)的式(I)化合物以单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)形式存在。在一个常规实施方案中，总数量的99%或更多(例如，基本上全部)的式(I)化合物可以单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)形式存在。

[0512] 含有双键的化合物在所述双键处可具有E(异侧)或Z(同侧)立体化学。二价环或(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。本文使用的术语顺式和反式是根据Chemical Abstracts nomenclature(J. Org. Chem. 1970，35(9)，2849-2867)，且是指环部分上取代基的位置。

[0513] 特别感兴趣的是立体化学纯的那些式(I)化合物。当式(I)化合物以例如R标示时，其表示该化合物基本上不包括S异构体。如果式(I)化合物以例如E标示，其表示该化合物基本上不包括Z异构体。术语顺式，反式，R，S，E和Z对本领域技术人员是熟知的。

[0514] 同位素变化

[0515] 本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明化合物，即式(I)化合物，其中一个或多个原子被具有相同的原子序数，但原子质量或质量数与自然中通常所见的原子质量或质量数不同的原子替换。

[0516] 适合包含在本发明化合物中的同位素的实例包括以下元素的同位素：氢，例如2 3 11 13 14 36 18 123 125 131
H(D)和 H(T)，碳，例如 C，C和 C，氯，例如 Cl，氟，例如 F，碘，例如 I，I和 I，氮，
13 15 15 17 18 32 35
例如 N和 N，氧，例如 O，O和 O，磷，例如 P，以及硫，例如 S。

[0517] 某些同位素标记的式(I)化合物(例如结合放射性同位素的那些化合物)可用于药物和/或底物组织分布研究中。式(I)化合物也可具有有价值的诊断性质，因为其可用于检测或鉴别标记的化合物与其他分子，肽，蛋白质，酶或受体之间复合物的生成。该检测或鉴别方法可使用经标记试剂(例如放射性同位素，酶，荧光物质，发光物质(例如，发光氨，发光氨衍生物，荧光素，水母发光蛋白和荧光素酶)等)标记的化合物。放射性同位素3 14
氚(即 H(T))和碳-14(即 C)因其易于结合且检测方法容易而尤其可用于该目的。

[0518] 用较重同位素例如氘(即2H(D))取代可因较强的代谢稳定性而提供某些治疗优点，例如，体内半衰期延长或剂量要求降低，并因此在某些环境下可较为有利。

[0519] 用正电子发射同位素(例如11C，18F，15O和13N)取代可在正电子发射断层扫描(PET)研究中用于检测靶标占有率。

[0520] 同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或通过与所附实施例和制备中所述方法类似的方法使用适当的同位素标记试剂代替先前采用的未标记试剂来制备。

[0521] 酯

[0522] 含有羧酸基或羟基的式(I)化合物的酯例如羧酸酯，酰氧基酯和磷酸酯也包含在式(I)中。酯的实例是包含基团-C(=O)OR的化合物，其中R为酯取代基，例如，C1-7烷基，C3-12 杂环基或C5-12 芳基，优选C1-6烷基。酯基的具体实例包括但不限于-C(=O)OCH3，-C(=O)OCH2CH3，-C(=O)OC(CH3)3和-C(=O)OPh。酰氧基(逆酯)基团的实例如-OC(=O)R所示，其中R为酰氧基取代基，例如，C1-6烷基，C3-12 杂环基或C5-12 芳基，优选C1-6烷基。酰氧基的具体实例包括但不限于-OC(=O)CH3(乙酰氧基)，-OC(=O)CH2CH3，-OC(=O)C(CH3)3，-OC(=O)Ph和-OC(=O)CH2Ph。磷酸酯的实例是衍生自磷酸的那些磷酸酯。

[0523] 在本发明的一个实施方案中，式(I)在其范围内包括含有羧酸基或羟基的式(I)化合物的酯。在本发明的另一实施方案中，式(I)在其范围内不包括含有羧酸基或羟基的式(I)化合物的酯。

[0524] 溶剂合物和结晶形式

[0525] 式(I)也包括化合物的任何多晶型形式和溶剂合物例如水合物，醇化物等等。

[0526] 本发明化合物可例如与水形成溶剂合物(即，水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂合物。本文使用的术语“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。该物理结合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子被掺入结晶固体的晶格中时。术语“溶剂合物”意图包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括本发明化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等等结合的溶剂合物。当本发明化合物在溶液中时，其可以产生它们的生物学效果。

[0527] 溶剂合物在药物化学中是熟知的。它们对物质的制备过程(例如，在它们的纯化方面)、物质的储存(例如它的稳定性)和物质的容易处理程度很重要，并且通常构成化学合成的分离或纯化阶段的一部分。借助于标准和长期使用的技术，本领域技术人员可以确定是否已经通过制备给定化合物所使用的分离条件或纯化条件形成水合物或其他溶剂合物。这类技术的实例包括热重分析法(TGA)，差示扫描量热法(DSC)，X-射线衍射晶体分析法(例如单晶X-射线衍射晶体分析法或X射线粉末衍射法)和固态NMR(SS-NMR，亦称魔角旋转NMR或MAS-NMR)。这类技术与NMR、IR、HPLC和MS同样作为技术熟练的化学工作者的标准分析工具箱的一部分。

[0528] 或者，技术人员可以使用结晶条件(包括具体溶剂合物所需要的溶剂数量)，有意地形成溶剂合物。而后，上述标准方法可用于确定是否已经形成溶剂合物。

[0529] 此外，本发明化合物可以具有一个或多个多晶型或无定形结晶形式，并且这类形式意图包括在本发明范围内。

[0530] 复合物

[0531] 式(I)在其范围内还包括该化合物的复合物(例如与化合物例如环糊精的包合复合物或包合物(clathrates)，或与金属的复合物)。包合复合物，包合物和金属复合物可通过技术人员熟知的方法来生成。

[0532] 前药

[0533] 式(I)还包括式(I)化合物的任何前药。“前药”是指例如可体内转化为生物活性的式(I)化合物的任何化合物。

[0534] 例如，一些前药是活性化合物的酯(例如，生理学可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(=O)OR)断裂以产生活性药物。这类酯可以如下形成：例如，母体化合物中的任何羧酸基(-C(=O)OH)的酯化，如果合适的话，预先保护存在于母体化合物中的任何其他反应基团，而后如果需要的话，进行脱保护。

[0535] 这类代谢不稳定的酯的实例包括式-C(=O)OR的那些酯，其中R是：

[0536] C1-7烷基(例如，-Me，-Et，-nPr，-iPr，-nBu，-sBu，-iBu，-tBu)；

[0537] C1-7氨基烷基(例如，氨基乙基；2-(N,N-二乙基氨基)乙基；2-(4-吗啉代)乙基)；和

[0538] 酰氧基-C1-7烷基(例如，酰氧甲基；酰氧乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；
异丙氧基-羰基氧基甲基；1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；1-环己基-羰基氧基乙基；环己基氧基-羰基氧基甲基；1-环己基氧基-羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。

[0539] 此外，一些前药经酶催激活产生活性化合物，或通过进一步化学反应产生活性化合物的化合物(例如，抗原定向酶前药治疗(ADEPT)、基因定向酶前药治疗(GDEPT)和配体定向酶前药治疗(LIDEPT)等)。例如，前药可以是糖衍生物或其他糖苷共轭物，或可以是氨基酸酯衍生物。在一个实施方案中，式(I)在其范围内不包括式(I)化合物的前药。

[0540] 式(I)化合物的制备方法

[0541] 在该章节中，如在本申请的所有其他章节中一样，除非上下文另外指出，否则式(I)还包括如本文所定义的所有其他亚群及其实例。

[0542] 式(I)化合物可根据技术人员熟知的合成方法来制备。

[0543] 根据本发明的进一步方面，提供一种用于制备如前述所定义的式(I)化合物的方法，其包括：

[0544] (a)　(i)　使式(II)化合物：

[0545]

[0546] 其中R1，R2a，R2b，R3a，R3b，R5和Q如前述式(I)化合物所定义且P1代表合适保护基例如叔丁氧基羰基(tBoc)基团，与式(III)化合物反应：

[0547]

[0548] 其中R6，R7，R8，R9，p，G，J和E如前述式(I)化合物所定义，然后进行适于除去P1保护基的脱保护反应；或

[0549] (ii)　对于式(I)化合物，其中Q代表NH，使如上所定义的式(III)化合物与式(IV)化合物反应：

[0550]

[0551] 其中R5如前述式(I)化合物所定义，且L1和L2独立地代表合适离去基例如卤素，然后再与式(V)化合物反应：

[0552]

[0553] 其中R1，R2a，R2b，R3a和R3b如前述式(I)化合物所定义且P1代表氢或合适保护基1
例如叔丁氧基羰基(tBoc)基团，然后进行适于除去P保护基的脱保护反应；和/或

[0554] (b)　将式(I)化合物的保护衍生物脱保护；和/或

[0555] (c)　将式(I)化合物或其保护衍生物互变为另一(further)式(I)化合物或其保护衍生物；以及

[0556] (d)　任选形成式(I)化合物的药学上可接受的盐。

[0557] 步骤(a)(i)典型地包括在合适溶剂和合适温度例如环境温度下，在合适碱和能够活化式(II)化合物中的羧酸基团的试剂存在下，使式(II)化合物与式(III)化合物反应。合适溶剂应为相对于所使用的试剂为惰性的溶剂，例如二氯甲烷。合适碱的实例为三乙胺和N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)。合适活化试剂的实例为溴-三吡咯烷子基膦鎓六氟磷酸盐(PyBrop)，O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(HBTU)，1,1’-羰基二咪唑，1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(HATU)。该步骤可任选在催化量或化学计量量的合适共活化试剂例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑(HOAt)存在下进行。

[0558] 步骤(a)可根据如本文中一般步骤1(PyBrop偶联)或一般步骤2(HBTU偶联)所述的步骤来进行，或根据如本文中一般步骤4(HATU偶联)所述的步骤来进行。

[0559] 步骤(a)(ii)典型地包括将式(III)化合物溶于合适溶剂例如二氯甲烷中，然后用合适碱例如三乙胺处理，随后与式(IV)化合物反应。然后，在合适溶剂例如四氢呋喃中，在合适碱例如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺存在下，将由式(III)和(IV)化合物反应得1 2
到的反应中间体用式(V)化合物处理。式(IV)化合物中合适离去基L和L 的实例为氯和溴。

[0560] 根据如本文中制备1和制备6或制备442和制备443所述的步骤，步骤(a)(ii)可通过最初形成的反应中间体的分离来进行。在这类两步步骤中，第一步可在碱例如吡啶，三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺存在下在合适溶剂例如二乙醚或二氯甲烷中进行。有利地，第一步可不加入碱并在可使第一步中间体以酸加成盐的形式从反应混合物中沉淀的所选溶剂(例如甲苯或乙腈)中进行。然后第二步可在合适惰性溶剂例如四氢呋喃，二氯甲烷1
或乙腈中，在碱例如三乙胺或无水碳酸钾存在下进行。当式(IV)化合物中L代表氯时，可任选通过加入碘盐例如碘化钾来加速反应。

[0561] 该步骤还可不进行式(III)化合物与式(IV)化合物反应形成的反应中间体的分离。因此，用式(IV)化合物处理溶于合适惰性溶剂例如二氯甲烷的式(III)化合物和过量的合适碱，例如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺的混合物，然后合适时间间隔后，例如1或2个小时，用式(V)化合物处理。

[0562] 步骤(a)(ii)可根据如本文中制备203，204，205和一般步骤5所述的步骤来进行。

[0563] 在一个替代性步骤中，步骤(a)(ii)可按如制备442和443中所述的两步步骤来进行。

[0564] 步骤(b)典型地包括任何合适脱保护反应，其条件将取决于保护基的性质。当保护基代表tBoc时，这类脱保护反应将典型地包括在合适溶剂中使用合适酸。例如，酸可适当包括三氟乙酸或盐酸且溶剂可适当包括二氯甲烷 乙酸乙酯，1,4-二噁烷，甲醇或水。可任选使用溶剂混合物，例如水性甲醇或乙酸乙酯/1,4-二噁烷。

[0565] 步骤(b)可根据如本文中式(I)化合物的一般制备步骤，方法1-4所述的步骤来进行。

[0566] 应了解的是，当保护基代表tBoc时，使用如上所述的合适酸进行脱保护可产生式(I)化合物，其作为药学上可接受的盐，可直接分离。或者，可使用本领域中熟知的方法以游离碱的形式分离式(I)化合物，而后，任选根据步骤(d)转化为药学上可接受的盐。

[0567] 步骤(c)典型地包括本领域技术人员已知的互变步骤。例如，式(I)化合物(其8 9
中R或R 代表第一取代基)可使用本领域技术人员已知的方法转化为式(I)化合物(其
8 9
中R或R 代表第二替代性取代基)。这类互变反应的合适实验如本文制备134至152所
8 9
述。特别地，式(I)化合物(其中R或R 代表卤原子，例如氯或溴)可转化为式(I)化合
8 9
物(其中R或R 代表–Y-C3-12碳环基，例如–CH2-苯基)。这类互变反应的合适实验如本文一般步骤3(有机卤化锌加成)所述。

[0568] 步骤(c)的另一具体实例包括式(I)化合物的保护衍生物与合适亲核试剂的反应3a 3b b
以引入如上文所定义的任选取代的 3-12元杂环基，其中R 或R 代表经单一基团R 取代b
的C1-6烷基，其中R 代表氯，溴或碘。该步骤可在惰性溶剂例如乙腈中在合适碱例如碳酸钾存在下，任选在碘盐例如碘化钾存在下进行。该步骤可根据如本文制备436，438，440或一般步骤6所述的步骤来进行。

[0569] 在一个实施方案中，步骤(c)的互变包含以下反应：

[0570]

[0571] 其中P1代表合适保护基例如叔丁氧基羰基(tBoc)基团，且Het代表3-12元杂环b b 1 5 6 7 8 9基，其可任选被一个或多个R基团取代且其中R ，R，R，R，R，R，R，G，J，E和p如上文所
1
定义，然后进行适于除去P保护基的脱保护反应。

[0572] 步骤(d)可通过将溶于合适溶剂中的游离碱形式的式(I)化合物用化学计量量或过量的药学上可接受的有机或无机酸处理，然后通过本领域中熟知的方法(例如溶剂蒸发或结晶)分离所得的盐来进行。

[0573] 如果合适的话，在以上步骤(a)，(b)和(c)中所述的反应之后或之前可进行一个1
或多个本领域技术人员已知的反应，并且以适宜的顺序进行反应以获得上文所定义的R，
2a 2b 3a 3b 5 6 7 8 9
R ，R ，R ，R ，R，R，R，R和R 上的所需取代，从而得到其他的式(I)化合物。所述反应的非限制性实例(其条件可从文献中找到)包括：

[0574] 反应性官能团的保护，

[0575] 反应性官能团的脱保护，

[0576] 卤化，

[0577] 脱卤，

[0578] 去烷基化，

[0579] 胺，苯胺，醇和酚的烷基化和芳基化，

[0580] 羟基基团的Mitsunobu 反应，

[0581] 适宜基团的环加成反应，

[0582] 硝基，酯，氰基，醛的还原，

[0583] 过渡金属催化的偶联反应，

[0584] 酰化，

[0585] 磺酰化/引入磺酰基基团，

[0586] 皂化/酯基团的水解，

[0587] 酯基团的酰胺化或酯交换反应，

[0588] 羧基的酯化或酰胺化，

[0589] 卤素交换，

[0590] 胺，硫醇或醇的亲核取代反应，

[0591] 还原胺化，

[0592] 羰基和羟基胺基团上的肟形成，

[0593] S-氧化，

[0594] N-氧化，

[0595] 成盐。

[0596] Q为NH且其中R1，R2a，R2b，R3a，R3b和R5如上文所定义的式(II)化合物可通过使如上文所定义的式(V)化合物与式(VI)化合物反应

[0597]5 1 2 2

[0598] 其中R和L 如上文所定义且P 代表合适保护基，然后除去保护基P 来制备。这类反应可在合适惰性溶剂例如乙腈中在合适碱例如碳酸钠或碳酸钾存在下在合适温度例2
如环境温度或升温下，例如在回流下进行。有利地，基团P应是以这类方式可除去的，从而
1 2
整体除去保护基P，因此合适P的实例包括任选取代的苄基和烯丙基，其中可分别通过催
2
化氢解或钯催化脱烯丙基化反应进行除去。或者，其中基团P代表低级烷基，可通过皂化进行除去，例如使用碱水溶液进行水解。

[0599] 其中J代表C的式(III)化合物可通过将式(VII)化合物

[0600]

[0601] 其中R8，R9，p，G和E如上文式(I)化合物中所定义且P3代表氢或合适保护基例如tBoc或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，用合适碱处理并再与合适亲电子试剂反应以引入基团6 7 6 3 7 3 6 7 3
R和R ，例如与式R-L和R -L化合物反应，其中R 和R 如上文所定义且L 代表合适离去基例如卤素，甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基；然后通过本领域中熟知的方法将环酰
6 7
胺部分还原来制备。任选地， R和R 中的官能团可使用本领域中熟知的方法进行互变；这
6 7
类互变可在酰胺还原步骤之前或之后进行。用于基团 R和R 的碱介导的引入的合适碱的实例为碱金属盐例如碳酸钠或碳酸钾和烷基金属试剂例如丁基锂。上述使用碱金属盐的反应可在可相容溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中进行。上述使用烷基金属试剂作为碱的反应可在合适惰性溶剂例如四氢呋喃中进行，任选使用合适添加剂例如N,N,N’,N’-四
6 7
甲基乙二胺(TMEDA)或卤化锂。应了解的是，其中R和R 连接形成如上文所定义的碳环或杂环的化合物可以类似方式使用适宜二齿(bidentate)亲电子试剂，例如 1,2-二溴乙烷，
1,3-二碘丙烷或1,4-二碘丁烷来制备。前述转化反应中使用的合适亲电子试剂的其他实例为低分子量醛例如甲醛或式C1-6烷基-CHO化合物。例如，在碱金属盐例如碳酸钾存在下，
6 7
使用过量甲醛可提供任选N-保护的式(III)化合物，其中R和R 均代表CH2OH；随后可进行官能团互变，例如将羟基转化为合适离去基，并与合适一种或多种亲核试剂反应以得到
6 7
任选保护的式(III)化合物，其中R和R 可或可不连接形成如上文所定义的碳环或杂环。
该一般顺序的具体实例如本文所述，用于使用包括制备91-98所给出的步骤形成螺-氮杂环丁烷系统。用于环酰胺部分的还原的合适试剂包括硼烷–二甲基硫醚复合物或红色-Al ®且这类反应可在合适惰性溶剂例如四氢呋喃或甲苯中进行。

[0602] 式(VII)化合物可商业购得，文献上已知或可由式(VIII)化合物

[0603]

[0604] 其中R8，R9，p，G和E如上文式(I)化合物中所定义且P3代表氢或合适保护基例如tBoc或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，使用氧化还原方法来制备。例如式(VII)化合物可在合适溶剂例如1,4-二噁烷中用溴化试剂例如溴或三溴化吡啶鎓处理，然后进行水解后处理(work-up)；然后，产物(任选溶于适宜共溶剂例如四氢呋喃中)可以在酸或氯化铵水溶液存在下用合适还原剂例如精细分散的金属处理，例如在乙酸中的锌粉。这类步骤可以如本文制备102和103所述步骤类似的方法进行。

[0605] 其中R6和R7代表氢的如上文所定义的式(III)化合物可通过使用合适还原剂(例如四氢呋喃中的硼烷或氰基硼氢化钠)在酸(例如乙酸)存在下将如上文所定义的式(VIII)化合物直接还原来制备。

[0606] 式(VIII)化合物可商业购得，文献上已知，通过文献中的类似方法制备或通过下述实施例实验步骤中所述的类似方法制备。例如参见J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1，2000，1045，其为本领域中已知的吲哚合成方法的综述。

[0607] 或者，其中J代表C且R7代表基团CHR7aR7b(其中R7a和R7b独立地代表C1-7烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，碳环基-C1-4烷氧基-C1-4烷基，杂环基-C1-4烷氧基-C1-4烷基碳环基，7a 7b
杂环基，碳环基-C1-4烷基，杂环基-C1-4烷基，碳环基-氧基或杂环基-氧基；或R 和R 可连接一起形成碳环基或杂环基)的式(III)化合物可由式(IX)化合物

[0608]

[0609] 其中R6，R7a，R7b R8，R9，p，G，E和P3如上文所定义且L4代表合适反应基团例如离去基例如卤素或三氟甲基磺酰氧基，通过使用适宜过渡金属催化或自由基介导步骤的环化来制备。例如，该步骤可使用钴，镍或钯催化并可使用Tetrahedron Letters 1987，28，4
5291-5294中所述的类似方法进行，其中需使用合适过渡金属源例如乙酸钯且L有利地代表碘。该步骤需要存在碱例如碱金属盐例如碳酸钠或乙酸钠或有机碱例如三乙胺，且可在三烷基铵盐例如氯化四丁基铵存在下进行。该反应可在还原条件例如在甲酸盐例如甲酸钠存在下和任选在合适配体例如三苯基膦存在下进行。适用于该环化的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺和混合溶剂系统例如甲苯-水或二甲基亚砜-水。该环化步骤的具体实例如制备
107-109和制备236中所述。对于自由基环化，需要使用可产生自由基的合适试剂，例如有机试剂，例如三丁基锡烷。根据该步骤，自由基介导的环化的实例如J. Amer. Chem. Soc.
1992，114，9318-9327中所述。

[0610] 式(IX)化合物可通过使式(X)化合物

[0611]

[0612] 其中R8，R9，p，G，E，L4和P3如上文所定义，与式(XI)化合物反应来制备[0613]

[0614] 其中R6，R7a，R7b和L1如上文所定义。该步骤在碱例如叔丁醇钾存在下在合适溶剂例如四氢呋喃中进行。

[0615] 或者，其中G和J均代表C且环E为亚苯基的式(III)化合物可通过使式(XII)化合物

[0616]8 9 6 7 6 7

[0617] 其中R，R和p如上文所定义，与式R RCHCHO化合物反应，其中R和R 如上文所定义，以形成腙，然后再进行环化，形成所需的取代二氢吲哚来制备。这类步骤典型地使用酸性条件，例如使用乙酸作为溶剂或使用适宜酸在惰性溶剂例如甲苯中来完成。应了解的是，8 9
对于R和R 的某些组合，该顺序将导致形成区域异构体的混合物并且这些异构体的分离可通过本领域技术人员已知的标准方法例如柱色谱来进行。这类分离可将该步骤的产物进行N-乙酰化而达成，例如使用氯乙酰氯或N-保护，例如使用tBoc 保护基，此后，式(III)化合物任选使用标准条件脱保护，例如对于tBoc保护化合物，使用适宜酸例如HCl处理再生。

[0618] 其中J为N 的式(III)化合物可由式(XIII)化合物

[0619]8 9 3

[0620] R，R，p，G，E和P如上文所定义，和式(XIV)化合物来制备

[0621]

[0622] 其中R6，R7，L1和L2如上文所定义。这类步骤可在合适碱例如碱金属盐例如碳酸钾存在下在合适溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中进行。

[0623] 某些式(III)，(VII)和(VIII)化合物可通过其他式(III)，(VII)和(VIII)化合物或其合适保护衍生物经官能团互变，且任选地，随后经适宜的脱保护反应来制备。官能团互变的实例包括使用过渡金属介导方法的C-芳基化，C-烷基化或C-氨基化，氯磺酰化和随后转化为砜和磺酰胺，使用还原方法例如催化氢化的脱卤反应，将芳基卤化物转化为芳基酮(例如通过金属-卤素交换并用适宜酰化试剂淬灭)，使用适宜氟化试剂将酮基转化为二氟亚甲基部分，以及将羧酸衍生物转化为酰胺。本文给出了几种例举方法(参见下述实施例实验步骤)。

[0624] 或者，其中G和J均代表C且环E为亚苯基的式(III)化合物可根据下述方案来制备：

[0625]

[0626] 其中R8，R9，p和L1如上文所定义，Ralk代表C1-4烷基或任选取代的苄基，R6c如R6中所定义或可通过官能团互变例如上文定义的那些方法转化为R6，且R7c如R7中所定义或为氢原子。阶段(i)涉及与化合物RalkO2CCH(R6cR7c)在碱例如氢化钠存在下在合适溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中反应。在该步骤中，L1有利地为较低的卤素例如氟。将R7c = H转化为R7c = R7可任选在该阶段中通过使用合适碱例如氢化钠在合适溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中与化合物 R7L3(其中L3如上文所定义)反应来进行。阶段(ii)可使用合适还原条件例如氢化或适宜金属例如铁在酸例如乙酸存在下进行。阶段(iii)可使用合适还原剂例如硼烷-甲基硫化物复合物在合适溶剂例如四氢呋喃中进行。任选地，官能团互变可使用本领域中熟知的方法在阶段(i)和(ii)所得到的中间体上的基团 R6c，R7c，R8和R9上进行。

[0627] 其中G和J均代表C且环E为吡啶环的式(III)化合物可由适宜取代的卤代-硝基吡啶以上述方案中所示的方法类似的方法来制备。

[0628] 某些式(V)化合物可商业购得或在文献中已知。其中R2a和R2b代表氢的其他式(V)化合物可通过将式(XV)化合物还原来制备

[0629]

[0630] 其中R1，R3a和R3b如上文所定义。适用于式(XV)化合物还原的试剂包括金属氢化物例如氢化铝锂或硼氢化物例如硼烷且这类反应典型地在合适惰性溶剂例如四氢呋喃或二乙醚中进行。

[0631] 式(XV)化合物可通过将式(XVI)化合物环化来制备

[0632]1 3a 3b 4 5 4

[0633] 其中R，R 和R 如上文所定义且P 和P 独立地代表氢或合适保护基，例如 P 可5 1-4
代表tBoc或Cbz且P可代表C 烷基。这类步骤可使用本领域中熟知的方法进行酰胺键
4
形成，例如使用上文步骤(a)所述方法类似的方法。在某些情况下，环化可与保护基P或
5
P的除去同时进行，例如如下文制备3所述(参见实施例实验步骤)。

[0634] 某些式(XVI)化合物在文献中已知和/或可通过使用本领域中熟知的方法将两个适宜保护的氨基-酸衍生物偶联以进行酰胺键形成来制备，例如使用下文制备2中所述的步骤类似的步骤(参见实施例实验步骤)。1 2a 2b 3a 3b

[0635] 其他式(V)化合物可通过使用本领域中熟知的方法将基团 R，R ，R ，R 和R 进行官能团互变来制备。这类互变可在经适宜保护的，例如以tBoc和/或苄氧羰基(Cbz)基3a 3b b
团保护，式(V)或(XV)化合物上进行。例如其中R 或R 代表经单一基团R 取代的C1-6b
烷基(其中R代表氯，溴或碘)的式(V)化合物可用合适亲核试剂处理以引入如上文所定义的任选取代的 3-12元杂环基。这类步骤可在惰性溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中，在合适碱例如碳酸钾或氢化钠存在下，任选在碘盐例如碘化钾存在下进行。

[0636] 应了解的是，式(V)，(XV)和(XVI)化合物可以不同的非对映异构体和/或对映异构体形式存在且其制备步骤可使用对映异构体纯的合成前体。

[0637] 或者，可使用外消旋前体且在这些步骤中所产生的非对映异构体的混合物可通过本领域技术人员熟知的方法来分离，例如使用非手性或手性制备色谱或使用非对映异构体衍生物的拆分(resolution)：例如用对映异构体纯的酸例如L-酒石酸形成的盐的结晶方法；或将对映异构体纯的手性助剂共价连接到该化合物上所形成的非对映异构体衍生物进行对映异构体分离，然后使用常规方法例如手性色谱进行分离。然后切断前述共价连接以产生适宜对映异构体纯的产物。

[0638] 其中Q代表CH 的式(II)化合物可通过使式(XVII)化合物

[0639]1 2a 2b 3a 3b 1

[0640] 其中R，R ，R ，R ，R 和P 如上文所定义；与式(XVIII)化合物反应

[0641]

[0642] 其中R5和P2如上文所定义且[P]代表含磷残基例如三苯基膦鎓[Ph3P+]或二烷基膦酸盐[(alkO)2P(=O)，其中例如 alk代表C1-4烷基]，然后通过将所得的烯双键还原来制备。如上文所定义的式(XVII)与(XVIII)化合物之间的反应可在合适碱例如叔丁醇钾存在下在合适惰性溶剂例如四氢呋喃中进行。随后的步骤可通过使用本领域中熟知的方法将烯还原来进行，例如使用催化氢化。

[0643] 多种熟知的官能团互变是本领域技术人员已知的，其用于将前体化合物转化为式I化合物且描述于Advanced　Organic　Chemistry, Jerry March，第四版，John Wiley & Sons，1992。例如，可能的金属催化的官能化反应例如使用有机锡试剂(Stille反应)，格氏试剂以及与氮亲核试剂的反应描述于‘Palladium Reagents and Catalysts’[Jiro Tsuji，Wiley，ISBN 0-470-85032-9]和Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic [第1卷，Ei-ichi Negishi编辑，Wiley，ISBN 0-471-31506-0]。

[0644] 化合物(IV)，(VI)，(X)，(XI)，(XII)，(XIII)，(XIV)，(XVII)和(XVIII)可商业购得，在文献中已知或可通过文献中所述方法的类似方法来制备或通过下述实施例实验步骤中所述方法的类似方法来制备。

[0645] 在进一步实施方案中，本发明提供新颖中间体。在一个实施方案中，本发明提供式(II)或(III)或(V)的新颖中间体。

[0646] 保护基

[0647] 在许多上文所述的反应中，可能需要保护一个或多个基团以防止在分子上不希望的位置发生反应。保护基的实例和保护与脱保护官能团的方法可见于Protective　Groups　in　Organic　Synthesis(T. Green和P. Wuts；第三版；John Wiley and Sons，1999)。

[0648] 可将羟基保护为例如，醚(-OR)或酯(-OC(=O)R)，例如，成为：叔丁基醚；四氢吡喃基(THP)醚；苄基，二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(=O)CH3)。

[0649] 醛或酮基可被保护，例如，分别形成缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)，其中羰基(>C=O)用例如伯醇处理。可在酸存在下，使用大量过量的水进行水解，将醛或酮基容易地再生。

[0650] 氨基可被保护，例如，形成酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR)，例如，形成：甲酰胺(-NHCO-CH3)；氨基甲酸苄酯(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz或NH-Z)；氨基甲酸叔丁酯(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯-2-丙基氨基甲酸酯(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)，9-芴甲基氨基甲酸酯(-NH-Fmoc)，6-硝基藜芦基氨基甲酸酯(-NH-Nvoc)，2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(-NH-Teoc)，2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(-NH-Troc)，烯丙基氨基甲酸酯(-NH-Alloc)，或2(-苯基磺酰基)乙基氨基甲酸酯(-NH-Psec)。

[0651] 例如，在含有氨基的式II化合物中，当引入额外的官能团时，氨基可通过如上文所定义的保护基的方式加以保护，一个优选的基团为叔丁氧基羰基(Boc)基团。当氨基不需要进行后续修饰时，保护基可通过该反应顺序完成以得到N-保护形式的式(I)化合物，然后其可通过标准方法(例如在Boc基团时用酸处理)脱保护以得到式(I)化合物。

[0652] 胺(例如环胺和杂环N-H基团)的其他保护基包括甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)和甲烷磺酰基(甲磺酰基)，苄基例如对甲氧基苄基(PMB)和四氢吡喃基(THP)。

[0653] 羧酸基团可以酯的形式被保护，例如，形成：C1-7烷基酯(例如，甲基酯；叔丁基酯)；C1-7卤代烷基酯(例如，C1-7 三卤代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20 芳基-C1-7烷基酯(例如，苄酯；硝基苄酯；对甲氧基苄酯)。硫醇基可被保护，例如，形成硫醚(-SR)，例如，形成：苄基硫醚；乙酰胺基甲基醚(-S-CH2NHC(=O)CH3)。

[0654] 本发明化合物的分离和纯化

[0655] 本发明化合物可根据本领域技术人员熟知的标准技术进行分离和纯化且这类方法的实例包括色谱技术例如柱色谱法(例如快速色谱法)和HPLC。一种特别用于纯化化合物的技术是制备型液相色谱，其使用质谱法作为检测从色谱柱中出来的纯化化合物的手段。

[0656] 制备型LC-MS是一种用于纯化有机小分子例如本文所述化合物的标准和有效的方法。可以改变液相色谱(LC)和质谱(MS)的方法，以使粗品更好地分离和改善MS对样品的检测。制备型梯度LC方法的优化包括改变柱子、挥发性洗脱剂和改性剂以及梯度。优化制备型LC-MS方法的方法，然后将其用于纯化化合物的方法在本领域中是熟知的。这类方法描述于Rosentreter U，Huber U.；Optimal fraction collecting in preparative LC/MS；J　Comb　Chem.；2004；6(2)，159-64和Leister W，Strauss K，Wisnoski D，Zhao Z，Lindsley C.，Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analysis of compound libraries；J　Comb　Chem.；2003；5(3)；322-9中。通过制备型LC-MS纯化化合物的这类系统的实例描述于本申请下述实施例章节中(在标题“质量定向纯化LC-MS系统”下)。

[0657] 式(I)化合物及其盐的重结晶方法可使用技术人员熟知的方法进行–参见例如(P. Heinrich Stahl(Editor)，Camille G. Wermuth(Editor)，ISBN：3-90639-026-8，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，第8章，Publisher Wiley-VCH)。当直接从反应混合物分离时，从有机反应所得的产物较少为纯产物。如果化合物(或其盐)为固体，其可从合适溶剂中重结晶进行纯化和/或结晶。好的重结晶溶剂应为在升温下可溶解适量待纯化物质，但在较低温度下仅溶解少量物质。其在低温下应很容易地溶解不纯物或根本不溶解不纯物。最后，溶剂应很容易地从纯化产物中除去。溶剂通常是指具有相对低沸点以及本领域技术人员将了解用于特定物质的重结晶溶剂，或如果上述信息无法获得，则测试几种溶剂。为了得到高产率的纯化物质，使用溶解所有不纯物的热溶剂的最低量。实际上，使用较所需量多于3-5%的溶剂，以使溶液为不饱和的。如果不纯化合物含有不能溶于溶剂的不纯物，则其后续可通过过滤除去，然后使溶液结晶。此外，如果不纯化合物含有痕量非化合物本身的有色物质，其可通过将少量脱色剂例如活性炭加入到热溶液中，过滤然后使溶液结晶而除去。通常在溶液冷却时，结晶自动进行。如果不自动进行，可将溶液冷却至室温以下或加入纯物质的单晶(晶种)以促进结晶。也可进行重结晶和/或使用抗溶剂或共溶剂使产率优化。在此情况下，化合物在升温下溶于合适溶剂，过滤然后加入另一溶剂以帮助结晶，其中在另一溶剂中所需化合物具有低溶解度。然后，晶体典型地使用真空过滤进行分离，洗涤然后干燥，例如在烘箱中或通过干燥(desiccation)。

[0658] 纯化方法的其他实例包括升华，其包括在真空下加热的步骤例如使用指形冷冻器，和从熔融态的结晶法(Crystallization Technology Handbook 第二版，A. Mersmann编辑，2001)。

[0659] 生物效应

[0660] 本发明化合物、其亚群和实例是细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)的拮抗剂，且其可用于预防或治疗本文所述的疾病状态或病状。此外，本发明化合物及其亚群将可用于预防或治疗由IAP介导的疾病或病状。提及防止或预防或治疗疾病状态或病状例如癌症在其范围内包括减轻或减少癌症发生率。

[0661] 因此，例如，设想本发明化合物将可用于减轻或减少癌症发生率。

[0662] 本发明化合物可用于成人群体的治疗。本发明化合物可用于小儿群体的治疗。

[0663] 更具体地，式(I)化合物及其亚群为IAP的拮抗剂。例如，本发明化合物对XIAP、cIAP1 和/或cIAP2具有亲和力，且特别是选自XIAP和cIAP1的IAP。

[0664] 优选的化合物是对选自XIAP、cIAP1和cIAP2的一个或多个IAP具有亲和力的化合物。本发明的优选化合物是IC50值小于0.1μM的那些。

[0665] 式(I)的拮抗剂化合物能够结合到IAP并使IAP展示出效力。在一个实施方案中，式(I)的拮抗剂化合物相比于其他IAP家族成员对一个或多个IAP表现出选择性，且相较于与其他IAP家族成员结合和/或对其表现出亲和力，可能能够优先与XIAP和/或cIAP结合和/或对XIAP和/或cIAP表现出亲合力。

[0666] 此外，本发明的许多化合物与cIAP相比，对XIAP表现出选择性或反之亦然，与XIAP相比对cIAP(特别cIAP1)表现出选择性，且这类化合物代表本发明的一个实施方案。特别地，与其他IAP家族成员相比，本发明化合物对一个或多个IAP家族成员尤其是XIAP、cIAP1和/或cIAP2具有至少高于10倍的亲和力。这可以使用本文所述的方法来确定。
在另一实施方案中，本发明化合物对XIAP、cIAP1和/或cIAP2具有同等亲和力，尤其是对XIAP和cIAP1具有同等亲和力(即亲和力的差异小于10倍)。

[0667] 对XIAP和cIAP的活性可能是特别有利的。等能对抗XIAP和cIAP1/ 2能够通过活化半胱天冬酶-8触发细胞凋亡和从促-生存NF-κB信号传导向细胞凋亡的转变；且XIAP的有效拮抗作用将确保在任何固有的拮抗机制上调以阻断此步骤之前达到细胞凋亡。通过自身泛素化和蛋白酶体降解以消耗cIAP1/2时，会有NF- κB信号传导的暂时性上调，其与敏感细胞系中TNF-α的表达有关-其也与抗凋亡因子例如cIAP2和c-FLIP的上调有关。因此，需要有效的XIAP拮抗作用以加强效应物半胱天冬酶活化和细胞死亡，而不是让cIAP1/2拮抗作用介导的阻抗建立。一般认为，体内给予这些化合物所产生的毒性将由NF- κB信号传导的暂时诱发引起并造成促炎细胞因子的上调，其仅由cIAP1/2拮抗作用所介导。因此，双重效力将能够在达到剂量限制毒性前达到治疗窗。

[0668] IAP在控制程序性细胞死亡的功能中也涉及多种疾病，包括与细胞聚集相关的病症(例如癌症、自身免疫性病症、炎症和再狭窄)，过度凋亡导致细胞损失的病症(例如中风、心脏衰竭、神经变性例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、AIDS、缺血(中风、心肌梗塞)和骨质疏松症或治疗自身免疫性疾病例如多发性硬化(MS)。

[0669] 因此，还设想本发明化合物可用于治疗其他病状例如炎症、肝炎、溃疡性结肠炎、胃炎、自身免疫性疾病、炎症、再狭窄、中风、心脏衰竭、神经退行性病状例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌强直性营养不良、以及肌萎缩性脊髓侧索硬化症、AIDS、缺血例如外伤性脑损伤、脊髓损伤、脑缺血、脑缺血/再灌注(I/R)损伤、急性和慢性CNS损伤缺血、中风或心肌梗塞、肌肉骨骼系统的退行性疾病例如骨质疏松症、自身免疫性疾病例如多发性硬化(MS)和I型糖尿病以及眼部疾病例如由程序性细胞死亡的控制缺失而引起的视网膜变性。

[0670] 由于它们对IAP的亲和力，本发明化合物可用于提供控制程序性细胞死亡的手段。因此，预计化合物在治疗或预防增殖性病症例如癌症中可能证明是有用的。此外，本发明化合物在治疗其中存在与细胞聚集有关的病症或其中过度细胞凋亡导致细胞损失的疾病中可能是有用的。

[0671] 可被治疗(或抑制)的癌症(和它们的良性配对物)的实例包括但不限于上皮起源的肿瘤(腺瘤和各种类型的癌包括腺癌、鳞状细胞癌、移行细胞癌和其他癌)例如膀胱和泌尿道、乳腺、胃肠道(包括食管、胃(stomach或gastric) 、小肠、结肠、直肠和肛门)、肝脏(肝细胞癌) 、胆囊和胆道系统、胰腺外分泌、肾、肺(例如腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺泡癌和间皮瘤)、头部和颈部(例如舌头、口腔、喉、咽、鼻咽部、扁桃体、唾液腺、鼻腔和鼻窦的癌)、卵巢、输卵管、腹膜、阴道、外阴、阴茎、宫颈、子宫肌层、子宫内膜、甲状腺(例如甲状腺滤泡状癌) 、肾上腺、前列腺、皮肤和附属器(例如黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、异常增生痣)的癌；血液系统恶性肿瘤(即白血病、淋巴瘤)和癌前血液病症以及交界性恶性肿瘤病症包括血液系统恶性肿瘤和淋巴系统的相关病状(例如急性淋巴细胞白血病[ALL] 、慢性淋巴细胞白血病[CLL]、B细胞淋巴瘤例如弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和白血病、自然杀伤[NK]细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、意义未定的单克隆丙种球蛋白病、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤和移植后淋巴增生性病症)和血液系统恶性肿瘤和骨髓系统相关的病状(例如急性骨髓性白血病[AML]、慢性骨髓性白血病[CML]、慢性单核细胞白血病[CMML]、嗜酸细胞增多综合征、骨髓增生性病症例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化、骨髓增生综合征、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病)；间充质起源的肿瘤，例如软组织、骨或软骨的肉瘤例如骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、尤文氏肉瘤、滑膜肉瘤、上皮样肉瘤、胃肠道间质瘤、良性和恶性组织细胞瘤和隆突性皮肤纤维肉瘤；中枢或外周神经系统的肿瘤(例如星形细胞瘤、神经胶质瘤和胶质母细胞瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、松果体瘤、神经鞘瘤)；内分泌肿瘤(例如垂体肿瘤、肾上腺肿瘤、胰岛细胞瘤、甲状旁腺肿瘤、类癌瘤和甲状腺管道样癌)；眼及附属器肿瘤(例如视网膜母细胞瘤)；生殖细胞和滋养层肿瘤(例如畸胎瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤、葡萄胎和绒毛膜癌)；和小儿和胚胎性肿瘤(例如髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤和原始神经外胚层肿瘤)；或综合征、先天性或其他疾病，其使患者易患恶性肿瘤(例如着色性干皮病)。

[0672] 细胞的生长是严密控制的功能。癌症(一种异常细胞生长的病状)产生于当细胞以不受控制的方式复制时(数量增加)、失控增长(变大)和/或经历由细胞凋亡导致的细胞死亡减少(程序性细胞死亡)、坏疽或脱落凋亡。在一个实施方案中，异常细胞生长选自不受控制的细胞增殖、过度的细胞生长或减少的程序性细胞死亡。特别地，异常细胞生长的病状或疾病为癌症。因此，本发明的药物组合物、用途或方法用于治疗包括异常细胞生长(即不受控制和/或快速的细胞生长)的疾病或病状，在一个实施方案中，包括异常细胞生长的疾病或疾状为癌症。

[0673] 在一个实施方案中，血液系统恶性肿瘤为白血病。在另一实施方案中，血液系统恶性肿瘤为淋巴瘤。

[0674] 许多疾病的特征在于持续和未调节的血管生成。慢性增生性疾病往往伴随着深刻的血管生成，其可以促进或维持炎症和/或增殖状态，或通过侵入性的血管增生导致组织破坏。已发现肿瘤生长和转移为血管生成依赖的。因此，本发明化合物可用于预防和扰乱肿瘤血管生成的开始。特别地，本发明化合物可用于转移和转移性癌症的治疗。

[0675] 转移或转移性疾病是疾病从一个器官或部位蔓延到另一个不相邻的器官或部位。本发明化合物可以治疗的癌症包括原发肿瘤(即在原发位置上的癌细胞)、局部入侵(在局部区域渗透和浸润周围正常组织的癌细胞)和转移性(或继发性)肿瘤，即恶性细胞通过血流(血源性扩散)或经淋巴管或整个体腔(经体腔)循环至身体的其他部位和组织所形成的肿瘤。

[0676] 特别的癌症包括肝细胞癌、黑色素瘤、食道癌、肾癌、结肠癌、结肠直肠癌、肺癌例如间皮瘤或肺腺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃肠癌、卵巢癌和前列腺癌。

[0677] 特别的癌症包括肾癌、黑色素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。在一个实施方案中，癌症选自黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌和卵巢癌。在一个实施方案中，癌症为黑色素瘤。在一个实施方案中，癌症为炎性乳腺癌。

[0678] 本发明的另一方面包括用于预防或治疗在选自具有高炎症成分的癌症的亚群患者中的癌症的本发明化合物。这类癌症也称为“炎性表型”且包括细胞因子信号传导(例如TNF)升高的肿瘤。在一个实施方案中，癌症是炎性肿瘤，例如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌和卵巢癌，特别是黑色素瘤。

[0679] 在一个实施方案中，待治疗的疾病为白血病，例如急性和慢性白血病、急性骨髓性白血病(AML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一个实施方案中，白血病为难治性DLBCL。

[0680] 在一个实施方案中，癌症为间皮瘤，包括恶性腹膜间皮瘤或恶性胸膜间皮瘤。

[0681] 某些癌症对特殊药物治疗具有抗性。这可能归因于肿瘤的类型(最常见的上皮性恶性肿瘤本身具有化学抗药性)或抗性可以随疾病进展或治疗的结果而自发产生。在这方面，提及间皮瘤包括对拓扑异构酶毒物、烷化剂、微管蛋白抑制剂、抗叶酸剂、铂化合物和放射治疗具有抗性的间皮瘤，特别是顺铂抗性的间皮瘤。类似地，提及多发性骨髓瘤包括硼替佐米敏感的多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤且提及慢性骨髓性白血病包括imitanib敏感的慢性骨髓性白血病和难治性慢性骨髓性白血病。

[0682] 癌症可能是对选自XIAP、cIAP1、cIAP2、NAIP、ILP2、ML-IAP、生存素和BRUCE的任意一个或多个IAP，更优选为XIAP、cIAP1、cIAP2、ML-IAP，最优选为XIAP的拮抗作用敏感的癌症。

[0683] 进一步设想，本发明化合物且特别是具有IAP亲和力的那些化合物将特别有用于治疗或预防与存在IAP的水平升高或11q22的扩增相关或以其为特征的类型的癌症，例如在该背景下在本申请引言部分所提及的癌症。

[0684] 在许多癌症中发现由于IAP过度表达导致IAP的水平升高，且与预后差相关。此外，伴有11q22扩增的癌症也可能对IAP拮抗剂敏感。IAP水平升高和11q22扩增可通过本文所述的技术来鉴定。可根据标题为“诊断方法”的章节中所列出的方法来确定特定的癌症是否是对IAP功能敏感的癌症。

[0685] 另一方面提供化合物用于制备治疗本文所述的疾病或病状，特别是癌症的药物的用途。

[0686] 化合物也可用于治疗肿瘤生长、治疗发病机制、通过使细胞对化疗敏感而治疗对化学和放射治疗的抵抗和作为抗转移剂。

[0687] 所有类型的治疗性抗癌干预必须能增加对目标肿瘤细胞施加的应激。在减轻这类应激的有害作用中，IAP直接涉及抵抗癌症药物和治疗方案的作用。因此，IAP的拮抗剂代表具有下列潜能的一类化学疗法：(i)使恶性细胞对抗癌药物和/或治疗敏感；(ii)减轻或降低对抗癌药物和/或治疗的抗性的发生率；(iii)逆转对抗癌药物和/或治疗的抗性；(iv)增强抗癌药物和/或治疗的活性；(v)延缓或防止对抗癌药物和/或治疗的抗性的产生。

[0688] 由于它们对IAP的亲和力，本发明化合物可用于提供控制程序性细胞死亡的手段。因此，还设想本发明化合物可用于治疗其他病状，例如炎性病症如肝炎、溃疡性结肠炎和胃炎；神经退行性病状例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌强直性营养不良和肌萎缩性脊髓侧索硬化症；AIDS、缺血例如再狭窄、外伤性脑损伤、脊髓损伤、脑缺血、脑缺血/再灌注(I/R)损伤、急性和慢性CNS损伤缺血、中风或心肌梗塞；肌肉骨骼系统的退行性疾病例如骨质疏松症；自身免疫性疾病例如多发性硬化(MS)和I型糖尿病以及眼部疾病例如视网膜变性。

[0689] 本发明化合物作为IAP的拮抗剂的亲和力可使用本文实施例中所述的生物和生物物理试验进行测定且给定化合物所表现出的亲和力水平可以IC50值的形式来定义。优选的本发明化合物为IC50值小于1 μM，更优选小于0.1 μM的化合物。

[0690] 在一个实施方案中，本发明提供用于治疗由IAP(例如XIAP和/或cIAP如cIAP1)所介导的疾病或病状的化合物。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗IAP(例如XIAP和/或cIAP如cIAP1)过度表达的疾病或病状的化合物。

[0691] 在一个实施方案中，本发明提供用于治疗由IAP所介导的疾病或病状的化合物，其中所述化合物为在至少一个抗IAP试验(例如置换结合试验)中IC50小于50 μM的IAP的拮抗剂。特别地，所述IAP为XIAP、cIAP1和/或cIAP2。在另一实施方案中，由IAP所介导的疾病或病状为癌症，其特征在于至少一种IAP过度表达和/或11q22扩增。

[0692] 在一个实施方案中，本发明提供用于治疗由IAP所介导的疾病或病状的化合物，其中所述化合物在抗IAP试验(例如置换结合试验)中对至少一种IAP具有小于10 μM的IC50。

[0693] 另一方面提供化合物用于制备治疗由IAP所介导的疾病或病状的药物的用途，其中所述化合物为在试验(例如置换结合试验)中对至少一种IAP具有小于50 μM的IC50的IAP拮抗剂。

[0694] 诊断方法

[0695] 在给予式(I)化合物前，可筛选患者以确定该患者是否正在患有或可能患有对IAP具有亲和力的化合物的治疗敏感的疾病或病状。术语“患者”包括人类和动物受试者。

[0696] 例如，可分析取自患者的生物样品以确定该患者是否正在患有或可能患有特征在于基因异常或蛋白表达异常的病状或疾病，例如癌症，其导致IAP的水平上调或对正常IAP功能的路径敏感或IAP活化的生化途径下游的上调。

[0697] 导致IAP活化或敏感的这类异常的实例为细胞凋亡通路的缺失或抑制、受体或配体的上调、受体或配体的细胞生成异常或突变体变体的存在。IAP上调的肿瘤(特别是IAP的过度表达)可能对IAP拮抗剂特别敏感。例如，如在背景技术部分所讨论的，已确定在多种癌症中XIAP和cIAP过度表达。

[0698] 染色体11q22的扩增已在食管(Imoto等，2001)和宫颈(Imoto等，2002)的鳞状细胞癌的细胞系和原发肿瘤以及原发性肺癌/细胞系(Dai等，2003)中检测到。免疫组化和免疫印迹分析已确定cIAP1和cIAP2在该区域作为潜在的致癌基因，其均在产生该罕见扩增的癌症中过度表达。

[0699] 术语上调包括表达升高或过度表达，包括基因扩增(即多基因拷贝)、细胞生成异常和由转录作用导致的表达增加。因此，可对患者进行诊断测试以检测IAP上调的标志物特性。术语诊断包括筛选。标志物包括遗传标记，包括例如 DNA组成的测量以确定IAP突变或11q22扩增的存在。术语标志物还包括具有IAP上调特征的标志物，包括蛋白质水平、蛋白质状态和上述蛋白质的mRNA水平。

[0700] 诊断测试和筛选通常在选自肿瘤活检样品、血液样品(脱落的肿瘤细胞的分离和富集)、脑脊髓液、血浆、血清、唾液、粪便活检、痰、染色体分析、胸水、腹水、口针、皮肤活检或尿液的生物样品(即身体组织或体液)上进行。

[0701] 细胞生成异常、基因扩增、突变和蛋白质上调的鉴定和分析的方法为本领域技术人员已知。筛选方法可以包括但不限于标准方法例如逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)或原位杂交例如荧光原位杂交(FISH)。

[0702] 在RT-PCR筛选中，肿瘤中mRNA的水平由创建mRNA的cDNA复本后再通过PCR进行cDNA扩增来评估。PCR扩增的方法、引物的选择以及扩增的条件为本领域的技术人员已知。核酸操作和PCR通过标准方法进行，例如Ausubel，F.M.等，eds.(2004)Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley&Sons Inc.或Innis，M.A.等，eds.(1990)PCR Protocols：a guide to methods and applications，Academic Press，San Diego中所述。与核酸技术相关的反应和操作也如Sambrook等，(2001)，第三版，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press中所述。可选择地，可使用市售的RT-PCR试剂盒(例如Roche Molecular Biochemicals)，或美国专利4,666,828、
4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中所述的方法学并通过参考并入本文中。

[0703] 评估mRNA表达的原位杂交技术的实例为荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer(1987) Meth. Enzymol.，152:649)。

[0704] 通常，原位杂交包括以下主要步骤：(1)待分析组织的固定；(2)样品的预杂交处理以增加目标核酸的可得性并减少非特异性结合；(3)核酸混合物与生理结构或组织中的核酸杂交；(4)杂交后洗涤以除去在杂交中未结合的核酸片段，和(5)检测杂交的核酸片段。在这类应用中所使用的探针通常例如用放射性同位素或荧光指示器标记。优选的探针为足够长，例如，从大约50、100或200个核苷酸至约1000或更多个核苷酸，以能够在严格条件下与靶核酸特异性杂交 。进行FISH的标准方法如Ausubel，F.M.等，eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley & Sons Inc，和Fluorescence In Situ Hybridization：Technical Overview, John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer，Methods and Protocols，2nd ed.；ISBN：1-59259-760-2；March2004，pps. 077-088；Series：Methods in Molecular Medicine中所述。

[0705] 基因表达谱的方法如(DePrimo等(2003)，BMC Cancer，3:3)所述。简单地说，所述方案如下：使用(dT)24低聚物引发第一链cDNA的合成，然后用随机六聚体引物进行第二链cDNA的合成从而从总RNA中合成双链cDNA。使用生物素化的核糖核苷酸将双链cDNA用作cRNA的体外转录的模板。根据Affymetrix(Santa Clara，CA，USA)所述的步骤将cRNA化学切割成片段，然后在人类基因组阵列杂交过夜。

[0706] 可选择地，从mRNA表达的蛋白产物可通过肿瘤样品的免疫组化、微量滴定板的固相免疫测定法、蛋白印迹法、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法、ELISA、流式细胞仪和本领域已知的特定蛋白测定的其他方法进行检测。检测方法包括位点特异性抗体的使用。本领域技术人员将认识到，所有这些公知的IAP上调的检测、IAP变异体或突变体的检测或11q22扩增的检测的技术在本发明中是适用的。

[0707] 蛋白质例如IAP的异常水平可使用标准的蛋白质检测，例如，本发明所述的那些检测来测定。水平升高或过度表达也可通过使用例如来自Chemicon International的检测方法测定蛋白水平而在组织样本例如肿瘤组织中检测到。从样品裂解液中免疫沉淀出感兴趣的蛋白质并测量其水平。

[0708] 测量IAPs(包括其亚型)的过度表达或升高的替代方法包括测量微血管密度。例如，这可以使用由Orre and Rogers(Int J Cancer(1999)，84(2)，101-8)所述的方法来测量。分析方法还包括使用标志物。

[0709] 因此，所有这些技术也可以用来鉴定特别适合用本发明化合物治疗的肿瘤。

[0710] 因此，本发明的另一方面包括本发明化合物用于制备治疗或预防患者的疾病状态或病状的药物的用途，所述患者已被筛选和已被确定正在患有，或有患疾病或病状的危险，此疾病或病状对于对IAP具有亲和力的化合物(即IAP拮抗剂)的治疗敏感。

[0711] 本发明的另一方面包括用于预防或治疗选自具有一个或多个IAP家族成员(例如cIAP和/或XIAP)过度表达的亚群的患者的癌症的本发明化合物。

[0712] 本发明的另一方面包括用于预防或治疗选择为具有导致IAPs过度表达的细胞生成异常的患者，例如选择为具有11q22扩增的患者的癌症的本发明化合物。

[0713] 血管正常化的MRI测定(例如，使用MRI梯度回波、自旋回波和增强对比来测量血容量、相对血管大小和血管通透性)以及与循环生物标志物的组合也可用于鉴定使用本发明化合物的治疗。

[0714] 因此，本发明的另一方面是用于诊断和治疗由IAP介导的疾病状态或病状的方法，该方法包括(i)筛选患者以确定患者是否正在患有或可能患有对于对IAP具有亲和力的化合物的治疗敏感的疾病或病状；和(ii)如显示患者患有此疾病或病状则因此是易感染的，此后给予此患者式(I)化合物和如本文所定义的其亚群或实例。

[0715] 药物制剂

[0716] 虽然活性化合物可单独给药，但优选其作为药物组合物(例如制剂)存在。

[0717] 因此，本发明进一步提供如上述所定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，该组合物包含(例如混合)至少一种式(I)化合物(和本文所定义的其亚群)，以及如本文所述的一种或多种药学上可接受的赋形剂和任选其他治疗或预防试剂。

[0718] 药学上可接受的赋形剂可选自例如载体(例如固体、液体或半固体载体)、佐剂、稀释剂、填充剂(fillers)或增容剂(bulking agents)、成粒剂、包衣剂、释放控制剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、悬浮剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、遮味剂、稳定剂或在药物组合物中常规使用的任何其他赋形剂。用于各种类型药物组合物的赋形剂的实例在下面更详细地描述。

[0719] 本文使用的术语“药学可接受的”涉及这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适用于与受试者(例如人类)的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。每种载体、赋形剂等在与制剂的其他成分相容的意义上也必须是“可接受的”。

[0720] 可根据已知技术配制含式(I)化合物的药物组合物，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，USA。

[0721] 药物组合物可以为任何适于口服、胃肠外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼、耳、直肠、阴道内或经皮给药的形式。当组合物用于胃肠外给药时，它们可被配制用于静脉内、肌内、腹膜内、皮下给药或通过注射、灌注或其他递送方式直接递送到靶器官或组织。递送可通过快速浓注(bolus injection)、短期灌注或长期灌注来实现，且可通过被动递送或通过利用合适的灌注泵或注射器驱动器。

[0722] 适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性的无菌注射液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、共溶剂、表面活性剂、有机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳液制剂)、用于形成脂质体的脂质体组分、用于形成聚合物凝胶的可凝胶化聚合物、冷冻干燥保护剂和尤其是用于稳定可溶形式的活性成分并使制剂与预期接受者的血液等张的试剂组合。用于胃肠外给药的药物制剂也可以采用水性和非水性无菌悬浮液的形式，其可包括悬浮剂和增稠剂(R. G. Strickly，Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations，Pharmaceutical Research，Vol 21(2) 2004，p 201-230)。

[0723] 制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿、小瓶和预装注射器中，并且可以储存于冻干(冷冻干燥)条件下，只需在使用前即刻加入无菌液体载体例如注射用水。

[0724] 药物制剂可通过冷冻干燥式(I)化合物或其亚群制备。冷冻干燥是指冻干组合物的步骤。因此，冻干和冷冻干燥在本文中用作同义词。

[0725] 临时注射溶液和悬浮液可从无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。

[0726] 用于胃肠外注射的本发明的药物组合物还可以包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液以及在使用前即刻重构为无菌注射液或分散液的无菌粉末。

[0727] 合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例如向日葵油、红花油、玉米油或橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯。可以例如通过使用增稠剂或包衣材料如卵磷脂，通过在分散的情况下维持所需的颗粒大小和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。

[0728] 本发明的组合物也可含有佐剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂可以确保防止微生物作用，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。也可能需要包括试剂例如糖、氯化钠等以调节张力。可注射药物形式的延长吸收可通过加入延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。

[0729] 在本发明的一个优选的实施方案中，药物组合物为适于静脉内给药例如通过注射或灌注静脉内给药的形式。对于静脉内给药，可以将溶液以其本身的形式给药或者可以在给药前注入灌注袋内(含有药学上可接受的赋形剂，例如0.9%盐水或5%葡萄糖)。

[0730] 在另一个优选的实施方案中，药物组合物为适于皮下(s.c.)给药的形式。

[0731] 适于口服给药的药物剂型包括片剂(包衣或无包衣)、胶囊剂(硬或软壳)、小胶囊、丸剂、锭剂、糖浆剂、溶液剂、粉剂、粒剂、酏剂和悬浮剂、舌下片剂、薄片或贴片如口颊贴片。

[0732] 因此，片剂组合物可含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀释剂如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙或纤维素或其衍生物如微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和淀粉如玉米淀粉。片剂也可含有这类标准成分如结合剂和制粒剂如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如可溶胀的交联聚合物如交联羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸盐)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)和泡腾剂如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这类赋形剂是公知的且不需要在此详细讨论。

[0733] 可将片剂设计成与胃液接触时释放药物(立即释放片剂)或在延长的时间内或与胃肠道的特定区域接触时以受控的方式释放(控释片剂)。

[0734] 胶囊剂可以是硬明胶或软明胶类型且可以含有固体、半固体或液体形式的活性成分。明胶胶囊可由动物明胶或其合成的或植物来源的等同物形成。

[0735] 固体剂型(例如片剂、胶囊剂等)可被包衣或无包衣。包衣既可作为保护膜(例如聚合物、蜡或清漆)，也可作为用于控制药物释放的机制或美学或识别目的起作用。包衣(例如：Eudragit ™型聚合物)可被设计用于在胃肠道内的所需位置释放活性成分。因此，可对包衣进行选择以便在胃肠道内某pH条件下降解，从而在胃或回肠、十二指肠、空肠或结肠内选择性地释放化合物。

[0736] 代替包衣或除了包衣以外，药物可存在于含有释放控制剂的固体基质中，例如，可适于在胃肠道中以受控方式释放化合物的释放延缓剂。或者，药物可存在于聚合物包衣例如聚甲基丙烯酸酯聚合物包衣中，其可适于在胃肠道中在不同酸度或碱度条件下选择性地释放化合物。另外，基质材料或缓释包衣可采用易蚀性聚合物(例如马来酸酐聚合物)形式，当剂型通过胃肠道时，其基本上可持续被溶蚀。在另一种替代选择中，该包衣可以被设计为在肠道中的微生物作用下分解。作为另一种替代选择，活性化合物可在提供渗透控制化合物的释放的递送系统中配制。渗透释放和其他延迟释放或持续释放制剂(例如基于离子交换树脂的制剂)可根据本领域技术人员熟知的方法制备。

[0737] 式(I)化合物可与载体一同配制并以纳米粒的形式给药，纳米粒的表面积增加有助于其吸收。此外，纳米粒提供直接渗透进入细胞的可能性。纳米粒药物递送系统在“Nanoparticle Technology for Drug Delivery”，由Ram B Gupta 和Uday B. Kompella编辑，Informa Healthcare，ISBN 9781574448573，公开于2006年3月13日，中描述。用于药物传送的纳米粒也在J. Control. Release，2003，91(1-2)，167-172，和Sinha等，Mol. Cancer Ther. August 1，(2006) 5，1909中描述。

[0738] 药物组合物通常含有约1%(w/w)至约95%(w/w)的活性成分和99%(w/w)至5%(w/w)的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。优选地，组合物含有约20%(w/w)至约90%(w/w)的活性成分和80%(w/w)至10%(w/w)的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物含有约1%至约95%，优选约20%至约90%的活性成分。本发明的药物组合物可以是例如单位剂量的形式，例如安瓿、小瓶、栓剂、预装注射器、糖衣丸、片剂或胶囊剂的形式。

[0739] 药学上可接受的赋形剂可根据制剂所需的物理形式来选择，例如，选自稀释剂(例如固体稀释剂如填充剂或增容剂；和液体稀释剂如溶剂和共溶剂)、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、释放控制剂(例如释放减速或延迟的聚合物或蜡)、粘合剂、成粒剂、颜料、增塑剂、抗氧化剂、防腐剂、调味剂、遮味剂、等渗调节剂和包衣剂。

[0740] 本领域技术人员将具备专业知识来选择制剂中所使用的适量成分。例如片剂和胶囊剂通常含有0-20%的崩解剂、0-5%的润滑剂、0-5%的助流剂和/或0-99%(w/w)的填充剂/或增容剂(取决于药物剂量)。它们也可以含有0-10%(w/w)的聚合物粘合剂、0-5%(w/w)的抗氧化剂、0-5% (w/w)的颜料。缓释片剂除此之外还包含0-99%(w/w)的释放控制(例如延迟)聚合物(取决于剂量)。片剂或胶囊剂的薄膜包衣通常含有0-10%(w/w)的聚合物、0-3%(w/w)的颜料和/或0-2%(w/w)的增塑剂。

[0741] 胃肠外制剂典型地含有0-20%(w/w)的缓冲剂、0-50%(w/w)的共溶剂和/或0-99%(w/w)的注射用水(WFI)(取决于剂量和是否冷冻干燥)。用于肌肉内储库的制剂也可包含0-99%(w/w)的油。

[0742] 用于口服给药的药物组合物可通过将活性成分与固体载体结合来获得，如果需要的话将得到的混合物粒化，且如果需要或必要的话，在加入适当的赋形剂后将混合物加工成片剂、糖锭剂芯或胶囊剂。也可将它们混入聚合物或蜡基质以使得活性成分可以能测量的量扩散或被释放。

[0743] 本发明化合物也可被配制为固体分散体。固体分散体为两种或更多种固体的均匀的极细分散相。固态溶液(分子性分散系统)(一种固体分散体类型)用于制药技术中是熟知的(参见(Chiou和Riegelman，J. Pharm. Sci.，60，1281-1300(1971))并且可用于增加溶解速率和增加水难溶性药物的生物利用度。

[0744] 本发明还提供含有上述固体溶液的固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊剂、咀嚼片和分散性或泡腾片剂。已知的赋形剂可与固体溶液混合以提供所需剂型。例如，胶囊剂可包含混合有(a)崩解剂和润滑剂，或(b)崩解剂、润滑剂和表面活性剂的固体溶液。此外，胶囊剂可包含增容剂，例如乳糖或微晶纤维素。片剂可包含混合有至少一种崩解剂、润滑剂、表面活性剂、增容剂和助流剂的固体溶液。咀嚼片可包含混合有增容剂、润滑剂和如果需要的话额外的甜味剂(例如人造甜味剂)以及合适的增香剂的固体溶液。固体溶液也可通过将药物的溶液和合适的聚合物喷洒在惰性载体例如糖珠(‘非糖心’)的表面来制成。这些珠子随后可被装入胶囊剂或压成片剂。

[0745] 药物制剂可以“患者药包”的形式呈递给患者，其单一包装中含有整个疗程，通常是泡罩包装。患者药包相比传统的处方具有优势，在传统处方中药剂师从总体供应中分出患者的药物供应，而在患者药包中患者始终能够接触到包含在患者药包中的包装说明书，这通常在患者处方中是缺失的。已证实包装说明书的纳入能改善患者对医生的指示的依从性。

[0746] 用于局部使用和鼻腔递送的组合物包括软膏、乳膏、喷雾、贴片、凝胶、液体滴剂和植入剂(inserts)(例如眼内植入剂)。这类组合物可根据已知方法配制。

[0747] 用于直肠或阴道内给药的制剂的实例包括阴道栓和栓剂，其可以例如由含有活性化合物的成形的可塑性或蜡状材料制成。活性化合物的溶液也可用于直肠给药。

[0748] 通过吸入给药的组合物可采用可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾的形式，且可以使用粉末吸入器装置或气溶胶分散装置以标准形式给药。这类装置是熟知的。对于吸入给药，粉末制剂典型地包括活性化合物和惰性固体粉状稀释剂例如乳糖。

[0749] 式(I)化合物通常以单位剂量形式存在，因此，将典型地含有足够的化合物以提供所需的生物活性水平。例如，制剂可含有1毫微克至2克的活性成分，例如1毫微克至2毫克的活性成分。在这些范围内，化合物的特定亚范围为0.1毫克至2克的活性成分(更通常为10毫克到1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克到2毫克的活性成分)。

[0750] 对于口服组合物，单位剂量形式可含有1毫克至2克，更典型地10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。

[0751] 将活性化合物以足以达到所需治疗效果的量给予需要其的患者(例如，人类或动物患者)。

[0752] 治疗方法

[0753] 本文所定义的式(I)化合物和亚群可用于预防或治疗由IAP所介导的一系列疾病状态或病状。这类疾病状态和病状的实例如上所述。

[0754] 所述化合物通常给予需要这种给药的受试者，例如人类或动物患者，优选人类。

[0755] 所述化合物典型地以治疗或预防有用的量给予且其通常是无毒的。然而，在某些情况下(例如在威胁生命的疾病的情况下)，给予式(I)化合物的益处可能比任何毒性作用或副作用的缺点更重要，在此情况下，可以认为需要给予与一定程度毒性有关的量的化合物。

[0756] 可长期给予所述化合物以维持有益的治疗效果或可仅短期给药。或者，可以连续方式或提供间歇给药的方式(例如脉冲的方式)给予化合物。

[0757] 式(I)化合物的典型每天剂量可以为每千克体重100皮克至100毫克，更典型地每千克体重5毫微克至25毫克，且更通常地每千克体重每千克10毫微克至15毫克(例如10毫微克至10毫克，且更典型地每千克1微克至每千克20毫克，例如每千克1微克至每千克10毫克)，但是如需要，也可以给予更高或更低的剂量。式(I)化合物可在每天基础上或在重复基础上给药，例如每2、或3、或4、或5、或6、或7、或10、或14、或21、或28天。

[0758] 本发明化合物可在剂量范围内口服给药，例如1至1500 mg、2至800 mg或5至500 mg，例如2至200 mg或10至1000 mg，剂量的具体实例包括10、20、50和80 mg。化合物可以每天给药一次或多于一次。化合物可连续给药(即在整个治疗方案期间每天服用没有间断)。此外，化合物可以间歇给药(即在整个治疗方案期间，在给定的一段时间如一周内连续给予，然后中断一段时间如一周，然后再连续给药一段时间如一周等)。涉及间断给药的治疗方案的实例包括其中循环性地给药一周、中断一周；或给药两周、中断一周；或给药三周、中断一周；或给药两周、中断两周；或给药四周、中断两周；或给药一周、中断三周-进行一个或多个循环，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10个或更多个循环的方案。

[0759] 在一个具体的给药方案中，患者将被每天给予一小时长达十天的式(I)化合物的灌注，特别是长达一周五天，且以所需间隔例如二至四周，特别是每三周进行重复治疗。

[0760] 更具体地，患者可被每天给予一小时达5天的式(I)化合物的灌注且每三周进行重复治疗。

[0761] 在另一具体的给药方案中，患者被给予30分钟至1小时的灌注，然后持续灌注可变时间，例如1至5小时，例如3小时。

[0762] 在另一具体的给药方案中，患者被给予12小时至5天的持续灌注，特别是24小时至72小时的持续灌注。

[0763] 然而，最终，所给予的化合物量和所用的组合物类型将与所治疗的疾病或生理状况的性质相称，并且将由医生进行判断。

[0764] 已发现IAP拮抗剂可作为单独制剂或与其他抗癌剂组合使用。例如，将诱导细胞凋亡的拮抗剂与通过不同机制来调节细胞生长的另一试剂组合使用从而治疗癌症发展的两种特征性特征可能是有利的。可以进行组合实验，例如，如Chou TC，Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships：the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984；22：27–55中所述。

[0765] 本文所定义的化合物可作为单独治疗剂给药，或在与一种或多种其他化合物(或疗法)的联合治疗中给药以治疗特定疾病状态，例如肿瘤疾病如上文中所定义的癌症。对于上述病状的治疗，本发明化合物与一种或多种其他药物试剂(更具体地与肿瘤治疗中的其他抗癌剂或佐剂(治疗中的辅剂))组合用于癌症疗法可能会有利。可与式(I)化合物一同给药(不论是同时还是以不同的时间间隔)的其他治疗剂或治疗的实例包括但不限于：

[0766] ● 拓扑异构酶I抑制剂

[0767] ● 抗代谢药物

[0768] ● 微管靶向剂

[0769] ● DNA结合和拓扑异构酶II抑制剂

[0770] ● 烷化剂

[0771] ● 单克隆抗体

[0772] ● 抗激素

[0773] ● 信号传导抑制剂

[0774] ● 蛋白酶体抑制剂

[0775] ● DNA甲基转移酶

[0776] ● 细胞因子和类视黄醇

[0777] ● 染色质靶向治疗

[0778] ● 放射疗法和

[0779] ● 其他治疗或预防试剂。

[0780] 抗癌剂或佐剂(或其盐)的具体实例包括但不限于选自组(i)-(xlvi)和任选组(xlvii)的任何试剂，如下：

[0781] (i) 铂化合物，例如顺铂(任选与氨磷汀组合)、卡铂或奥沙利铂；

[0782] (ii) 紫杉烷类化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)、多西他赛、卡巴他赛或拉洛他赛；

[0783] (iii) 拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱化合物，例如喜树碱、伊立替康(CPT11)、SN-38或托泊替康；

[0784] (iv) 拓扑异构酶II抑制剂，例如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物例如依托泊苷或替尼泊苷；

[0785] (v) 长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱、脂质体长春新碱(Onco-TCS)、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁或vinvesir；

[0786] (vi) 核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶(5-FU，任选与亚叶酸组合)、吉西他滨、卡培他滨、替加氟、UFT、S1、克拉屈滨、阿糖胞苷(Ara-C，胞嘧啶阿拉伯糖苷)、氟达拉滨、氯法拉滨或奈拉滨；

[0787] (vii) 抗代谢物，例如氯法拉滨、氨喋呤或甲氨喋呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他丁、硫鸟嘌呤、硫嘌呤、6-巯基嘌呤或羟基脲(羟基尿素)；

[0788] (viii) 烷化剂，例如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀(BCNU)、苯达莫司汀、塞替派、美法仑、曲奥舒凡、洛莫司汀(CCNU)、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、异环磷酰胺(任选与美司钠组合)、哌泊溴烷、甲基苄肼、链脲霉素、替莫唑胺、尿嘧啶、二氯甲基二乙胺、甲基环己基氯乙基亚硝基脲或尼莫司汀(ACNU)；

[0789] (ix) 蒽环类、蒽二酮及相关药物，例如柔红霉素、阿霉素(任选与右雷佐生组合)、阿霉素的脂质体制剂(例如Caelyx™、Myocet™、Doxil™)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、安吖啶或戊柔比星；

[0790] (x) 埃博霉素，例如伊沙匹隆、帕土匹隆、BMS-310705、KOS-862和ZK-EPO、埃博霉素A、埃博霉素B、脱氧埃博霉素B(也称为埃博霉素D或KOS-862)、氮杂埃博霉素B(也称为BMS-247550)、aulimalide、isolaulimalide或luetherobin；

[0791] (xi) DNA甲基转移酶抑制剂，例如替莫唑胺、氮杂胞苷或地西他滨；

[0792] (xii) 抗叶酸物，例如甲氨蝶呤、培美曲塞二钠或雷替曲塞；

[0793] (xiii) 细胞毒素抗生素，例如放线菌素D、博来霉素、丝裂霉素C、更生霉素、去甲柔红霉素、柔红霉素、左旋咪唑、普卡霉素或光辉霉素；

[0794] (xiv) 微管蛋白结合剂，例如考布他汀、秋水仙碱或诺考达唑；

[0795] (xv) 信号传导抑制剂，例如激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、VEGFR(血管内皮生长因子受体)抑制剂、PDGFR(血小板衍生生长因子受体)抑制剂、MTKI(多靶激酶抑制剂)、Raf抑制剂、mTOR抑制剂例如甲磺酸伊马替尼、厄洛替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、多韦替尼、阿西替尼、尼洛替尼、凡德他尼、瓦他拉尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、西罗莫司、依维莫司(RAD001)或威罗菲尼(PLX4032/RG7204)；

[0796] (xvi) 极 光 激 酶抑 制 剂，例 如 AT9283、barasertib(AZD1152)、TAK-901、MK0457(VX680)、cenisertib(R-763)、达努塞替(PHA-739358)、alisertib(MLN-8237)或MP-470；

[0797] (xvii) CDK抑制剂，例如AT7519、roscovitine、seliciclib、alvocidib(夫拉平度)、dinaciclib(SCH-727965)、7-羟基-星形孢菌素(UCN-01)、JNJ-7706621、BMS-387032(也称为SNS-032)、PHA533533、PD332991、ZK-304709或AZD-5438；

[0798] (xviii) PKA/B抑制剂和PKB(akt)通路抑制剂，例如AT13148、AZ-5363、Semaphore、SF1126和MTOR抑制剂如雷帕霉素类似物、AP23841和AP23573、钙调素抑制剂(叉头易位抑制剂)、API-2/TCN(曲西立滨)、RX-0201、enzastaurin HCl(LY317615)、NL-71-101、SR-13668、PX-316或KRX-0401(哌立福辛/NSC 639966)；

[0799] (xix) Hsp90抑制剂，例如AT13387、除莠霉素、格尔德霉素(GA)、17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)如NSC-330507、Kos-953和CNF-1010、17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素盐酸盐(17-DMAG)如NSC-707545
和Kos-1022、NVP-AUY922(VER-52296)、NVP-BEP800、CNF-2024(BIIB-021口 服 嘌 呤 )、ganetespib(STA-9090)、SNX-5422(SC-102112)或IPI-504；

[0800] (xx) 单克隆抗体(非共轭或共轭于放射性同位素、毒素或其他试剂)、抗体衍生物及相关的试剂，例如抗-CD、抗-VEGFR、抗-HER2或抗-EGFR抗体，例如利妥昔单抗(CD20)、ofatumumab(CD20)、替伊莫单抗(CD20)、GA101(CD20)、托西莫单抗(CD20)、依帕珠单抗(CD22)、林妥珠单抗(CD33)、吉姆单抗奥佐米星(CD33)、阿仑单抗(CD52)、galiximab(CD80)、曲妥单抗(HER2抗体)、pertuzumab(HER2)、曲妥单抗-DM1(HER2)、ertumaxomab(HER2和CD3)、西妥昔单抗(EGFR)、panitumumab(EGFR)、necitumumab(EGFR)、nimotuzumab(EGFR)、贝伐单抗(VEGF)、ipilimumab(CTLA4)、catumaxumab(EpCAM和CD3)、abagovomab(CA125)、farletuzumab(叶酸盐受体)、elotuzumab(CS1)、denosumab(RANK配体)、figitumumab(IGF1R)、CP751、871(IGF1R)、mapatumumab(TRAIL受体)、metMAB(met)、米妥莫单抗(GD3神经节苷脂)、naptumomab estafenatox(5T4)或siltuximab(IL6)；

[0801] (xxi) 雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERMs)或雌激素合成抑制剂，例如他莫昔芬、氟维斯群、托瑞米芬、屈洛昔芬、faslodex或雷洛昔芬；

[0802] (xxii) 芳香酶抑制剂及相关的药物，例如依西美坦、阿纳托唑、letrazole、睾内酯氨鲁米特、邻氯苯对氯苯二氯乙烷或伏氯唑；

[0803] (xxiii) 抗雄激素(即雄激素受体拮抗剂)和相关的试剂，例如比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、醋酸环丙孕酮或酮康唑；

[0804] (xxiv) 激素及其类似物，例如甲羟孕酮、己烯雌酚(diethylstilbestrol)(也称为己烯雌酚(diethylstilboestrol))或奥曲肽；

[0805] (xxv) 类固醇，例如丙酸甲雄烷酮、醋酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、fluoxymestrone或棉酚，

[0806] (xxvi) 甾体细胞色素P450 17α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙；

[0807] (xxvii) 促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂(GnRAs)，例如阿巴瑞克、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、醋酸亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林或地洛瑞林；

[0808] (xxviii) 糖皮质激素，例如泼尼松、泼尼松龙、地塞米松；

[0809] (xxix) 分化剂，例如类视黄醇、rexinoids、维生素D或视黄酸和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸、阿利维A酸、贝沙罗汀或维甲酸；

[0810] (xxx) 法尼基转移酶抑制剂，例如tipifarnib；

[0811] (xxxi) 染色质靶向疗法，例如组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，例如 丁 酸 钠、suberoylanilide hydroxamide acid(SAHA)、缩 酚 酸 肽 (FR901228)、dacinostat(NVP-LAQ824)、R306465/JNJ-16241199、JNJ-26481585、曲古抑菌素A、伏立诺他、chlamydocin、A-173、JNJ-MGCD-0103、PXD-101或apicidin；

[0812] (xxxii) 蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米、carfilzomib、CEP-18770、MLN-9708或ONX-0912；

[0813] (xxxiii) 光动力药物，例如卟菲尔钠或替莫泊芬；

[0814] (xxxiv) 海洋生物衍生的抗癌剂，例如trabectidin；

[0815] (xxxv) 用于放射免疫疗法的放射性标记药物，例如与发射β粒子的同位素(例如碘-131，钇-90)或发射α粒子的同位素(如铋-213或锕-225)，例如替伊莫单抗或碘托西莫单抗；

[0816] (xxxvi) 端粒酶抑制剂，例如端粒酶素；

[0817] (xxxvii) 基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马马司他、prinostat或metastat；

[0818] (xxxviii) 重组干扰素(例如干扰素-γ和干扰素α)和白介素(例如白介素2)，例如阿地白介素、地尼白介素、干扰素α2a、干扰素α2b或聚乙二醇干扰素α2b；

[0819] (xxxix) 选择性免疫反应调节剂，例如沙利度胺、来那度胺；

[0820] (xl) 治疗性疫苗，例如sipuleucel-T(Provenge)或OncoVex；

[0821] (xli) 细胞因子激活剂，包括溶链菌、胞壁酰基二肽、西佐喃、维鲁利秦或胸腺肽；

[0822] (xlii) 三氧化二砷；

[0823] (xliii) G蛋白偶联受体(GPCR)抑制剂，例如阿曲生坦；

[0824] (xliv) 酶，例如L-天门冬酰胺酶、培门冬酶、拉布立酶或培加酶；

[0825] (xlv) DNA修复抑制剂，例如PARP抑制剂如olaparib、velaparib、iniparib、INO-1001、AG-014699或ONO-2231；

[0826] (xlvi) 死亡受体激动剂(例如TNF-相关的凋亡诱导配体(TRAIL)受体)，例 如 mapatumumab( 原HGS-ETR1)、conatumumab( 原 AMG655)、PRO95780、lexatumumab、dulanermin、CS-1008、apomab或重组TRAIL配体，例如重组人类TRAIL/Apo2配体；

[0827] (xlvii) 预防性药物(辅助)；即减轻或缓解与化疗剂相关的某些副作用的药物，例如

[0828] - 止吐剂，

[0829] - 防止或减少化疗相关的中性粒细胞减少症的持续时间并防止血小板、红细胞或白细胞水平降低所引发的并发症的试剂，例如白介素-11(例如奥普瑞白介素)、促红细胞生成素(EPO)及其类似物(例如，阿法达贝泊汀)、集落刺激因子类似物如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(例如沙莫司亭)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)及其类似物(例如非格司亭、乙二醇化非格司亭)，

[0830] - 抑制骨吸收的药物，例如地诺单抗或双膦酸盐如唑来膦酸盐、唑来膦酸、帕米膦酸盐和伊班膦酸盐，

[0831] - 抑制炎症反应的试剂，例如地塞米松、泼尼松和泼尼松龙，

[0832] - 用于降低患有肢端肥大症或其他罕见的激素产生肿瘤(例如生长激素抑制素的合成形式)的患者血液中的生长激素和IGF-I(和其他激素)水平的试剂，例如醋酸奥曲肽，

[0833] - 降低叶酸水平的药物的解毒剂，例如甲酰四氢叶酸或亚叶酸，

[0834] - 疼痛用试剂，例如阿片制剂如吗啡、二乙酰吗啡和芬太尼，

[0835] - 非甾体抗炎药(NSAID)，例如COX-2抑制剂如塞来昔布、依托昔布和罗美昔布，[0836] - 黏膜炎用试剂，例如帕利夫明，

[0837] - 用于治疗包括厌食、恶病质、水肿或血栓栓塞发作的副作用的试剂，如醋酸甲地孕酮。

[0838] 在本发明的组合中存在的每个化合物可根据不同的给药方案并通过不同的路径个体化给予。因此，两个或更多个试剂中的每个的剂量学可能会有所不同：每个都可以在同一时间或不同时间给药。本领域技术人员通过他或她的公知常识知道欲使用的剂量方案和组合疗法。例如，本发明化合物可与一种或多种其他试剂组合使用，并根据他们现有的组合方案给药。标准的组合方案的实例如下所述。

[0839] 紫杉烷类化合物在每一疗程中给予50至400 mg每平方米(mg/m2)体表面积的剂2 2
量是有利的，例如75至250 mg/m，特别是紫杉醇的剂量为约175至250 mg/m和多西他赛
2
为约75至150 mg/m。

[0840] 喜树碱化合物在每一疗程中给予0.1至400 mg每平方米(mg/m2)体表面积的剂2 2
量是有利的，例如1至300 mg/m，特别是伊立替康的剂量为约100至350 mg/m和托泊替
2
康为约1至2 mg/m。

[0841] 抗肿瘤鬼臼毒素衍生物在每一疗程中给予30至300 mg每平方米(mg/m2)体表面2 2
积的剂量是有利的，例如50至250 mg/m，特别是依托泊苷的剂量为约35至100 mg/m和
2
替尼泊苷为约50至250 mg/m。

[0842] 抗肿瘤长春花生物碱在每一疗程中给予2至30 mg每平方米(mg/m2)体表面积的2 2
剂量是有利的，特别是长春碱的剂量为约3至12 mg/m，长春新碱的剂量为约1至2 mg/m
2
和长春瑞滨的剂量为约10至30 mg/m。

[0843] 抗肿瘤核苷衍生物在每一疗程中给予200至2500 mg每平方米(mg/m2)体表面积2 2
的剂量是有利的，例如700至1500 mg/m，特别是5-FU的剂量为约200至500 mg/m，吉西
2 2
他滨的剂量为约800至1200 mg/m和卡培他滨为约1000至2500 mg/m 。

[0844] 烷化剂如氮芥或亚硝基脲在每一疗程中给予100至500 mg每平方米(mg/m2)体表2
面积的剂量是有利的，例如120至200 mg/m，特别是环磷酰胺的剂量为约100至500 mg/
2 2
m，苯丁酸氮芥的剂量为约0.1至0.2 mg/kg，卡莫司汀的剂量为约150至200 mg/m和洛
2
莫司汀的剂量为约100至150 mg/m。

[0845] 抗肿瘤蒽环类衍生物在每一疗程中给予10至75 mg每平方米(mg/m2)体表面积2 2
的剂量是有利的，例如15至60 mg/m，特别是阿霉素的剂量为约40至75 mg/m，柔红霉素
2 2
的剂量为约25至45 mg/m和伊达比星的剂量为约10至15 mg/m 。

[0846] 抗雌激素剂根据特定的试剂和所治疗的病状，每天给予约1至100 mg的剂量是有利的。他莫昔芬口服给予5至50 mg是有利的，优选10至20 mg、一天两次，持续治疗足够长的时间以达到和维持治疗效果。托瑞米芬口服给予约60 mg的剂量、每天一次是有利的，持续治疗足够长的时间以达到和维持治疗效果。阿纳托唑口服给予约1 mg的剂量、每天一次是有利的。屈洛昔芬口服给予约20-100 mg的剂量、每天一次是有利的。雷洛昔芬口服给予约60 mg的剂量、每天一次是有利的。依西美坦口服给予约25 mg的剂量、每天一次是有利的。

[0847] 抗体给予约1至5 mg每平方米(mg/m2)体表面积的剂量是有利的，或如果不同，2
则为本领域已知。曲妥单抗在每一疗程中给予1至5 mg每平方米(mg/m)体表面积的剂
2
量是有利的，特别2至4 mg/m。

[0848] 当式(I)化合物在联合治疗中与一、二、三、四或更多种其他治疗剂(优选一种或两种，更优选一种)组合给药时，化合物可被同时或依次给药。在后一种情况下，两种或多种化合物将在一段时间内以一定量和方式被给予，其足以确保实现有利的或协同的效应。当依次给药时，它们可在紧密间隔的时间间隔内(例如在5-10分钟期间)或在较长的时间间隔内(例如相距1、2、3、4或更多小时，或如需要甚至相距更长的时期)给予，且精确的给药方案与治疗剂的性质相称。这些剂量在每一疗程中可给予，例如一次、两次或更多次，其可例如每7、14、21或28天重复给药。

[0849] 将了解，优选的给药方法和顺序以及组合中的各个组分的各自剂量和方案将取决于其他特定的药剂和给予的本发明化合物、它们的给药途径、被治疗的特定肿瘤和被治疗的特定主体。给药的最佳方法和顺序以及剂量和方案可通过本领域技术人员使用常规方法并参照本发明所列出的信息很容易地确定。

[0850] 本发明化合物的重量比和作为组合给予的一种或多种其他抗癌剂可由本领域技术人员确定。所述比和准确的给药剂量和频率取决于本发明的特定化合物和所用的其他抗癌剂、被治疗的特定病状、被治疗病状的严重程度、年龄、体重、性别、饮食、给药时间和特定患者的一般身体状况、给药方式以及个体可能服用的其他药物，这是本领域技术人员熟知的。此外，显而易见地是，每日有效量可根据所治疗的受试者的反应和/或根据开出本发明化合物处方的医师的评价而降低或增加。本发明式(I)化合物与其他抗癌剂的特定重量比范围可以是1/10至10/1，更特别是1/5至5/1，甚至更特别是1/3至3/1。

[0851] 本发明化合物也与非化学疗法治疗一同给予，例如放射疗法、光动力疗法、基因疗法；手术和控制饮食。

[0852] 本发明化合物也具有敏感化肿瘤细胞以进行 放疗和化疗的治疗应用。因此，本发明化合物可被用作“放射增敏剂”和/或“化学增敏剂”或可与另一个“放射增敏剂”和/或“化学增敏剂”组合使用。在一个实施方案中，本发明化合物用作化学增敏剂。

[0853] 术语“放射增敏剂”被定义为以治疗有效量给予患者的分子以增加细胞对电离辐射的敏感性和/或促进用电离辐射可治疗的疾病的治疗。

[0854] 术语“化学增敏剂”被定义为给予患者治疗有效量的分子以增加细胞对化疗的敏感性和/或促进用化学疗法可治疗的疾病的治疗。

[0855] 目前许多癌症治疗方案采用放射增敏剂与X射线辐射结合使用。x射线活化放射增敏剂的实例包括但不限于以下物质：甲硝唑、米索硝唑、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、丝裂霉素C、RSU1069、SR4233、EO9、RB 6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷( BUdR)、5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胞嘧啶、氟脱氧尿苷(FudR)、羟基脲、顺铂，及其治疗有效的类似物和衍生物。

[0856] 癌症的光动力疗法(PDT)采用可见光作为增敏剂的放射活化剂。光动力放射增敏剂的实例包括但不限于以下物质：血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿素酸酯-a、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、锌酞菁，及其治疗有效的类似物和衍生物。

[0857] 放射增敏剂可与治疗有效量的一种或多种其他化合物一同给药，包括但不限于：促进放射增敏剂掺入到靶细胞的化合物；控制治疗剂、营养物和/或氧流到靶细胞的化合物；作用于肿瘤，有或没有额外放射的化疗剂；或其他用于治疗癌症或其他疾病的治疗有效的化合物。

[0858] 化学增敏剂可与治疗有效量的一种或多种其他化合物一同给药，包括但不限于：促进化学增敏剂掺入到靶细胞的化合物；控制治疗剂、营养物和/或氧流到靶细胞的化合物；作用于肿瘤的化疗剂或用于治疗癌症或其他疾病的其他治疗有效的化合物。发现钙拮抗剂例如维拉帕米可用于与抗肿瘤药物组合使用以建立对所接受的化疗剂具有抗性的肿瘤细胞的化学敏感性，并增强这类化合物对药物敏感的恶性肿瘤的疗效。

[0859] 对于与其他化学治疗剂在联合治疗中的用途，式(I)化合物和一、二、三、四或更多种其他治疗剂可以例如一同配制成一种剂型，其含有两、三、四或更多种治疗剂，即在含有所有组分的单一药物组合物中。在另一实施方案中，单独治疗剂可分开配制并以试剂盒形式一同呈现，任选包含它们的使用说明书。

[0860] 在一个实施方案中，提供式(I)化合物与一种或多种(例如1或2)其他治疗剂(例如如上所述的抗癌剂)的组合。

[0861] 在另一实施方案中，提供式(I)化合物与一种或多种(例如1或2)其他治疗剂(例如抗癌剂)的组合，其用于治疗，例如预防或治疗癌症。

[0862] 在一个实施方案中，药物组合物包含式(I)化合物以及药学上可接受的载体和任选一种或多种治疗剂。

[0863] 在另一实施方案中，本发明涉及根据本发明的组合在制备用于抑制肿瘤细胞生长的药物组合物中的用途。

[0864] 在进一步的实施方案中，本发明涉及含有式(I)化合物和一种或多种抗癌剂的产品，作为组合制剂同时、分开或相继用于治疗患有癌症的患者。实施例

[0865] 现在将通过参考以下实施例中所述的特定实施方案举例说明本发明，但其不限于此。化合物使用自动命名组件例如AutoNom(MDL)命名或由化学供应商所命名。

[0866] 提供以下合成步骤用于举例说明所使用的方法；对于给定制备或步骤，所使用的前体可不必衍生自根据给定描述中的步骤合成的各个批次。在实施例中，使用以下简称。

[0867] AcOH　　　　　　乙酸

[0868] Boc　　　　　　　叔丁氧基羰基

[0869] Boc-Abu-OH　　　(S)-2-(Boc-氨基)丁酸

[0870] BuLi 　　　　　　丁基锂

[0871] CDI　　　　　　　1,1-羰基二咪唑

[0872] DCM 　　　　　　二氯甲烷

[0873] DIPEA　　　　　　N-乙基-N-(1-甲基乙基)- 2-丙基胺

[0874] DMC 　　　　　　碳酸二甲酯

[0875] DMF 　　　　　　N,N-二甲基甲酰胺

[0876] DMSO　　　　　　二甲基亚砜

[0877] EDC　　　　　　　1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐

[0878] Et3N　　　　　　　三乙胺

[0879] EtOAc　　　　　　乙酸乙酯

[0880] EtOH　　　　　　　乙醇

[0881] Et2O　　　　　　　二乙醚

[0882] HATU　　　　　　　2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)

[0883] HBTU　　　　　　　O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐[0884] HCl　　　　　　　　盐酸

[0885] HOAc　　　　　　　乙酸

[0886] HOAt　　　　　　　1-羟基氮杂苯并三唑

[0887] HOBt　　　　　　　1-羟基苯并三唑

[0888] HPLC　　　　　　　高效液相色谱

[0889] IPA　　　　　　　　异丙醇

[0890] KHMDS　　　　　　六甲基二硅胺钾

[0891] LiHMDS　　　　　　双(三甲基甲硅烷基)氨基锂

[0892] MeCN　　　　　　　乙腈

[0893] MeOH　　　　　　　甲醇

[0894] mins.　　　　　　　　分钟

[0895] MS　　　　　　　　　质谱

[0896] NaBH(OAc)3　　　　　三乙酰氧基硼氢化钠

[0897] NaOtBu　　　　　　　叔丁醇钾

[0898] NMP　　　　　　　　N-甲基-2-吡咯烷酮

[0899] NMR　　　　　　　　核磁共振光谱

[0900] Pd2(dba)3　　　　　　三(二亚苄基丙酮)二钯(o)

[0901] Pd(OAc)2　　　　　　乙酸钯(2)

[0902] Pd(PPh3)4　　　　　　四(三苯基膦)钯(0)

[0903] petrol　　　　　　　　石油醚级分，其沸点范围为40-60 ℃

[0904] PyBrop　　　　　　　溴-三吡咯烷子基膦鎓六氟磷酸盐

[0905] RT　　　　　　　　　室温

[0906] SiO2　　　　　　　　二氧化硅

[0907] TBABr　　　　　　　四丁基溴化铵

[0908] TBAF　　　　　　　四丁基氟化铵

[0909] TBTU　　　　　　　N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐[0910] TEA　　　　　　　　三乙胺

[0911] TFA　　　　　　　　三氟乙酸

[0912] THF　　　　　　　　四氢呋喃

[0913] TMEDA　　　　　　N,N,N,N-四甲基乙二胺。

[0914] 除非指出，否则1H NMR光谱是在25℃下在Bruker Avance I光谱仪上于400 MHz下操作进行记录。使用Topspin 2.1软件进行数据处理和分析。对于NMR数据，当指定的质子数小于分子中质子理论数，则假定明显消失的信号被溶剂和/或水峰所遮盖。此外，当光谱在质子性NMR溶剂中获得时，会发生NH和/或OH质子与溶剂的交换， 因此通常无法观察到此信号。

[0915] IR数据：IR光谱使用 Bruker　Alpha　P　IR光谱仪进行记录。

[0916] 分析型和制备型LC-MS系统

[0917] 分析型LC-MS系统和方法描述

[0918] 在以下实施例中，利用下述系统和操作条件以质谱法表征化合物。如果存在具有35
不同同位素的原子且给出了单一质量，所给出的化合物的质量为单同位素质量(即 Cl；
79
Br等)。

[0919] Waters Platform LC-MS系统：

[0920] HPLC系统：　　　　　Waters 2795

[0921] 质谱检测器：　　　　　Micromass Platform LC

[0922] PDA检测器：　　　　　Waters 2996 PDA

[0923] ● Platform MS条件：

[0924] 毛细管电压：　　　　　3.6 kV(在负ES上3.40 kV)

[0925] 锥孔电压：　　　　　　30 V

[0926] 源温度：　　　　　　　120 ℃

[0927] 扫描范围：　　　　　　125-800 amu

[0928] 电离模式：　　　　　　正电喷雾或

[0929] 　　　　　　　　　　　负电喷雾或

[0930] 　　　　　　　　　　　正&负电喷雾

[0931] Waters Fractionlynx LC-MS系统：

[0932] HPLC系统：　　　　　2767自动采样器–2525二元梯度泵

[0933] 质谱检测器：　　　　　Waters ZQ

[0934] PDA检测器：　　　　　Waters 2996 PDA

[0935] ● Fractionlynx MS条件：

[0936] 毛细管电压：　　　　　3.5 kV(在负ES上3.25 kV)

[0937] 锥孔电压：　　　　　　40 V(在负ES上25 V)

[0938] 源温度：　　　　　　　120℃

[0939] 扫描范围：　　　　　　125-800 amu

[0940] 电离模式：　　　　　　正电喷雾或

[0941] 　　　　　　　　　　　负电喷雾或

[0942] 　　　　　　　　　　　正&负电喷雾

[0943] Agilent 1200SL-6140 LC-MS系统 -RAPID：

[0944] HPLC系统：　　　　　Agilent 1200系列SL

[0945] 质谱检测器：　　　　　Agilent 6140单四极

[0946] 第二检测器：　　　　　Agilent 1200 MWD SL

[0947] ● Agilent MS条件：

[0948] 毛细管电压：　　　　　在正ES上4000V(在负ES上3500V)

[0949] 裂解电压/增益：　　　　100

[0950] 增益：　　　　　　　　1

[0951] 干燥气体流速：　　　　7.0 L/min

[0952] 气体温度：　　　　　　345℃

[0953] 雾化器压力：　　　　　35 psig

[0954] 扫描范围：　　　　　　125-800 amu

[0955] 电离模式：　　　　　　电喷雾正-负切换。

[0956] 制备型LC-MS系统和方法描述

[0957] 制备型LC-MS是一种用于纯化有机小分子例如本文所述化合物的标准和有效的方法。可以改变液相色谱(LC)和质谱(MS)的方法，以使粗品更好地分离和提高MS对样品的检测。制备型梯度LC方法的优化包括改变柱、挥发性洗脱剂和改性剂以及梯度。优化制备型LC-MS方法的方法为本领域公知，然后使用其来纯化化合物。这类方法描述于Rosentreter U，Huber U.；Optimal fraction collecting in preparative LC/MS；J　Comb　Chem.；2004；6(2)，159-64和Leister W，Strauss K，Wisnoski D，Zhao Z，Lindsley C.，Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analysis of compound libraries；J　Comb　Chem.；2003；5(3)；322-9。

[0958] 通过制备型LC-MS来纯化化合物的几种系统如下所述，但本领域技术人员将理解，可以使用与所述系统和方法不同的替代性系统和方法。通过本文所提供的信息或使用替代性色谱系统，本领域技术人员可通过制备型LC-MS来纯化本文所述的化合物。

[0959] Waters Fractionlynx系统：

[0960] ● 硬件：

[0961] 2767双定量环自动进样器/级分收集器

[0962] 2525制备泵

[0963] 用于柱选择的CFO(柱流体组织器(column fluidic organiser))

[0964] RMA(Waters试剂管理器)，作为补充泵(make up pump)

[0965] Waters ZQ质谱仪

[0966] Waters 2996光敏二极管阵列检测器

[0967] Waters ZQ质谱仪

[0968] ● Waters MS运行条件：

[0969] 毛细管电压：　　　　3.5 kV(在负ES上3.2 kV)

[0970] 锥孔电压：　　　　　25 V

[0971] 源温度：　　　　　　120 ℃

[0972] 扫描范围：　　　　　125-800 amu

[0973] 电离模式：　　　　　正电喷雾或

[0974] 　　　　　　　　　　　　负电喷雾

[0975] Agilent 1100 LC-MS制备系统：

[0976] ● 硬件：

[0977] 自动进样器：1100系列“prepALS”

[0978] 泵：用于制备流梯度的1100系列“PrepPump”和用于向制备流中泵送改性剂的1100系列“QuatPump”

[0979] UV检测器：1100系列“MWD”多波长检测器

[0980] MS检测器：1100系列“LC-MSD VL”

[0981] 级分收集器：2 x “Prep-FC”

[0982] 补充泵：“Waters RMA”

[0983] Agilent主动式分流器

[0984] ● Agilent MS运行条件：

[0985] 毛细管电压：　　　　　4000 V(在负ES上3500 V)

[0986] 裂解电压/增益：　　　　150/1

[0987] 干燥气体流速：　　　　12.0 L/min

[0988] 气体温度：　　　　　　350 ℃

[0989] 雾化器压力：　　　　　50 psig

[0990] 扫描范围：　　　　　　125-800 amu

[0991] 电离模式：　　　　　　正电喷雾或

[0992] 　　　　　　　　　　　　　负电喷雾

[0993] ● 柱：

[0994] 可以使用可商业购得的各种柱(包括非手性和手性柱)，以及改变移动相、有机改性剂和pH，其可达到大范围选择性的最大覆盖。所有柱根据制造商建议的操作条件使用。典型地，如果可获得，则使用5微米粒径的柱。例如，可获得来自Waters(包括但不限于XBridge™ Prep OBD™ C18和Phenyl，Atlantis® Prep T3 OBD™和Sunfire™ Prep OBD C18
5 µm 19 x 100 mm)，Phenomenex(包括但不限于Synergy MAX-RP和LUX™ Cellulose-2)，Astec(Chirobiotic™柱，包括但不限于V、V2和T2)和Diacel®(包括但不限于Chiralpak® AD-H)的柱以用于筛选。

[0995] ● 洗脱液：

[0996] 根据柱制造商建议的固定相局限性选择移动相洗脱液，以优化柱分离效果。

[0997] 方法：

[0998] 非手性制备型色谱

[0999] 所述的化合物实施例均经历HPLC纯化，如果指出，使用如Snyder L. R.，Dolan J. W.，High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model，Wiley，Hoboken，2007中所述的以下建议所发展的方法。

[1000] 手性制备型色谱

[1001] 使用手性固定相(CSPs)的制备型分离是应用于对映异构体混合物拆分的常规技术。同时，其可应用于非对映异构体和非手性分子的分离。优化CSPs上制备型手性分离的方法为本领域公知，然后使用其来纯化化合物。这类方法描述于Beesley T. E.，Scott R.P.W.；Chiral Chromatography；Wiley，Chichester，1998。

[1002] 制备1：2-氯-1-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮

[1003] 将盐酸肼(5.0 g，28 mmol)和异丁醛(2.56 mL，28 mmol)的冰乙酸(93 mL)溶液加热至60℃，保持3 h。将反应用冷水浴冷却，并用1,2-二氯乙烷(93 mL)稀释。将NaBH(OAc)3(3.96 g，18.7 mmol)经15 min分批加入，并将反应搅拌30 min。真空下除去溶剂并用EtOAc(200 mL)和饱和碳酸钠(200 mL)稀释残留物。用EtOAc(200 mL)萃取混合物并用饱和盐水溶液(400 mL)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过硅胶色谱(梯度洗脱，0-0% 0-50%，EtOAc/汽油)得到(2.65 g)黄色油状物(4和6-氯异构体的混合物)。将混合物(2.65 g，14.6 mmol)溶于冷却至-20 ℃(丙酮/干冰)的Et2O(73 mL)。加入吡啶(1.18 mL，14.6 mmol)和溴乙酰氯(1.46 mL，17.5 mmol)。将反应经18 h缓慢升至环境温度。加入水(50 mL)，分离有机层并用Et2O(2 x 60 mL)萃取剩余水相。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并过滤。粗油状物通过硅胶柱色谱(梯度
1
洗脱，0-30% EtOAc/汽油)纯化，得到标题化合物(353 mg，26%)，为红色/粉红色固体。H NMR(Me-d3-OD)：8.11(1H，dd)，7.22(1H，d)，7.16-7.06(1H，m)，4.39(1H，s)，4.13(1H，s)，
4.00(2H，d)，1.38(6H，d)。

[1004] 制备2：(R)-2-((S)-2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-丙酰基-氨基)-丙酸甲酯。将二异丙基乙基胺(375 mL)滴加至(R)-2-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(100 g，0.716 mol)，EDC(165 g，0.86 mol)，苄氧羰基-L-丝氨酸(171.4 g，0.716 mol)和DCM(3.6 L)的冷却混合物中。将得到的混合物在氮气和环境温度下搅拌16 h。在40 ℃下真空除去溶剂后，用饱和碳酸钠(1 L)、水(1 L)稀释残留物并用EtOAc(2 L，2 x 1 L)萃取。用2 M盐酸(1 L)、饱和盐水溶液(1 L)洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥并在40 ℃下真空浓缩，得到标题化
1 (
合物(172 g)，为无色固体。H NMRMe-d3-OD)：7.44-7.28(6H，m)，5.13(2H，s)，4.46(1H，d)，4.43(1H，d)，4.25(1H，t)，3.82-3.68(5H，m)，1.39(3H，d)。

[1005] 制备3：(3S,6R)-3-羟基甲基-6-甲基-哌嗪-2,5-二酮

[1006] 在氮气下，向(R)-2-((S)-2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-丙酸甲酯(172 g，0.53 mol)中加入10% Pd / C(8.6 g)，MeOH(530 mL)和环己烯(344 mL)。将混合物加热至回流，保持17 h。加入MeOH(500 mL)并再回流1 h。将热反应混合物用硅藻土垫过滤，并用热MeOH(2 x 500 mL)洗涤滤饼。浓缩合并的滤液。将得到的固体在2-丁酮(400 mL)中制成浆料并经10 min逐渐加入汽油(400 mL)。搅拌30 min后，将固体过滤，用2：1 汽油 / 2-丁酮(300 mL)洗涤滤饼。将过滤滤饼在40 ℃下真空干燥，得到标题化1
合物(68.3 g)，为米白色固体。H NMR(DMSO-d6)：8.08(1H，s)，7.90(1H，s)，5.11(1H，t)，
3.92(1H，q)，3.80-3.71(1H，m)，3.71-3.60(1H，m)，3.58-3.47(1H，m)，1.24(3H，d)。

[1007] 制备4：((2R,5R)-5-甲基-哌嗪-2-基)-甲醇盐酸盐

[1008] 向(3S,6R)-3-羟基甲基-6-甲基-哌嗪-2,5-二酮(34 g，0.215 mol)中加入硼烷的THF溶液(1 M，1.6 L，1.6 mol)，并将混合物加热至70 ℃，保持18 h。将溶液在冰中冷却，然后逐渐加入MeOH(425 mL)，再加入5 M盐酸(113 mL)。将混合物加热至70 ℃，持续2 h，然后冷却至环境温度。将得到的固体过滤，用THF(200 mL)洗涤滤饼并在40 ℃下真1
空干燥，得到标题化合物(39.3 g)，为无色固体。H NMR(DMSO-d6)：9.79(3H，s)，5.59(1H，s)，3.76-3.40(5H，m)，3.19-2.94(2H，m)，1.28(3H，d)。

[1009] 制备5：(2R,5R)-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。在0 ℃(冰浴)下，向哌嗪二盐酸盐(20 g，119 mmol)的MeOH(96 mL)溶液中加入三乙胺(48.7 mL，357 mmol)。经30 min加入二碳酸叔丁酯(61 g，280 mmol)的MeOH(145 mL)溶液。将反应温度维持在<10 ℃，保持1 h，经1 h加热至环境温度，然后加热至50 ℃，保持18 h。浓缩反应并将残留物溶于乙醇(397 mL)。加入NaOH(23.8 g，595 mmol)的水(397 mL)溶液并将反应加热至100 ℃，保持18 h，然后冷却至环境温度。用1M HCl(~300 mL)将混合物中和至pH 9(使用pH仪)，然后用氯仿(3 x 700 mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物再溶于MeOH并浓缩，然后在40 ℃下真空干燥，得到标题化合物(21 g，75%)，为无色固1
体。H NMR(Me-d3-OD)：4.20-4.07(1H，m)，3.79(1H，dd)，3.71-3.58(2H，m)，3.54(1H，dd)，
3.24(1H，dd)，3.18-3.01(1H，m)，3.01-2.89(1H，m)，2.55(1H，dd)，1.48(9H，s)，1.25(3H，s)。

[1010] 制备6：(2R,5R)-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1011] 向2-氯-1-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(397 mg，1.31 mmol)的无水THF(1.23 mL)溶液中加入三乙胺(366 µL，2.60 mmol)和(2R,5R)-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(380 mg，1.6 mmol)的无水THF(730 µL)溶液。将反应加热至65℃，保持3 h，冷却至环境温度并在真空下除去溶剂。残留物通过硅胶柱色1
谱(梯度洗脱，0-80%，EtOAc/汽油)纯化，得到标题化合物(447 mg，75%)，为无色固体。H NMR(Me-d3-OD)：8.15(1H，d)，7.20(1H，d)，7.09(1H，dd)，5.51(2H，s)，4.23-4.13(1H，m)，
4.09-3.96(3H，m)，3.81-3.65(2H，m)，3.64-3.47(2H，m)，2.97-2.82(2H，m)，2.67(1H，dd)，
1.48(9H，s)，1.37(6H，s)，1.26-1.22(3H，m)。

[1012] 制备7：(2R,5R)-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1013] 在0℃(冰浴)下，向(2R,5R)-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100 mg，0.22 mmol)的DMF(1.1 mL)冷却溶液中加入氢化钠(60%，10 mg，0.24 mmol)。搅拌1 h后，加入甲基碘(15 µL，0.24 mmol)并将反应搅拌30 mins。经18 h将反应缓慢升至环境温度。
真空下除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(梯度洗脱，0-100% EtOAc/汽油)纯化，得到标
1
题化合物(20 mg，19%)，为无色油状物。H NMR(Me-d3-OD)：8.14(1H，s)，7.27-7.13(1H，m)，7.09(1H，dd)，4.19(1H，dd)，4.13-3.84(3H，m)，3.78-3.44(3H，m)，3.44-3.38(1H，m)，
3.36(3H，s)，3.29(1H，d)，3.07-2.94(1H，m)，2.94-2.81(1H，m)，2.66(1H，dd)，1.48(9H，s)，
1.37(6H，s)，1.34-1.20(3H，m)。

[1014] 制备8：(2R,5R)-5-叠氮基甲基-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1015] 将(2R,5R)-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(175 mg，0.39 mmol)溶于无水DCM(3.87 mL)并在冰浴中冷却。加入三乙胺(0.27 mL，1.94 mmol)，再加入甲苯-4-磺酰氯(148 mg，
0.77 mmol)。在0 ℃(冰浴)下将反应搅拌1 h并经18 h缓慢升至环境温度。真空下除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(0-50%，EtOAc/汽油)纯化。将产物(117 mg，0.25 mmol)溶于DMF(2.5 mL)并加入叠氮化钠(24 mg，0.37 mmol)。将反应加热至65 ℃，保持18 h，然后冷却至环境温度并在真空下除去溶剂。将残留物在Et2O中形成浆料，过滤并在真空下蒸发滤液。得到的油状物通过硅胶柱色谱(梯度洗脱，0-75%，EtOAc/汽油)纯化，得到
1
标题化合物(81 mg，44%)，为无色油状物。H NMR(Me-d3-OD)：8.14(1H，d)，7.21(1H，d)，
7.09(1H，dd)，4.26-4.15(1H，m)，4.10-3.97(3H，m)，3.76-3.46(3H，m)，3.46-3.36(1H，m)，
3.05-2.91(1H，m)，2.85(1H，dd)，2.70(1H，dd)，1.50(9H，s)，1.38(6H，s)，1.24(3H，d)。

[1016] 制备9：(2R,5S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1017] 将(2R,5R)-5-叠 氮 基 甲 基-4-[2-(6-氯 -3,3-二 甲 基-2,3- 二 氢- 吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(81 mg，0.17 mmol)溶于硫代乙酸(459 µL)并搅拌18.5 h，然后浓缩。粗油状物通过硅胶柱色谱(梯度洗脱，0-100%，1
EtOAc/汽油)纯化，得到标题化合物(47 mg，56%)，为无色固体。H NMR(Me-d3-OD)：
8.15(1H，d)，7.21(1H，d)，7.09(1H，dd)，4.24-4.14(1H，m)，4.06-3.96(2H，m)，3.84(1H，d)，3.71(1H，d)，3.56(1H，d)，3.48-3.40(1H，m)，3.25-3.13(1H，m)，3.04-2.96(1H，m)，
2.92(1H，dd)，2.65(1H，dd)，1.97(3H，s)，1.49(9H，s)，1.38(6H，s)，1.32-1.19(3H，m)。

[1018] 制备10：(2R,5R)-2-羟基甲基-5-甲基-哌嗪-1,4-二甲酸1-苄酯 4-叔丁酯[1019] 在3-4 ℃(冰浴)下，向(2R,5R)-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(21 g，90 mmol)的THF(210 mL)溶液中加入1 M NaOH(99.5 mL)水溶液和氯甲酸苄酯(12.9 mL，90.43 mmol)。在相同温度下搅拌1 h后，将混合物再搅拌1 h，然后升至RT。分离有机层，并用EtOAc(2 x 50 mL)萃取水相。用饱和盐水溶液(150 mL)洗涤合并的有机萃取物，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗油状物通过硅胶柱色谱(梯度洗脱，0-100%，
1
EtOAc/汽油)纯化，得到标题化合物(26 g)，为淡黄色油状物，直接用于制备11中。H NMR(Me-d3-OD)：7.47-7.15(5H，m)，5.26-5.07(2H，m)，4.25(2H，s)，4.04-3.88(1H，m)，
3.83(1H，d)，3.61(2H，bs)，3.31-3.09(2H，m)，1.48(9H，s)，1.14(3H，t)。

[1020] 制备11：(2R,5R)-2-甲氧基甲基-5-甲基-哌嗪-1,4-二甲酸1-苄酯 4-叔丁酯

[1021] 将(2R,5R)-2-羟基甲基-5-甲基-哌嗪-1,4-二甲酸1-苄酯 4-叔丁酯(25g，68 mmol)的DCM(823 mL)溶液冷却至4 ℃(冰浴)。一次性加入1,8-双(二甲基氨基)萘(72 g，337 mmol)，再经5 min滴加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(50 g，337 mmol)。将混合物在5 ℃下搅拌35 min，除去冰浴，然后经1h从5 ℃ 升至17 ℃。再搅拌20 min.后，缓慢加入饱和氯化铵水溶液(300 mL)并将反应搅拌10 min。分离有机层并用DCM(2 x 300 mL)萃取水相。用1.0 M HCl(3 x 1.5 L)、饱和碳酸氢钠溶液(3 x 1.5 L)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将油状物溶于DCM并加入汽油直至1,8-双(二甲基氨基)萘发生沉淀。通过柱色谱(硅胶，0-0%，0-100%，EtOAc/汽油)纯化，得到含有1,8-双(二甲基氨基)萘杂质的油状物。在过滤期间，通过SCX-2柱用MeOH洗脱抓取剩余1,8-双(二甲基氨基)萘，得到标题化合物(18 g，52%经两步)，为淡黄色油状物。
1
H NMR(Me-d3-OD)：7.46-7.26(5H，m)，5.26-5.07(2H，m)，4.31(2H，d)，4.04-3.85(1H，m)，
3.79(1H，d)，3.46(2H，s)，3.28-3.09(2H，m)，1.48(9H，s)，1.15(3H，dd)。

[1022] 制备12：(2R,5R)-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1023] 将10% Pd / C(5.05 g，4.76 mmol)和(2R,5R)-2-甲氧基甲基-5-甲基-哌嗪-1,4-二甲酸1-苄酯 4-叔丁酯(18 g，48 mmol)与MeOH(190 mL)在环境温度下混合，并在环境温度和~1 bar下将混合物氢化3 h。用硅藻土过滤混合物并将滤液浓缩，得到1
标题化合物(11 g，99%)，为无色油状物。 H NMR(Me-d3-OD)：4.16(1H，dd)，3.80(1H，d)，
3.71-3.47(1H，m)，3.47-3.40(1H，m)，3.39(3H，s)，3.30-3.17(2H，m)，3.17-3.00(2H，m)，
2.60(1H，dd)，1.48(9H，s)，1.25(3H，d)。

[1024] 制备13：(2R,5R)-4-苄氧基羰基甲基-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1025] 在环境温度下，向(2R,5R)-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11 g，45 mmol)、碳酸钾(6.79 g，49.14 mmol)和乙腈(48 mL)的搅拌悬浮液中滴加溴乙酸苄酯(7.08 mL，44.67 mmol)。将反应在环境温度下搅拌18 h，然后用氯仿(150 mL)稀释，过滤并将滤液浓缩。粗油状物通过硅胶柱色谱(梯度洗脱，0-70%，EtOAc/汽油)纯化，得到标题化
1
合物(16 g，92%)，为淡黄色油状物。H NMR(Me-d3-OD)：7.45-7.22(5H，m)，5.21-5.12(2H，m)，4.84(2H，s)，4.16-4.03(1H，m)，3.91(1H，d)，3.62(1H，d)，3.56-3.40(2H，m)，
3.31-3.19(3H，m)，3.04-2.92(1H，m)，2.80(1H，dd)，2.68(1H，dd)，1.48(9H，s)，1.19(3H，d)。

[1026] 制备14：(2R,5R)-4-羧甲基-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1027] 使用与制备12中所述方法类似的氢解方法制备；搅拌2 h。1H NMR(Me-d3-OD)：4.35-4.17(1H，m)，4.01(1H，d)，3.85-3.55(3H，m)，3.55-3.34(6H，m)，3.21-2.94(2H，m)，
1.50(9H，s)，1.28(3H，d)。

[1028] 制备15：(R)-4-羧甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1029] 以与制备13和14中所述制备(2R,5R)-4-羧甲基-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌1
嗪-1-甲酸叔丁酯方法类似的方法，从(R)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备。H
NMR(Me-d3-OD)：4.51-4.42(1H，m)，4.10-3.99(1H，m)，3.58(1H，d)，3.53-3.39(2H，m)，
3.28(1H，s)，2.99-2.82(2H，m)，1.49(9H，s)，1.36(3H，d)。

[1030] 制备16：(2R,5R)-5-甲基-哌嗪-1,2,4-三甲酸1-苄酯 4-叔丁酯

[1031] 向溶于水(10.3 mL)和碳酸二甲酯/乙腈(1：1，5.5 mL)的过碘酸钠(1.76 g，8.24 mol)中加入RuCl3(7 mg，0.05 mol)和(2R,5R)-2-羟基甲基-5-甲基-哌嗪-1,4-二甲酸1-苄酯 4-叔丁酯(1.5 g，4.12 mmol)的DMC/MeCN(15 mL)1：1 混合物。将反应在环境温度下搅拌1.5 h。加入水(20 mL)并用EtOAc(3 x 30 mL)萃取反应；用饱和盐水溶液(100 mL)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并用硅藻土塞以EtOAc洗脱进行过滤。真空下除去溶剂并将残留物溶于Et2O，蒸发并用汽油将得到的固体磨碎，得到标题化合物(1.21
1
g，78%)，为米黄色固体。H NMR(Me-d3-OD)：7.45-7.27(5H，m)，5.26-5.10(2H，m)，4.70(1H，s)，4.55-4.18(2H，m)，3.83-3.66(1H，m)，3.52-3.36(2H，m)，1.46(9H，s)，1.18(3H，t)。

[1032] 制备17：(2R,5R)-2-甲基-5-甲基氨甲酰基-哌嗪-1,4-二甲酸4-苄酯 1-叔丁酯

[1033] 将(2R,5R)-5-甲基-哌嗪-1,2,4-三甲酸1-苄酯 4-叔丁酯(200 mg，0.53 mmol)溶于无水DMF(2.65 mL)。加入HATU(221 mg，0.58 mol)并将反应搅拌20 min。加入DIPEA(184 µL，1.06 mmol)和甲基胺/THF(2.0M，0.53 mL，1.06 mmol)并将反应搅拌2 h。加入水(10 mL)并用EtOAc(3 x 5.0 mL)萃取水相。用饱和碳酸氢钠水溶液(3 x 15 mL)、盐水(3 x 15 mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色1
谱(梯度洗脱，0-100% EtOAc/汽油)，得到标题化合物(0.12 g，58%)，为无色油状物。H NMR(Me-d3-OD)：7.48-7.26(5H，m)，5.30-5.04(2H，m)，4.44(1H，d)，4.21(2H，s)，3.64(2H，d)，3.44(1H，d)，2.72(3H，d)，1.46(9H，s)，1.16(3H，dd)。

[1034] 制备18：(2R,5R)-2-甲基-5-甲基氨甲酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1035] 使用与制备12中所述方法类似的方法制备，以(2R,5R)-2-甲基-5-甲基氨甲1
酰基-哌嗪-1,4-二甲酸4-苄酯 1-叔丁酯开始。 H NMR(Me-d3-OD)：4.23(1H，dd)，
4.09-3.94(1H，m)，3.46(1H，d)，3.28(1H，dd)，2.98(1H，dd)，2.78(3H，s)，2.66(1H，dd)，
1.46(9H，s)，1.18(3H，d)。

[1036] 制备19：(2R,5R)-4-苄氧基羰基甲基-2-甲基-5-甲基氨甲酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1037] 使用与制备13中所述方法类似的方法制备，以(2R,5R)-4-苄氧基羰基1
甲基-2-甲基-5-甲基氨甲酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始。H NMR(Me-d3-OD)：
7.45-7.29(5H，m)，5.19(2H，s)，4.19-4.03(2H，m)，3.58-3.35(4H，m)，3.01-2.89(1H，m)，
2.89-2.67(4H，m)，1.43(9H，s)，1.10(3H，d)。

[1038] 制备20：(2R,5R)-4-羧甲基-2-甲基-5-甲基氨甲酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯[1039] 与制备14中所述方法类似的方法，以(2R,5R)-4-苄氧基羰基甲基-2-甲1
基-5-甲基氨甲酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始。H NMR(Me-d3-OD)：4.30-4.05(2H，m)，
3.62-3.38(4H，m)，3.05-2.82(2H，m)，2.82-2.68(3H，m)，1.45(9H，s)，1.14(3H，d)。

[1040] 制备21：(R)-2-苄基氨基-丙酸甲酯

[1041] 在环境温度下，将D-丙氨酸甲酯盐酸盐(5.0 g，36 mmol)和苯甲醛(3.8 g，36 mmol)的无水DCM(60 mL)悬浮液搅拌18 h。经0.5 h分批加入三乙酰氧基硼氢化钠并将反应在环境温度下搅拌18 h。真空下除去溶剂并将残留物在EtOAc(20 mL)与1 M盐酸(80 mL)之间分配(partitioned)。分离水相并用EtOAc(2 x 30 mL)洗涤，然后用1 M NaOH 水溶液碱化至pH 10，并用EtOAc(3 x 50 mL)萃取和用盐水(50 mL)洗涤。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并在真空下除去溶剂，得到标题化合物(5.3 g，77%)，为淡黄色油状1
物。H NMR(Me-d3-OD)：7.43-7.19(4H，m)，3.85-3.44(5H，m)，3.39(1H，q)，3.33(1H，s)，
1.32(3H，d)。

[1042] 制备22：(3S,6R)-1-苄基-3-乙基-6-甲基-哌嗪-2,5-二酮

[1043] 向(R)-2-苄基氨基-丙酸甲酯(3.5 g，18.1 mmol)和EDC(3.65 g，19.0 mmol)的无水DCM(30 mL)溶液中加入Boc-Abu-OH(3.68 g，18.1 mmol)。将反应搅拌18 h，然后将额外Boc-Abu-OH(0.74 mmol，3.62 mmol)，EDC(1.35 g 7.1 mmol)和DMF(2.4 mL)加入到反应中，再搅拌18 h。真空下除去溶剂并将得到的油状物溶于EtOAc(50 mL)并用1 M盐酸(50 mL x 3)、1 M NaOH水溶液(50 mL x 3)、盐水(50 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(R)-2-[苄基-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酰基)-氨基]-丙酸甲酯(6.0 g，87%)，为淡无色油状物。将等分部分(3.9 g，10.3 mmol)溶于DCM(52 mL)并通入HCl气体在环境温度下反应30 min。将反应再搅拌1小时，然后真空下除去溶剂。用Et2O将得到的固体磨碎，得到(R)-2-[((S)-2-氨基-丁酰基)-苄基-氨基]-丙酸甲酯盐酸盐(3.0 g，93%)，为无色固体。将该物质在环境温度下在EtOAc(47 mL)中形成浆料，并加入饱和碳酸氢钠水溶液(14 mL)。搅拌18 h后，分离有机层并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标1
题化合物(1.68 g，72%)，为无色油状物。H NMR(Me-d3-OD)：7.44-7.23(5H，m)，5.19(1H，d)，4.28-4.08(2H，m)，3.86(1H，q)，2.18-1.99(1H，m)，1.96-1.79(1H，m)，1.46(3H，d)，
0.95(3H，t)。

[1044] 制备23：(2R,5S)-4-羧甲基-5-乙基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1045] 步骤1：在氮气下，经15 min将硼烷的THF(1 M，197 mL)溶液缓慢加入到(3S,6R)-1-苄基-3-乙基-6-甲基-哌嗪-2,5-二酮(4.9 g，19.7 mmol)中。然后将反应混合物在70 ℃下搅拌72 h。将得到的溶液冷却至0 ℃并缓慢加入MeOH(60 mL)和5 M盐酸(16 mL)，然后将溶液在70 ℃下加热并搅拌2 h。真空下除去溶剂，并将残留物在水与Et2O之间分配。加入1 M NaOH水溶液达到pH 12并用EtOAc(3x)萃取产物。干燥有机相(MgSO4)，过滤并浓缩，得到(2R,5S)-1-苄基-5-乙基-2-甲基-哌嗪(3.5 g)，为黄色+液体。MS：[M+H] = 219。

[1046] 步骤2：将溴乙酸苄酯(2.6 mL，16 mmol)加入到(2R,5S)-1-苄基-5-乙基-2-甲基-哌嗪(3.5 g，16 mmol)的含有K2CO3(2.4 g，17.6 mmol)的乙腈(20 mL)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用CHCl3稀释悬浮液并将固体滤除。真空下蒸发滤液，残留物通过SiO2 色谱(EtOAc：汽油 4：6)纯化，得到((2S,5R)-4-苄基-2-乙基-5-甲1
基-哌嗪-1-基)-乙酸苄酯(3.4 g)，为淡黄色油状物。H NMR(CDCl3)：7.46-7.14(10H，m)，5.18(2H，d)，4.10(1H，d)，3.49(1H，d)，3.32(1H，d)，3.17(1H，d)，2.91-2.79(1H，m)，
2.73(1H，dd)，2.60-2.42(3H，m)，2.01-1.79(1H，m)，1.60-1.44(1H，m)，1.41-1.23(1H，m)，
1.14(3H，d)，0.77(3H，t)。

[1047] 步骤3：将((2S,5R)-4-苄基-2-乙基-5-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸苄酯(3.4 g，9.3 mmol)的含有Pd/C(10%，985 mg)和乙酸(1.57 mL)的MeOH(93 mL)溶液在H2(3.5 bar)下搅拌过夜。用硅藻土过滤混合物并真空下除去溶剂，得到((2S,5R)-2-乙基-5-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸，(1.87 g)，为白色固体。化合物直接用于下一步而不经进一步纯化。

[1048] 步骤4：将二碳酸叔丁酯(2.1 g，9.6 mmol)和三乙胺(6.7 mL，48.4 mmol)加入到((2S,5R)-2-乙基-5-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸(1.8 g，9.6 mmol)的DCM悬浮液中。将得到的溶液在室温下搅拌24 h。真空下除去溶剂，得到(2R,5S)-4-羧甲基-5-乙基-2-甲1 1
基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯三乙胺盐(3.8 g)，为黄色胶状物。H NMR(CDCl3)：11.73-9.75(H，m)，4.20(1H，s)，3.86(1H，d)，3.34-3.07(3H，m)，2.97(6H，q，三乙胺)，2.77-2.65(2H，m)，
2.60(1H，dd)，1.47-1.36(11H，m)，1.26(3H，d)，1.24-1.14(9H，m，三乙胺)，0.87(3H，t)。

[1049] 步骤5：将Cs2CO3(3.4 g，10.5 mmol)加入到(2R,5S)-4-羧甲基-5-乙基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯三乙胺盐(3.9 g，9.6 mmol)的DMF(20 mL)溶液中。在室温下搅拌2 h后，经30分钟加入溴苄(1.25 mL，10.5 mmol)的DMF(10 mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜并将得到的固体滤除并真空下蒸发滤液。将残留物溶于EtOAc并用水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，过滤并浓缩，残留物通过SiO2 色谱(EtOAc：汽油 1：1)纯化，得到(2R,5S)-4-苄氧基羰基甲基-5-乙基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.8 g)，为淡黄色油1
状物。H NMR(CDCl3)：7.45-7.29(5H，m)，5.26-5.08(2H，m)，4.27-4.08(1H，m)，3.89(1H，d)，
3.52-3.22(3H，m)，2.75(1H，dd)，2.68-2.40(2H，m)，1.47(11H，d)，1.26(3H，d)，0.90(3H，t)。

[1050] 步骤6：将Pd/C(10%，810 mg)加入到(2R,5S)-4-苄氧基羰基甲基-5-乙基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.8 g，7.6 mmol)的MeOH(50 mL)溶液中。将悬浮液在H2下搅拌过夜并通过硅藻土过滤除去催化剂，并真空下蒸发滤液，得到标题化合物(1.7 g)，为1
淡黄色固体。H NMR(DMSO-d6)：4.41-3.89(1H，m)，3.89-3.64(1H，m)，3.37-3.21(1H，m)，
3.21-3.05(2H，m)，2.71-2.55(2H，m)，2.54-2.42(3H，m)，1.45-1.36(9H，m)，1.16(3H，d)，+
0.83(3H，t)。MS：[M+H] = 287。

[1051] 制备24：(2R,5S)-4-羧甲基-5-异丙基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯三乙胺盐[1052] 使用与制备22和23中所述步骤类似的步骤制备，以B℃-缬氨酸代替1
Boc-Abu-OH开始并省略制备23中步骤5和6。H NMR(Me-d3-OD)：4.11(1H，dd)，3.96(1H，d)，3.56-3.35(3H，m)，3.19(9H，q， 三 乙 胺 )，3.16-3.04(1H，m)，3.04-2.82(1H，m)，
2.82-2.60(1H，m)，1.48(9H,s)1.32(14H，t，三乙胺)，1.22(3H，d)，1.02(6H，dd)。

[1053] 制备25：6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚和4-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1054] 使用3-氯苯肼(1.0 g，5.6 mmol)，重复2-氯-1-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮合成步骤1(制备1)，并通过硅胶色谱(梯度洗脱，0-60% EtOAc/汽油，然后0-100% Et2O/汽油)分离两种异构体，得到 6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲1
哚(38 mg，4%)，为黄色油状物，H NMR(CDCl3)：6.93(1H，d)，6.71(1H，dd)，6.61(1H，d)，
3.34(2H，s)，1.31(6H，s)和4-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚(146 mg，14%)，为黄色油状物，1H NMR(Me-d3-OD)：6.93(1H，t)，6.58(1H，d)，6.53(1H，d)，3.27(2H，s)，1.43(6H，s)。

[1055] 制备26：6-苄基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1056] 将Pd(PPh3)4(108 mg，0.1 mmol)，吲哚-6-硼酸(300 mg，1.9 mmol)，溴苄(333 µL，2.8 mmol)，THF(3.73 mL)和2.0 M K2CO3水溶液(2.80 mL，5.6 mmol)加入到微波管中。将反应用氮气除气，并在微波辐射下加热至80 ℃，保持4 h。分离有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度洗脱，0-20% EtOAc/汽油)纯化，得到黄色油状物(0.27 g)。在0 ℃下，将粗油状物(242 mg)溶于1.0 M BH3的THF(1.75 mL)溶液中，并搅拌30 min。滴加TFA(1.75 mL)并将溶液在0 ℃下搅拌30 min。加入6 M NaOH水溶液直至溶液呈碱性(pH11)。用DCM(3 x 25 mL)萃取水溶液，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(梯度洗+
脱，0-100%，EtOAc/汽油)，得到标题化合物(139 mg)，MS：[M+H] 210。

[1057] 制备27：5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸甲酰胺

[1058] 向1-乙酰基-5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰氯(参见制备43)(0.40 g，1.2 mmol)的THF(3.38 mL)浆料中加入三乙胺(0.660 mL，4.73 mmol)和40%甲基胺的水(0.18 mL，2.4 mmol)溶液。将反应加热至回流并搅拌1.5 h，然后冷却并浓缩。将残留物在热MeOH中形成浆料，真空下过滤并用MeOH洗涤。将固体在40 ℃下真空干燥，得到 1-乙酰基-5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸甲酰胺(0.33 g，85%)，为无色固体。将该产物(320 mg，1.0 mmol)在1,4-二噁烷(0.98 mL)和浓盐酸(0.72 mL)中形成浆料，加热至100 ℃，保持1.5 h，然后冷却至环境温度，真空下除去溶剂。用1 M NaOH水溶液将pH调节至~7并通过真空过滤收集得到的沉淀，用水洗涤并在40 ℃下真空干燥，得到标题化合物(0.176 +
g，62%)，为米黄色固体； MS：[M+H] 291。

[1059] 制备28：5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸二甲酰胺

[1060] 以二甲基胺和1-乙酰基-5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰氯开始，使用与制1
备27所述方法类似的方法制备标题化合物。H NMR(DMSO-d6)：7.40(1H，s)，7.01(1H，s)，
3.51(2H，t)，3.01(2H，t)，2.77(6H，s)。

[1061] 制备29：6-氯-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸，苄酯

[1062] 以3-氯-肼盐酸盐和4-甲酰基-哌啶-1-甲酸苄酯开始，使用与制备25所述方1
法类似的方法制备标题化合物。H NMR(CDCl3)：7.46-7.31(5H，m)，6.92(1H，d)，6.71(1H，dd)，6.62(1H，d)，5.25-5.11(2H，m)，4.16(2H，d)，3.94-3.70(1H，m)，3.00(2H，s)，1.70(6H，d)。

[1063] 制备30：6-氯-2,3-二氢-1H-吲哚

[1064] 在0 ℃下，将6-氯吲哚(1.0 g，6.6 mmol)溶于硼烷的THF(1 M，9.83 mmol)溶液中并搅拌30 min。滴加TFA(9.83 mL)并将溶液在0 ℃下搅拌30 min。加入6 M NaOH水溶液直至溶液为碱性(pH 11)。用DCM(3 x 25 mL)萃取水溶液，经硫酸钠干燥，过滤并1
浓缩，得到标题化合物(864 mg，86%)，为黄色油状物。H NMR(Me-d3-OD)：6.99(1H，d)，
6.64-6.55(2H，m)，3.50(2H，t)，2.95(2H，t)。

[1065] 制备31：6-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1066] 将6-甲基吲哚(0.50 g，3.8 mmol)溶于冰乙酸(19.1 mL)并冷却至0 ℃。分批加入氰基硼氢化钠(0.48 g，7.6 mmol)并将混合物升至环境温度并搅拌2 h。用水(8.0 mL)稀释反应，用40% NaOH水溶液使其呈碱性并用EtOAc(3 x 10 mL)萃取。用盐水(3 x 30 mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度洗脱，0-100%1
EtOAc/汽油)纯化，得到标题化合物(0.256 g，51%)，为紫色油状物。H NMR(Me-d3-OD)：
6.96(1H，d)，6.53(2H，d)，3.44(2H，t)，2.94(2H，t)，2.23(3H，s)。

[1067] 制备32：6-甲氧基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1068] 以6-甲氧基吲哚开始，使用与制备31所述方法类似的方法制备标题化合物。1H NMR(Me-d3-OD)：6.96(1H，d)，6.37-6.18(2H，m)，3.72(3H，s)，3.47(2H，t)，2.91(2H，t)。

[1069] 制备33：6-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1070] 以6-三氟甲基吲哚开始，使用与制备31所述方法类似的方法制备标题化合物。1H NMR(Me-d3-OD)：7.19(1H，d)，6.89(1H，d)，6.81(1H，s)，3.55(2H，t)，3.05(2H，t)。

[1071] 制备34：2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯

[1072] 以6-吲哚甲酸甲酯开始，使用与制备31所述方法类似的方法制备标题化合物。1
H NMR(Me-d3-OD)：7.37(1H，dd)，7.24(1H，d)，7.16(1H，d)，3.86(3H，s)，3.53(2H，t)，
3.04(2H，t)。

[1073] 制备35：6-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

[1074] 在氮气下，将6-氯-5-氮杂吲哚(500 mg，3.29 mmol)溶于2.0 M BH3.SMe2的THF(6.6 mL，13.16 mmol)溶液中并缓慢加热至68 ℃，保持2 h。冷却至环境温度后，经20 min缓慢加入MeOH(6.0 mL)。当起泡停止时，将反应加热至68 ℃，保持30 min，然后冷却至环境温度并真空下浓缩。通过硅胶色谱(梯度洗脱，0-60% EtOAc/汽油)，得到标题化合1
物(209 mg，41%)，为无色油状物。H NMR(CDCl3)：7.86(1H，s)，6.43(1H，s)，4.33(1H，s)，
3.80-3.65(2H，m)，3.05(2H，t)。

[1075] 制备36：5-氟-6-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1076] 将6-溴-5-氟-1H-吲哚(0.214 g，1 mmol)，苯基硼酸(0.171 g，1.4 mmol)，碳酸钠(1.06 g，10 mmol)，Pd(PPh3)4(0.116 g，0.1 mmol)，1,2-二甲氧基乙烷(5 mL)和水(5 mL)的混合物在氮气和85 ℃下搅拌18 h。将混合物在水(20 mL)与DCM(2 x 30 mL)之间分配并将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-50% Et2O的汽油溶液)，得到 5-氟-6-苯基-1H-吲哚(0.202 g，95%)，为淡绿色+固体。MS：[M+H] = 212。在氮气和使用冰MeOH 浴的外加冷源下，将硼烷的THF(1 M，1.42 mL)溶液加入到5-氟-6-苯基-1H-吲哚(0.20 g，0.95 mmol)中。将得到的混合物在0 ℃下搅拌0.5 h，然后经0.1 h滴加TFA。将混合物在0 ℃下搅拌1 h，然后经0.1 h滴加氢氧化钠(0.8 g，20 mmol)和水(5 mL)的溶液。将得到的混合物在水(20 mL)与DCM(2 x
30 mL)之间分配并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-100% Et2O的汽油溶液)，得到标题化合物(0.17 g，85%)，为油状物。
+
MS：[M+H] = 214。

[1077] 制备37：6-三氟甲氧基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1078] 以与制备30所使用方法类似的方法，从6-三氟甲氧基-1H-吲哚制备。MS：[M+H]+ = 204。

[1079] 制备38：6-甲基磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1080] 以与制备30所使用方法类似的方法，从6-甲基磺酰基-1H-吲哚制备。MS：[M+H]+ = 198。

[1081] 制备39：6-溴-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚

[1082] 在氮气和0 ℃下，向6-溴-1H-吲哚(2.04 g，1.04 mmol)的THF搅拌溶液中经0.2 h分批加入氢化钠(60%，1.25 g 31.2 mmol)。将混合物在0-20 ℃下搅拌1 h，然后在冰MeOH浴中冷却，此时经3 h滴加三异丙基甲硅烷基三氟甲基磺酸盐(3.83 g，12.5 mmol)。
将得到的混合物在~0 ℃下搅拌1 h，然后在20 ℃下搅拌72 h。在外加冰冷却下，将混合物用THF(30 mL)和水(1 mL)的混合物淬灭(小心！)并将得到的澄清溶液在水(100 mL)与DCM(3 x 50 mL)之间分配。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-40% Et2O的汽油溶液)，得到标题化合物(3.48 g)，为无
1
色油状物。 H NMR(CDCl3)：7.66-7.64(1H，m)，7.50(1H，d)，7.25-7.21(2H，m)，6.61(1H，d)，1.76-1.64(3H，m)，1.17(18H，d)。

[1083] 制备40：6-苯基磺酰基-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚

[1084] 在-78 ℃和氮气下，向6-溴-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚(0.687 g，1.95 mmol)的THF(12 mL)搅拌溶液中经0.3 h滴加叔丁基锂的戊烷(1.7 M，2.52 mL，4.29 mmol)溶液(内部温度控制在-70 ℃以下)。将混合物在-78 ℃下搅拌0.1 h，然后滴加苯基磺酰氟(0.26 mL，0.343 g，2.15 mmol)。将混合物在-78 ℃下搅拌，然后升至20 ℃，并因此搅拌1 h。加入冰将过量的叔丁基锂淬灭并将得到的混合物在水(100 mL)与EtOAc(3 x 50 mL)之间分配。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到半固体。通1
过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-40% Et2O的汽油溶液)，得到标题化合物(0.365 g，45%)。H NMR(CDCl3)：8.21(1H，s)，8.00-7.89(2H，m)，7.70(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.57-7.41(4H，m)，
6.69(1H，d)，1.82-1.65(3H，m)，1.16(18H，d)。

[1085] 制备41：6-苯基磺酰基-1H-吲哚

[1086] 向6-苯基磺酰基-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚(0.365 g，0.88 mmol)的THF(10 mL)溶液中加入TBAF的THF(1 M，1 mL)溶液，再加入硼酸(0.062 g，1 mmol)的水(1 mL)溶液，并搅拌2 h。将混合物在水(50 mL)与DCM(3 x 30 mL)之间分配并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-40% +EtOAc的汽油溶液)，得到标题化合物(0.21 g)，为无色固体。MS：[M+H] = 258。

[1087] 制备42：6-苯基磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1088] 以与制备30所使用方法类似的方法，从6-苯基磺酰基-1H-吲哚制备。MS：[M+H]+ = 260。

[1089] 制备43：1-乙酰基-5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰氯

[1090] 在20 ℃和搅拌下，将1-(5-溴-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(0.249 g，1.04 mmol)分批加入到氯磺酸(1 mL)中，并将混合物搅拌26 h，然后倒入碎冰中。过滤收集得到的固体并真空下干燥。用EtOAc萃取滤液并干燥有机相(Na2SO4)并真空下蒸发，得到另一固体。合并两批固体，得到标题化合物(0.25 g)，其用于下一阶段而不经进一步纯化。MS：-
[M-H] = 336。

[1091] 制备44：1-[5-溴-6-(吡咯烷-1-磺酰基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮

[1092] 将1-乙酰基-5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰氯(0.25 g，0.74 mmol)，吡咯烷(0.156 g，2.2 mmol)和THF(10 mL)的混合物在20 ℃下搅拌18 h，然后在水(50 mL)与EtOAc(2 x 50 mL)之间分配。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并真空下蒸发，得到固体。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，50-100% EtOAc的汽油溶液)，得到标题化合物(0.206 g)，+为无色固体。MS：[M+H] = 373。

[1093] 制备45：5-溴-6-(吡咯烷-1-磺酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚

[1094] 将1-[5-溴-6-(吡咯烷-1-磺酰基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮(0.203 g，0.54 mmol)，浓盐酸(2 mL)和1,4-二噁烷(5 mL)的混合物在密封管内在100 ℃下加热2 h。冷却混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并过滤收集得到的固体，得到标题化合物+
(0.13 g，72%)。MS：[M+H] = 331。

[1095] 制备46：5-甲氧基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1096] 将5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.536 g，3.6 mmol)和硼烷二甲基硫醚复合物的THF(2 M，18 mL)溶液的混合物在回流和氮气下加热6 h，然后冷却至20 ℃，并静置16 h。在外加冰浴冷却下，经0.3 h滴加(小心！)MeOH(4 mL)，并将得到的澄清溶液在回流下加热1 h。然后真空下蒸发掉过量的溶剂。将残留物与二碳酸二叔丁酯(0.865 g，4 mmol)和DCM(20 mL)的混合物在20 ℃下搅拌2 h，然后真空下蒸发，得到半固体。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-50% EtOAc的汽油溶液)，得到标题化合物(0.429 g，~47%)。MS：
+
[M+H] = 251。

[1097] 制备47：6-苄基-5-氧代-2,3,5,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯[1098] 将5-甲氧基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.065 g，0.26 mmol)，溴苄(0.053 g，0.31 mmol)，碘化钠(0.077 g，0.52 mmol)和乙腈(2 mL)的混合物在60 ℃下搅拌40 h。将混合物倒入水(10 mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(10 mL)的混合物中并用DCM(3 x 20 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并真空下蒸发，得到褐色油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-100% EtOAc的汽油溶液)，得到标题化合物(0.054 +g，~64%)，为无色油状物。 MS：[M+H] = 327。

[1099] 制备48：6-苄基-1,2,3,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮，盐酸盐

[1100] 将6-苄基-5-氧代-2,3,5,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.050 g，0.15 mmol)，1,4-二噁烷(1 mL)和盐酸的1,4-二噁烷(4 M，0.5 mL)溶液的混合物在20 ℃下搅拌18 h，然后真空下蒸发。将残留物溶于MeOH，然后再蒸发，并重复共沸混合物+
(azeotrope)步骤，得到标题化合物，为淡绿色玻璃状，使用时不经进一步纯化。MS：[M+H] = 227。

[1101] 制备49：1-苯磺酰基-3-氟-苯

[1102] 将1-氟-3-碘苯(2.22 g，10 mmol)，苯基亚磺酸钠(2.16 g，13 mmol)，三氟甲基磺酸铜(1)-苯复合物(0.15 g，0.3 mmol)，N，N’-二甲基乙二胺(0.95 g，1.09 mmol)和二甲基亚砜(20 mL)的混合物在90 ℃和氮气下加热搅拌2 h，然后在115 ℃下搅拌18 h。冷却混合物，然后将其在水(150 mL)与1：1 Et2O-EtOAc(100 mL)之间分配，并用水(3 x 100 mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，并真空下蒸发，得到米白色固体。通过色谱(SiO2；梯度洗1
脱，0-40% Et2O的汽油溶液)，得到标题化合物(1.725 g，73%)，为无色固体。H NMR(CDCl3)：
8.02-7.93(2H，m)，7.81-7.71(1H，m)，7.71-7.46(5H，m)，7.28(1H，m)。

[1103] 制备50：(3-苯磺酰基-苯基)-肼

[1104] 将1-苯磺酰基-3-氟-苯(1.34 g，5.7 mmol)，肼水合物(1.4 mL)和二甲基亚砜(2 mL)的混合物在118 ℃下搅拌18 h，然后冷却并倒入水(100 mL)中。过滤收集1
得到的无色晶体，得到标题化合物(1.34 g，95%)。H NMR(DMSO-d6)：7.95-7.84(2H，m)，
7.73-7.56(3H，m)，7.37-7.21(3H，m)，7.06(1H，d)，6.96(1H，dd)，4.14(2H，br m)。

[1105] 制备51：6-苯磺酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1106] 将(3-苯磺酰基-苯基)-肼(0.824 g，3.3 mmol)，异丁醛(0.245 g，3.4 mmol)和甲苯(12 mL)的混合物在20 ℃下搅拌2 h。加入乙酸(12 mL)，再加入HCl的1,4-二噁烷(4 M，0.83 mL，3.3 mmol)溶液，并继续搅拌2 h。加入1,2-二氯乙烷(12 mL)，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.05 g，5 mmol)并继续搅拌1 h。将混合物真空浓缩至~5 mL，并将残留物在饱和碳酸氢钠水溶液(200 mL)与DCM(3 x 60 mL)之间分配。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并真空下蒸发，得到橙色油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-30% Et2O+的汽油溶液)，得到标题化合物(0.044 g)。MS：[M+H] = 288。

[1107] 制备52：4,6-二氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1108] 以与6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚(制备25)所述方法类似的方法，+从3,5-二氯苯基肼盐酸盐制备。MS：[M+H] = 216。

[1109] 制备53：6’氯-螺[环戊烷-1,3'-[3H]吲哚]-2'(1'H)-酮

[1110] 在-25 ℃和氮气下经0.15 h，向6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮(1.0 g，6 mmol)的THF(20 mL)搅拌溶液中滴加丁基锂的己烷(1.6 M，7.5 mL，12 mmol)溶液。经0.02 h滴加四甲基乙二胺(1.39 g，12 mmol)并得到的褐色悬浮液在-25 ℃下搅拌0.5 h。然后经0.02 h加入1,4-二碘丁烷并将得到的混合物缓慢升至20 ℃，并搅拌18 h。然后用饱和氯化铵水溶液淬灭混合物，然后将其在水(100 mL)与EtOAc(100 mL)之间分配。用HCl水溶液(2 M，100 mL)、水(100 mL)洗涤有机相，然后干燥(Na2SO4)并真空下蒸发。通过色+谱(SiO2；梯度洗脱，0-40% EtOAc的汽油溶液)，得到标题化合物(0.509 g)。MS：[M+H] =
222。

[1111] 制备54：6’-氯-1',2'-二氢-螺[环戊烷-1,3'-[3H]吲哚]

[1112] 将硼烷– 二甲基硫醚复合物的THF(2 M，3.75 mL)溶液在氮气下加入到6’ 氯-螺[环戊烷-1,3'-[3H]吲哚]-2'(1'H)-酮中并将得到的溶液在20 ℃下搅拌0.2 h，然后在回流下搅拌1 h。冷却混合物，然后缓慢加入(小心！)MeOH(3 mL)，并继续回流1 h。真空下蒸发过量的溶剂，残留物通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-40% Et2O的汽油溶液)，得+到标题化合物(0.335 g，88%)。MS：[M+H] = 208。

[1113] 制备55：6-氯-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

[1114] 将6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮(11.35 g，67.7 mmol)，碳酸钠(35.9 g，338.5 mmol)，二碳酸叔丁酯(36.7 g，168.2 mmol)和THF(300 mL)的混合物在20 ℃下搅拌88 h，然后过滤除去固体，并真空下蒸发滤液，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，5-25% -EtOAc的汽油溶液)，得到标题化合物(8.746 g)，为油状物。MS：[M-H] = 266。

[1115] 制备56：6’氯-螺[环丙烷-1,3'-[3H]吲哚]-2'(1'H)-酮-1-甲酸叔丁酯

[1116] 将6-氯-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.00 g，7.5 mmol)，碳酸钾(2.18 g，15.8 mmol)，1,2-二溴乙烷(1.56 g，8.3 mmol)和DMF(20 mL)的混合物在20 ℃下搅拌18 h，然后在水(100 mL)与EtOAc(100 mL)之间分配。用水(100 mL)和盐水(50 mL)洗涤有机相，然后干燥(Na2SO4)并真空下蒸发。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-100%1
EtOAc的汽油溶液)，得到标题化合物(0.594 g)。H NMR(CDCl3)：8.00(1H，d)，7.13(1H，dd)，6.74(1H，d)，1.90-1.80(2H，m)，1.67(9H，s)，1.58-1.55(2H，m)。

[1117] 制备57：6’氯-螺[环丙烷-1,3'-[3H]吲哚]-2'(1'H)-酮

[1118] 将6’ 氯-螺[环丙烷-1,3'-[3H]吲哚]-2'(1'H)-酮-1-甲酸叔丁酯(0.70 g，2.4 mmol)，DCM(5 mL)和TFA(2.5 mL)的混合物在0 ℃下搅拌1 h，然后真空下蒸发，得到固体。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，10-30% EtOAc的汽油溶液)，得到标题化合物(0.359 g)，+
为米黄色固体。MS：[M+H] = 194。

[1119] 制备58：6’-氯-1',2'-二氢-螺[环丙烷-1,3'-[3H]吲哚]

[1120] 将6’氯-螺[环丙烷-1,3'-[3H]吲哚]-2'(1'H)-酮(0.291 g，1.5 mmol)和硼烷– 二甲基硫醚复合物的THF(2 M，3.0 mL)溶液的混合物在回流和氮气下加热2 h。冷却混合物并滴加(小心！)MeOH(3 mL)。将得到的混合物在回流下加热2 h，然后冷却并真空下蒸发溶剂。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-100% Et2O的汽油溶液)，得到标题化合物+(0.142 g)。MS：[M+H] = 180。

[1121] 制备59　6’氯-螺[环丁烷-1,3'-[3H]吲哚]-2'(1'H)-酮

[1122] 以与制备53中所述方法类似的方法，使用1,3-二碘丙烷代替1,4-二碘丁烷制+备。MS：[M+H] = 208。

[1123] 制备60：6’-氯-1',2'-二氢-螺[环丁烷-1,3'-[3H]吲哚]

[1124] 以与制备54中所述方法类似的方法，使用6’ 氯-螺[环丁烷-1,3'-[3H]吲+哚]-2'(1'H)-酮作为起始原料制备。MS：[M+H] = 194。

[1125] 制备61：1-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮和5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1126] 以与制备25中所述方法类似的方法，从4-溴苯基肼盐酸盐(4g，17.9 mmol)和异丁醛(1.6 mL，17.9 mmol)开始制备标题化合物，得到 1-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二1
氢-吲哚-1-基)-乙酮(2.0 g)，为深橙色油状物[H NMR(CDCl3)：8.09(1H，d)，7.32(1H，+
dd)，7.23(1H，d)，3.80(2H，s)，2.23(3H，s)，1.37(6H，s)。MS：[M+H] 268]和5-溴-3,3-二+
甲基-2,3-二氢-1H-吲哚(1.3 g)，为橙色液体。[MS：[M+H] 226]。

[1127] 制备62：1-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮

[1128] 向5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚(1.6 g，7.1 mmol)的DCM(40 mL)和吡啶(1.1 mL，14.2 mmol)溶液中加入乙酸酐(1 mL，11 mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后真空下除去溶剂并将残留物在水与饱和NH4Cl水溶液之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.8 g)，使用时不经进一步纯化。分析数据与制备61所述数据相符。

[1129] 制备63：1-乙酰基-5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰氯

[1130] 将1-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(2.0 g，7.5 mmol)缓慢加入到氯磺酸(20 mL)中并将得到的溶液在室温下搅拌3天。然后将混合物小心地倒入冰中并将得到的固体过滤，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(2.7 g)，为淡褐色固体。1
H NMR(丙酮-d6)：9.02(1H，s)，7.89(1H，s)，4.11(2H，s)，2.26(3H，s)，1.49(6H，s)。

[1131] 制备64：1-(5-溴-6-乙烷磺酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮[1132] 将1-乙酰基-5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰氯(300 mg，0.81 mmol)，Na2SO3(206 mg，1.6 mmol)和NaHCO3(134 mg，1.6 mmol)的水(5 mL)悬浮液在105 ℃下搅拌1.5 h。将得到的溶液冷却至70 ℃，然后加入TBABr(1.5 mg，0.005 mmol)和碘乙烷(323 µL，4 mmol)并在相同温度下持续搅拌4 h。将反应混合物冷却至环境温度，用水(15 mL)稀释并用DCM(3x)萃取。干燥有机相(MgSO4)，过滤并浓缩，粗物质使用SiO2色谱(50%1
EtOAc/汽油)纯化，得到标题化合物(0.21 g)，为淡黄色油状物。H NMR(CDCl3)：8.92(1H，s)，7.45(1H，s)，3.87(2H，s)，3.43(2H，q)，2.23(3H，s)，1.39(6H，s)，1.33-1.26(3H，m)。

[1133] 制备65：1-(6-乙烷磺酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮

[1134] 向1-(5-溴-6-乙烷磺酰基-3,3-二甲基-2,3二氢-吲哚-1-基)-乙酮(180mg，0.5 mmol)的含有饱和NH4Cl水溶液(1 mL)的THF(5 mL)溶液中，加入锌粉(325 mg，5 mmol)。将悬浮液在室温下搅拌3天，然后在水与EtOAc之间分配。将水相用EtOAc萃取两次。通过硅藻土塞过滤有机萃取物并真空下蒸发滤液，得到标题化合物(130 mg)，为无色胶+
状物，其直接用于下一步而不经进一步纯化。MS：[M+H] = 282。

[1135] 制备66：6-乙烷磺酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1136] 将1-(6-乙烷磺酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(130 mg，0.46 mmol)溶于MeOH(7 mL)并加入5 M盐酸(920 µL，4.6 mmol)。将溶液在90 ℃下搅拌 1.5 h，然后真空下除去溶剂。用饱和NaHCO3水溶液淬灭残留物并用EtOAc萃取产物。干燥有+机相(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(60 mg)，使用时不经进一步纯化。MS：[M+H] =
240。

[1137] 制备67：3,3-二甲基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚

[1138] 以与制备64-66中所述方法类似的方法，使用1-溴-2-甲基-丙烷代替碘乙烷制+备标题化合物。MS：[M+H] = 268。

[1139] 制备68：3,3-二甲基-6-苯基甲烷磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1140] 以与制备64-66中所述方法类似的方法，使用溴苄代替碘乙烷制备标题化合物。+
MS：[M+H] = 302。

[1141] 制备69：1-乙酰基-5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸甲酰胺

[1142] 将甲基胺(2 M的THF溶液，2.4 mL，4.9 mmol)加入到1-乙酰基-5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰氯(300 mg，0.82 mmol)的THF(10 mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌30 分钟，然后真空下除去溶剂并将残留物在水与EtOAc之间分配。干燥有机1
相(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(271 mg)，为黄色固体。H NMR(CDCl3)：8.93(1H，s)，7.44(1H，s)，5.07(1H，s)，3.88(2H，s)，2.68(3H，d)，2.25(3H，s)，1.48-1.22(6H，s)。

[1143] 制备70：1-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸甲酰胺

[1144] 将1-乙酰基-5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸甲酰胺(270 mg，0.75 mmol)，Pd/C(10%，79 mg)和三乙胺(209 µL，1.5 mmol)悬浮于MeOH(10 mL)中。将反应在氢气氛下搅拌1 h，然后通过硅藻土过滤混合物并真空下蒸发滤液，得到标题化合物
1
(160 mg)，为白色固体。H NMR(CDCl3)：8.65(1H，s)，7.62(1H，d)，7.26(1H，d)，4.52(1H，+
s)，3.88(2H，s)，2.70(3H，d)，2.26(3H，s)，1.40(6H，s)。MS：[M+H] = 283。

[1145] 制备71：3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸甲酰胺

[1146] 以与制备66类似的方法，处理1-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺+酸甲酰胺(160 mg，0.56 mmol)。得到标题化合物(91 mg)，为无色胶状物。MS：[M+H] =
241。

[1147] 制备72：3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸二甲酰胺

[1148] 以与制备69-71中所述方法类似的方法，使用二甲基胺代替甲基胺制备标题化合1
物。H NMR(CDCl3)：7.14(2H，s)，6.97(1H，s)，3.41(2H，s)，2.74(6H，s)，1.35(6H，s)。

[1149] 制备73：3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸异丙基酰胺

[1150] 以与制备69-71中所述方法类似的方法，使用异丙基胺代替甲基胺制备标题化1
合物。H NMR(CDCl3)：7.23(1H，dd)，7.15-7.00(2H，m)，4.60(1H，d)，3.54-3.40(1H，m)，
3.37(2H，s)，1.32(6H，s)，1.09(6H，d)。

[1151] 制备74：5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1152] 以与制备25中所述步骤类似的步骤，使用4-氟苯基肼盐酸盐(8.0 g)代替3-氯苯基肼盐酸盐制备标题化合物(1.6 g)。1H NMR(DMSO-d6)：6.85(1H，dd)，6.77-6.62(1H，m)，6.44(1H，dd)，5.32(1H，s)，3.18(2H，s)，1.21(6H，s)。 也 分 离 1-(5-氟 -3,3- 二1
甲 基 -2,3-二 氢 -吲 哚-1- 基)-乙 酮 (3.1 g)。H NMR(DMSO-d6)：8.01(1H，dd)，
7.25-7.10(1H，m)，7.05-6.90(1H，m)，3.87(2H，s)，2.15(3H，s)，1.30(6H，s)。

[1153] 制备75：溴-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1154] 向5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚(1.6 g，9.6 mmol)的98% H2SO4(20 mL)溶液中，加入Ag2SO4(1.6 g，5.1 mmol)，并将悬浮液在氮气下搅拌30分钟。然后将混合物冷却至-5℃，经15分钟缓慢加入Br2(508 µL，9.9 mmol)，并在相同温度下持续搅拌1 h。将反应混合物缓慢倒入200 mL水/冰中，接着通过硅藻土过滤。将50% NaOH水溶液加入到得到的溶液(至pH = 9-10)中，并用EtOAc(3x)萃取产物。干燥有机相(MgSO4)，过滤并
1
浓缩，得到标题化合物(1.58 g)，为深色油状物。H NMR(DMSO-d6)：7.03(1H，d)，6.64(1H，+
d)，5.59(1H，s)，3.20(2H，s)，1.25-1.15(6H，m)。MS：[M+H] = 244。

[1155] 制备76：6-溴-5-氟-3,3-二甲基-1-三异丙基甲硅烷基-2,3-二氢-1H-吲哚[1156] 将三异丙基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐(3.5 mL，13.0 mmol)和DIPEA(3.2 mL，19.5 mmol)加入到6-溴-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚(1.5 g，6.5 mmol)的DCM(50 mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(x3)萃取。干燥有机相(MgSO4)，过滤并浓缩。粗物质通过SiO2 色谱(10% EtOAc的汽油溶液)1
纯化，得到标题化合物(1.8 g)，为白色固体。H NMR(DMSO-d6)：7.07(1H，d)，6.65(1H，d)，
3.44(2H，s)，1.64-1.33(3H，m)，1.33-1.17(6H，m)，1.10(18H，d)。

[1157] 制备77：6-苯磺酰基-5-氟-3,3-二甲基-1-三异丙基甲硅烷基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1158] 将BuLi(2.2 M 的Et2O溶液，2.4 mL，5.4 mmol)在-78℃和氮气下缓慢加入到6-溴-5-氟-3,3-二甲基-1-三异丙基甲硅烷基-2,3-二氢-1H-吲哚(1.8 g，4.5 mmol)的THF(20 mL)溶液中。将溶液在-78℃下搅拌15 分钟，然后缓慢加入苯基磺酰氟(541 µL，4.5 mmol)。在相同温度下持续搅拌1 h。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并用EtOAc萃取产物。干燥有机相(MgSO4)，过滤并浓缩。粗物质通过SiO2 色谱(10% EtOAc的汽油溶液)
1
纯化，得到标题化合物(1.4 g)，为黄色固体。H NMR(CDCl3)：7.98(2H，d)，7.64-7.56(1H，m)，7.56-7.48(2H，m)，7.23(1H，d)，6.68(1H，d)，3.50(2H，s)，1.55-1.45(3H，m)，1.24(6H，s)，1.21-1.11(18H，m)。

[1159] 制备78：6-苯磺酰基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1160] 将6-苯磺酰基-5-氟-3,3-二甲基-1-三异丙基甲硅烷基-2,3-二氢-1H-吲哚(1.43 mg，3.1 mmol)用TBAF( 1M THF溶液，4.0 mL)的干THF(20 mL)溶液处理并将得到的溶液室温下搅拌1.5小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并用EtOAc萃取。粗物质通过色+谱(汽油：EtOAc 1：1)纯化，得到标题化合物(810 mg)，为无色油状物。MS：[M+H] = 306。

[1161] 制备79：4-甲氧基-苯磺酰氟

[1162] 向4-甲氧基-苯磺酰氯(1.0 g，4.8 mmol)的乙腈(20 mL)溶液中加入KF(563 mg，9.7 mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌16 h。滤除固体并真空下浓缩滤液。将残留物溶于EtOAc并用水洗涤。干燥有机相(MgSO4)并真空下浓缩，得到标题化合物(780 mg)，1
为无色油状物。 H NMR(CDCl3)：7.97(2H，d)，7.09(2H，d)，3.94(3H，s)。

[1163] 制备80：5-氟-6-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3,3-二甲基-1-三异丙基甲硅烷基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1164] 以与制备77中所述方法类似的方法，从6-溴-5-氟-3,3-二甲基-1-三异丙基甲硅烷基-2,3-二氢-1H-吲哚(400 mg，1.0 mmol)和4-甲氧基-苯磺酰氟(190 mg，1.01
mmol)开始制备标题化合物，得到标题化合物(270 mg)，为黄色油状物。H NMR(CDCl3)：
7.92(2H，dd)，7.20(1H，d)，7.01-6.94(2H，m)，6.67(1H，d)，3.87(3H，s)，3.49(2H，s)，
1.56-1.43(3H，m)，1.25-1.21(6H，m)，1.17(18H，d)。

[1165] 制备81：5-氟-6-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1166] 将5-氟-6-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3,3-二甲基-1-三异丙基甲硅烷基-2,3-二氢-1H-吲哚(250 mg，0.51 mmol)用TBAF处理，以与制备78中所述方法类似的方法，得到1
标题化合物(110 mg)，为淡黄色油状物。H NMR(CDCl3)：7.99-7.81(2H，m)，7.21(1H，d)，
7.04-6.92(2H，m)，6.73(1H，d)，3.87(3H，s)，3.35(2H，s)，1.27(6H，s)。

[1167] 制备82：1-乙酰基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰氯

[1168] 将1-(5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(1.1 g，6.0 mmol)用氯磺酸(10 mL)处理，以与制备63中所述方法类似的方法，得到所需化合物(900 mg)，为1
灰色固体。H NMR(丙酮-d6)：8.76(1H，d)，7.54(1H，d)，4.10(2H，s)，2.32-2.23(3H，m)，
1.48(6H，s)。

[1169] 制备83：1-[5-氟-3,3-二甲基-6-(吡咯烷-1-磺酰基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮

[1170] 以与制备69中所述方法类似的方法，从1-乙酰基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰氯(400 mg，1.3 mmol)和吡咯烷(650 µL，7.87 mmol)开始制备标题+化合物，得到标题化合物(287 mg)，为深橙色固体。MS：[M+H] = 341。

[1171] 制备84：5-氟-3,3-二甲基-6-(吡咯烷-1-磺酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚

[1172] 以与制备66中所述方法类似的方法，将1-[5-氟-3,3-二甲基-6-(吡咯烷-1-磺酰基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮(287 mg，0.84 mmol)用盐酸(5 M，1.7 mL)处理来1
制备标题化合物，得到标题化合物(145 mg)，为淡褐色油状物。H NMR(DMSO-d6)：7.13(1H，d)，6.79(1H，d)，5.79(1H，d)，3.25(2H，s)，3.23-3.11(4H，m)，1.83-1.68(4H，m)，1.25(6H，s)。

[1173] 制备85：1-(6-乙烷磺酰基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮[1174] 以与制备64中所述方法类似的方法，从1-乙酰基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰氯(300 mg，0.98 mmol)，碘乙烷(396 µL，4.9 mmol)，Na2SO3(236 mg，1.87 mmol)，NaHCO3(165 mg，1.96 mmol)和TBABr(2 mg，0.006 mmol)制备标题化合1
物，得到标题化合物(160 mg)。H NMR(CDCl3)：8.67(1H，d)，6.98(1H，d)，3.86(2H，s)，
3.38-3.19(2H，m)，2.22(3H，s)，1.38(6H，s)，1.34-1.27(3H，m)。

[1175] 制备86：6-乙烷磺酰基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1176] 以与制备66中所述方法类似的方法，将1-(6-乙烷磺酰基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(160 mg，0.53 mmol)用盐酸(5 M，1.1 mL)处理，得到+标题化合物(80 mg)。MS：[M+H] 258。

[1177] 制备87：5-氟-3,3-二甲基-6-(丙烷-2-磺酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚

[1178] 以与制备85和86中所述方法类似的方法，使用2-碘丙烷代替碘乙烷制备。MS：+
[M+H] = 272。

[1179] 制备88：1-[6-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮

[1180] 以与制备64中所述方法类似的方法，从1-乙酰基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰氯(500 mg，1.64 mmol)和1-氯-3-碘-丙烷(863 µL，8.2 mmol)1
制备。得到标题化合物(502 mg)，为淡黄色油状物。H NMR(CDCl3)：8.72(1H，d)，7.01(1H，d)，3.88(2H，s)，3.75-3.57(2H，m)，3.57-3.35(2H，m)，2.37-2.18(5H，m)，1.41(6H，s)。

[1181] 制备89：1-(6-环丙烷磺酰基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮

[1182] 在-78 ℃和N2下，向1-[6-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮(502 mg，1.44 mmol)的THF(30 mL)溶液中，缓慢加入KHMDS(0.5 M甲苯溶液，3 mL)。将溶液在相同温度下搅拌10 分钟，然后在环境温度下搅拌30 分钟，然后用1 M盐酸淬灭，并用EtOAc萃取。干燥有机相(MgSO4)，过滤并浓缩。粗物质通过SiO2 +色谱(EtOAc：汽油 1：1)纯化，得到标题化合物(310 mg)。MS：[M+H] = 312。

[1183] 制备90：6-环丙烷磺酰基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1184] 以与制备66中所述方法类似的方法，处理1-(6-环丙烷磺酰基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(310 mg，0.99 mmol)，得到标题化合物(106 mg)，使用+时不经进一步纯化。MS：[M+H] = 270。

[1185] 制备91：6-氯-3,3-双-羟基甲基-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

[1186] 将6-氯-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.7 g，10.1 mmol)，碳酸钾(4.2 g，30.3 mmol)，THF(150 mL)和对甲醛(7.2 g，0.24 mol)的混合物在20 ℃下搅拌2 h，然后倒入冰(100 g)和饱和NaHCO3水溶液(100 mL)中并用EtOAc(4 x 100 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，30-100% EtOAc的汽油溶液)，得到橙色固体(3.7 g)。从EtOAc和汽油中结晶，得到标题化合物(1.23 g)。+
母液经色谱得到另一产物(0.978 g)。MS：[M-叔-Bu] = 272(片段离子)。

[1187] 制备92：6-氯-3,3-双-羟基甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮

[1188] 将6-氯-3,3-双-羟基甲基-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.9 g，5.8 mmol)，DCM(50 mL)和TFA(10 mL)的混合物在20 ℃下搅拌5 h，然后真空下蒸发，得+
到半固体。进行与THF的共沸混合物，得到标题化合物(2.5 g)。MS：[M+H] = 228。

[1189] 制备93：(6-氯-3-羟基甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基)-甲醇

[1190] 将6-氯-3,3-双-羟基甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(5.8 mmol)，THF(10 mL)和硼烷-二甲基硫醚复合物的THF(2 M，30 mL)溶液的混合物在70 ℃下加热3 h，然后冷却至20 ℃。经0.2 h滴加(小心！)MeOH(30 mL)，然后将混合物在回流下加热2 h。冷却得到的混合物，然后真空下蒸发，得到油状残留物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，20-100% +EtOAc的汽油溶液)，得到标题化合物(1.15 g)，为结晶的油状物。MS：[M+H] = 214。

[1191] 制备94：6-氯-3,3-双-羟基甲基-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

[1192] 将(6-氯-3-羟基甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基)-甲醇(1.1 g，5.15 mmol)，二碳酸二叔丁酯(1.24 g，5.67 mmol)和THF(20 mL)的混合物在20 ℃下搅拌24 h，然后在~40 ℃下搅拌1 h，然后真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-100% EtOAc-的汽油溶液)，得到标题化合物(1.15 g)，为油状物，其随后固化。MS：[M-H] = 312。

[1193] 制备95：1-二苯基甲基-6'-氯-1',2'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚]-1'-基-甲酸叔丁酯

[1194] 在-25 ℃和氮气下，向6-氯-3,3-双-羟基甲基-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.31 g，1 mmol)，DIPEA(0.645 g，5 mmol)和乙腈(5 mL)的搅拌混合物中经0.3 h(T < -20 ℃)滴加三氟甲基磺酸酐的DCM(1 M，2.1 mL)溶液，并将得到的混合物在-20 ℃下搅拌1 h，然后加入C,C-二苯基甲基胺(0.179 g，0.98 mmol)的乙腈(2 mL)溶液(T < -20 ℃)，并继续搅拌0.5 h。将混合物缓慢升温至20 ℃，并静置16 h，在75 ℃下加热8 h，然后真空下蒸发。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-40% Et2O的汽油溶液)，得到标题化合1
物(0.273 g)。H NMR(CDCl3)：7.47(4H，d)，7.35-7.27(6H，m)，7.22(2H，t)，7.05(1H，dd)，
4.41(1H，s)，4.15-4.10(2H，m)，3.37(2H，d)，3.30(2H，d)，1.64-1.55(9H，m)。

[1195] 制备96：6'-氯-1',2'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚]-1'-基-甲酸叔丁酯[1196] 将1-二苯基甲基-6'-氯-1',2'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚]-1'-基-甲酸叔丁酯(0.10 g，0.22 mmol)溶于DCM(2 mL)，然后在N2下在冰水浴中冷却。滴加预混的氯甲酸1-氯乙酯(26 uL，0.24 mmol)和DIPEA(76 uL，0.43 mmol)的DCM(1 mL)溶液。将反应搅拌15分钟，然后在室温下搅拌2小时。加入MeOH(10 mL)并将混合物加热至回流，+保持30分钟。混合物在真空下浓缩和使用而不经进一步纯化。MS：[M+H] = 295。

[1197] 制备97：1-乙酰基-6'-氯-1',2'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚]-1'-基-甲酸叔丁酯

[1198] 在N2下，向AcOH(19 uL，0.33 mmol)的DCM(2.2 mL)搅拌溶液中，依次加入EDC(63 mg，0.33 mmol)，HOAt(46 mg，0.33 mmol)和DIPEA(173 uL，0.99 mmol)。10 分钟后，加入胺，并将反应搅拌16 h，然后通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后用DCM(x3)萃取。用水、+盐水洗涤合并的有机层并经MgSO4干燥。然后真空下浓缩，得到标题化合物。MS：[M+H] =
337。

[1199] 制备98：1-乙酰基-6'-氯-1',2'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚]盐酸盐[1200] 将1-乙酰基-6'-氯-1',2'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚]-1'-基-甲酸叔丁酯(56 mg)溶于饱和HCl的EtOAc(5 mL)溶液中。将反应在环境温度下搅拌1小时，+
然后真空下浓缩。将残留物溶于MeOH并再次真空下浓缩，得到标题化合物。MS：[M+H] =
237。

[1201] 制备99：1-乙酰 基-6'-苄基-1',2'-二 氢螺[氮 杂环 丁烷-3,3'-吲哚]-1'-基-甲酸叔丁酯

[1202] 将(1,3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(2 mg，10 mol %)和LiBr(41 mg，0.47 mmol)溶于干NMP，并将溶液用N2除气，持续5分钟。然后加入1-乙酰基-6'-氯-1',2'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚]-1'-基-甲酸叔丁酯(100 mg，0.29 mmol)和苄基溴化锌(0.5M甲苯溶液，950 µL，0.475 mmol)。将反应混合物在N2下搅拌4 h。加入催化剂(2 mg)和苄基溴化锌(950 µL)的第二等分部分，并持续搅拌4 h。用水淬灭反应并用EtOAc萃取。干燥有机相(MgSO4)，过滤并浓缩。粗物质通过柱色谱(EtOAc：汽油 1：1至EtOAc 100%)纯化，得到标题化合物(200 mg)，为淡黄色油状物(经NMR 计算得+到50 %纯度，其被NMP污染)，使用时不经进一步纯化。MS：[M+H] = 393。

[1203] 制备100：1-乙酰基-6'-苄基-1',2'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚]盐酸盐

[1204] 将1-乙酰基-6'-苄基-1',2'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚]-1'-基-甲酸叔丁酯溶于饱和HCl的EtOAc(5 mL)溶液中。将反应在环境温度下搅拌1 h，然后真空下+
浓缩。将残留物溶于MeOH，并再次真空下浓缩，得到标题化合物。MS：[M+H] = 293。

[1205] 制备101：6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶[1206] 将氢化钠(60%，1.40 g，35.0 mmol)在0 ℃(冰浴)下经20 min分批加入到6-氯-5-氮杂-吲哚(4.45 g，29.1 mmol)的DMF(17.2 mL)溶液中。将混合物搅拌1 h。
然后经15 min加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-甲硅烷(5.83 g，35.0 mmol)。搅拌
1 h后，用水(100 mL)淬灭反应并用DCM(3 x 100 mL)萃取混合物。用盐水(3 x 300 mL)洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(梯度洗脱，0-100%，
1
EtOAc/汽油 40-60 ℃)，得到标题化合物(6.7 g，82%)，为黄色油状物。H NMR(Me-d3-OD)：
8.61(1H，s)，7.63(1H，s)，7.50(1H，d)，6.71(1H，d)，5.57(2H，s)，3.53(2H，t)，0.88(2H，t)，-0.04--0.16(9H，m)。

[1207] 制备102：3,3-二溴-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮

[1208] 将6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(6.70 g，23.8 mmol)的无水1,4-二噁烷(41 mL)溶液经30 min加入到吡啶鎓三溴化物(pyridium hydrobromide perbromide)(38.0 g，119 mmol)的无水1,4-二噁烷(41 mL)溶液中。搅拌1 h后，加入水(100 mL)并将反应搅拌10 min，用EtOAc(100 mL x 3)萃取，用水(3 x100 mL)和盐水(3 x 100 mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(10.3
1
g)，为红色油状物。H NMR(CDCl3)：8.56(1H，s)，7.07(1H，s)，5.21(2H，s)，3.62(2H，t)，
0.99-0.92(2H，m)，0.02--0.01(9H，m)。MS：[M+H]+ = 456。

[1209] 制备103：6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮

[1210] 将锌粉(14.8 g，226 mmol)加入到3,3-二溴-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(10.3 g，22.6 mmo)的THF(129 mL)和饱和氯化铵溶液(33 mL)的双相混合物。由于为延迟放热反应，因此将反应在冰中冷却。将反应在环境温度下搅拌3 h，过滤并将滤液浓缩。将残留物溶于EtOAc(20 mL)和水(20 mL)并通过短硅藻土塞(a short plug of celite)，用EtOAc洗涤。分离有机层并用EtOAc(2 x 20 mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机溶液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(梯度洗脱，0-100%，EtOAc/汽油)，得到标题化合物(5.08 g，75%)，为淡黄色1
油状物。H NMR(Me-d3-OD)：8.14(1H，s)，7.18(1H，s)，5.17(2H，s)，3.63(2H，t)，0.94(2H，t)，0.18-0.18(9H，m)。

[1211] 制备104：6-氯-3,3-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮

[1212] 将6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(5.08 g，17.05 mmol)的无水THF(85 mL)溶液冷却至-78 ℃。经10 min滴加1 M LiHMDS的THF(37.5 mL)溶液并将反应搅拌30 min。加入甲基碘(3.18 mL，51.1 mol)并将反应搅拌30 min，然后经1.5 h升至环境温度并用饱和氯化铵水溶液(50 mL)淬灭，然后用EtOAc(3 x 50 mL)萃取。用水(3 x 150 mL)、盐水(3 x 150 mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(梯度洗脱 0-70%，EtOAc/汽油)，得到1
标题化合物(2.83 g，51%)，为淡黄色油状物；H NMR(Me-d3-OD)：8.22(1H，s)，7.22(1H，s)，
5.19(2H，s)，3.60(2H，t)，1.44(6H，s)，0.93(2H，t)，0.16-0.20(9H，m)。

[1213] 制备105：6-氯-3,3-二甲基-1,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮

[1214] 向6-氯-3,3-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(7.25 g，22.2 mmol)的DCM(50 mL)溶液中加入TFA(50 mL)，并将得到的混合物在20 ℃下搅拌1 h。真空下蒸发溶液并将残留物溶于MeOH，再蒸发溶剂，得到固体。向该物质的等分部分(2.40 g)的THF(53 mL)溶液中加入哌嗪(4.56 g，52.9 mmol)。搅拌1 h后，加入水(30 mL)和EtOAc(30 mL)并分离有机层。用水(30 mL x 2)和盐水(30 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。通过硅胶色谱(梯度洗脱，0-100%
1
EtOAc/汽油)，得到标题化合物(1.4 g，67%)，为无色固体。H NMR(Me-d3-OD)：8.12(1H，s)，6.99(1H，s)，1.41(6H，s)。

[1215] 制备106：6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

[1216] 将6-氯-3,3-二甲基-1,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(1.4 g，7.14 mmol)溶于硼烷–二甲基硫醚复合物的THF(2 M，36 mL，71.4 mmol)溶液中，并加热至65 ℃，保持3 h，然后冷却至环境温度。加入MeOH并将反应在回流下加热1.5 h。搅拌过夜后，真空下除去溶剂。通过硅胶柱色谱(梯度洗脱，0-100% EtOAc/汽油)，得到标题化合物(1.231
g，95%)，为无色固体。H NMR(Me-d3-OD)：7.65(1H，s)，6.42(1H，s)，3.43(2H，s)，1.34(6H，s)。

[1217] 6-氯 -3,3-二甲基 -2,3-二氢 -1H-吡咯并 [3,2-c]吡啶 (替代性合成 )。

[1218]

[1219] 制备107：2-氯-5-碘-吡啶-4-基胺

[1220] 将N-碘代琥珀酰亚胺(24.75 g，110.0 mmol)加入到2-氯-吡啶-4-基胺(12.85 g，100.0 mmol)的乙腈(400 mL)溶液中，搅拌混合物并回流过夜。冷却至室温后，真空下除去溶剂并将残留物在EtOAc(250 mL)、饱和硫代硫酸钠(100 mL)与水(250 mL)之间分配。分离有机层，用水(2 × 250 mL)洗涤，分离并真空下除去溶剂，得到橙色油状物，将其通过二氧化硅柱色谱。用30-50% EtOAc的汽油溶液进行梯度洗脱，得到淡橙色固体，并用25% EtOAc的汽油溶液(80 mL)进行冲洗。通过过滤收集固体并吸干，得到标题化合物(7.32 g)，为米白色固体。真空下浓缩母液至干燥并将残留物通过二氧化硅柱色谱。用1
30-50% EtOAc的汽油溶液洗脱，得到另一纯物质(1.90 g)。合并产率：(9.22 g，36%) H +
NMR(DMSO-d6)8.20(1H，s)，6.64(1H，s)，6.50(2H，br s)。MS：[M+H] 255。

[1221] 制备108：(2-氯-5-碘-吡啶-4-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺

[1222] 将叔丁醇钾(4.56 g，40.73 mmol)加入到2-氯-5-碘-吡啶-4-基胺(8.62 g，33.94 mmol)的无水THF(140 mL)搅拌溶液中并将混合物在室温下搅拌0.25 h。加入3-溴-2-甲基-丙烯(5.51g，40.73 mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。真空下除去溶剂并将残留物在DCM(100 mL)与水(100 mL)之间分配。分离有机层，真空下除去溶剂并将残留物通过二氧化硅柱色谱。用5-20% EtOAc的汽油溶液进行梯度洗脱，得到标题化合物
1
(7.93 g，76%)，为淡黄色油状物。H NMR(DMSO-d6)8.24(1H，s)，6.50(1H，br t)，6.39(1H，+
s)，4.84(1H，d)，4.73(1H，d)，3.83(2H，d)，1.70(3H，s)。MS：[M+H] 309。

[1223] 制备109：6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

[1224] 将乙酸钯(II)(300 mg，1.34 mmol)，甲酸钠(2.40 g，30.53 mmol)，四-正丁基-氯化铵(8.48 g，30.53 mmol)和三乙胺(10.6 mL，76.32 mmol)加入到(2-氯-5-碘-吡啶-4-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺(7.85 g，25.44 mmol)的甲苯(200 mL)和水(10 mL)溶液中，搅拌混合物并在100℃和氮气氛下保持过夜。在混合物仍热的情况下过滤，并用甲苯(50 mL)，水(50 mL)和EtOAc(50 mL)冲洗固体。真空下除去有机溶剂，用水(100 mL)稀释水性残留物并用EtOAc(2 × 200 mL)萃取。分离有机层，真空下除去溶剂并将残留物通过二氧化硅柱色谱。用30-100% EtOAc的汽油溶液洗脱，得到标题化合物(4.12 g，89%)，为无1
色固体。H NMR(DMSO-d6)7.72(1H，s)，6.75(1H，br s)，6.33(1H，s)，3.32(2H，d)，1.25(6H，+
s)。MS：[M+H] 183。

[1225] 制备110：6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯[1226] 向6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(1.3 g，7.4 mmol)的THF(20 mL)溶液中加入二碳酸叔丁酯(4.1 g，18.6 mmol)和二甲基-吡啶-4-基-胺(2.22 g，18.6 mmol)，并将溶液搅拌2 h。加入水(60 mL)并用EtOAc萃取产物。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过色谱(SiO2，用汽油-EtOAc 0-40%洗脱)，得到标1
题化合物(1.04 g)。H NMR(Me-d3-OD)：8.04(1H，s)，7.60(1H，s)，3.81(2H，s)，1.59(9H，+
s)，1.40(6H，s)。MS：[M+H] = 283。

[1227] 替代性步骤：将叔丁醇钾(600 mg，5.36 mmol)加入到6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(800 mg，4.38 mmol)的无水THF(15 mL)搅拌溶液中并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入二碳酸二叔丁酯(1.07 g，4.89 mmol)的无水THF(15 mL)溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。真空下除去有机溶剂，用水(100 mL)稀释水性残留物并用EtOAc(2 x 200 mL)萃取。合并有机层并真空下除去溶剂，得到标题化合物(1.19g，96%)，NMR数据与先前获得的数据一致。

[1228] 制备111：3,3-二甲基-6-苯基氨基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1229] 将含有6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(100 mg，0.35 mmol)，苯胺(64 uL，0.71 mmol)，2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-i-丙基-1,1'-联苯(19 mg，0.035 mmol)，Pd2(dba)3(16 mg，0.018 mmol)t
和NaOBu(51 mg，0.53 mmol)的甲苯(2 mL)溶液的容器抽真空，并通入氮气。将混合物在
110 ℃下搅拌过夜，然后冷却，然后在EtOAc与水之间分配。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)并真空下蒸发。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，50-100% EtOAc的汽油溶液)，得到标+
题化合物(60 mg，50%)，为无色固体。MS：[M+H] = 340。

[1230] 制备112：(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-苯基-胺盐酸盐

[1231] 将3,3-二甲基-6-苯基氨基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(60 mg，0.18 mmol)用HCl(饱和EtOAc溶液)处理并搅拌4 h。然后将混合物在真空下蒸+发至干燥，得到无色胶状物，其使用时不经进一步纯化。MS：[M+H] = 240。

[1232] 制备113：3,3-二甲基-6-邻甲苯氧基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1233] 将含有6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(100 mg，0.35 mmol)，2-甲基-苯酚(38 mg，0.42 mmol)，2-二-叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(tBuXPhos)(5 mg，0.01 mmol)，Pd(OAc)2(1.6 mg，0.007 mmol)和磷酸钾(150 mg，0.70 mmol)的甲苯(2 mL)溶液的容器抽真空，并通入氮气。将混合物在110 ℃下搅拌过夜，然后冷却，然后在EtOAc与水之间分配。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)并真空下蒸发。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-10% EtOAc的汽油溶液)，得到标题化合物(89 mg)+
{MS：[M+H] = 355}，为与起始材料不可分离的混合物。

[1234] 制备114：3,3-二甲基-6-邻甲苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐

[1235] 将制备113的产物(89 mg)用HCl(饱和EtOAc溶液)处理并搅拌5 h。然后将混合物在真空下蒸发至干燥，得到无色胶状物，其直接用于下步中而不经进一步纯化。

[1236] 制备115：3,3-二甲基-6-(甲基-苯基-氨基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1237] 将6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(116mg，0.41 mmol)，N-甲基苯胺(89 μL，0.82 mmol)，RuPhos(20 mg，0.041 mmol)，氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二-异-丙氧基-1,-1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)钯(II)，甲t
基-叔丁基醚加成物(33 mg，0.041 mmol)和NaOBu(99 mg，1.8 mmol)的甲苯(2 mL)溶液抽真空，并通入氮气。将混合物在110 ℃下搅拌5 h。将混合物冷却，然后在EtOAc与水之间分配。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)并真空下蒸发。通过色谱(SiO2；梯度洗+
脱，5-20% EtOAc的汽油溶液)，得到标题化合物(112 mg，56%)，为无色固体。MS：[M+H] =
354。

[1238] 制备116：(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-甲基-苯基-胺

[1239] 将3,3-二甲基-6-(甲基-苯基-氨基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(112 mg，0.32 mmol)用HCl(饱和EtOAc溶液)处理并搅拌4 h。然后将混合物在真空下蒸发至干燥，得到无色胶状物，其直接用于下步中而不经进一步纯化。

[1240] 制备117：6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1241] 向6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.12 g，4 mmol)，溴化锂(1.39 g，16 mmol)，(1,3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(0.056 g，0.08 mmol)，1-甲基-2-吡咯烷酮(10 mL)和THF(10 mL)的氮气-除气混合物中加入苄基溴化锌的THF(0.5 M，32 mL)溶液，并将得到的混合物在20 ℃下搅拌24 h。将混合物倒入水(100 mL)和5% 柠檬酸水溶液(30 mL)中并用1：1 EtOAc-汽油萃取得到的混合物。用水(3 x 50 mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2，用汽油-Et2O 0-80%洗脱)，得到标题化合物(1.1 g)，为油状物。1
H NMR(CDCl3)：8.20(1H，s)，7.32(4H，d)，7.27-7.03(2H，m)，4.13(2H，s)，3.71(2H，s)，
1.51(9H，s)，1.37(6H，s)。

[1242] 制备118：6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1243] 使用与制备117中所述方法类似的方法，使用2-氟苄基氯化锌代替苄基氯化锌，以6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯开始制备标题化1
合物。H NMR(Me-d3-OD)：8.15(1H，s)，7.64-7.20(3H，m)，7.20-7.03(2H，m)，4.12(2H，s)，+
3.74(2H，s)，1.50(9H，s)，1.37(6H，s)。MS：[M+H] = 357。

[1244] 制备119：6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐

[1245] 使用与制备116中所述方法类似的方法，从6-(2-氟-苄基-3,3-二甲基-2,3-二+氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯制备。MS：[M+H] = 257。

[1246] 制备120：6-(2-氯-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐

[1247] 以与6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐+(制备119)类似的方法，使用2-氯苄基氯化锌代替2-氟苄基氯化锌制备。MS：[M+H] =
273。

[1248] 制备121：6-环己基甲基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐

[1249] 以与6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐+(制备119)类似的方法，使用环己基甲基溴化锌代替2-氟苄基氯化锌制备。MS：[M+H] =
245。

[1250] 制备122：6-(3-氰基-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐

[1251] 以与6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐+(制备119)类似的方法，使用3-氰基苄基溴化锌代替2-氟苄基氯化锌制备。MS：[M+H] =
264。

[1252] 制备123：6-(4-氯-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐

[1253] 以与6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐+(制备119)类似的方法，使用4-氯苄基氯化锌代替2-氟苄基氯化锌制备。MS：[M+H] =
273。

[1254] 制备124：(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯

[1255] 向5-氨基-2-甲氧基-4-甲基吡啶(5.0 g，36.2 mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.9 g，36.2 mol)的THF(80 mL)溶液中加入饱和Na2CO3水溶液(21 mL)。将反应在环境温度下搅拌过夜， 然后真空下浓缩并将残留物在DCM与水之间分配。用DCM(x3)萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层并经MgSO4干燥。过滤产物并真空下浓缩，得到标题化合物(8.6 g，>90%1 (
纯度)，为红色固体。H NMRMe-d3-OD)：7.97(1H，s)，6.69(1H，s)，3.88(3H，s)，2.25(3H，+
s)，1.51(9H，s)。MS：[M+H] = 239。

[1256] 制备125：(5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙酸

[1257] 在-78 ℃和N2下，将s-BuLi(2.2 eq.，1.4 M的环己烷溶液(59 mL))缓慢加入到(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(10.0 g，37.8 mmol)的THF(315 mL)剧烈搅拌溶液中。10分钟后，通过套管(cannula)从固体源通入CO2起泡1 h，同时让其缓慢升至室温。用2 M 盐酸小心地淬灭反应直至pH2，用NaOH水溶液(1 M)调节至pH4，并用EtOAc(x3)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，并经MgSO4干燥。过滤产物并真空下浓缩，得到标题化合物(10.8 g，>85%纯度)，为红色油状物，使用时不经进一步纯化。样
1
品通过制备型HPLC纯化。H NMR(Me-d3-OD)：8.26(1H，br s)，6.74(1H，s)，3.88(3H，s)，+
3.48(2H，s)，1.52(9H，s)。MS：[M+H] = 283。

[1258] 制备126：5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯[1259] 将(5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙酸(10 g，35.4 mmol)溶于DCM(142 mL)并在N2下依次加入EDC(7.5 g，39 mmol)，HOAt(5.4 g，39 mmol)和DIPEA(15 mL，85.7 mmol)。将反应在环境温度下搅拌2 h，然后通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(x3)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，然后经MgSO4干燥，并真空下浓缩。产1 (
物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(9.5 g)，为淡褐色固体。H NMR DMSO-d6)：8.38(1H，+
s)，6.83(1H，s)，3.84(3H，s)，3.77(2H，s)，1.57(9H，s)。MS：[M+H] = 265。

[1260] 制备127：5-甲氧基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1261] 在N2下，将5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.8 g，22.0 mmol)溶于丙酮(73 mL)和K2CO3(10.6 g，46.1 mmol)，然后加入MeI(7.8 g，55.9 mmol)。将反应在回流下加热过夜，冷却，然后过滤。真空下浓缩滤液，产物通过柱色
1
谱(100% DCM，Rf 0.21)纯化，得到标题化合物。H NMR(Me-d3-OD)：8.53(1H，s)，6.86(1H，+
s)，3.92(3H，s)，1.66(9H，s)，1.44(6H，s)。MS：[M+H] = 293。

[1262] 制备128：3,3-二甲基-6-(2-甲基-烯丙基)-2,5-二氧-2,3,5,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1263] 将5-甲氧基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯与3-溴-2-甲基丙烯(4 eq.)一起在反应器中在100 ℃下加热4 h，然后冷却。加入饱和HCl的EtOAc(~10 vol)溶液并将反应在室温下搅拌30 分钟。然后真空下浓缩反+
应，得到标题化合物，使用时不经进一步纯化。MS：[M+H] = 333。

[1264] 制备129：6-异丁基-3,3-二甲基-2,5-二氧代-2,3,5,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1265] 将3,3-二甲基-6-(2-甲基-烯丙基)-1,6-二氢-3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2,5-二酮溶于MeOH(0.10 M)并加入10% Pd/C(0.15 eq.)。将反应在H2下摇动16小+
时，然后过滤并真空下浓缩。产物通过柱色谱纯化，得到标题化合物。MS：[M+H] = 335。

[1266] 制备130：6-异丁基-3,3-二甲基-1,2,3,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮[1267] 将6-异丁基-3,3-二甲基-2,5-二氧代-2,3,5,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯用饱和HCl的EtOAc溶液处理1 h，然后将反应混合物在真空下蒸发。
将残留物溶于MeOH并再蒸发溶剂，得到 6-异丁基-3,3-二甲基-1,6-二氢-3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2,5-二酮。将红-Al(1.5 eq.，67% 的甲苯溶液)在80 ℃和N2下加入到该物质的甲苯(0.20 M)溶液中。将反应在80 ℃下保持1.5小时。如需要，则加入更多的红-Al以促使反应完全。然后将反应冷却并在冰浴中用NaOH(1 M，aq.)小心地淬灭。用水进一步稀释混合物并用CHCl3：IPA(3：1，x3)萃取产物。用水、盐水洗涤合并的有机层，经+
MgSO4干燥，然后真空下浓缩，得到标题化合物，使用时不经进一步纯化。MS：[M+H] = 221。

[1268] 制备131：5-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

[1269] 使用与制备116和130的方法类似的方法，从5-甲氧基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(制备126)通过脱保护和还原制备。
MS：[M+H]+ = 179

[1270] 制备132：3,3,6-三甲基-1,2,3,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮

[1271] 以与6-异丁基-3,3-二甲基-1,2,3,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮类似的方法，使用碘甲烷代替3-溴-2-甲基丙烯并省略氢化步骤制备(参见制备128和130)。

[1272] 制备133：6-苄基-3,3-二甲基-1,2,3,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮

[1273] 以与6-异丁基-3,3-二甲基-1,2,3,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮类似的方法，使用溴苄代替3-溴-2-甲基丙烯并省略氢化步骤制备(参见制备128和130)。

[1274] 一般步骤1(PyBrop偶联 )：(R)-4-[2-(6-溴-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1275]

[1276] 将(R)-4-羧甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100 mg，0.39 mmol)，6-溴二氢吲哚(100 mg，0.43 mmol)和三乙胺(0.148 mL，1.06 mmol)在环境温度下溶于DCM(1.94 mL)。加入PyBrop(199 mg，0.43 mmol)并将反应搅拌18 h。真空下除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(梯度洗脱，0-100% EtOAc/汽油)纯化，得到标题化合物(97 mg，52%)，为淡黄1
色油状物。H NMR(Me-d3-OD)：8.32(1H，s)，7.24-7.10(2H，m)，5.50(1H，s)，4.38-4.17(3H，m)，3.83(1H，d)，3.31(1H，s)，3.17(2H，t)，2.91(1H，d)，2.81(1H，d)，2.33(1H，dd)，
2.20-2.09(1H，m)，1.48(9H，s)，1.30(3H，d)。

[1277] 使用与上述步骤类似的步骤，从适宜取代的 2,3-二氢吲哚或二氢-吡咯并吡啶和取代的羧甲基哌嗪(以上述方法合成，如果合适的话，列出了制备参考号)开始制备下表1的化合物。

[1278]

[1279]

[1280]

[1281]

[1282]

[1283]

[1284]

[1285]

[1286]

[1287]

[1288]

[1289]

[1290]

[1291]

[1292]

[1293] 一般步骤2(HBTU偶联 )

[1294]

[1295] 将起始胺溶于DCM(0.1 M)，并在N2下依次用HBTU(1.5 eq.)，(2R,5R)-4-羧甲基-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3 eq.)和DIPEA(3.0 eq.)处理。将反应在室温下搅拌16 h。通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。用DCM(x2)萃取产物。
用水、盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，然后真空下浓缩。产物通过HPLC或柱色谱纯化。

[1296] 使用与上述步骤类似的步骤，从适宜取代的二氢吡咯并吡啶或四氢吡咯并吡啶酮或二氢螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚]和取代的羧甲基哌嗪(以上述方法合成，如果合适的话，列出了制备参考号)开始制备下表2的化合物。

[1297]

[1298] 制备134：2-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-1-(6-苯基氨基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮

[1299] 向 Pd2(dba)3(4 mg，0.005 mmol)，(2- 联 苯 )P(t-Bu)2(1 mg，0.005 mmol) 和tNaOBu(31 mg，0.32 mmol)中加入苯胺(26 mg，0.27 mmol)的甲苯(0.57 mL)溶液，然后加入(R)-4-[2-(6-溴-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲
酸叔丁酯(50 mg，0.11 mmol)。将混合物加热至100 ℃，保持18 h，然后过滤并浓缩，残留物通过制备型HPLC(TFA方法)纯化，得到标题化合物(12 mg，24%)，为橙色/褐色固
1
体。H NMR(Me-d3-OD)：8.05(1H，dd)，7.30-7.17(2H，m)，7.13(1H，d)，7.10-7.02(2H，m)，
6.91-6.81(2H，m)，4.58(1H，s)，4.43-4.26(2H，m)，4.26-4.16(1H，m)，4.16-4.04(2H，m)，
3.71(1H，d)，3.58-3.38(2H，m)，3.29-3.18(4H，m)，1.51(9H，s)，1.43(3H，d)。

[1300] 制备135：1-[6-(甲基-苯基-氨基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-2-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮

[1301] 以N-甲基苯胺开始，使用与制备134中所述方法类似的方法制备标题化合物MS：+
[M+H] = 465。

[1302] 制备136：(R)-4-[2-(6-异丙基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1303] 将Pd(PPh3)4(32 mg，0.03 mmol)，(R)-4-[2-(6-溴-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(246 mg，0.56 mmol)和2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(113 mg，0.67 mmol)溶于DMF(1.87 mL)。将溶于水(0.37 mL)的Cs2CO3(549 mg，1.7 mmol)加入到该DMF溶液中。将反应除气并加热至85 ℃，保持18 h，然后过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度洗脱，0-100% EtOAc/汽油)，得到(R)-4-[2-(6-异丙烯基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.18 g)，为黄色油状物。将10% Pd/C(48 mg，0.05 mmol)和(R)-4-[2-(6-异丙烯基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.18
g)与MeOH(4.5 mL)混合。将反应在~ 1 bar和环境温度下氢化30 min，然后在真空下过
1
滤并浓缩，得到标题化合物(157 mg，86%)，为无色油状物。H NMR(Me-d3-OD)：8.08(1H，s)，
7.15(1H，d)，6.95(1H，d)，4.35-4.18(3H，m)，3.83(1H，d)，3.30(2H，s)，3.25-3.12(3H，m)，
2.97-2.76(3H，m)，2.33(1H，dd)，2.20-2.08(1H，m)，1.48(9H，s)，1.31(3H，d)，1.25(6H，d)。

[1304] 制备137：(R)-4-[2-(6-氨基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1305] 将(R)-2-甲基-4-[2-(6-硝基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(390 mg，0.96 mmol)和10% Pd/C(0.102 mg，0.10 mmol)与MeOH(9.6 mL)混合。将反应在~ 1 bar和环境温度下氢化30 min，然后在真空下过滤并浓缩，得到标
1
题化合物(360 mg，100%)，为米白色玻璃状物。H NMR(Me-d3-OD)：7.64(1H，d)，6.97(1H，d)，6.47(1H，dd)，4.32-4.17(3H，m)，3.82(1H，d)，3.28(2H，s)，3.24-3.14(1H，m)，3.07(2H，t)，2.92(1H，d)，2.81(1H，d)，2.32(1H，dd)，2.24-2.07(1H，m)，1.48(9H，s)，1.30(3H，d)。

[1306] 制备138：(R)-4-[2-(6-甲烷磺酰基氨基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1307] 将R)-4-[2-(6-氨基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75 mg，0.20 mmol)溶于无水DCM(1.0 mL)并加入三乙胺(43 µL，0.24 mmol)和甲烷磺酰氯(17 µL，0.22 mmol)。搅拌18 h后，加入额外的三乙胺(43 µL)和甲烷磺酰氯(17 µL)。搅拌1 h后，真空下除去溶剂并溶于THF(1.0 mL)和H2O(0.6 mL)。加入氢氧化钠(24 mg，0.6 mmol)并将反应搅拌18 h。通过硅胶柱色谱(梯度洗脱，0-100%
1
EtOAc/汽油)纯化，得到标题化合物(65 mg，72%)，为米白色玻璃状物。H NMR(CDCl3)：
8.17(1H，s)，7.68(1H，s)，7.19(2H，s)，4.37-4.19(3H，m)，3.85(1H，d)，3.32(2H，s)，
3.29-3.10(3H，m)，2.94(3H，s)，2.88(1H，d)，2.74(1H，d)，2.41(1H，d)，2.23(1H，t)，
1.47(9H，s)，1.28-1.25(3H，m)。

[1308] 制备139：(R)-4-[2-(2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1309] 将10% Pd/C(62 mg，0.06 mmol)和(R)-4-[2-(4-氯-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(232 mg，0.6 mmol)与THF(5.82 mL)混合并加入三乙胺(1.22 mL，0.87 mmol)。将反应在~ 1 bar和环境温度下氢化5 h，然后真空下过滤，并在真空下蒸发溶剂。将残留物溶于MeOH并装载到SCX柱上，用MeOH然后2 M氨水的MeOH溶液洗脱以释放胺并浓缩，得到标题化合物(111 mg，
1
53%)，为黄色油状物，H NMR(Me-d3-OD)：8.35(1H，s)，8.31(1H，d)，8.05(1H，s)，4.33(2H，t)，4.28-4.17(1H，m)，3.83(1H，d)，3.28(2H，d)，3.24-3.08(1H，m)，3.00-2.79(3H，m)，
2.36(1H，dd)，2.26-2.12(1H，m)，1.48(9H，s)，1.31(3H，d)。

[1310] 制备140：(R)-2-甲基-4-[2-(6-甲基氨甲酰基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1311] 将1-[2-((R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(200 mg，0.48 mmol)溶于2.0 M 甲基胺的MeOH(2.4 mL)溶液中，并在微波辐射和120 ℃下加热4 h。真空下除去溶剂，得到的油状物通过硅胶柱色谱(梯度洗脱，0-100% EtOAc/汽油)纯化，得到标题化合物(39 mg，20%)，为无色固体，
1
H NMR(Me-d3-OD)：8.58(1H，s)，7.51(1H，d)，7.33(1H，d)，4.39-4.28(2H，m)，4.23(1H，d)，3.88-3.77(1H，m)，3.31-3.14(3H，m)，2.92(3H，s)，2.84(1H，d)，2.39-2.30(1H，m)，
2.24-2.12(1H，m)，1.48(9H，s)，1.30(3H，d)。

[1312] 制备141：1-[2-((R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸

[1313] 将1-[2-((R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(690 mg，1.65 mmol)溶于THF/MeOH/H2O(3.3/3.3/1.7 mL)并加入氢氧化钠(331 mg，8.27 mmol)。将反应搅拌18 h并用2 M盐酸(4.1 mL)中和。真空下除去溶剂，并将残留物与MeOH的共沸混合物干燥，得到标题化合物(630 mg，95%)，为红色/
1
粉红色固体。H NMR(Me-d3-OD)：8.76(1H，s)，7.71(1H，dd)，7.27(1H，d)，4.39-4.28(2H，m)，4.27-4.10(1H，m)，3.83(1H，d)，3.28-3.07(3H，m)，2.93(1H，d)，2.84(1H，d)，2.33(1H，dd)，2.26-2.08(1H，m)，1.47(9H，s)，1.34-1.27(3H，m)。

[1314] 制备142：(R)-4-[2-(6-二甲基氨甲酰基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1315] 以二甲基胺和1-[2-((R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸开始，使用与一般步骤1中所述方法类似的方法制备标+
题化合物。MS：[M+H] = 431。

[1316] 制备143：(R)-2-甲基-4-{2-氧代-2-[6-(吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1317] 以吡咯烷和1-[2-((R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸开始，使用与一般步骤1中所述方法类似的方法制备标题
1
化合物。H NMR(Me-d3-OD)：8.31(1H，s)，7.34(1H，d)，7.22(1H，dd)，4.32(2H，t)，4.24(1H，s)，3.83(1H，d)，3.67-3.54(2H，m)，3.54-3.41(2H，m)，3.31-3.09(5H，m)，2.93(1H，d)，
2.83(1H，d)，2.41-2.23(1H，m)，2.23-2.09(1H，m)，2.02-1.98(2H，m)，1.96-1.84(2H，m)，
1.48(9H，s)，1.30(3H，d)。

[1318] 制 备 144：1-{1'-乙 酰 基 -6-氯 -1,2-二 氢 螺 [吲 哚 -3,4'-哌啶]-1-基}-2-[(3R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮

[1319] 将10% Pd/C(9 mg，0.01 mmol)和6-氯-1-{2-[(3R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙酰基}-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸苄酯(51 mg，0.09 mmol)在环境温度下与EtOAc(0.34 mL)混合并加入冰乙酸(0.02 mL)。将反应在~ 1 bar和环境温度下氢化1 h，然后过滤并真空下浓缩。粗褐色油状物通过制备HPLC纯化，得到产物(21 mg)。向该物质的无水DCM(0.18 mL)溶液中加入三乙胺(13 µL，0.09 mmol)和乙酸酐(6 µL，0.06 mmol)。在环境温度下搅拌2 h后，真空下除去溶剂并将残留物溶于MeOH，装载到SCX柱上，用MeOH然后2.0 M氨水的MeOH溶液洗脱以释放胺。真空下除去溶剂，得到标题+化合物(21 mg，92%)，为无色油状物。MS：[M+H] 505。

[1320] 制备145：(R)-2-甲基-4-[2-(6-甲基氨磺酰基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1321] 以(R)-4-[2-(5-溴-6-甲基氨磺酰基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始，使用与制备139中所述方法类似的方法制备标题
1
化合物。H NMR(Me-d3-OD)：8.63(1H，s)，7.55(1H，dd)，7.44(1H，d)，4.35(2H，t)，4.24(1H，d)，3.83(1H，d)，3.26-3.12(1H，m)，2.93(1H，d)，2.83(1H，d)，2.55(3H，s)，2.35(1H，dd)，
2.24-2.12(1H，m)，1.48(9H，s)，1.31(3H，d)。

[1322] 制备146：(R)-4-[2-(6-二甲基氨磺酰基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1323] 以(R)-4-[2-(5-溴-6-二甲基氨磺酰基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始，使用与制备139中所述方法类似的方法制备标题1
化合物。H NMR(Me-d3-OD)：8.56(1H，s)，7.54-7.42(2H，m)，4.43-4.18(3H，m)，3.83(1H，d)，3.26-3.10(1H，m)，3.01-2.78(2H，m)，2.70(6H，s)，2.35(1H，dd)，2.24-2.10(1H，m)，
1.48(9H，s)，1.31(3H，d)。

[1324] 制备147：(R)-2-甲基-4-{2-氧代-2-[6-(吡咯烷-1-磺酰基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1325] 以(R)-4-{2-[5-溴-6-(吡咯烷-1-磺酰基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始，使用与制备139中所述方法类似的方法制+
备标题化合物。MS：[M+H] = 493

[1326] 制备148：(R)-4-[2-(3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1327] 以(R)-4-[2-(4-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始，使用与制备139中所述方法类似的方法制备标题
1
化合物。H NMR(Me-d3-OD)：8.10(1H，d)，7.36-7.15(2H，m)，7.15-7.04(1H，m)，4.24(1H，s)，4.13-4.01(2H，m)，3.83(1H，d)，3.29(2H，s)，3.23-3.06(1H，m)，2.96-2.86(1H，m)，
2.82(1H，d)，2.38-2.23(1H，m)，2.22-2.08(1H，m)，1.48(9H，s)，1.37(6H，s)，1.30(3H，d)。

[1328] 制备149：(R)-4-[2-(5-溴-6-二甲基氨磺酰基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1329] 以(R)-4-[2-(5-溴-6-二 甲基氨 磺酰 基-3,3-二甲 基-2,3-二氢- 吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始，使用与制备139中所
1
述方法类似的方法制备标题化合物。H NMR(Me-d3-OD)：8.56(1H，s)，7.54-7.42(2H，m)，4.43-4.18(3H，m)，3.83(1H，d)，3.26-3.10(1H，m)，3.01-2.78(2H，m)，2.70(6H，s)，
2.35(1H，dd)，2.24-2.10(1H，m)，1.48(9H，s)，1.31(3H，d)。

[1330] 制备150：(2R,5R)-4-[2-(3,3-二甲基-6-苯氧基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1331] 将(2R,5R)-4-[2-(6- 氯 -3,3-二 甲 基 -2,3-二 氢 - 吡 咯 并 [3,2-c] 吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100 mg，0.21 mol)，苯酚(24 mg，0.206 mol)，K3PO4(96 mg，0.43 mmol)，2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(3 mg，0.01 mmol)，Pd(OAc)2合并，并在甲苯(0.714 mL)中制成浆料。将反应用氮气除气并加热至100 ℃。18 h后，将反应冷却至RT。加入MeOH并将溶液通过Phenomenex NH2柱，用MeOH然后2.0 M 氨水的MeOH溶液洗脱以释放胺。残留物通过硅胶柱色谱(梯度洗脱，0-100% EtOAc/汽油)纯化，得到(75 mg)。用制备型HPLC(基本方法)进一步纯化，1
得到标题化合物(19 mg，17%)，为无色油状物。H NMR(Me-d3-OD)：7.91(1H，s)，7.51(1H，s)，7.42(2H，t)，7.22(1H，t)，7.10(2H，d)，4.22-4.12(1H，m)，4.05(2H，q)，3.95(1H，d)，
3.70(1H，d)，3.60(1H，dd)，3.52(1H，d)，3.00(1H，s)，2.85(1H，dd)，2.64(1H，dd)，1.48(9H，s)，1.43(6H，s)，1.22(3H，d)。

[1332] 制备151：(R)-4-[2-(6-苯磺酰基-5-氟-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1333] 将(R)-4-[2-(6-溴-5-氟-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.137 g，0.30 mmol)，苯基亚磺酸钠(0.064 g，0.39 mmol)，铜(1)三氟甲基磺酸盐–苯复合物(0.0045 g，0.009 mmol)，N，N’-二甲基乙二胺(0.29 g，
0.33 mmol)和二甲基亚砜(1.5 mL)的混合物在密封容器中在150 ℃和氮气下搅拌18 h。
将得到的混合物在水(50 mL)与1：1 Et2O-EtOAc(30 mL)之间分配并用水(2 x 20 mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到褐色油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-100% +
EtOAc的汽油溶液)，得到标题化合物(0.031 g，~25%)。MS：[M+H] = 518。

[1334] 制备152：(R)-4-{2-[6-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1335] 将(R)-4-[2-(6-氯-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，2-氟-5-氯-苯基硼酸，2.0 M K2CO3水溶液和1,4-二噁烷在氮气下除气5 min。加入Pd(PPh3)4并将反应加热至110 ℃，保持18 h。冷却至环境温度后，将反应溶于MeOH，过滤并装载到SCX柱上。用MeOH然后2.0 M氨水的MeOH溶液洗脱，并将碱性洗脱液(basic eluate)真空下浓缩。得到的褐色油状物通过硅胶柱色谱(梯度洗脱，0-100% EtOAc/汽油)纯化。固体用制备型HPLC(基本方法)进一步纯化，
1
得到标题化合物(17 mg，14%)，为无色油状物。H NMR(Me-d3-OD)：8.46(2H，s)，7.80(1H，dd)，7.52-7.41(1H，m)，7.27(1H，t)，4.38(2H，t)，4.24(1H，s)，3.83(1H，d)，3.27-3.06(1H，m)，3.06-2.76(3H，m)，2.36(1H，dd)，2.25-2.11(1H，m)，1.95-1.76(1H，m)，1.48(9H，s)，
1.30(3H，d)。

[1336] 一般步骤3(有机卤化锌加成 )

[1337]

[1338] 向LiBr(20 mg，0.2 mmol)和(1,3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(1.0 mg，0.14 mmol)的无水THF/NMP(1：1，0.48 mL)除气(N2)溶液中加入(2R,5R)-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(65 mg，0.14 mmol)，THF(0.1 mL)和苄基溴化锌(575 µL，0.30 mmol)的溶液。将反应搅拌18 h并用MeOH稀释，然后装载到SCX柱上，用MeOH然后2.0 M氨水-MeOH洗脱以释放胺。真空下除去溶剂，得到标题化合物(9.0 mg，12%)，为无色油状物。1H NMR(Me-d3-OD)：8.03(1H，s)，7.33-7.03(6H，m)，6.96(1H，d)，4.15(1H，d)，4.10-3.93(5H，m)，3.76(1H，dd)，3.67(1H，d)，3.59-3.49(2H，m)，2.93-2.83(2H，m)，2.65(1H，dd)，1.48(9H，s)，1.35(6H，s)，1.23(3H，d)。

[1339] 使用与上述步骤类似的步骤，从适宜卤素取代的二氢吲哚或二氢吡咯并吡啶(以上述方法合成)开始制备下表3的化合物。

[1340]

[1341] 制备153：6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶，盐酸盐

[1342] 使用与制备116类似的方法，从6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]+吡啶-1-甲酸叔丁酯开始制备。MS：[M+H] = 239。

[1343] 以下制备154-160的化合物从6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯以两步制备：(i)与适宜芳烷基卤化锌反应，然后与制备117类似的步骤和(ii)以与制备116类似的步骤脱保护。

[1344] 制备154：6-(3-氯-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，+盐酸盐。MS：[M+H] = 273。

[1345] 制备155：3,3-二甲基-6-(1-苯基-乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡+啶，盐酸盐。MS：[M+H] = 253。

[1346] 制备156：6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，+盐酸盐。MS：[M+H] = 257。

[1347] 制备157：6-(3-甲氧基-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡+啶，盐酸盐。MS：[M+H] = 269。

[1348] 制备158：6-(3-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，+盐酸盐。MS：[M+H] = 257。

[1349] 制备159：6-(4-甲氧基-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡+啶，盐酸盐。MS：[M+H] = 269。

[1350] 制备160：6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡+啶，盐酸盐。MS：[M+H] = 275。

[1351] 制备161：6-环戊-1-烯基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯。将6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(340 mg，1.2 mmol)，环戊烯-1-基硼酸(270 mg，2.4 mmol)，碳酸钾(414 mg，3.0 mmol)和二氯双(三-邻甲苯基-磷)钯(II)(38 mg，0.04 mmol)的1,4-二噁烷(6 mL)和水(1.5 mL)溶液的混合物除气并在反应瓶中在90 ℃下加热2 h。将反应混合物冷却，加入水(20 mL)并用EtOAc(2 x 20 mL)萃取产物。将合并的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。粗物质通过柱+色谱(SiO2，汽油-EtOAc 0-60%)纯化，得到标题化合物(213 mg，57%)。MS：[M+H] = 315。

[1352] 制备162：6-环戊-1-烯基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，盐酸盐。从6-环戊-1-烯基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔+
丁酯，使用与制备116类似的步骤制备。MS：[M+H] = 215。

[1353] 制 备163：(2R,5R)-4-[2-(6-环 戊 基-3,3-二 甲 基 -2,3-二 氢-吡 咯 并[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向(2R,5R)-4-[2-(6-环戊-1-烯基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡
啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(参见表1)
(60 mg，0.12 mmol)的THF(5 mL)和MeOH(5 mL)溶液中加入钯碳(10%，10 mg)并将混合物+
氢化2 h。过滤催化剂并蒸发滤液，得到标题化合物(52 mg，87%)，为白色固体。MS [M+H] = 501。

[1354] 制备164：3,3-二甲基-6-(1-苯基-乙烯基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯。使用与制备161类似的步骤，使用1-苯基乙烯基-硼酸代替环戊+
烯-1-基硼酸制备标题化合物；将反应在90 ℃下加热过夜。MS：[M+H] = 351。

[1355] 制备165：3,3-二甲基-6-(1-苯基-乙烯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，盐酸盐。从3,3-二甲基-6-(1-苯基-乙烯基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲+酸叔丁酯，使用与制备116类似的步骤制备。MS：[M+H] = 251。

[1356] 制备166：6-苯甲酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯。向3,3-二甲基-6-(1-苯基-乙烯基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(914 mg，2.6 mmol)的THF(10 mL)，丙酮(5 mL)和水(5 mL)溶液中加入NaIO4(2.8 g，13.05 mmol)，然后加入OsO4(2 mL的4%水溶液，0.3 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌24 h。将反应混合物在真空下浓缩，加入水(20 mL)并用EtOAc(2 x 20 mL)萃取产物。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。粗产物通过二氧化硅柱色谱纯化，用汽+
油-EtOAc 0-40%洗脱，得到标题化合物(654 mg，65%)。MS：[M+H] = 353。

[1357] 制备167：6-苯甲酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，盐酸盐。从6-苯甲酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，使用+与制备116类似的步骤制备。MS：[M+H] = 253。

[1358] 制备168：6-环己-1-烯基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯。使用与制备161类似的方法，使用环己烯-1-基硼酸代替环戊烯-1-基硼酸制+备标题化合物；将反应在90 ℃下加热过夜。MS：[M+H] = 329。

[1359] 制备169：6-环己-1-烯基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，盐酸盐。从6-环己-1-烯基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔+
丁酯，使用与制备116类似的步骤制备。MS：[M+H] = 229。

[1360] 制备170：3,3,6-三甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯。从6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，通过与制备117类似的方法，并使用甲基氯化锌(2.0 M的THF溶液，9.75 mmol)制备，得到标题化合物(510 +
mg，55%)，为无色油状物。MS：[M+H] = 263。

[1361] 制备171：3,3,6-三甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸，5-氧化物，叔丁酯。在环境温度下，向3,3,6-三甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.4 g，1.53 mmol)的DCM(3.2 mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(0.29 g，1.7 mmol)。将反应在环境温度下搅拌18 h。加入更多的3-氯过苯甲酸(750 mg)并将反应搅拌6 h。加入DCM(5.0 mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(3 x 5.0 mL)洗涤有机溶液，经硫酸钠干燥，过滤并真空下除去溶剂。通过色谱(SiO2，梯度洗脱，0-100%，EtOAc/汽油，然后SiO2，梯度洗+脱，0-10%，MeOH/DCM)，得到标题化合物(0.38 g，90%)，为淡黄色泡沫。MS：[M+H] = 279。

[1362] 制备172：6-乙酰氧基甲基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯。将3,3,6-三甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸，5-氧化物，叔丁酯(0.375 g，1.34 mmol)溶于乙酸酐(1.68 mL)并加热至125 ℃，保持1 h。反应冷却至环境温度并真空下浓缩。通过色谱(SiO2，梯度洗脱，0-100%，EtOAc/汽油)，得到标题化合+物(0.280 mg，65%)，为黄色油状物。MS：[M+H] = 321。

[1363] 制备173：6-羟基甲基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下，向6-乙酰氧基甲基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.261 g，0.82 mmol)的MeOH(8.2 mL)溶液中加入碳酸钾(0.45 g，3.3 mmol)。将反应在环境温度下搅拌2 h。加入水(10 mL)并用EtOAc(3 x 10 mL)萃取反应。用盐水(30 mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合+
物(0.268 g)，为淡黄色油状物，使用时不经进一步纯化。MS：[M+H] = 279。

[1364] 制备174：6-甲烷磺酰氧基甲基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯。在0 ℃下，向6-羟基甲基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.268 g，0.96 mmol)和三乙胺(0.417 mL，3 mmol)的EtOAc(4.8 mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(0.224 mL，2.9 mmol)。将反应在相同温度下搅拌1 h。加入水(5 mL)并用EtOAc(3 x 5.0 mL)萃取水性混合物。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并真空下除去溶剂，得到标题化合物(0.279 g,)，为淡黄色油状物。MS：+
[M+H] = 357。

[1365] 制备175：3,3-二甲基-6-吡唑-1-基甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯。向叔丁醇钾(0.090 g，0.80 mmol)的无水THF(4.0 mL)溶液中加入吡唑(0.104 g，1.52 mmol)。将反应搅拌30 min。在环境温度下加入6-甲烷磺酰氧基甲基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.271 g，0.76 mmol)并将反应搅拌1 h。加入第二等量的吡唑(104 mg)，然后加入叔丁醇钾(90 mg)并将反应搅拌1 h。加入水(4.0 mL)并用EtOAc(3 x 5.0 mL)萃取反应，用饱和盐水溶液(15 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱(SiO2，梯度洗脱，0-100%，EtOAc/汽油，然后SiO2，
+
梯度洗脱，0-5%，MeOH/DCM)，得到标题化合物(0.13 g，52%)，为淡黄色油状物MS：[M+H] =
329。

[1366] 制备176：3,3-二甲基-6-吡唑-1-基甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶

[1367] 从3,3-二甲基-6-吡唑-1-基甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸+
叔丁酯，使用与制备116类似的步骤制备。MS：[M+H] = 229。

[1368] 制备177：3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈

[1369] 将6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.405 g，1.43 mmol)，K4[Fe(CN)6](1.21 g，2.86 mmol)，Pd(OAc)2(16 mg，0.07 mmol)，丁基二-1-金刚烷基膦(77 mg，0.21 mmol)和碳酸钠(0.304 g，2.86 mmol)的混合物在环境温度下在NMP(14.3 mL)中形成浆料。将反应在微波辐射和185 ℃下加热2 h。将反应冷却至环境温度并过滤。将滤液溶于水并用二乙醚/汽油(1：1，3 x)萃取。用盐水(3 x)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，并真空下除去溶剂。通过色谱(SiO2，梯度洗脱，0-100%，EtOAc/
+
汽油)，得到标题化合物(36 mg，15%)，为无色固体。MS：[M+H] = 174。

[1370] 制备178：(2-氯甲基-烯丙氧基甲基)-苯

[1371] 将苄醇(3,5 mL，33.6 mmol)和DMF(8 mL)加入到NaH(60%的矿物油悬浮液，1.8 g，43.7 mmol，使用前用己烷洗涤)的THF(35 mL)悬浮液中。将得到的混合物在室温下搅拌30 分钟，然后在回流下搅拌1 h。将混合物冷却至室温并经1 h缓慢加入到3-氯-2-氯甲基-丙烯(4.2 g，33.6 mmol)的THF(40 mL)溶液中。将反应在室温下搅拌18 h，用盐水/水(1：1)淬灭并用Et2O萃取。干燥有机相(MgSO4)，过滤并浓缩。通过色谱(SiO2，EtOAc：
1
汽油 1：9)，得到标题化合物(3.1 g)，为无色油状物。H NMR(CDCl3)：7.46-7.29(5H，m)，
5.35(1H，s)，5.30(1H，d)，4.56(2H，s)，4.24-4.06(4H，m)。

[1372] 制备179：(2-溴甲基-烯丙氧基甲基)-苯

[1373] 将LiBr(2.7 g，31.6 mmol)在真空下燃烧干燥，然后冷却至室温。然后加入TBABr(255 mg，0.79 mmol)，(2-氯甲基-烯丙氧基甲基)-苯(3.1 g，15.8 mmol)和THF(5 mL)，并将悬浮液在60℃下搅拌2 h。通过硅藻土过滤混合物并真空下除去溶剂，得到标1
题化合物(3.4 g)，为无色油状物，其用于下一步中而不经进一步纯化。H NMR(CDCl3)：
7.47-7.30(5H，m)，5.47-5.33(1H，m)，5.30(1H，q)，4.56(2H，s)，4.19(2H，s)，4.08(2H，s)。

[1374] 制备180：(2-苄氧基甲基-烯丙基)-(2-氯-5-碘-吡啶-4-基)-胺

[1375] 从2-氯-5-碘-吡啶-4-基-胺和(2-溴甲基-烯丙氧基甲基)-苯，以与制备+
108中所述方法类似的方法制备标题化合物。将反应在55℃下搅拌3 h。MS：[M+H] =415。

[1376] 制备181：3-苄氧基甲基-6-氯-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶。从(2-苄氧基甲基-烯丙基)-(2-氯-5-碘-吡啶-4-基)-胺，通过钯催化环化，以与制+
备109中所述方法类似的方法获得标题化合物，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：[M+H]=289。

[1377] 制备182：3-苄氧基甲基-6-氯-3-甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯。从3-苄氧基甲基-6-氯-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(500 +mg，1.74 mmol)，以与制备110中所述方法类似的方法制备标题化合物。MS：[M+H] =389。

[1378] 制备183：6-苄基-3-苄氧基甲基-3-甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯。从3-苄氧基甲基-6-氯-3-甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡
+
啶-1-甲酸叔丁酯(520 mg)，以与制备117中所述方法类似的方法制备标题化合物。[M+H]=445。

[1379] 制备184：6-苄基-3-苄氧基甲基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐。从6-苄基-3-苄氧基甲基-3-甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸+
叔丁酯(82 mg)，以与制备116中所述方法类似的方法制备标题化合物。MS：[M+H] =345。

[1380] 制备185：6-氯-3-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮

[1381] 向6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮(4.0 g，24 mmol)和TMEDA(11.2 mL，79 mmol)的THF(100 mL)冷却(- 78 ℃)溶液中缓慢加入BuLi(2.2 M的环己烷溶液，22 mL，48 mmol)。将溶液在相同温度下搅拌30 分钟，然后缓慢加入碘甲烷(2.2 mL，36 mmol)。将反应在-20 ℃下搅拌1.5 h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并用EtOAc萃取。干燥有机相(MgSO4)，过滤并真空下浓缩。通过色谱(SiO2，EtOAc/汽油 2：8)，得到标题化合物(2.7 g)，为淡粉红+
色固体。MS：[M+H] =182。

[1382] 制备186：3-苄基-6-氯-3-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮

[1383] 从6-氯-3-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(700 mg)，以与制备185中所述方法类似的方法，使用溴苄代替碘甲烷制备标题化合物，得到标题化合物(641 mg)，为白色固体。+
MS：[M+H] =272。

[1384] 制备187：3-苄基-6-氯-3-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1385] 将3-苄基-6-氯-3-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(641 mg)用BH3.Me2S还原，采+用与制备54中所述方法类似的方法，得到标题化合物(410 mg)，为无色胶状物。MS：[M+H]=258。

[1386] 制备188：3,3-二甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1387] 将含有6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(150 mg，0.53 mmol)，2-吡咯烷酮(68 mg，0.80 mmol)， 9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(Xantphos)(46 mg，0.079 mmol)，Pd2(dba)3(50 mg，0.052 mmol)和碳酸铯(260 mg，0.79 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液的容器抽真空，并通入氮气。将混合物在110 ℃下搅拌过夜。将混合物冷却，然后在EtOAc与水之间分配。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)并真空下蒸发。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，50-100% EtOAc的汽油溶液)，得到标题+
化合物(102 mg)。MS：[M+H] = 332。

[1388] 制备189：1-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐。将3,3-二甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(100 mg)用HCl(饱和EtOAc溶液)处理并搅拌4 h。然后将混合物+在真空下蒸发至干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：[M+H] = 232。

[1389] 制备190：6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯[1390]

[1391] 从2-溴-吡啶-4-基胺，使用与上述6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(制备107-110)所述类似的方法制备标题化合物。无色固
1
体。H NMR(CDCl3)8.00(1H，s)，7.87(1H，br s)，3.75(2H，s)，1.59(9H，br s)，1.39(6H，t +
s)。MS：[M+H-Bu] 271，273。该步骤中分离的合成中间体如下：2-溴-5-碘-吡啶-4-基
1 +
胺(淡橙色固体，H NMR(DMSO-d6)8.18(1H，s)，6.78(1H，s)，6.48(2H，br s)；MS：[M+H]
1
299，301)；(2-溴-5-碘-吡啶-4-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺(淡橙色油状物，H
NMR(DMSO-d6)8.20(1H，s)，6.52(1H，s)，6.47(1H，br t)，4.85(1H，d)，4.74(1H，d)，3.82(2H，+
d)，1.68(3H，s)；MS：[M+H] 353，355)；6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]
1
吡啶(无色固体，H NMR(DMSO-d6)7.70(1H，s)，6.73(1H，br s)，6.47(1H，s)，3.30(2H，d)，+
1.26(6H，s)；MS：[M+H] 227，229)。

[1392] 合成经保护的酰胺-取代哌嗪的一般方法：

[1393]

[1394] 步骤1：将1,1’-羰基二咪唑(490 mg，3.0 mmol)加入到(2R,5R)-5-甲基-哌嗪-1,2,4-三甲酸1-苄酯 4-叔丁酯(950 mg，2.5 mmol)的二氯甲烷(20 mL)搅拌溶液中并将混合物在室温下搅拌3小时，随后加入二级胺(3.75 mmol)并将混合物在室温下搅拌16-48小时。加入盐酸(2 M，20 mL)并将混合物在室温下搅拌30分钟。分离有机层并在真空下蒸发至干燥，得到粗产物，其使用时不经进一步纯化。使用此方法并采用所示的适宜二级胺试剂制备制备191-196的化合物：

[1395] 制备191：(2R,5R)-2-二甲基氨甲酰基-5-甲基-哌嗪-1,4-二甲酸1-苄酯 4-叔t +丁酯- 使用二甲基胺(40 wt %的水溶液；2 mL)。MS：[M+H-Bu] 350。

[1396] 制备192：(2R,5R)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-5-甲基-哌嗪-1,4-二甲酸1-苄t +酯 4-叔丁酯- 使用氮杂环丁烷。MS：[M+H- Bu] 362。

[1397] 制备193：(2R,5R)-2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1,4-二甲酸4-苄酯 1-叔t +丁酯- 使用吗啉。MS：[M+H-Bu] 392。

[1398] 制备194：(2R,5R)-2-二乙基氨甲酰基-5-甲基-哌嗪-1,4-二甲酸1-苄酯 4-叔+丁酯- 使用二乙基胺。MS：[M+H] 434。

[1399] 制备195：(2R,5R)-2-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1,4-二甲酸4-苄酯 +1-叔丁酯- 使用吡咯烷。MS：[M+H] 432。

[1400] 制备196：(2R,5R)-2-甲基-5-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1,4-二甲酸4-苄酯 1-叔+丁酯- 使用哌啶。MS：[M+H] 446。

[1401] 步骤2：将10%钯碳(200 mg)加入到苄氧基羰基保护的哌嗪衍生物(2.5 mmol)的甲醇(40 mL)溶液中并将混合物在环境温度和氢气氛下搅拌16-48小时。通过重力过滤除去固体并用甲醇(10 mL)冲洗。将合并的滤液在真空下蒸发至干燥，得到粗产物，其使用时不经进一步纯化。使用此方法并采用所示的适宜前体制备制备197-202的化合物：

[1402] 制备197：(2R,5R)-5-二甲基氨甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯- 从+
(2R,5R)-2-二甲基氨甲酰基-5-甲基-哌嗪-1,4-二甲酸1-苄酯 4-叔丁酯。MS：[M+H]
272。

[1403] 制备198：(2R,5R)-5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯- 从(2R,5R)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-5-甲基-哌嗪-1,4-二甲酸1-苄酯 4-叔丁酯。+
MS：[M+H] 284。

[1404] 制备199：(2R,5R)-2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯- 从+
(2R,5R)-2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1,4-二甲酸4-苄酯 1-叔丁酯。MS：[M+H]
314。

[1405] 制备200：(2R,5R)-5-二乙基氨甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯- 从+
(2R,5R)-2-二乙基氨甲酰基-5-甲基-哌嗪-1,4-二甲酸1-苄酯 4-叔丁酯。MS：[M+H]
300。

[1406] 制备201：(2R,5R)-2-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯- 从+(2R,5R)-2-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1,4-二甲酸4-苄酯 1-叔丁酯。MS：[M+H]
298。

[1407] 制备202：(2R,5R)-2-甲基-5-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：从+
(2R,5R)-2-甲基-5-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1,4-二甲酸4-苄酯 1-叔丁酯。MS：[M+H]
312。

[1408] 合成经保护的偶联产物的一般方法：

[1409]

[1410] 将三乙胺(0.230 mL，1.65 mmol)加入到6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐(137 mg，0.5 mmol)的无水DCM(2.5 mL)搅拌溶液中并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入氯乙酰氯(0.044 mL，0.55 mmol)并将混合物在室温下搅拌3小时。加入取代的哌嗪衍生物(0.6 mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在DCM(20 mL)与水(20 mL)之间分配，分离有机层并真空下除去溶剂。通过色谱(SiO2，20-100% EtOAc 的汽油溶液)，得到产物，为无色固体。制备203-205 的化合物使用此方法并采用所示的适宜取代的哌嗪制备：

[1411] 制备203：(2R,5R)-4-[2-(6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2- c]吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-二甲基氨甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。从+
(2R,5R)-5-二甲基氨甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS：[M+H] 550。

[1412] 制备204：(2R,5R)-5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[2-(6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2- c]吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔
+
丁酯。从(2R,5R)-5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS：[M+H]
562。

[1413] 制备205：(2R,5R)-4-[2-(6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2- c]吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。从+
(2R,5R)-2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS：[M+H] 592。

[1414] 制备206：(2R,5R)-4-[2-(6-苄基-3-苄氧基甲基-3-甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-二甲基氨甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。从6-苄基-3-苄氧基甲基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐(60 mg，0.15 mmol)，氯乙酰氯(18 µL，0.22 mmol)，TEA(75 µL，0.54 mmol)和(2R,5R)-5-二甲基氨甲酰基-2-甲基-l-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(59 mg，0.22 mmol)，使用与制备203中所述+
方法类似的方法制备标题化合物(40 mg)。MS：[M+H] =656。

[1415] 制备207：(1,4-二苄基-哌嗪-2-基)-甲醇。在-5℃和氮气下，向氢化锂铝的THF(1 M，49.6 mL，49.6 mmol)搅拌溶液中经0.5 h滴加(1,4-二苄基-哌嗪-2-基)-甲酸乙酯(8.4 g，24.8 mmol)的THF(30 mL)溶液，内部温度保持在<5℃。将得到的混合物在0 ℃下搅拌1 h，然后在20 ℃下搅拌18 h，然后在外加冰-甲醇浴冷却下，通过加入水(4 mL)和THF(100 mL)的混合物淬灭。将得到的悬浮液用饱和酒石酸钾钠水溶液(~50 mL)处理并将混合物在0 ℃下搅拌1 h。移出上清液并真空下蒸发。将得到的油状物溶于二氯+
甲烷并干燥(Na2SO4)溶液，真空下蒸发，得到标题化合物(8.04 g)，为油状物。MS：[M+H] =297。

[1416] 制备208：1,4-二苄基-2-氟甲基-哌嗪。在-78 ℃ 和氮气下，向二乙氨基三氟化硫(0.89 g，5.53 mmol)的DCM(4 mL)搅拌溶液中经0.2 h滴加(1,4-二苄基-哌嗪-2-基)-甲醇(1.364 g，4.61mmol)的DCM(6 mL)溶液(内部温度< -65℃)。将得到的溶液在-78 ℃下搅拌1 h，然后缓慢升至 20 ℃并搅拌16 h。将混合物在冰-甲醇浴中冷却，然后在搅拌下加入冰。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(100 mL)中并用DCM(3 x 30 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；1
梯度洗脱，0-25% 二乙醚的40-60 石油醚溶液)，得到标题化合物(0.471 g)，为油状物。H NMR(CDCl3)：7.38-7.23(10H，m)，4.93-4.64(1H，m)，4.55(1H，ddd)，4.03(1H，d)，3.52(3H，d)，2.91(1H，d)，2.84-2.64(2H，m)，2.56(1H，s)，2.48-2.21(3H，m)。

[1417] 制备209：2-氟甲基-哌嗪，二乙酸盐

[1418] 将1,4-二苄基-2-氟甲基-哌嗪(0.47 g，1.6 mmol)，乙醇(20 mL)，乙酸(0.4 mL)和10% 钯碳(0.2 g)的混合物在20 ℃和4 bar下氢化72 h。通过过滤除去固体并真空下蒸发滤液，得到无色固体。用乙醚研磨(两次)，得到标题化合物(0.332 g)，为无色固体。1
H NMR(DMSO-d6)：7.38-5.74(4H，m)，4.40-4.27(1H，m)，4.27-4.14(1H，m)，2.94-2.69(4H，m)，2.69-2.58(1H，m)，2.58-2.52(1H，m)，2.32(1H，dd)，1.87(6H，s)。

[1419] 制备210：(2R,5R)-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1420] 从6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚和(2R,5R)-2-甲基-5-(吗啉-4-羰+基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，使用与制备203类似的步骤制备。MS：[M+H] =535。

[1421] 制备211：(1’-叔丁氧基羰基-6’-氯)-1,1',2',3-四氢螺[茚-2,3'-吲哚][1422] 在环境温度下，向6-氯-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.5 g，9.36 mmol)和K2CO3(2.85 g，20.6 mmol)的DMF(25 mL)溶液中加入邻亚二甲苯基二溴化物(5.98 g，22.7 mmol)。将反应在环境温度下搅拌18 h。加入水(150 mL)并用DCM(3 x)萃取反应。合并有机层并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空下除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱(梯度洗脱，0-100%，EtOAc/汽油)，第二柱(梯度洗脱，0-100%，DCM/汽油)纯化，得到标题化合物(541 mg，30%)，为无色固体。MS：[M+H] = 314(M-tBu)。

[1423] 制备212：(6’-氯)-1,1',2',3-四氢螺[茚-2,3'-吲哚]

[1424] 将(1’-叔丁氧基羰基-6’-氯)-1,1',2',3-四氢螺[茚-2,3'-吲哚](0.541 g，1.5 mmol)在环境温度下溶于50% TFA的DCM(7.3 mL)溶液中，并将反应在环境温度下搅拌1 h。真空下除去溶剂并将残留物溶于甲苯并蒸发。通过硅胶色谱(梯度洗脱，0-50%，EtOAc/汽油)，得到无色固体。MS：[M+H] =270。将该物质(0.226 g，0.84 mmol)的2.0M BH3.SMe2的THF(4.2 mL)溶液加热至75 ℃，保持3 h，然后冷却至环境温度。加入MeOH(4 mL)并将反应加热至回流，保持1 h。然后真空下浓缩。通过硅胶色谱(梯度洗脱，0-50%，EtOAc/汽油)，得到标题化合物(0.17 g，80%)，为无色固体。MS：[M+H] = 256。

[1425] 制备213：1,1',2',3-四氢螺[茚-2,3'-吲哚]-6'-甲腈

[1426] 将(6’- 氯 )-1,1',2',3-四 氢 螺[ 茚 -2,3'-吲 哚 (348 mg，1.92 mmol)，Zn(CN)2(0.257 mg，2.19 mmol)，Pd2(dba)3(35 mg，0.15 mmol)，Sphos(0126 mg，0.31 mmol)合并，并溶于NMP(9.6 mL)。将悬浮液除气(N2)5 min。将反应在微波辐射和180 ℃下加热2 h，然后冷却至环境温度。加入额外试剂：Zn(CN)2(0.257 mg，2.19 mmol)，Pd2(dba)3(35 mg，0.15 mmol)，Sphos(126 mg，0.31 mmol)，并将反应加热至185 ℃，保持1 h。用水稀释反应并用二乙醚/汽油(1：1)(3x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥并真空下浓缩。通过硅胶色谱(梯度洗脱，0-100%，EtOAc/汽油)，得到标题化合物(0.06 g，18%)，为淡黄色固体。MS：[M+H] =247。

[1427] 制备214：1'-{2-[(2R,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-[(吗啉-4-基)羰基]哌嗪-1-基]乙酰基}-1,1',2',3-四氢螺[茚-2,3'-吲哚]-6'-甲腈

[1428] 以与制备203中所述方法类似的方法制备标题化合物：将反应混合物加热至50 ℃，保持2 h。MS：[M+H] = 600。

[1429] 制备215：6-(2-氯-苯氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1430] 将6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.46 mmol)，2-氯苯酚(0.071 mL，0.69 mmol)，CuI(17 mg，0.046 mmol)，吡啶甲酸(23 mg，0.092 mmol)和磷酸钾(195 mg，0.92 mmol)的DMSO(1 mL)溶液在85 ℃下搅拌过夜。
将混合物冷却，然后在EtOAc与水之间分配。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)并真空下蒸发。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，2-10% 乙酸乙酯的汽油溶液)，得到标题化合物(143 +
mg)。MS：[M+H] = 375。

[1431] 制备216：6-(2-氯-苯氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐

[1432] 将6-(2-氯-苯氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(143 mg)用HCl(饱和乙酸乙酯溶液)处理并搅拌4小时。然后将混合物真空下蒸+
发至干燥，得到无色固体，直接用于下一步而不经进一步纯化。MS：[M+H] = 275。

[1433] 制备217：(2R,5R)-4-苄基-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1434]

[1435] 将(2R,5R)-2-羟基甲基-5-甲基-哌嗪-1,4-二甲酸1-苄酯 4-叔丁酯(3.48 g，15.1 mmol)，苯甲醛(1.76 g，16.6 mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(3.84 g，18.1 mmol)和1,2-二氯乙烷(30 mL)的混合物在20 ℃下搅拌18 h，然后在饱和NaHCO3水溶液(150 mL)与DCM(3 x 50 mL)之间分配。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2，0-30% EtOAc的汽油溶液)，得到标题化合物(4.588 g，74%)，为无色固体。MS：[M+H]+ = 321。

[1436] 制备218：(2R,5R)-4-苄基-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯[1437] 在冰-甲醇浴的外加冷却下，向(2R,5R)-4-苄基-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.96 g，3 mmol)的DCM(10 mL)搅拌溶液中加入三乙胺(0.91 g，1.25 mL，9 mmol)，然后经0.05 h滴加甲基磺酰氯(0.38 g，0.26 mL，3.3 mmol)。将混合物在0-20 ℃下搅拌2 h，然后一次性加入吡唑(0.27 g，4 mmol)并在20 ℃下持续搅拌7天。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液并用DCM(3 x 20 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2，0-100% Et2O的汽油溶液)，得到标题化合+
物(0.24 g)。MS：[M+H] = 371。

[1438] 制备219：(2R,5R)-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1439] 在4 bar下，使用与制备209中所述方法类似的方法，将(2R,5R)-4-苄基-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.24 g，0.65 mmol)用10% 钯碳氢化。将粗产物溶于甲醇并再蒸发溶剂，将残留物在40 ℃下真空干燥6 h，得到标题化合物(0.21 +g)。MS：[M+H] = 281。

[1440] 制备220：(2R,5R)-4-[2-(6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1441] 从(2R,5R)-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.103 g,0.37 mmol)和6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐(0.101 g，0.37 mmol)，使用与制备203类似的步骤制备，除了将氯仿(10 mL)加入到反应混合物中，然后加+入试剂并将混合物在回流下加热7天。得到标题化合物(0.019 g)，为油状物。MS：[M+H] = 559。

[1442] 制备221：3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈

[1443] 将6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚(1 g，5.5 mmol)，氰化锌(0.74 g，6.3 mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.2 g，0.9 mmol)和2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯(0.4 g，1.1 mmol)合并并溶于N-甲基-吡咯烷酮(27.6 mL)。将悬浮液用氮气除气5分钟。将反应在微波辐射和185 ℃下加热2 h，然后冷却至室温，并用水稀释反应，用二乙醚/汽油(1：1)(3x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥并真空下浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，0-100%，EtOAc的汽油40-60溶液)，得到标题化合+物(0.14 g，15%)，为淡黄色固体。MS：[M+H] = 173。

[1444] 制备222：1-(2-氯-乙酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈

[1445] 在0 ℃下，向3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲腈(0.35 g，2.0 mmol)和三乙胺(0.56 mL，4.0 mmol)的DCM(10 mL)溶液中滴加氯乙酰氯(0.16 mL，2.0 mmol)。将反应升至室温并搅拌过夜。然后用水稀释反应混合物。然后分离有机相，经硫酸镁干燥并浓缩，得到1
标题化合物(0.39 g)。H NMR(CDCl3)：8.47(s，1H)，7.40(d，1H)，7.24(d，1H)，4.14(s，2H)，
3.94(s，2H)，1.42(s，6H)。

[1446] 制备223：(R)-4-[2-(6-氰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1447] 向1-(2-氯乙酰基)-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲腈(0.10 g，0.40 mmol)和(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.088 g，0.41 mmol)的乙腈(1.5 mL)溶液中加入三乙胺(0.083 mL，0.6 mmol)。将反应混合物在50 ℃下加热3 h。然后将反应混合物冷却并浓缩。以0.6 mmol等级重复反应，合并的粗物质通过快速柱色谱纯化，用20% EtOAc的庚烷+溶液洗脱，得到标题化合物(0.29 g)[M+H] = 413。

[1448] 制备224：(R)-4-[(S)-2-(6-氰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1449] 向2-氯-1-丙酸(0.11 mL，1.16 mmol)的DCM(20 mL)搅拌溶液中加入O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(0.55 g，1.45 mmol)。将混合物搅拌30 分钟，然后加入三乙胺(0.48 mL，3.44 mmol)，3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈(0.2 g，1.16 mmol)和一滴DMF，并将得到的混合物搅拌过夜。然后用DCM稀释反应混合物并用水洗涤。分离有机相，经Na2SO4干燥并浓缩。用二乙醚洗涤粗产物并浓缩滤液，通过快速柱色谱纯化，用10% EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到(R)-1-(2-氯丙酰基)-3,3-二甲基二+氢吲哚-6-甲腈(0.133 g)[M+H] = 263。将该物质，(R)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.13 g，0.51 mmol)和碳酸钾(0.10 g，0.51 mmol)的乙腈(2.5 mL)溶液在60 ℃下加热
48 h。然后用EtOAc稀释反应混合物并用水洗涤。分离有机相，经Na2SO4干燥并浓缩。残留+
物通过快速柱色谱纯化，用15% EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物(33.5 mg)，[M+H] = 427。

[1450] 制备225：3,3,6-三甲基-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

[1451] 从6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯和甲基氯化锌，以与制备117中所述方法类似的方法制备标题化合物，MS：[M+H]+ = 206(-tBu)。

[1452] 制备226：5-溴-6-溴甲基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

[1453] 在室温下，向3,3,6-三甲基-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.25 g，1 mmol)的四氯化碳(58.2 mL)溶液中加入过氧化二苯甲酰(0.02 g，0.1 mmol)，2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(17 mg，0.10 mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.93 g，5.2 mmol)。将反应在回流下搅拌1 h。将反应冷却至室温，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，0-20%，EtOAc1
的汽油40-60溶液)，得到标题化合物，H NMR(CDCl3)：7.83(1H，s)，7.22(1H，s)，3.71(2H，s)，2.38(2H，s)，1.58(9H，s)，1.38-1.28(6H，m)。

[1454] 制备227：5-溴-3,3-二甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

[1455] 向2-吡咯烷酮(0.8 g，9.4 mmol)的THF(15.6 mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.05 g，9.4 mmol)并将混合物在室温下搅拌30 分钟。一次性加入5-溴-6-溴甲基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯并将反应在室温下搅拌2 h。加入饱和氯化铵水溶液(15 mL)并用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，0-100%，EtOAc的汽油40-60溶液)，得到标题化合物(0.17 g)MS：+
[M+H] = 424。

[1456] 制备228：1-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基甲基)-吡咯烷-2-酮[1457] 以与制备116中所述方法类似的方法制备标题化合物。将粗产物通过SCX柱，用+2M 氨水的甲醇溶液释放胺，MS：[M+H] = 324。

[1458] 制备229：3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-以与制备25中所述方法类似的+方法制备标题化合物，MS：[M+H] = 162。

[1459] 制备230：6-溴-3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1460] 将3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚(1.84 g，11.43 mmol)溶于浓硫酸(25 mL)并加入硫酸银(1.90 g，6.06 mmol)。将反应搅拌1 h并经5分钟加入溴(0.6 mL，11.77 mmol)。将反应在该温度下搅拌1 h，并在冰冷却下，通过缓慢加入(小心！)到50%氢氧化钠水溶液(100 mL)中非常缓慢淬灭。再加入氢氧化钠水溶液以将pH调节为碱性。用二乙醚(3x)萃取得到的混合物，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗+脱，0-50%，EtOAc的汽油40-60溶液)，得到标题化合物(1.30 g)，MS：[M+H] = 241。

[1461] 制备231：3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈

[1462] 将6-溴-3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚(1.0 g，4.17 mmol)，氰化锌(0.563 g，4.79 mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.094 g，0.42 mmol)，1,1’-双二苯基膦基二茂铁(0.462 g，0.83 mmol)和粉末锌(0.054 g，0.83 mmol)合并，并溶于二甲基乙酰胺(20.8 mL)。将反应在氮气下除气5分钟，然后在微波辐射和150 ℃下加热30 分钟。将反应冷却至室温并加入水。用二乙醚(3x)萃取混合物。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，0-20%，EtOAc的汽油40-60溶液)，得到标题化合物(110 +mg)MS：[M+H] = 185。

[1463] 制备232：(6-氯-3-碘-吡啶-2-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺

[1464] 以与制备108中所述方法类似的方法制备标题化合物，1H NMR(270MHz，CDCl3)：7.72-7.68(1H，d)，6.36-6.33(1H，d)，5.10(1H，bs)，4.89-4.86(2H，m)，4.02-4.00(2H，m)，
1.79(3H，s)。

[1465] 制备233：6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

[1466] 以与制备109中所述方法类似的方法制备标题化合物，MS：[M+H]+ = 183。

[1467] 制备234：5-溴-2-碘-吡啶-3-基胺

[1468]

[1469] 将3-氨基-5-溴吡啶(13.8 g，79.8 mmol)溶于乙酸(440 mL)，并置于氮气氛下。将N-碘代琥珀酰亚胺(16.15 g，71.8 mmol)加入到反应中，并在室温下搅拌过夜。浓缩反应并将残留物在EtOAc(200 mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(200 mL)之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠水溶液(200 mL)洗涤有机相。用EtOAc(3 x 200 mL)萃取水相。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过色谱(二氧化硅；1.4 Kg装填于70% DCM：30%
1
庚烷中，用70-100% DCM的庚烷溶液洗脱)，得到标题化合物(11.5 g)。H NMR(270 MHz，CDCl3)：7.83(1H，m)，7.04(1H，m)，4.33(2H，br s)。

[1470] 制备235：(5-溴-2-碘-吡啶-3-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺

[1471]

[1472] 以与制备108中所述方法类似的方法制备标题化合物，除了使用5-溴-2-碘吡1
啶基-3-胺，叔丁醇钾(1.1 eq)和3-溴-2-甲基丙烷(1.1 eq)以外，H NMR(270 MHz，CDCl3)：7.76(1H，d)，6.72(1H，d)，4.92(2H，m)，4.61(1H，s)，3.70(2H，d)，1.69(3H，s)。

[1473] 制备236：6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

[1474]

[1475] 将(5-溴-2-碘-吡啶-3-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺(10.2 g，28.9 mmol)，四丁基氯化铵(9.64 g，34.7 mmol)，甲酸钠(2.36 g，34.7 mmol)，乙酸钯(0.97 g，4.3 mmol)，三乙胺(8.76 g，86.7 mmol)，水(12.1 mL)和二甲基亚砜(255 mL)的混合物在100 ℃和氮气下搅拌1 h。通过加入冰(100 g)将混合物冷却，然后在搅拌下用水(200 mL)稀释。将混合物在水(1 L)与甲苯(600 mL)和EtOAc(50 mL)混合物之间分配。用水(4 x 250 mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到褐色油状物。通过色谱(SiO2，梯度洗脱，+
0-100%二乙醚的40-60石油醚溶液)，得到标题化合物(2.84 g)，为黄色固体。MS：[M+H] = 227，229。

[1476] 制备237：6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯[1477]

[1478] 将6-溴-2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.45 g，10.8 mmol)溶于THF(44 mL)，并置于氮气氛下。将叔丁醇钾(1.2 g，10.8 mmol)加入到反应中，并在室温下搅拌10分钟。将二碳酸二叔丁酯(2.73 mL，11.9 mmol)加入到反应中，并搅拌1 h。将额外的二碳酸二叔丁酯(0.25 mL，1.0 mmol)加入到反应中。再45 分钟后，浓缩反应。
将残留物在水(50 mL)与DCM(50 mL)之间分配。分离各层并用DCM(2 x 50 mL)萃取水溶液。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过色谱(二氧化硅；250 g装填于庚烷中，+
用5% EtOAc：庚烷洗脱)，得到标题化合物(2.3 g)，MS：[M+H] = 327。

[1479] 制备238：6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。1
以与制备117中所述方法类似的方法制备标题化合物，H NMR(270 MHz，CDCl3)：8.00(1H，s)，7.39-7.18(6H，m)，3.91(2H，s)，3.70(2H，s)，1.50(9H，s)和1.34(6H，s)。

[1480] 制备239：6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

[1481] 将6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.66 g，4.9 mmol)溶于甲醇(16 mL)，并置于氮气氛下。加入4M HCl的1,4-二噁烷(18.5 mL，74 mmol)溶液并将反应在室温下搅拌过夜。真空下浓缩反应，得到粘稠胶状物。将残留物从二乙醚(2 x 30 mL)中分离，得到粘稠固体。将固体溶于DCM(25 mL)并浓缩，得到标题+
化合物(1.2 g)，MS：[M+H] = 239。

[1482] 制备240：(3,6-二氯-哒嗪-4-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺

[1483] 将叔丁醇钾(157.5 g)分批加入到3,6-二氯-哒嗪-4-基胺(210 g)的THF(3.36 L)搅拌溶液中。15分钟后，经30分钟滴加3-溴-2-甲基丙烯(141.8 mL)，维持温度为<25 ℃。将溶液在室温下搅拌16 h，然后浓缩反应并将残留物在DCM(6 L)与水(6 L)之间分配。用DCM(2 x 5 L)萃取水相。洗涤(盐水，5 L)合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并1
浓缩。通过色谱(硅胶，用70：30 庚烷：- EtOAc洗脱)，得到标题化合物(211.7 g)。H NMR(270 MHz，CDCl3)：6.49(1H，s)，5.48(1H，br s)，5.00(1H，s)，4.91(1H，s)，3.81(2 H，d，J = 6 Hz)，1.80(3H，s)。

[1484] 制备241：(3,6-二氯-哒嗪-4-基)-(2-甲基-烯丙基)-氨基甲酸叔丁酯。将二碳酸二叔丁酯(267.5 mL)加入到(3,6-二氯-哒嗪-4-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺(211.7 g)和4-(二甲基氨基)吡啶(23.65 g)的THF(4.54 L)搅拌溶液中。加入后，将溶液升至60 ℃并搅拌2 h。然后，真空下除去溶剂，残留物用柱色谱纯化，用75：25 庚烷：
+
EtOAc洗脱，得到标题化合物(296.9 g)。MS：[M+H] = 318。

[1485] 制备242：3-氯-7,7-二甲基-6,7-二氢-吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-甲酸叔丁酯[1486] 将(3,6-二氯-哒嗪-4-基)-(2-甲基-烯丙基)-氨基甲酸叔丁酯(239 g)，Bu4NCl(251.8 g)，甲酸钠(64.2 g)，Et3N(354 mL)和Pd(OAc)2(13 g)溶于DMSO(6 L)和水(354 mL)。将反应混合物加热至100 ℃并维持该温度10分钟，然后反应完全，并将混合物冷却至室温。用水(9 L)稀释混合物并用EtOAc(4 x 3 L)萃取。用盐水(3 L) 洗涤合并的有机萃取物。将乳液分离过夜并用EtOAc(3 L)重新萃取界面层(interface)。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅色谱，用10% EtOAc的庚烷溶液至+
20% EtOAc的庚烷溶液的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(118 g)[M+H] = 284。

[1487] 制备243：3-氯-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪

[1488] 将悬浮在EtOAc(0.5 mL)中的3-氯-7,7-二甲基-6,7-二氢-吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-甲酸叔丁酯(75 mg)在N2气氛下搅拌。缓慢加入4M HCl/EtOAc(5 mL)，完全加入后，将混合物搅拌8 h。LC 分析表明10%起始材料剩余。将反应混合物在真空下浓缩，第二天早上溶于4M HCl/EtOAc(5 mL)。将溶液搅拌1 h，此后LC分析表明起始材料消耗完全。将反应混合物在真空下浓缩，并与MeOH(2 x 5 mL)制成共沸混合物，得到标题化合物(61
1
mg)，为白色固体。H NMR(270 MHz，D4-MeOH)：6.92(1H，s)，3.79(2H，s)和1.44(6H，s)。MS：
+
[M+H] = 184。

[1489] 制备244：5-溴-6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯。在室温下，向6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基-酯(0.500 g，2.75 mmol)的MeCN(3.78 mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.492 g，2.76 mmol)。将反应在室温下搅拌1 h并浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，0-40%，EtOAc在汽油40-60中)，得到标题化合物(356 mg)，1H NMR(Me-d3-OD)：7.80(1H，s)，7.43(1H，s)，3.73(2H，s)，1.66-1.51(9H，m)，1.32(6H，s)。

[1490] 制备245：6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1,5-二甲酸1-叔丁酯。将5-溴-6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.336 g，0.93 mmol)溶于THF(3.73 mL)并在氮气下冷却至-78 ℃。滴加丁基锂(2.5 M的己烷溶液，0.411 mL，1.03 mmol)。将反应搅拌20分钟，将二氧化碳气体通入反应中进行起泡，并将温度缓慢升至室温。加入水，分离有机层并用2 M NaOH水溶液(3x)萃取。用EtOAc(3 x)洗涤合并的水层，用2M HCl酸化至pH 4。用EtOAc(3x)萃取并用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠+
干燥并浓缩，得到标题化合物(67 mg)，MS：[M+H] = 326。

[1491] 制备246：6-氯-3,3-二甲基-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯。在室温下，向6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1,5-二甲酸1-叔丁酯(0.067 g，0.21 mmol)的DMF(1.03 mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.126 uL，0.72 mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.08 g，0.21 mmol)。搅拌10分钟后，加入N-羟基乙脒(0.015 g，0.41 mmol)并将反应搅拌18 h。加入DMF(3.44 mL)并将反应加热至120 ℃，保持3 h。加入水并用二乙醚(3x)萃取混合物。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，0-60%，+
EtOAc的汽油40-60溶液)，得到标题化合物(36 mg)。MS：[M+H] = 364。

[1492] 制备247：6-氯-3,3-二甲基-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吲哚。将6-氯-3,3-二甲基-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(36 mg，0.11 mmol)溶于50% TFA的DCM(0.534 mL)溶液，将混合物搅拌30分钟并浓缩。将残留物溶于甲醇，装载到SCX柱上，并用甲醇然后2.0M氨水的甲醇溶+
液洗脱以释放胺并浓缩级分，得到标题化合物(26 mg)，MS：[M+H] = 264。

[1493] 制备248：3,3-二甲基-6-丙酰基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。将6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.33 g，4.07 mmol)的THF(20.3 mL)溶液在氮气下冷却至-78 ℃并加入丁基锂(2.5 M的己烷溶液，3.75 mL，9.4 mmol)。将反应在该温度下搅拌30分钟。向其中加入N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺(0.71 g，6.1 mmol)并将反应搅拌1 h。加入水和EtOAc并分离有机层，用盐水洗涤(3x)并经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，0-60%，EtOAc的汽+
油40-60溶液)，得到标题化合物(0.823 g)，MS：[M+H] = 305，为与3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯的2：1混合物。

[1494] 制备249：6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。将制备248的产物混合物(0.50 g)溶于Deoxo-Fluor(50%，1.64 g，
7.4 mmol)的THF 溶液并在90 ℃下加热18 h。将反应冷却至室温并倒入饱和碳酸钠水溶液中。用DCM(3x)萃取混合物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，+
0-25%，EtOAc/汽油 40-60)，得到标题化合物(0.25 g)。MS：[M+H] = 327。

[1495] 制备250：6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。将6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.245 g，0.75 mmol)溶于5M HCl水溶液和MeOH(1：1，10 mL)中并将反应在室温下+
搅拌18 h。真空下除去溶剂，得到标题化合物(0.178 g)MS：[M+H] = 227。

[1496] 制备251：3-(2,4-二氟-苄基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-吡咯并[3,2-c]哒+
嗪-5-甲酸叔丁酯。以与制备117中所述方法类似的方法制备标题化合物，MS：[M+H] =
376。

[1497] 制备252：3-(2,4-二氟-苄基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪。以与制备116中所述方法类似的方法制备标题化合物。将粗产物装载到SCX柱 上，用+甲醇然后2.0 M氨水的甲醇溶液洗脱以释放胺。浓缩相关级分，MS：[M+H] = 276。

[1498] 制备253：(2R,5R)-2-甲酰基-5-甲基-哌嗪-1,4-二甲酸二-叔丁酯

[1499] 在室温下，向(2R,5R)-2-羟基甲基-5-甲基-哌嗪-1,4-二甲酸二-叔丁酯(1.42 g，4.3 mmol)的DCM(18.7 mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(1.83 g，4.3 mmol)。将反应在该温度下搅拌1 h。加入饱和碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液(1：1)并用乙酸乙酯(3x)萃取溶液。用饱和碳酸氢盐和硫代硫酸钠水溶液(1：1)(3x)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.71 g，96%)，为淡黄1
色固体，使用时不经进一步纯化。H NMR(CDCl3)：9.58(1H，s)，4.78-4.08(3H，m)，3.73(1H，m)，3.39-3.06(2H，m)，1.53-1.41(18H，m)，1.18(3H，t)。

[1500] 制备254：(2R,5R)-2-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-5-甲基-哌嗪-1,4-二甲酸二-叔丁酯

[1501] 将2-溴噻唑(0.500 g，3.05 mmol)溶于无水THF(7.62 mL)并在氮气下冷却至4 ℃(冰浴)。加入i-PrMgCl.LiCl的THF(2.0 M，1.52 mL，3.05 mmol)溶液并将反应在该温度下搅拌30分钟。除去冰浴并将反应在室温下搅拌30 分钟。加入(2R,5R)-2-甲酰基-5-甲基-哌嗪-1,4-二甲酸二-叔丁酯(0.500 g，1.52 mmol)并将反应搅拌2 h。用水淬灭反应混合物并用DCM(3x)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，0-100%，EtOAc的汽油40-60溶液)，得到标题化合物(473 mg)。
+
MS：[M+H] = 414。

[1502] 制备255：(2R,5R)-5-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1503] 将氢化钠(60%的矿物油溶液，0.08 g，1.9 mmol)在0 ℃(冰浴)和氮气下加入到(2R,5R)-2-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-5-甲基-哌嗪-1,4-二甲酸二-叔丁酯(0.393g，0.95 mmol)的THF(4.8 mL)溶液中。将反应加热至70 ℃，保持18 h。将反应冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液并用EtOAc(3x)萃取混合物。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，0-100%，EtOAc的汽油40-60溶液)，得到标题+
化合物(0.111 g)MS：[M+H] = 314。

[1504] 制备256：(2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1505] 在冰浴冷却和氮气下，向6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.252 g，1.05 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.28 g，2.2 mmol)的DCM(4.2 mL)溶液中滴加氯乙酰氯(0.09 g，0.8 mmol)。在该温度下搅拌1.5 h后，加入(2R,5R)-5-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.18 g，0.6 mmol)的DCM(0.5 mL)溶液。将反应在室温下搅拌18 h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液并用DCM(3 x)萃取混合物。将合并的有机萃取物过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，+0-100%，EtOAc的汽油40-60溶液)，得到标题化合物(0.076 g)。MS：[M+H] = 594。

[1506] 制备257：(2R,5R)-5-(氯-噻唑 -2-基-甲基)-4-{2-[6-(1,1-二 氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌
嗪-1-甲酸叔丁酯

[1507] 在冰浴冷却和氮气下，向(2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-(羟基-噻唑-2-基-甲
基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.076 g，0.13 mmol)和三乙胺(36 uL，0.3 mmol)的DCM(0.6 mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(12 µL，0.2 mmol)。将反应在该温度下搅拌1 h，然后升至温度，保持18 h。加入饱和碳酸氢钠水溶液并用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，0-100%，EtOAc的汽油+
40-60溶液)，得到标题化合物(0.03 g)。MS：[M+H] = 612。

[1508] 制备258：(2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-噻唑-2-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1509] 将(2R,5R)-5-(氯-噻唑-2-基-甲基)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.03 g，0.05 mmol)，Pd/C(0.01 g，0 mmol)，三乙胺(0.01 g，0.1 mmol)溶于EtOAc(0.2 mL)并在室温和1 bar下氢化30分钟，然后在40 psi下在Parr氢化器中氢化1 h。过滤反应并用EtOAc洗涤固体。浓缩滤液，粗产物通过柱色谱(硅胶，梯度洗脱，0-100%，EtOAc+的汽油40-60溶液)纯化，得到标题化合物(0.011 g)。MS：[M+H] = 578。

[1510] 制备259：(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1511] 将氢化钠(60%的矿物油溶液，0.486 g，12.16 mmol)和无水DMF(40.5 mL)加入到三个单独的反应瓶的每个中。向这些反应瓶中，滴加吡咯烷酮(0.924 mL，12.16 mmol)。在该温度搅拌30分钟后，将(2R,5R)-4-苄基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.74 g，8.11 mmol)在室温下加入到每个反应瓶中。将反应在80 ℃下搅拌4 h。将反应合并，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用二乙醚(3x)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，0-100%，EtOAc的汽油40-60溶+
液)，得到标题化合物(5.9 g)，MS：[M+H] = 388。

[1512] 制备260：(2R,5S)-2-甲基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1513] 将(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.9 g，15.25 mmol)和10% Pd/C(2.13 g，1.5 mmol)溶于冰乙酸/乙醇(27.2 mL/72.6 mL)并在氢气和1 bar下搅拌1 h。过滤混合物并将滤液浓缩。加入饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc。分离EtOAc层，并用DCM(3x)萃取水相。将合并的DCM层用硫酸钠干燥，
1
过滤并浓缩。将残留物与甲苯制成共沸混合物，得到标题化合物(3.9 g)，H NMR(CDCl3)：
4.23-4.08(1H，m)，3.95-3.77(1H，m)，3.69(1H，d)，3.59-3.46(1H，m)，3.46-3.34(1H，m)，
3.34-3.07(3H，m)，3.07-2.89(1H，m)，2.55-2.39(3H，m)，2.15-1.92(2H，m)，1.48(9H，s)，
1.23(3H，d)。

[1514] 制备261：(2R,5S)-4-苄氧基羰基甲基-2-甲基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1515] 在室温下，向(2R,5S)-2-甲基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.73 g，9.19 mmol)和碳酸钾(1.4 g，10.1 mmol)的MeCN(9.8 mL)溶液中加入溴乙酸苄酯(2.11 g，9.2 mmol)。将反应在该温度下搅拌18 h，然后用氯仿稀释，过滤并将滤液浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，0-60%，EtOAc的汽油40-60溶液)，得到标题化合物(4 +g)。MS：[M+H] = 446。

[1516] 制备262：(2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1517] 将(2R,5S)-4-苄氧基羰基甲基-2-甲基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.29 g，9.64 mmol)和10% Pd/C(1.35 g，1 mmol)的EtOAc(45.9 mL)溶液在室温和1 bar下氢化。搅拌30分钟后，将反应过滤并用EtOAc洗涤固体。真空下蒸+发滤液并将残留物与甲苯制成共沸混合物，得到标题化合物(2.9 g,)。MS：[M+H] = 356。

[1518] 制备263：6-丁酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1519] 将丁基锂(12.0 mL，2.5 M的己烷溶液，30 mmol)在-78 ℃下滴加到6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(8.0 g，24.5 mmol)的二乙醚(80 mL)溶液中。将得到的橙色浆料在该温度下搅拌30 分钟，然后经1 h滴加N-甲氧基-N -甲基丁酰胺(以与US2010/060696中所述类似的方法制备)(5.3 g，36.6 mmol)的二乙醚(40 mL)溶液。将反应升至室温并再搅拌1 h，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，并分离两层。用EtOAc(2 x 50 mL)进一步萃取水性级分。将合并的有机级分用MgSO 4干燥，过滤并浓缩。通+过色谱(0-30% EtOAc/汽油)，得到标题化合物(5.6 g，72%)，为黄色固体。MS：[M+H] =319。

[1520] 制备264：6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1521] 将6-丁酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.43 g，4.49 mmol)和deoxo-fluor(9.9 mL，50%的THF溶液，22.5 mmol)的混合物在70 ℃下加热18 h。将反应在冰中冷却并用饱和碳酸钠水溶液小心处理，直至变为pH10。加入EtOAc(20 mL)并分离各层。用EtOAc(50 mL)进一步萃取水性级分。将合并的有机级分用MgSO 4干燥，过滤并浓缩。通过色谱(0-25% EtOAc/汽油)，得到标题化合物(0.47 g，31%)，+
为黄色固体。MS：[M+H] =341。进一步洗脱得到起始酮(0.30 g)。

[1522] 制备265：6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

[1523] 从6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲+
酸叔丁酯，使用与制备116类似的步骤制备。MS：[M+H] =241。

[1524] 制备266：N-甲氧基-3-N-二甲基-丁酰胺

[1525] 将异戊酸乙酯(3.01 mL，20 mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.93 g，30 mmol)的THF(40 mL)溶液冷却至-20 ℃。在氮气下，滴加异丙基氯化镁(30 mL的2M THF 溶液，60 mmol)并将反应在该温度下搅拌40 min，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，并升至室温。分离各层，用EtOAc(3 x 20 mL)进一步萃取水性级分，并用盐水洗涤合并的有机级分，1
经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(2.84 g，98%)，其使用时不经进一步纯化。 H NMR(CDCl3)：3.69(3H，s)，3.19(3H，s)，2.32(2H，d)，2.27-2.11(1H，m)，0.98(6H，d)。

[1526] 制备267：6-(1,1-二氟-3-甲基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

[1527] 从N-甲氧基-3,N-二甲基-丁酰胺开始，以与6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(参见制备264和116)类似的方式制备。MS：+
[M+H] =255。

[1528] 制备268：(2R,5R)-4-苄基-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1529] 将(2R,5R)-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14.58 g，63 mmol)，苯甲醛(7.39 g，70 mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(16.0 g，76 mmol)和1,2-二氯乙烷(100 mL)的混合物在20 ℃下搅拌，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(500 mL)淬灭。用DCM(3 x100 mL)萃取混合物，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-25% EtOAc的40-60石油醚溶液)，得到标题化合物(15.4 g，+
76%)，为油状物。MS：[M+H] = 321。1H NMR(CDCl3)：7.42-7.12(5H，m)，4.12-3.88(2H，m)，
3.85-3.55(4H，m)，3.27(1H，dd)，2.91-2.79(1H，m)，2.73(1H，dd)，2.63(1H，s)，2.33(1H，dd)，1.49(9H，s)，1.21(3H，d)。

[1530] 制备269：(2R,5R)-4-苄基-5-氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1531] 在-78 ℃和氮气下，向二乙胺基三氟化硫(0.32 mL，0.393 g，2.44 mmol)的DCM(2 mL)搅拌溶液中加入(2R,5R)-4-苄基-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.651 g，2.03 mmol)的DCM(6 mL)溶液。将混合物在-78 ℃下搅拌0.5 h，然后在20 ℃下搅拌3 h。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100 mL)和冰(20 g)中，然后用DCM(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度+洗脱，0-40% Et2O的40-60石油醚溶液)，得到标题化合物(0.393 g)，为油状物。MS：[M+H] = 323。

[1532] 制备270：(2R,5R)-5-氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，乙酸酯

[1533] 将(2R,5R)-4-苄基-5-氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.627 g，1.95 mmol)，乙醇(20 mL)，乙酸(0.5 mL)和10%钯碳(0.30 g)的混合物在20 ℃和3 bar下氢化4 h。通过过滤除去催化剂，并真空下蒸发滤液与甲苯的共沸混合物(x 2)。将残留物在+40 ℃下真空干燥，得到标题化合物(0.52 g)。MS：[M+H] = 233。

[1534] 制备271：(2R,5R)-4-苄氧基羰基甲基-5-氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1535] 将(2R,5R)-5-氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.371 g，1.27 mmol)，碳酸钾(0.70 g，5.1 mmol)，溴乙酸苄酯(0.38 g，1.65 mmol)和乙腈(10 mL)的混合物在20 ℃下搅拌18 h。将混合物 倒入水(50 mL)中并用DCM(3 x 30 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-100% Et2O的+40-60石油醚溶液)，得到标题化合物(0.424 g，87%)，为油状物。MS [M+H] = 381。

[1536] 制备272：(2R,5R)-4-羧甲基-5-氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1537] 将(2R,5R)-4-苄氧基羰基甲基-5-氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.42 g，1.1 mmol)，甲醇(20 mL)和10%钯碳(0.14 g)的混合物在20 ℃和1 bar下氢化18 h。通过过滤除去催化剂，并真空下蒸发滤液，得到标题化合物(0.289 g)，为油状物。MS：+
[M+H] = 291。

[1538] 制备273：(2R,5R)-4-苄基-5-甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1539] 在-78 ℃、氮气和搅拌下，向草酰氯的DCM(2 M，3 mL，6 mmol)溶液与DCM(5 mL)的溶液中滴加DMSO(1.0 mL，1.09 g，14 mmol)的DCM(5 mL)溶液，并将混合物在-78 ℃下搅拌0.4 h。经0.2 h滴加(2R,5R)-4-苄基-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.12 g，3.5 mmol)的DCM(5 mL)溶液，并将混合物在-78 ℃下搅拌0.6 h。经0.2 h滴加三乙胺(3.9 mL，2.83 g，28 mmol)，并继续搅拌另外0.3 h。加入水(10 mL)并经16 h将混合物缓慢升至20 ℃。分离有机相并用DCM(2 x 10 mL)萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到糊状物。将其在1：1 Et2O + 40-60石油醚(50 mL)与水(3 x 50 mL)之间分配，将有机相干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-20% EtOAc的40-60石油醚溶液)，得到标题化合物(0.275 g)，为油状+
物。MS：[M+H] = 319。

[1540] 制备274：(2R,5R)-4-苄基-5-二氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1541] 从(2R,5R)-4-苄基-5-甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，使用与制备269+类似的步骤制备。MS：[M+H] = 341。

[1542] 制备275：(2R,5R)-5-二氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1543] 从(2R,5R)-4-苄基-5-二氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，使用与制备1
270类似的步骤制备。H NMR(Me-d3-OD)：5.91(1H，dt)，4.26-4.08(1H，m)，4.04-3.88(1H，m)，3.31-3.17(1H，m)，3.15-2.94(2H，m)，2.61(1H，dd)，1.48(9H，d)，1.24(3H，d)。

[1544] 制备276：(2R,5R)-4-苄氧基羰基甲基-5-二氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1545] 从(2R,5R)-5-二氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，使用与制备271类似的+步骤制备。MS：[M+H] = 399。

[1546] 制备277：(2R,5R)-4-羧甲基-5-二氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1547] 从(2R,5R)-4-苄氧基羰基甲基-5-二氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，使-用与制备272类似的步骤制备。MS：[M-H] = 307。

[1548] 制备278：(2R,5R)-4-苄基-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(替代性步骤)

[1549] 将甲烷磺酸酐(0.65 g，3.72 mmol)的DCM(5 mL)溶液在搅拌、氮气和外加冰浴冷却下缓慢加入到(2R,5R)-4-苄基-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.08 g，3.38 mmol)和三乙胺(1.42 mL，1.02 g，10.1 mmol)的DCM(10 mL)溶液中。在0 ℃下持续搅拌2 h，然后一次性加入吡唑(0.3 g，4.4 mmol)。在20 ℃下持续搅拌18 h，然后将混合物在饱和NaHCO3水溶液(40 mL)与DCM(3 x 20 mL)之间分配。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-40% Et2O的40-60石+
油醚溶液)，得到标题化合物(0.811 g)，为油状物。MS：[M+H] = 371。

[1550] 制备279：(2R,5R)-4-苄氧基羰基甲基-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1551] 从(2R,5R)-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(参见制备219)，+使用与制备271类似的步骤制备。MS：[M+H] = 429。

[1552] 制备280：(2R,5R)-4-羧甲基-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1553] 从(2R,5R)-4-苄氧基羰基甲基-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔+丁酯，使用与制备272类似的步骤制备。MS：[M+H] = 339。

[1554] 制备281：(2R,5R)-4-苄基-2-甲基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1555] 从4-甲基吡唑，使用与制备278类似的方法制备。MS：[M+H]+ = 385。

[1556] 制备282：(2R,5R)-2-甲基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，乙酸酯

[1557] 从(2R,5R)-4-苄基-2-甲基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔+
丁酯，使用与制备270类似的方法制备。MS：[M+H] = 295。

[1558] 制备283：(2R,5R)-4-苄氧基羰基甲基-2-甲基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1559] 从(2R,5R)-2-甲基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，使用+与制备271类似的方法制备。MS：[M+H] = 443。

[1560] 制备284：(2R,5R)-4-羧甲基-2-甲基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1561] 从(2R,5R)-4-苄氧基羰基甲基-2-甲基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-哌+
嗪-1-甲酸叔丁酯，使用与制备272类似的方法制备。MS：[M+H] = 353。

[1562] 制备285：(2R,5R)-4-苄基-5-(4-氟-吡唑-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1563] 从4-氟吡唑(参见England等，Tetrahedron　Letters 2010 51 2849-2851)，1
使用与制备278类似的方法制备。H NMR(Me-d3-OD)：7.63(1H，d)，7.45-7.20(6H，m)，
4.31(1H，dd)，4.27-4.08(2H，m)，3.81(1H，d)，3.65(2H，d)，3.31-3.20(2H，m)，2.84(1H，dd)，2.38(1H，dd)，1.57-1.45(9H，m)，1.19(3H，d)。

[1564] 制备286：(2R,5R)-5-(4-氟-吡唑-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，乙酸酯

[1565] 从(2R,5R)-4-苄基-5-(4-氟-吡唑-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁+
酯，使用与制备270类似的方法制备。MS：[M+H] = 299。

[1566] 制备287：(2R,5R)-4-苄氧基羰基甲基-5-(4-氟-吡唑-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1567] 从(2R,5R)-5-(4-氟-吡唑-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，使用与+制备271类似的方法制备。MS：[M+H] = 447。

[1568] 制备288：(2R,5R)-4-羧甲基-5-(4-氟-吡唑-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1569] 从(2R,5R)-4-苄氧基羰基甲基-5-(4-氟-吡唑-1-基甲基)-2-甲基-哌+
嗪-1-甲酸叔丁酯，使用与制备272类似的方法制备。MS：[M+H] = 357。

[1570] 制备289：6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1571] 在-78 ℃ 和氮气下，向二乙胺基三氟化硫(14.8 mL，18 g，112.5 mmol)的DCM(20 mL)搅拌溶液中加入6-苯甲酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(9.9 g，28.1 mmol)的DCM(30 mL)溶液，并将得到的溶液在-78 ℃下搅拌1 h，然后在20 ℃搅拌6天。将混合物冷却至-78 ℃，加入乙醇的DCM(2 mL)溶液并将得到的溶液在20 ℃下搅拌11天。将反应混合物缓慢加入到冰(200 g)和饱和NaHCO3水溶液(300 mL)的混合物中，并用DCM(5 x 100 mL)萃取得到的混合物。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，10-40% Et2O的40-60石油醚溶液)，得到黄色固体。从EtOAc和40-60石油醚溶液结晶，得到标题化合物(6.22 +
g)，为无色固体。MS：[M+H] = 375。

[1572] 制备290：6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐

[1573] 将6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(6.22 g，16.6 mmol)，甲醇(30 mL)和盐酸(5 M，30 mL)的混合物在20 ℃下搅拌3 h，在35 ℃下搅拌4 h，然后在20 ℃下静置14 h。将混合物真空下蒸发，并将残留物与甲苯(x 3)，异丙醇和甲醇(x 3)形成共沸混合物。将残留物在50 ℃下真空干燥4 h，得+到标题化合物。MS：[M+H] = 275。

[1574] 制备291：3,3-二甲基-6-(1-亚甲基-丙基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1575] 将4,4,5,5-四甲基-2-(1-亚甲基-丙基)-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(0.793 g，4.36 mmol)，6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.821 g，2.9 mmol)，碳酸钾(1.20 g，8.7 mmol)，三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.133 g，0.145 mmol)，2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos，0.060 g，0.145 mmol)，1,4-二噁烷(18 mL)和水(45 mL)的混合物在94 ℃下加热18 h，然后倒入饱和NaHCO3水溶液(100 mL)中并用DCM(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-25% Et2O的40-60石油醚溶液)，得到标+
题化合物(0.487 g)，为油状物。MS：[M+H] = 303。通过混合级分的进一步色谱，进一步得到标题化合物(0.20 g)。

[1576] 制备292：3,3-二甲基-6-丙酰基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1577] 将3,3-二甲基-6-(1-亚甲基-丙基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.65 g，2.15 mmol)，过碘酸钠(1.89 g，8.61 mmol)，4%四氧化锇水溶液(1.65 mL，0.26 mmol)，THF(16 mL)，丙酮(8 mL)和水(16 mL)的混合物在20 ℃下搅拌4 h，然后在水(50 mL)与DCM(3 x 50 mL)之间分配。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-30% Et2O的40-60石油醚溶液)，得到固体，其用40-60石油醚溶液研磨，得到固体(0.25 g)。将母液浓缩并如前述通过色谱纯+
化，进一步得到固体(0.27 g)。将两批固体合并，得到标题化合物(0.52 g)。MS [M+H] =
305。

[1578] 制备293：6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1579] 在-78 ℃ 和氮气下，向二乙胺基三氟化硫(0.53 mL，0.64 g，4 mmol)的DCM(3 mL)搅拌溶液中经0.2 h滴加3,3-二甲基-6-丙酰基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.52 g，1.7 mmol)的DCM(7 mL)溶液。将混合物在-78 ℃下搅拌1 h，然后在20 ℃下搅拌16 h。将混合物倒入冰(30 g)和饱和NaHCO3水溶液(30 mL)中并用DCM(3 x 20 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-30% Et2O的40-60石油醚溶液)，得到标题化合物(0.398 g)，为
1
固体。H NMR(Me-d3-OD)：8.30(1H，s)，7.91(1H，s)，3.87-3.76(2H，m)，2.37-2.18(2H，m)，
1.60(9H，s)，1.43(6H，s)，0.98(3H，t)。

[1580] 制备294：6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐

[1581] 将6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.398 g，1.2 mmol)，盐酸(5 M，12 mL)和甲醇(12 mL)的混合物在20 ℃下搅拌16 h，然后真空下蒸发。将残留物与甲醇(x 3)和甲苯(x 2)制成共沸混合物，得到标题+
化合物(0.3 g)，为固体。MS：[M+H] = 227。

[1582] 制备295：6-(1-羟基-2-甲基-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1583] 在-78 ℃和氮气下，向6-甲酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.65 g，2.36 mmol)的THF(20 mL)搅拌溶液中经0.1 h滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物的THF(1.3 M，2.7 mL，3.53 mmol)溶液。将得到的溶液在-78 ℃下搅拌，然后用柠檬酸水溶液(5%，30 mL)淬灭并用DCM(4 x 50 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到泡沫。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-100% EtOAc的40-601
石油醚溶液)，得到标题化合物(0.398 g)。H NMR(Me-d3-OD)：8.15(1H，s)，8.08-7.45(1H，m)，4.41(1H，d)，3.78(2H，s)，2.10-1.97(1H，m)，1.60(9H，s)，1.40(6H，d)，0.92(6H，t)。

[1584] 制备296：6-异丁酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1585] 将6-(1-羟基-2-甲基-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.366 g，1.14 mmol)，DCM(50 mL)和氧化锰(IV)(9.6 g，110 mmol)的混合物在20 ℃下搅拌18 h，然后通过过滤除去固体并真空下蒸发滤液，得到固体。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-40% EtOAc的40-60石油醚溶液)，得到标题化合物(0.299 g)，为无+
色固体。MS：[M+H] = 319。

[1586] 制备297：6-(1,1-二氟-2-甲基-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1587] 从6-异丁酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，+使用与制备293类似的步骤制备。MS：[M+H] = 341。

[1588] 制备298：6-(1,1-二氟-2-甲基-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐

[1589] 从6-(1,1-二氟-2-甲基-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡+
啶-1-甲酸叔丁酯，使用与制备294类似的方法制备。MS：[M+H] = 241。

[1590] 制备299：6-(环丙基-羟基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1591] 以与制备295类似的方法，使用环丙基氯化镁制备。MS：[M+H]+ = 319。

[1592] 制备300：6-环丙烷羰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1593] 从6-(环丙基-羟基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲+酸叔丁酯，使用与制备296类似的步骤制备。MS：[M+H] = 317。

[1594] 制备301：6-(环丙基-二氟-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1595] 将6-环丙烷羰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.21 g，0.66 mmol)，THF(2 mL)和deoxofluor(50%的THF溶液，1.4 mL，1.5 g，3.3 mmol)的混合物在80 ℃下加热18 h，然后冷却并在冰(20 g)，饱和NaHCO3水溶液(30 mL)与DCM(3 x 30 mL)之间分配。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-25% EtOAc的40-60石油醚溶液)，得到标题化合物(0.189 +g)，为固化的油状物。MS：[M+H] = 339。

[1596] 制备302：6-(环丙基-二氟-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

[1597] 从6-(环丙基-二氟-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，使用与制备294类似的方法制备。将蒸发得到的残留物在DCM与碳酸氢钠水溶液之间分配而转化为游离碱，然后通过二氧化硅色谱纯化，得到标题化合物(0.085 g)。MS：+
[M+H] = 239。

[1598] 制备303：3,3-二甲基-6-(3-甲基-丁基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1599] 以与制备117类似的方法，使用3-甲基丁基溴化锌制备。MS：[M+H]+ = 319。

[1600] 制备304：3,3-二甲基-6-(3-甲基-丁基)-5-氧基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1601] 将3,3-二甲基-6-(3-甲基-丁基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.77 g，5.57 mmol)，DCM(20 mL)和3-氯过苯甲酸(1.37 g，6.12 mmol)的混合物在20 ℃下搅拌3 h。将混合物直接通到二氧化硅筒(cartridge)中并用20-100% EtOAc的40-60石油醚溶液洗脱，然后用0-20% MeOH的EtOAc溶液洗脱，得到标题化合物(1.596 +
g)，为固体。MS：[M+H] = 335。

[1602] 制备305：6-(1-羟基-3-甲基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1603] 将3,3-二甲基-6-(3-甲基-丁基)-5-氧基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.6 g，4.8 mmol)和乙酸酐(10 mL)的混合物在100 ℃下加热2 h，然后倒入冰-水(50 g)中并搅拌1 h。用NaHCO3中和混合物，然后用DCM(3 x 50 mL)萃取。
将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物(2.096 g)。将该物质与甲醇(20 mL)，氢氧化钠(0.25 g，6.13 mmol)和水(1 mL)混合并在100 ℃下搅拌1 h。将混合物倒入盐水中并用DCM(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发。残留物通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-100% EtOAc的40-60石油醚溶液)，得到标题化合+
物(1.757 g)，为无色泡沫。MS：[M+H] = 335。

[1604] 制备306：3,3-二甲基-6-(3-甲基-丁酰基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1605] 从6-(1-羟基-3-甲基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡+
啶-1-甲酸叔丁酯，使用与制备296类似的方法制备。[M+H] = 333。

[1606] 制备307：6-(1,1-二氟-3-甲基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1607] 从3,3-二甲基-6-(3-甲基-丁酰基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲+
酸叔丁酯，使用与制备293类似的方法制备。MS：[M+H] = 355。

[1608] 制备308：6-(1,1-二氟-3-甲基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

[1609] 从6-(1,1-二氟-3-甲基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，使用与制备294类似的方法制备。将蒸发得到的残留物在DCM与碳酸氢+
钠水溶液之间分配而转化为游离碱，得到标题化合物(0.795 g)，为米白色固体。MS：[M+H] = 255。

[1610] 制备309：6-丁基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1611] 以与制备117类似的方法，使用丁基溴化锌制备。MS [M+H]+ 305。

[1612] 制备310：6-丁基-3,3-二甲基-5-氧基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1613] 向6-丁基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(13.4 g，44.08 mmol)的DCM(490 mL)冷却溶液(冰浴 3-4 ℃)中经0.25 h分批加入3-氯过苯甲酸(10.37 g，46.28 mmol)。在加入期间，将温度保持在5 ℃ 以下，然后将混合物缓慢升至20 ℃过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液(3 x 500 mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并真空下蒸发。通过色谱(SiO2梯度洗脱，0-20%，MeOH的EtOAc溶液)，得到标题化合物(12 g，+85%)，为淡黄色固体。MS：[M+H] = 321。

[1614] 制备311：6-(1-羟基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1615] 从6-丁基-3,3-二甲基-5-氧基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔+
丁酯，使用与制备305类似的方法制备。MS：[M+H] = 321。

[1616] 制备312：6-丁酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1617] 从6-(1-羟基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸+
叔丁酯，使用与制备296类似的方法制备。MS：[M+H] = 319。

[1618] 制备313：6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1619] 从6-丁酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，使+用与制备293类似的方法制备。MS：[M+H] = 341。

[1620] 制备314：6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

[1621] 从6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，使用与制备294类似的方法制备。将蒸发得到的残留物在DCM与碳酸氢钠水溶+
液之间分配而转化为游离碱，得到标题化合物(0.799 g)，为油状物。MS：[M+H] = 241。

[1622] 制备315：(2R,5R)-4-{2-[6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1623] 从(2R,5R)-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，氯乙酰氯和6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，使用与制备203类似的方法制备，+但用DIPEA代替三乙胺作为碱并在40 ℃下加热(还参见以下一般步骤5)。MS：[M+H] =
527。

[1624] 制备316：(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1625] 在-10 ℃和氮气下，向(2R,5R)-4-{2-[6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.572 g，0.97 mmol)和三乙胺(0.22 mL，0.157 g，1.55 mmol)的DCM(10 mL)搅拌溶液中加入甲烷磺酰氯(0.09 mL，0.133 g，1.2 mmol)的DCM(5 mL)溶液。将混合物在
20 ℃下搅拌18 h，然后在饱和NaHCO3水溶液(50 mL)与DCM(3 x 30 mL)之间分配，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到标题化合物(0.576 g)，为油状物，使用+
时不经进一步纯化。MS：[M+H] = 545。

[1626] 制备317：6-(2,6-二甲基-苯氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐

[1627] 从2,6-二甲基苯酚，使用与制备215和216类似的方法制备。MS：[M+H]+ = 269。

[1628] 制备318：6-(2,6-二氟-苯氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐

[1629] 从2,6-二氟苯酚，使用与制备215和216类似的方法制备。MS：[M+H]+ = 277。

[1630] 制备319：6-(2-氯-6-甲基-苯氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐。从2-氯-6-甲基苯酚，使用与制备215和216类似的方法制备。MS：
+
[M+H] = 289。

[1631] 制备320：6-甲酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1632] 将6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1 g，3.5 mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(950 mg，7 mmol)，三乙胺(986 uL，7 mmol)和PdCl2(dppf)2.DCM溶于EtOH并在100 ℃下加热11小时。将混合物冷却，然后真空下浓缩。将残留物在DCM与水之间分配。用盐水洗涤DCM层并干燥(MgSO4)。通过氧化铝色谱(用DCM洗脱)+
纯化，得到产物，为黄色油状物(842 mg，87%)。MS：m/z = 275 [M+H]。将该物质(842 mg，
3.07 mmol)溶于THF/丙酮/水混合物(2：2：1；25 mL)，然后用NaIO4(3.27 g，15.3 mmol)和OsO4(2 mL，4%的H2O溶液；~ 0.01 mol eq.)处理。将混合物搅拌过夜，然后在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机级分，干燥(MgSO4)并真空下浓缩。通过SiO2色谱(用20-40% EtOAc-己烷洗脱)纯化，得到标题化合物(500 mg，59%)。
+
MS：[M+H] = 277。

[1633] 制备321：6-氯-3-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮

[1634] 将BuLi(2.2 M的环己烷溶液，22 mL，48 mmol)在-78 ℃和N2下滴加到6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮(4 g，24 mmol)和TMEDA(11.2 mL，79 mmol)的THF(100 mL)溶液中。将溶液在相同温度下搅拌30 分钟，然后加入MeI(2.2 mL，36 mmol)。将反应混合物升至-20 ℃，并在该温度下搅拌1.5 h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并用EtOAc萃取。
将有机相用MgSO4干燥，过滤并真空下浓缩。通过色谱，得到标题化合物(2.7 g)，为淡粉红+
色固体。MS：[M+H] = 182。

[1635] 制备322：6-氯-3-乙基-3-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮

[1636] 以与制备321中所述方法类似的方法，使用6-氯-3-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(500 mg，2.76 mmol)和EtI(242 uL，3 mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(250 mg)，+为白色固体。MS：[M+H] = 210。

[1637] 制备323：6-氯-3-乙基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1638] 将BH3-Me2S(2 M的THF溶液，5.7 mL，11.5 mmol)加入到6-氯-3-乙基-3-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(240 mg，1.1 mmol)的THF(10 mL)溶液中。将反应混合物在70 ℃下搅拌3 h。将反应冷却至室温并小心加入MeOH(ca.20 mL)。将得到的溶液在回流下加热2 h。然后真空下除去溶剂，残留物通过快速色谱纯化，得到标题化合物(147 mg)，+
为无色油状物。MS：[M+H] = 196。

[1639] 制备324：2-(4-溴-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯

[1640] 向丙二酸二甲酯(16.7 mL，146 mmol)的DMF(100 mL)冷却(0 ℃)溶液中加入4-溴-1-氟-2-硝基-苯(21.4 g，97.3 mmol)和K2CO3(40 g，291 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入2 M HCl水溶液/冰中。加入更多的2 M HCl水溶液直至产物完全沉淀。将所形成的固体过滤，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(24 g)，为米白+
色固体。MS：[M+H] = 332。

[1641] 制备325：2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-甲基-丙二酸二甲酯

[1642] 以与制备324中所述方法类似的方法，使用2-(4-溴-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(10 g，30 mmol)，MeI(2 mL，33 mmol)和K2CO3(4.6 g，33 mmol)，得到标题化合物(9.4 +g)，为黄色固体。MS：[M+H] = 346。

[1643] 制备326：6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

[1644] 将2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-甲基-丙二酸二甲酯(5 g，14.4 mmol)的含有铁粉(2.4 g，43.3 mmol)的AcOH(30 mL)混合物在95 ℃下搅拌1 h。然后加入第二等分部分的铁粉(803 mg，14.4 mmol)并再持续搅拌1小时。然后真空下除去溶剂并将残留物溶于EtOAc。通过过滤收集固体并溶于2 M HCl水溶液(20 mL)。将混合物在室温下搅拌1 h，然后用DCM(3x)萃取产物。将有机相用MgSO4干燥并真空下浓缩，得到标题化合物(2.7 +g)，为白色固体。MS：[M+H] = 284。

[1645] 制备327：(6-溴-3-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基)-甲醇

[1646] 以与制备323中所述方法类似的方法，使用6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(500 mg，1.76 mmol)和BH3-Me2S(2M的THF溶液，8.8 mL，17.6 +
mmol)，得到标题化合物(279 mg)，为白色半固体。MS：[M+H] = 242。

[1647] 制备328：6-溴-3-羟基甲基-3-甲基-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

[1648] 将二碳酸二叔丁酯(271 mg，1.24 mmol)和DIPEA(226 µL，1.3 mmol)加入到(6-溴-3-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基)-甲醇(279 mg，1.15 mmol)的DCM(5 mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应在饱和NaHCO3水溶液与DCM之间分配，将有t +
机相用MgSO4干燥并真空下浓缩，得到标题化合物(360 mg)，为白色半固体，MS：[M- Bu] =
286。

[1649] 制备329：6-溴-3-甲氧基甲基-3-甲基-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

[1650] 将NaH(60%的矿物油分散液，60 mg，1.5 mmol)加入到6-溴-3-羟基甲基-3-甲基-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(360 mg，1.05 mmol)的干DMF(5 mL)溶液中。10 分钟后，加入MeI(66 µL，1.1 mmol)并持续搅拌2 h。用水淬灭反应并用EtOAc萃取。将有机相用MgSO4干燥并真空下浓缩。通过色谱(20% EtOAc的40-60石油醚溶液)，得到标题化t +合物(300 mg)，为无色液体。MS：[M-Bu] = 300。

[1651] 制备330：6-溴-3-甲氧基甲基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚盐酸盐

[1652] 将饱和HCl的EtOAc(10 mL)溶液加入到6-溴-3-甲氧基甲基-3-甲基-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(300 mg，0.84 mmol)中并将混合物在室温下搅拌1 h。真空下除+去溶剂，用Et2O洗涤固体并真空干燥，得到标题化合物(220 mg)，为黄色半固体。MS：[M+H] = 256。

[1653] 制备331：6-溴-3-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

[1654] 在N2下，向6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(200 mg，0.7 mmol)的甲苯溶液中加入Fe3(CO12)(14 mg，0.028 mmol)和PhSiH3(33 µL)并将混合物在100 ℃下搅拌16 h。通过硅藻土过滤得到的混合物(用EtOAc洗涤)。真空下除去溶+
剂，得到标题化合物(70 mg)，为无色胶状物。MS：[M+H] = 270。

[1655] 制备332：2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-苯基-丙酸甲酯

[1656] 将苯基-乙酸甲酯(4 g，27.3 mmol)和4-溴-1-氟-2-硝基-苯(5 g，22.7 mmol)的DMF(30 mL)溶液在0 ℃和N2下缓慢加入到NaH(60%的矿物油溶液，3 g，77.1 mmol)的DMF(80 mL)悬浮液中。然后将反应在室温下搅拌3 h。然后加入MeI(5.6 mL，91 mmol)并将反应在相同温度下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并用EtOAc萃取。将有机相用MgSO4干燥并真空下浓缩。通过色谱(10% EtOAc的40-60石油醚溶液)，得到标题1
化合物(2.6 g)，为橙色半固体。H NMR(DMSO-d6)：8.21-8.14(1H，m)，7.86-7.77(1H，m)，
7.44-7.36(5H，m)，6.84(1H，d)，3.53(3H，s)，2.06(3H，s)。

[1657] 制备333：6-溴-3-甲基-3-苯基-1,3-二氢-吲哚-2-酮

[1658] 以与制备326中所述方法类似的方法，从2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-苯基-丙酸甲酯(1.3 g，4.9 mmol)和铁粉(890 mg，15 mmol)开始，得到标题化合物(875 mg)，为黄+色固体。MS：[M+H] = 302。

[1659] 制备334：6-溴-3-甲基-3-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1660] 以与制备323中所述方法类似的方法，使用6-溴-3-甲基-3-苯基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(875 mg，2.89 mmol)和BH3-Me2S(2M的THF溶液，14.58 mL，28.9 mmol)，得到标+题化合物(600 mg)，为无色油状物。MS：[M+H] = 288。

[1661] 制备335：1-(6-溴-3-甲基-3-苯基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮

[1662] 将乙酰氯(163 uL，2.29 mmol)和TEA(313 µL，2.29 mmol)在0 ℃下加入到6-溴-3-甲基-3-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚(600 mg，2.1 mmol)的DCM(20 mL)溶液中。
将反应在室温下搅拌45 分钟，然后用1 M HCl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机相用+
MgSO4干燥并真空下浓缩，得到标题化合物(660 mg)，为黄色固体。MS：[M+H] = 330。

[1663] 制备336：1-乙酰基-3-甲基-3-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈

[1664] 将CuCN(179 mg，2 mmol)加入到1-(6-溴-3-甲基-3-苯基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(330 mg，1 mmol)的NMP(5 mL)溶液中。将反应在175 ℃下搅拌16 h。
将Et2O 加入到混合物中并将固体滤除。用2 M HCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤滤液。
+
真空下除去溶剂，得到标题化合物(250 mg)，为褐色固体。MS：[M+H] = 277。

[1665] 制备337：3-甲基-3-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈

[1666] 将5 M HCl水溶液(3 mL)加入到1-乙酰基-3-甲基-3-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈(250 mg，0.9 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中。将溶液在回流下搅拌1 h，然后冷却至室温。然后将饱和NaHCO3水溶液加入到反应混合物中直至溶液的pH达到8，然后用EtOAc萃取产物。将有机相用MgSO4干燥并真空下浓缩，得到标题化合物(200 mg)，为浅褐+色胶状物。MS：[M+H] = 235。

[1667] 制备338：2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-吡啶-2-基-丙酸乙酯

[1668] 以与制备332中所述方法类似的方法，从4-溴-1-氟-2-硝基-苯(5 g，22.7 mmol)，吡啶-2-基-乙酸乙酯(4.5 g，27.3 mmol)，MeI(5.6 mL，91 mmol)和NaH(60%的矿+物油溶液，3 g，77.1 mmol)开始，得到标题化合物(7.2 g)，为黄色固体。MS：[M+H] = 379。

[1669] 制备339：6-溴-3-甲基-3-吡啶-2-基-1,3-二氢-吲哚-2-酮

[1670] 以与制备326中所述方法类似的方法，使用2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-吡啶-2-基-丙酸乙酯(4 g，10.5 mmol)和Fe(0)粉(1.76 g，31.6 mmol)，得到标题化合物-
(2.8 g)，为淡褐色半固体。MS：[M-H] = 302。

[1671] 制备340：6-溴-3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1672] 以与制备323中所述方法类似的方法，使用6-溴-3-甲基-3-吡啶-2-基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(1.4 g，4.6 mmol)和BH3-Me2S(2M的THF溶液，23 mL，46 mmol)，得到标题+化合物(1.2 g)，为黄色胶状物。MS：[M+H] = 289。

[1673] 制备341：1-(6-溴-3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮

[1674] 以与制备335中所述方法类似的方法，使用6-溴-3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-吲哚(1.2 g，4.1 mmol)，乙酰氯(360 µL，5 mmol)和TEA(721 µL，5 mmol)，得到标+题化合物，为淡黄色油状物。MS：[M+H] = 331。

[1675] 制备342：1-(6-苄基-3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮

[1676] 在N2下，向LiBr(165 mg，1.9 mmol)和(1,3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(8 mg，0.012 mmol)的NMP(3 mL)除气溶液中加入1-(6-溴-3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(400 mg，1.2 mmol)的THF(3 mL)溶液和苄基溴化锌溶液(0.5 M的THF溶液，3.8 mL，1.9 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌
16 h，然后在盐水与EtOAc之间分配。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤并真空下浓缩。通+
过色谱(50% EtOAc的汽油溶液)，得到标题化合物(350 mg)，为无色胶状物。MS：[M+H] =
343。

[1677] 制备343：6-苄基-3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1678] 以与制备337中所述方法类似的方法制备。MS：[M+H]+ = 301。

[1679] 制备344：1-乙酰基-3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈

[1680] 以与制备336中所述方法类似的方法，从1-(6-溴-3- 甲基-3- 吡+
啶-2-基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始制备。MS：[M+H] = 278。

[1681] 制备345：3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈

[1682] 以与制备337中所述方法类似的方法，从1-乙酰基-3-甲基-3-吡+
啶-2-基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈开始制备。MS：[M+H] = 236。

[1683] 制备346：吡啶-3-基-乙酸甲酯

[1684] 将吡啶-3-基-乙酸盐酸盐(10 g，57.6 mmol)的MeOH(30 mL)溶液用亚硫酰氯(4.2 mL，57.6 mmol)处理并将混合物在室温下搅拌2 h。真空下除去溶剂并将残留物在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配。收集有机相，经MgSO4干燥并蒸发，得到标题化合1
物(7.9 g)，为无色油状物。H NMR(CDCl3)：8.53(2H，m)，7.64(1H，d)，7.33-7.20(1H，m)，
3.72(3H，s)，3.64(2H，s)。

[1685] 制备347：6-苄基-3-甲基-3-吡啶-3-基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1686] 以与制备338-343中所述方法类似的方法，从4-溴-1-氟-2-硝基-苯和吡+
啶-3-基-乙酸甲酯开始，得到标题化合物(117 mg)，为淡黄色胶状物。MS：[M+H] = 301。

[1687] 制备348：6-苄基-3-甲基-3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吲哚

[1688] 以与制备338-343中所述方法类似的方法，从4-溴-1-氟-2-硝基-苯和(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酸甲酯(使用与制备346类似方法，从对应酸制备)开始，得到标+题化合物(370 mg)，为淡黄色胶状物。MS：[M+H] = 305。

[1689] 制备349：6-氯-3,3-二乙基-1,3-二氢-吲哚-2-酮

[1690] 以与制备321中所述方法类似的方法，从6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮(4 g，25 mmol)，TMEDA(11.2 mL，79 mmol)，BuLi(1.6M的己烷溶液，30 mL，48 mmol)和EtI(2.9 mL，+36 mmol)开始，得到标题化合物(1.3 g)。MS：[M+H] = 224。

[1691] 制备350：6-氯-3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吲哚

[1692] 以与制备323中所述方法类似的方法，从6-氯-3,3-二乙基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(1.3 g，5.8 mmol)和BH3-Me2S(2M的THF溶液，29 mL，58 mmol)开始，得到标题+
化合物。MS：[M+H] = 210。

[1693] 制备351：(2R,5R)-4-苄基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯- 将甲烷磺酰氯(570 µL，7.35 mmol)在0 ℃下加入到(2R,5R)-4-苄基-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.9 g，6.12 mmol)的含有TEA(2.6 mL，18.4 mmol)的DCM(30 mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌18 h。将反应在NH4Cl水溶液与DCM之间分配。收集有机相，经MgSO4干燥，过滤并真空下浓缩。通过色谱(30% EtOAc的汽油溶液)，得到标题化合物(1.6 +g)，为白色固体。MS：[M+H] = 339。

[1694] 制备352：(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1695] 将K2CO3(610 mg，4.4 mmol)，KI(730 mg，4.4 mmol)和噁唑烷酮(170 mg，2.2 mmol)加入到(2R,5R)-4-苄基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500 mg，1.47 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中。将反应在60 ℃下搅拌3天。滤除固体并真空下除去溶剂。+
通过色谱(40% EtOAc的汽油溶液)，得到标题化合物(450 mg)，为白色固体，MS：[M+H] =
390。

[1696] 制备353：(2R,5S)-2-甲基-5-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，乙酸盐

[1697] 将乙酸(1.5 mL)和Pd/C(400 mg)加入到(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450 mg，1.15 mmol)的EtOH(20 mL)溶液中并将得到的混合物在H2(1 bar)下反应3 h。通过硅藻土塞过滤除去催化剂并真空下除+去溶剂，得到标题化合物(530 mg)，为无色胶状物。MS：[M+H] = 300。

[1698] 制备354：(2R,5S)-4-苄氧基羰基甲基-2-甲基-5-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1699] 以与制备13中所述方法类似的方法，使用(2R,5S)-2-甲基-5-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(530 mg)，溴乙酸苄酯(183 µL)和K2CO3(467 mg)制+备标题化合物，得到标题化合物(265 mg)。MS：[M+H] = 448。

[1700] 制备355：(2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯-以与制备12中所述方法类似的方法，从(2R,5S)-4-苄氧基羰基甲基-2-甲基-5-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(265 mg)和Pd/C(65 +
mg)开始，得到标题化合物(189 mg)，为白色固体。MS：[M+H] = 358。

[1701] 制备356：(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-(3-氧代-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1702] 将吗啉-3-酮(896 mg，8.87 mmol)在N2下加入到NaH(60%的矿物油溶液，355 mg，8.87 mmol)的DMF(10 mL)浆料中。将悬浮液在室温下搅拌30 分钟，然后缓慢加入(2R,5R)-4-苄基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0 g，5.9 mmol)的DMF(10 mL)溶液。将得到的混合物在65 ℃下搅拌2 h。将反应冷却至室温并在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相用MgSO4干燥并真空下浓缩。通过色谱(50% EtOAc的汽油溶+液)，得到标题化合物(1.76 g)，为淡黄色胶状物。MS：[M+H] = 404。

[1703] 制备357：(2R,5S)-2-甲基-5-(3-氧代-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1704] 从(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-(3-氧代-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.75 g)，乙酸(8 mL)和Pd/C(1.3 g)，使用与制备353类似的方法制备。通过过滤除去催化剂并真空下除去溶剂。将粗物质在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机
1
相用MgSO4干燥并真空下浓缩，得到标题化合物(870 mg)，为无色胶状物。 H NMR(CDCl3)：
4.18(3H，d)，4.00(1H，dd)，3.90(2H，t)，3.70(1H，d)，3.55-3.37(2H，m)，3.37-3.16(3H，m)，
3.08(1H，dd)，2.51(1H，dd)，2.38-1.78(1H，m)，1.47(9H，s)，1.22(3H，d)。

[1705] 制备358：(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯-以与制备356中所述方法类似的方法，从哌啶-2-酮开始制备标题化合物。MS：+
[M+H] = 402。

[1706] 制备359：(2R,5S)-2-甲基-5-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1707] 以与制备357中所述方法类似的方法，从(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-(2-氧1
代-哌啶-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。H NMR(CDCl3)：
4.24-4.05(1H，m)，4.05-3.78(1H，m)，3.66(1H，d)，3.46-3.34(1H，m)，3.34-3.15(4H，m)，3.03-2.92(1H，m)，2.48(1H，dd)，2.44-2.32(2H，m)，2.07(2H，s)，1.97-1.72(3H，m)，
1.45(9H，s)，1.21(3H，d)。

[1708] 制备360：(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1709] 以与制备356中所述方法类似的方法，从1-甲基-咪唑烷-2-酮开始制备标题化+合物。MS：[M+H] = 403。

[1710] 制备361：(2R,5S)-2-甲基-5-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1711] 以与制备357中所述方法类似的方法，从(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-(3-甲1
基-2-氧代-咪唑烷-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。H
NMR(CDCl3)：4.17(1H，t)，3.82(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.57-3.41(1H，m)，3.41-3.19(5H，m)，
3.19-3.08(1H，m)，2.87-2.76(4H，m)，2.48(1H，dd)，1.92(1H，s)，1.47(9H，s)，1.24(3H，d)。

[1712] 制备362：(2R,5S)-4-苄基-5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1713] 以与制备352中所述方法类似的方法，从(2R,5R)-4-苄基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300 mg，0.88 mmol)和(S)-3-氟-吡咯烷(165 mg，1.32 mmol)+开始制备标题化合物。MS：[M+H] = 392。

[1714] 制备363：(2R,5S)-5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1715] 以与制备357中所述方法类似的方法，从(2R,5S)-4-苄基-5-((S)-3-氟-吡1
咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。H NMR(CDCl3)：
5.30-5.01(1H，m)，4.28-3.98(1H，m)，3.69(1H，d)，3.42-3.25(1H，m)，3.11(1H，dd)，
3.05-2.63(5H，m)，2.63-2.32(2H，m)，2.32-1.83(4H，m)，1.47(9H，s)，1.27(3H，d)。

[1716] 制备364：(2R,5S)-4-苄基-5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1717] 以与制备352中所述方法类似的方法，从(2R,5R)-4-苄基-5-氯甲基-2-甲+基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-氟-吡咯烷开始制备标题化合物。MS：[M+H] = 392。

[1718] 制备365：(2R,5S)-5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1719] 以与制备357中所述方法类似的方法制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：5.28-5.01(1H，m)，4.25-3.95(1H，m)，3.70(1H，d)，3.31(1H，dd)，3.11(1H，dd)，
3.06-2.68(5H，m)，2.68-2.35(2H，m)，2.35-1.82(4H，m)，1.48(9H，s)，1.28(3H，d)。

[1720] 制备366：(2R,5S)-4-苄基-5-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1721] 以与制备356中所述方法类似的方法，从(2R,5R)-4-苄基-5-氯甲基-2-甲1
基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和吡咯烷-2,5-二酮开始制备标题化合物。H NMR(CDCl3)：
7.37-7.01(5H，m)，4.24-4.06(1H，m)，3.89(1H，d)，3.80-3.47(4H，m)，3.22(2H，d)，
3.09-2.78(1H，m)，2.70-2.55(4H，m)，2.33(1H，dd)，1.48(9H，s)，1.19(3H，d)。

[1722] 制备367：(2R,5S)-5-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1723] 以与制备357中所述方法类似的方法制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：4.21-4.06(1H，m)，3.96(1H，dd)，3.68(1H，d)，3.39(1H，dd)，3.29(2H，dd)，3.15(1H，dd)，
2.72(4H，s)，2.38(1H，dd)，1.81(1H，s)，1.46(9H，s)，1.17(3H，d)。

[1724] 制备368：(2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1725] 以与制备203中所述方法类似的方法，从(2R,5R)-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.74 g，7.5 mmol)，6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.1 g，5.0 mmol)，氯乙酰氯(490 µL，6.1 mmol)和DIPEA(3 +
mL，16.6 mmol)开始制备标题化合物，得到标题化合物(1.47 g)，为橙色半固体。MS：[M+H] = 483。

[1726] 制备369：(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1727] 以与制备351中所述方法类似的方法，从(2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基甲+
基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。MS：[M+H] = 501。

[1728] 制备370：(2R,5R)-4-{2-[6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1729] 以与制备203中所述方法类似的方法，从(2R,5R)-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1 g，3.2 mmol)，6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐(1.0 g，3.55 mmol)，氯乙酰氯(282 µL，3.55 mmol)和DIPEA(2 mL，11.3 mmol)开始制备标题化合物，得到标题化合物(1.37 g)，为橙色胶状物。
+
MS：[M+H] = 545。

[1730] 制备371：(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔
丁酯

[1731] 以与制备351中所述方法类似的方法，从(2R,5R)-4-{2-[6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.37 g，2.5 mmol)，甲烷磺酰氯(234 µL，3.0 mmol)和TEA(582 uL，4.0 mmol)开始制备标题化合物，得到标题化合物(1.0 g)，为淡黄色胶状物。
+
MS：[M+H] = 563。

[1732] 制备372：(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1733]

[1734] 将K2CO3(81.6 g，591 mmol)和 KI(73.6 g，443 mmol) 加 入 到(2R,5R)-4- 苄基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50 g，147.9 mmol)的乙腈(400 mL)溶液中，然后加入(R)-3-甲基-吗啉盐酸盐(26.4 g，192 mmol)。将反应在70 ℃下搅拌18 h。然后通过过滤除去固体并真空下除去溶剂。粗物质通过色谱用二氧化硅垫(20% EtOAc的+
汽油溶液)纯化，得到标题化合物(41.3 g)，为白色固体。MS：[M+H] = 404。

[1735] 制备373：(2R,5S)-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1736]

[1737] 将Pd/C(33 g)和乙酸(220 mL)加入到(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(41.3 g，102 mmol)的EtOH(300 mL)溶液中。将混合物在H2(1大气压)和室温下搅拌18 h。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物以除去催化剂并真空下除去溶剂。将粗物质在饱和NaHCO3水溶液与DCM之间分配并用DCM(3x)萃取产物。将有机相用MgSO4干燥，过滤并真空下浓缩，得到标题化合物(30.5 g)，为淡黄色
1
油状物。H NMR(CDCl3)：4.43-3.87(1H，m)，3.78(1H，d)，3.73-3.55(3H，m)，3.32(1H，dd)，
3.22(1H，dd)，3.16-2.93(3H，m)，2.93-2.72(1H，m)，2.55-2.35(2H，m)，2.35-2.15(2H，m)，
1.89(1H，dd)，1.45(9H，s)，1.26(3H，d)，0.96(3H，d)。

[1738] 制备374：(2R,5S)-4-苄氧基羰基甲基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1739]

[1740] 将 溴 乙 酸 苄 酯 (25.2 mL，126 mmol) 和K2CO3(50 g，389 mmol) 加 入 到(2R,5S)-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30.5 g，97.4 mmol)的乙腈(300 mL)溶液中并将反应在室温下搅拌18 h。通过过滤除去固体并真空下除去溶剂。粗物质通过色谱用二氧化硅垫纯化，用EtOAc/汽油(1/9至4/6)洗脱，得到标题化合物(39 g)。MS：[M+H]+ = 462。

[1741] 制备375：(2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1742]

[1743] 在Pd/C(8.9 g)存在下，将(2R,5S)-4-苄氧基羰基甲基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(39 g，84.6 mmol)的EtOH(200 mL)溶液在室温下氢化(1大气压H2)2 h。通过硅藻土过滤反应混合物并真空下除去溶剂，得到标题化合物(28 g)，为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3)：4.21-4.05(1H，m)，4.05-3.83(3H，m)，3.83-3.55(4H，m)，3.55-3.27(4H，m)，3.27-3.13(1H，m)，3.05(1H，s)，2.87(1H，s)，
2.64(1H，dd)，2.50(1H，d)，1.48(9H，s)，1.37-1.06(6H，m)。MS：[M+H]+ = 372。

[1744] 制备376：6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶 5-氧化物

[1745] 将3-氯过苯甲酸(895 mg，3.58 mmol)加入到6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(895 mg，2.39 mmol)的DCM(45 mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物两次，分离有机层并真空下除去溶剂，得到6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-5-氧基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油状物，其立即使用而不经进一步纯化。MS：[M+H]+391。将该物质的乙酸乙酯(10 mL)搅拌溶液用4 M 盐酸的1,4-二噁烷(5 mL)溶液处理并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空下蒸发至干燥并在乙酸乙酯与2 M 氢氧化钠之间分配。分离有机层并真空下除去溶剂，得到淡黄色固体，将其用石油醚冲洗，过滤并在减压下吸干，得到标题化合物(570 mg，82%)，为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)7.90(1H，s)，7.40(1H，m)，7.23(1H，td)，7.06(1H，td)，6.38(1H，br s)，6.08(1H，s)，3.98(2H，s)，
3.27(2H，s)，1.26(6H，s)。MS：[M+H]+ = 291。

[1746] 制备377：(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1747] 将氯乙酰氯(0.995 mL，12.0 mmol)滴加到6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐(3.10 g，10.0 mmol)和三乙胺(4.6 mL，33.0 mmol)的无水DCM(50 mL)搅拌溶液中并将混合物在室温下搅拌16小时。加入
(2R,5R)-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.76 g，12.0 mmol)并将混合物在室温下再搅拌16小时。再加入三乙胺(1 mL)和(2R,5R)-5-羟基甲基-2-甲基-哌
嗪-1-甲酸叔丁酯(700 mg)并将混合物再搅拌16小时。用DCM稀释混合物，用水洗涤，分离有机层并在真空下除去溶剂。通过色谱(二氧化硅，用30-100%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，得到(2R,5R)-4-{2-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(4.36 g，80%)，为淡黄褐色泡沫。MS：[M+H]+ 545。将甲烷磺酰氯(0.78 mL，10.0 mmol)滴加到(2R,5R)-4-{2-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.36 g，8.0
mmol)和三乙胺(1.67 mL，12.0 mmol)的无水DCM(40 mL)搅拌溶液中并将混合物在室温下搅拌16小时。用 DCM稀释混合物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。分离有机层并真+
空下除去溶剂，得到标题化合物(4.0 g，71%)，为淡黄色泡沫。MS：[M+H] = 563，565。

[1748] 制备378：(2R,5R)-4-[2-(6-环己基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1749] 向(2R,5R)-4-[2-(6-环己-1-烯基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(参见表1)(65 mg，0.13 mmol)的EtOH(5 mL)溶液中加入钯碳(10%，20 mg)并将混合物氢化2 h。过+
滤催化剂并蒸发滤液，得到标题化合物(60 mg，92%)，为白色固体。MS：[M+H] = 515。

[1750] 制备379：3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1751] 将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.609 g，3.0 mmol)，6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.282 g，1.0 mmol)，碳酸钾(0.414 g，3.0 mmol)，三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.091 g，0.1 mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos，0.041 g，0.1 mmol)，1,4-二噁烷(6 mL)和水(1.5 mL)的混合物在90 ℃下加热18 h。蒸发溶剂，加入水(30 mL)并用EtOAc(3 x 20 mL)萃取产物。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-100% EtOAc的40-60石油醚溶液)，得到标题化+
合物(0.267 g)，为油状物。MS：[M+H] = 329。

[1752] 制备380：3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶

[1753] 从3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡+
啶-1-甲酸叔丁酯，使用与制备116类似的步骤制备。MS [M+H] 229。

[1754] 制备381：3,3-二甲基-6-噻吩-3-基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1755] 从6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯和噻+
吩-3-硼酸，使用与制备379类似的步骤制备。MS [M+H] 331。

[1756] 制备382：3,3-二甲基-6-噻吩-3-基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

[1757] 从3,3-二甲基-6-噻吩-3-基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁+
酯，使用与制备116类似的步骤制备。MS：[M+H] = 231。

[1758] 制备383：6-(羟基-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1759] 向6-苯甲酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.35 g，1.0 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中加入硼氢化钠(0.114 g，3.0 mmol)并将反应混合物搅拌1小时。加入水(5 mL)并将反应混合物浓缩。加入水并用EtOAc萃取产物。将合并的有机相干燥(MgSO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-60% +EtOAc的40-60石油醚溶液)，得到标题化合物(0.26 g，73%)，为油状物。MS：[M+H] = 355。

[1760] 制备384：6-(甲氧基-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯- 向6-(羟基-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.15 g，0.42 mmol)的THF(5 mL)溶液中加入氢化钠(60%，0.02 g，0.50 mmol)并将混合物搅拌1 h。加入甲基碘(52 uL，0.84 mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌18 h。加入水(10 mL)并用EtOAc(2x10 mL)萃取产物。将合并的有机相干燥(MgSO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2；梯度洗脱，0-70% EtOAc的40-60石+
油醚溶液)，得到标题化合物(0.11 g，70%)，为油状物。MS：[M+H] = 369。

[1761] 制备385：6-(甲氧基-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶- 从6-(甲氧基-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲+
酸叔丁酯，使用与制备116类似的步骤制备。MS [M+H] 269。

[1762] 制备386：6-呋喃-3-基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯- 从6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯和呋+喃-3-硼酸，使用与制备161类似的步骤制备。MS：[M+H] = 315。

[1763] 制备387：6-呋喃-3-基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

[1764] 从6-呋喃-3-基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁+
酯，使用与制备116类似的步骤制备。MS：[M+H] = 215。

[1765] 制备388：3,3-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1766] 从6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯和4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷，使用与制备379+
类似的步骤制备。 MS：[M+H] = 345。

[1767] 制备389：3,3-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶- 从3,3-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲+酸叔丁酯，使用与制备116类似的步骤制备。MS：[M+H] = 245。

[1768] 制备390：6-苯并呋喃-2-基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1769] 从6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯和苯并+呋喃-2-硼酸，使用与制备161类似的步骤制备。MS：[M+H] = 365。

[1770] 制备391：6-苯并呋喃-2-基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶[1771] 从6-苯并呋喃-2-基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸+
叔丁酯，使用与制备116类似的步骤制备。MS：[M+H] = 265。

[1772] 制备392：6-异丙烯基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1773] 从6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯和2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷，使用与制备379类似的步骤制+
备。MS：[M+H] = 289。

[1774] 制备393：6-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1775] 从6-异丙烯基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，+使用与制备166类似的步骤制备。MS：[M+H] = 291。

[1776] 制备394：6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1777] 从6-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，使+用与制备293类似的步骤制备。MS：[M+H] = 313。

[1778] 制备395：6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

[1779] 从6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲+
酸叔丁酯，使用与制备116类似的步骤制备。MS：[M+H] = 213。

[1780] 制备396：6-苯甲酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1781] 将正丁基锂(5.0 mL的2.5 M 己烷溶液，12 mmol)在-78 ℃下滴加到6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.27 g，10.0 mmol)的二乙醚(20 mL)溶液中。将得到的橙色浆料在该温度下搅拌30 分钟，然后滴加N-甲氧基-N -甲基-苯甲酰胺(2.3 mL，15.0 mmol)的二乙醚(10 mL)溶液。将反应升至室温并再搅拌1 h，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭并分离两层。用EtOAc(2 x 20 mL)进一步萃取水性级分。将合并的有机级分用MgSO 4干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱(0-30% EtOAc/+
汽油)纯化，得到标题化合物(2.4 g，67%)，为黄色固体。MS：[M+H] =353。

[1782] 制备397：6-苯甲酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

[1783] 从6-苯甲酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，+使用与制备116类似的步骤制备。MS：[M+H] = 253。

[1784] 制备398：6-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1785] 从6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和N-甲+氧基-N -甲基-乙酰胺，使用与制备263类似的步骤制备。MS：[M+H] = 291。

[1786] 制备399：6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1787] 从6-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯，使+用与制备264类似的步骤制备。MS：[M+H] = 313。

[1788] 制备400：6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

[1789] 从6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲+
酸叔丁酯，使用与制备116类似的步骤制备。MS：[M+H] = 213。

[1790] 制备401：6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1791] 向6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.90 g，15.0 mmol)，溴化锂(3.87 g，45.0 mmol)，(1,3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(0.2 g，0.3 mmol)，1-甲基-2-吡咯烷酮(40 mL)和THF(40 mL)的氮气-除气混合物中加入2,4-二氟- 苄基溴化锌的THF(0.5 M，60 mL，30 mmol)溶液并将得到的混合物在20 ℃下搅拌1 h。将混合物倒入水(200 mL)和5%柠檬酸水溶液(50 mL)中并用Et2O(3x100 mL)萃取得到的混合物。用水(100 mL)、盐水(3x100 mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2，用汽油-EtOAc 0-30%洗脱)，得到标+题化合物(5.7 g，100%)，为油状物。MS：[M+H] = 375。

[1792] 制备402：6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

[1793] 从6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲+
酸叔丁酯，使用与制备116类似的步骤制备。MS：[M+H] = 275。

[1794] 制备403：6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1795]

[1796] 向6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.27 g，10.0 mmol)，溴化锂(2.58 g，30.0 mmol)，(1,3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(0.136 g，0.2 mmol)，1-甲基-2-吡咯烷酮(30 mL)和THF(30 mL)的氮气-除气混合物中加入4-氟-苄基氯化锌的THF(0.5 M，40 mL，20 mmol)溶液并将得到的混合物在20 ℃下搅拌3 h。将混合物倒入水(150 mL)和5%柠檬酸水溶液(30 mL)中并用Et2O(3x70 mL)萃取得到的混合物。用水(100 mL)、盐水(3x100 mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2，用汽油-EtOAc 0-30%洗脱)，得到标题化合物(3.5 g，99%)，为油状物。MS：[M+H]+ = 357。

[1797] 制备404：6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶[1798]

[1799] 将6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(9.0 g，25 mmol)的甲醇(62.5 mL)溶液用5 M盐酸(62.5 mL)处理并将混合物在20 ℃下搅拌18 h，然后在50 ℃下加热2 h。蒸发溶剂并将残留物在水(200 mL)与EtOAc(3x)之间分配。将水相缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液中并通过过滤收集得到的固体，得到标题化合物(3.45 g)。1H NMR(CDCl3)：7.81(1H，s)，7.16(2H，dd)，6.99(2H，t)，6.58(1H，d)，+
3.84(2H，s)，3.38(2H，s)，1.36(6H，s)。MS：[M+H] = 257。通过将合并的有机萃取物进行酸水溶液萃取，然后将合并的水性萃取物碱化，得到进一步标题化合物(1.5 g)。

[1800] 制备405：6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1801] 从6-苯甲酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯，+使用与制备264类似的步骤制备。MS：[M+H] = 375。

[1802] 制备406：6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

[1803] 从6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲+酸叔丁酯，使用与制备116类似的步骤制备。MS：[M+H] = 275。

[1804] 制备407：环丁烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺

[1805] 向N,O-二甲氧基羟胺盐酸盐(1.95 g，20 mmol)的DCM(50 mL)冰-冷却悬浮液中加入DIPEA(7.0 mL，40.0 mmol)和环丁烷甲酸(1.9 mL，20 mmmol)。搅拌5 min后，加入EDC(4.2 g，22.0 mmol)并将反应混合物搅拌过夜，同时将其升至室温。用DCM(50 mL)稀释混合物并转移到分液漏斗中。用饱和NaHCO3水溶液(2×50 mL)、水(1×50 mL)、盐水(50 mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。通过色谱(SiO2，用汽油-EtOAc 0-40%洗脱)，得到+标题化合物(1.9 g，67%)，为油状物。MS：[M+H] = 144。

[1806] 制备408：6-环丁烷羰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯- 从6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和环+丁烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺，使用与制备263类似的步骤制备。MS：[M+H] = 331。

[1807] 制备409：6-(环丁基-二氟-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯- 从6-环丁烷羰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡+
啶-1-甲酸叔丁酯，使用与制备264类似的步骤制备。MS：[M+H] = 353.

[1808] 制备410：6-(环丁基-二氟-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶- 从6-(环丁基-二氟-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯，使用与制备116类似的步骤制备。将最初得到的盐酸盐在饱和NaHCO3水溶液与+EtOAc之间分配，得到标题化合物。MS：[M+H] = 253。

[1809] 制备411：2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺

[1810] 从环丙基乙酸，以与制备407类似的方法制备。MS [M+H]+ = 144。

[1811] 制备412：6-(2-环丙基-乙酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯- 从6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁+酯和2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺，使用与制备263类似的步骤制备。MS：[M+H] = 331。

[1812] 制备413：6-(2-环丙基-1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯- 从6-(2-环丙基-乙酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡
+
咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯，使用与制备264类似的步骤制备。MS：[M+H] = 353。

[1813] 制备414：6-(2-环丙基-1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶- 从6-(2-环丙基-1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯，使用与制备116类似的步骤制备。将最初得到的盐酸盐在饱+
和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配，得到标题化合物。MS：[M+H] = 253。

[1814] 制备415：(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯[1815] 将K2CO3(12.4 g，90.0 mmol)，KI(8.29 g，51.0 mmol)和吗啉(3.9 mL，45.0 mmol)加入到(2R,5R)-4-苄基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.0 g，30.0 mmol)的乙腈(150 mL)溶液中。将反应在70 ℃下搅拌18 h。滤除固体并真空下除去溶剂。将残留物在DCM(150 mL)与水(150 mL)之间分配。干燥有机相(MgSO4)并蒸发。通过色谱+(SiO2，用汽油-EtOAc 0-50%洗脱)，得到标题化合物(9.0 g，77%)，为白色固体。MS：[M+H] = 390。

[1816] 制备416：(2R,5S)-2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1817] 将乙酸(30.0 mL)和Pd/C(10%，6.0 g)加入到(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.0 g，23.1 mmol)的EtOH(240 mL)溶液中并将得到的混合物在1 bar下氢化3 h。通过过滤除去催化剂并真空下除去溶剂。将残留物溶于DCM(150 mL)，用饱和NaHCO3水溶液(150 mL)、水(150 mL)洗涤有机溶液，干燥(MgSO41
)并蒸发，得到标题化合物，为无色胶状物(6.57 g，95%)。H NMR(CDCl3)：4.32-3.90(1H，m)，3.77-3.64(5H，m)，3.30(1H，dd)，3.16-2.82(2H，m)，2.67(1H，dd)，2.59-2.49(2H，m)，
2.47-2.30(2H，m)，2.21(1H，dd)，2.17-2.07(2H，m)，1.47(9H，s)，1.27(3H，d)。

[1818] 制备417：(2R,5S)-4-苄氧基羰基甲基-2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1819] 以与制备13中所述方法类似的方法，使用(2R,5S)-2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.13，10.5 mmol)，溴乙酸苄酯(2.16 m，13.69 mmol)和+
K2CO3(4.33 g，31.5 mmol)，得到标题化合物(4.28 g，91%)。MS：[M+H] = 448。

[1820] 制备418：(2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1821] 以与制备14中所述方法类似的方法，从(2R,5S)-4-苄氧基羰基甲基-2-甲基-5-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.28 g，9.57 mmol)和Pd/C(0.5 g)开始，1
得到标题化合物(3.2 g 94%)，为白色固体。H NMR(CDCl3)：4.13(2H，s)，3.96-3.78(4H，m)，3.73(1H，d)，3.59(2H，d)，3.34(1H，dd)，3.20(1H，dd)，2.99(1H，d)，2.84-2.74(2H，m)，
2.74-2.63(2H，m)，2.55(1H，dd)，2.38(1H，dd)，1.56-1.37(9H，m)，1.25(3H，d)。

[1822] 制备419：(2R,5R)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1823] 以与制备203或一般步骤5中所述方法类似的方法，从(2R,5R)-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.38 g，6.0 mmol)，6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲
基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶盐酸盐(1.17 g，4.0 mmol)开始，使用DIPEA作为+
碱，得到标题化合物(1.34 g，64%)，为橙色半固体。MS：[M+H] = 527。

[1824] 制备420：(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯-以与制备316中所述方法类似的方法，从(2R,5R)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸+
叔丁酯(1.38 g，2.6 mmol)开始，得到标题化合物(1.11 g，78%)，为橙色半固体。MS：[M+H] = 545。

[1825] 制备421：(2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯-以与制备203或一般步骤5中所述方法类似的方法，从(2R,5R)-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.69 g，3.0 mmol)，6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶，氯乙酰氯(185 µL，2.3 mmol)和DIPEA(1.42 mL，8.4 mmol)+
开始，得到标题化合物(0.61 g，60%)。MS：[M+H] = 511。

[1826] 制备422：(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1827] 以与制备316中所述方法类似的方法，从(2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.61 g，1.2 mmol)开始，得到标题化合物(0.7 g，+
100%)，为褐色半固体。MS：[M+H] = 529。

[1828] 制备423：6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

[1829] 向6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.09 g，12.5 mmol)，溴化锂(3.22 g，37.5 mmol)，(1,3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(0.17 g，0.25 mmol)，1-甲基-2-吡咯烷酮(30 mL)和THF(30 mL)的氮气-除气混合物中加入2-氟- 苄基氯化锌的THF(0.5 M，40 mL，20 mmol)溶液并将得到的混合物在20 ℃下搅拌3 h。将混合物倒入水(150 mL)和5%柠檬酸水溶液(30 mL)中并用Et2O(3x70 mL)萃取得到的混合物。用水(100 mL)、盐水(3x100 mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2，用汽油-EtOAc 0-30%洗脱)，得到标题化合物(4.29 g 96%)，为油状物。

[1830] MS：[M+H]+ = 357。

[1831] 制备424：6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶[1832] 从6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.69 g，10.3 mmol)，使用与制备404类似的步骤，得到标题化合物(2.33 g，88%)，为+
米白色固体。[M+H] = 257。

[1833] 制备425 ：(2R,5R)-4-{2-[6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1834] 以与制备203或一般步骤5中所述方法类似的方法，从(2R,5R)-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.69 g，3.0 mmol)和6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲
基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.55 g，2.0 mmol)开始，使用DIPEA作为碱，得+
到标题化合物(0.92 g，87%)，为橙色半固体。MS：[M+H] = 527。

[1835] 制备426：(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1836] 以与制备316中所述方法类似的方法，从(2R,5R)-4-{2-[6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基甲
基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.92 g，1.74 mmol)开始，得到标题化合物(0.8 g，+
84%)，为橙色半固体。MS：[M+H] = 545。

[1837] 制备427：(2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1838] 以与制备203或一般步骤5中所述方法类似的方法，从(2R,5R)-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.35 g，3.0 mmol)和6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.23 g，1.0 mmol)开始，使用DIPEA作为碱，+
得到标题化合物(0.33 g，66%)。MS [M+H] = 497。

[1839] 制备428：(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1840] 以与制备316中所述方法类似的方法，从(2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.32 g，0.65 mmol)开始，得到标题化合物(0.33 g，+
100%)，为黄褐色固体。MS：[M+H] = 515。

[1841] 制备429：(2R,5S)-4-苄氧基羰基甲基-5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1842] 从(2R,5S)-5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯+开始，以与制备13中所述方法类似的方法制备。MS：[M+H] = 450。

[1843] 制备430：(2R,5S)-4-羧甲基-5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1844] 从(2R,5S)-4-苄氧基羰基甲基-5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌1
嗪-1-甲酸叔丁酯，使用与制备272中所述方法类似的方法(EtOH用作溶剂)制备。H NMR(CDCl3)：10.12-9.12(1H，br s)，5.27(1H，d)，4.17-3.89(1H，m)，3.81-3.45(3H，m)，
3.45-2.78(8H，m)，2.78-2.43(2H，m)，2.42-1.99(2H，m)，1.47(9H，s)，1.23(3H，d)。

[1845] 使用与一般步骤1(参见上述)中所述步骤类似的步骤，从适宜取代的 2,3-二氢吲哚或二氢-吡咯并吡啶和取代的羧甲基哌嗪开始制备下表4的化合物(以上述方法合成，如果合适的话，列出了制备参考号以及与一般步骤显著的区别)。

[1846]

[1847]

[1848]

[1849]

[1850]

[1851]

[1852]

[1853]

[1854] 一般步骤4(使用 HATU的酰胺偶联 )

[1855]

[1856]

[1857] 将(2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.20 g，0.56 mmol)和6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.15 g，0.6 mmol)溶于DMF(2.8 mL)。加入N,N-二异丙基乙基胺(0.36 g，2.8 mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.43 g，1.1 mmol)并将反应在室温下搅拌18 h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10 mL)并用EtOAc(3 x 10 mL)萃取水相。用石油精(petroleum spirit)(20 mL)稀释合并的有机萃取物，用水(3x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，0-5%，甲醇的EtOAc溶液)，得到标题化合物(0.178 g)，MS：[M+H]+ = 564。

[1858] 使用与上述一般步骤4中所述步骤类似的步骤，从适宜取代的 2,3-二氢吲哚或二氢-吡咯并吡啶和取代的羧甲基哌嗪开始制备下表5的化合物(以上述方法合成，如果合适的话，列出了制备参考号)。

[1859]

[1860]

[1861]

[1862]

[1863] 一般步骤5(3组分偶联 )

[1864]

[1865] 在0℃和氮气下，向6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.11 g，0.43 mmol)和二异丙基乙基胺(0.082 mL，0.061 g，0.47 mmol)的DCM(3 mL)搅拌溶液中加入氯乙酰氯(0.036 mL，0.051 g，0.45 mmol)并将混合物在20 ℃下搅拌1 h。再加入二异丙基乙基胺(0.22 mL，0.166 g，1.29 mmol)，然后加入(2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.141 g，0.47 mmol)的DCM(2 mL)溶液。将混合物在35 ℃下搅拌64 h，然后将混合物在饱和NaHCO3水溶液与DCM(x3)之间分配，将合并的有机萃取物干燥并蒸发。通过色谱(SiO2，梯度洗脱，0-100% EtOAc的40-60 PE溶液)，得到标题化合物(0.184 g)，为油状物。MS：[M+H]+ = 596。

[1866] 使用与上述一般步骤5中所述步骤类似的步骤，从适宜取代的 2,3-二氢吲哚或二氢-吡咯并吡啶和取代的哌嗪(以上述方法合成)开始制备下表6的化合物。当烷基化步骤缓慢时，可稍微加热反应混合物(如前所述)，否则反应在室温下进行。如果合适的话，列出了制备参考号以及与一般步骤显著的区别。

[1867]

[1868]

[1869]

[1870]

[1871]

[1872]

[1873] 一般步骤6(使用偶联的氯甲基哌嗪的烷基化 )

[1874]

[1875]

[1876] 将(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(124 mg，0.23 mmol)，碘化钾(83 mg，0.5 mmol)，无水碳酸钾(276 mg，2.0 mmol)和1H-嘧啶-2-酮(48 mg，0.5 mmol)的乙腈(5 mL)的混合物搅拌，并在密封管中回流16小时。冷却至室温后，真空下除去溶剂并将残留物在DCM与水之间分配。分离有机层，真空下除去溶剂，残留物通过柱色谱(二氧化硅，用30-100%乙酸乙酯的石油醚溶液，然后0-50%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱)纯化，得到(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-(2-氧代-2H-嘧啶-1-基甲基)-哌+
嗪-1-甲酸叔丁酯(70 mg，49%)，为无色固体。MS：[M+H] = 623。

[1877] 使用与上述一般步骤6中所述步骤类似的步骤，通过适宜亲核试剂与适宜取代的卤代哌嗪-酰胺反应制备下表7的化合物(以上述方法合成，给出了制备参考号)。

[1878]

[1879]

[1880]

[1881]

[1882] 制备431：(2R,5R)-4-{2-[3,3-二甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1883] 将10% Pd/C(12 mg，0.1 mmol)和(2R,5R)-4-{2-[5-溴-3,3-二甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(66 mg，0.1 mmol)溶于甲醇(0.44 mL)并加入三乙胺(23 µL，
0.16 mmol)。将反应在1 bar和环境温度下氢化1 h，然后真空下过滤并浓缩。将残留物溶于甲醇，装载到SCX柱上，用甲醇然后2.0 M氨水的甲醇溶液洗脱以释放胺，并浓缩相关级分。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，0-100%，EtOAc的汽油40-60溶液)，得到标题化合物(60 +
mg)，MS：[M+H] = 529。

[1884] 制备432：(2R,5R)-4-[2-(6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯+

[1885] 以与一般步骤3所述方法类似的方法制备标题化合物，MS：[M+H] = 523。

[1886] 制备433：(2R,5R)-4-[2-(6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯+

[1887] 以与一般步骤3所述方法类似的方法制备标题化合物，MS：[M+H] = 523。

[1888] 制备434：(2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1889] 将6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(100 mg，0.42 mmol)的DCM(5 mL)和吡啶(0.5 mL)搅拌溶液在0℃用氯乙酰氯(0.036 mL，0.46 mmol)处理。2 h后，将溶液用(2R,5S)-2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(124 mg，0.42 mmol)处理并再用吡啶(0.5 mL)处理。在室温下搅拌过夜后，未发生偶联：将混合物真空下浓缩，用DMF(3 mL)稀释，用DMAP(1 mg)处理并加热至75 ℃。6 h后，LC/MS显示进行了~80%。将混合物冷却并在DCM与水之间分配。用DCM萃取水相。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干燥。通过制备型HPLC纯化，得到淡褐色玻璃状物+(30 mg，12%)。MS：[M+H] = 580。

[1890] 制备435：(2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1891]

[1892] 在室温下，向(2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5 g，4.04 mmol)和6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.14 g，4.4 mmol)的DMF(20.2 mL)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(2.31 g，6.1 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.41 mL，8.1 mmol)。将反应在室温下搅拌18 h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液并用二乙醚(3 x)萃取混合物。用水(3x)和盐水(3x)洗涤合并的有机萃取物，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，0-100%，EtOAc的汽油40-60溶液)，得到标题化合物(1.9 g，77%)，MS：[M+H]+ = 610。

[1893] 制备436：(2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，替代性步骤

[1894] 从(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(参见制备420)和(R)-3-甲基-吗啉，以与一般步骤6类似的方法制备。MS：[M+H]+ = 610。

[1895] 制备437：(2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1896] 将HATU(3.8 g，9.9 mmol)和DIPEA(2.4 mL，13.3 mmol)加入到(2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.7 g，6.7 mmol)和6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.6 g，6.7 mmol)的DMF(10 mL)溶液中。将反应在室温下搅拌16 h，然后在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配。分离有机相，用盐水洗涤(3x)，经MgSO4干燥并真空下浓缩。通过色谱(70% EtOAc的汽油溶液)，得到标题化合物(2.1 g)，为黄色固体。MS：[M+H]+ = 594。

[1897] 制备438：(2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，替代性步骤

[1898] 从(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-甲基吗啉，以与一般步骤6类似的方法制备。MS：[M+H]+ = 594。

[1899] 制备439：(2R,5S)-4-{2-[6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1900] 在室温下，向(2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5 g，4.04 mmol)和6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.14 g，4.45 mmol)的DMF(20.2 mL)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(2.31 g，6.1 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.41 mL，8.1 mmol)。将反应在室温下搅拌18 h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液并用二乙醚(3 x)萃取混合物。用水(3x)和盐水(3x)洗涤合并的有机萃取物，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，梯度洗脱，0-100%，EtOAc的汽油40-60溶液)，得到+标题化合物(1.43 g)，MS：[M+H] = 610。

[1901] 制备440：(2R,5S)-4-{2-[6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，替代性步骤

[1902] 从(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-甲基-吗+
啉，以与一般步骤6类似的方法制备。MS：[M+H] = 610。

[1903] 制备441：(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1904] 将(2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12 g，0.32 mmol)，1,1’-羰基二咪唑(0.057 g，0.35 mmol)和DCM(5 mL)的混合物在20 ℃下搅拌24 h。加入6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.088 g，0.32 mmol)并将混合物 在35 ℃加热24 h。蒸发溶剂，将残留物溶于1,2-二氯乙烷并将混合物加热至60 ℃，保持24 h。将混合物在饱和NaHCO3水溶液(30 mL)与DCM(3 x 20 mL)之间分配，将合并的有机萃取物干燥并蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2，梯度洗脱，0-100% EtoAc的汽油40-60溶液)，得到标题化合物(0.103 g)，+
为油状物。MS：[M+H] = 628。

[1905] 制备442：2-氯-1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮盐酸盐

[1906]

[1907] 在20 ℃下，向6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(6.68 g，26 mol)的乙腈(20 mL)搅拌悬浮液中经0.2 h缓慢加入氯乙酰氯(3.83 g，2.7 mL，33.9 mmol)的乙腈(10 mL)溶液，使用外加冰-甲醇浴将反应混合物维持在20 ℃或以下。澄清溶液产生，然后，当澄清溶液的内部温度达到0 ℃时，固体开始从反应混合物中结晶。在20 ℃下继续搅拌1 h，然后缓慢加入甲苯(20 mL)和40-60石油醚溶液(20 mL)并继续搅拌0.2 h。通过过滤收集得到的无色固体，得到标题化合物(8.0 g，83%)。1H NMR(Me-d3-OD)：8.81(1H，s)，8.31(1H，s)，7.39-7.29(2H，m)，7.16-7.04(2H，m)，4.45(2H，+
s)，4.19(4H，s)，1.58(6H，s)。MS：[M+H] = 333。

[1908] 制备443：(2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[1909]

[1910] 将2-氯-1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮盐酸盐(6.63 g，17.96 mmol)，(2R,5S)-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.62 g，17.96 mmol)，碳酸钾(9.95 g，72 mmol)和精细研磨的碘化钾(5.98 g，36 mmol)的乙腈(40 mL)混合物在20 ℃下搅拌1 h。加入水(200 mL)并将混合物搅拌0.2 h，然后用EtOAc(200 mL)萃取混合物。干燥有机相(Na2SO4)并真空下蒸发，得到标题化合物(11.3 g)，为油状物，使用时不经进一步纯
1
化。H NMR(Me-d3-OD)：8.28-8.19(1H，m)，8.13-8.04(1H，m)，7.25(2H，dd)，7.04(2H，t)，4.23-4.13(1H，m)，4.13-4.04(2H，m)，4.04-3.95(3H，m)，3.81-3.58(4H，m)，3.54(1H，d)，3.25(2H，dd)，3.01-2.66(4H，m)，2.62-2.42(2H，m)，2.42-2.17(2H，m)，1.47(9H，s)，+
1.43-1.37(6H，m)，1.29-1.21(3H，m)，1.01(3H，d)。MS：[M+H] = 610。IR：vC=O 1685，1653 -1
cm 。

[1911] 制备式(I)化合物的一般步骤

[1912] 如本领域技术人员所理解的那样，使用所述策略合成的化合物可以以溶剂合物例如水合物形式存在，和/或包含残留溶剂或微量杂质。以盐形式分离的化合物可以是整数化学计量，即单-或二-盐，或中间化学计量。

[1913] 以下步骤用于举例说明制备下表8中所列实施例1-112所用的一般方法。

[1914] 方法1

[1915] 1-[2-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸甲酰胺(实施例27)

[1916] 将(R)-2-甲基-4-[2-(6-甲基氨磺酰基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(65 mg，0.14 mmol)溶于TFA(0.72 mL)并在环境温度下搅拌30 min。真空下除去溶剂。将残留物溶于MeOH并装载到SCX柱上，用MeOH然后2.0 M NH3 MeOH洗脱以释放胺。真空下除去溶剂，得到标题化合物(47 mg，93%)，为无色固体。

[1917] 方法2

[1918] 1-(2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，盐酸盐(实施例36)

[1919] 将(R)-4-[2-(2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300 mg，0.83 mmol)溶于饱和HCl的EtOAc(20.8 mL)溶液并在环境温度下搅拌 1 h。真空下除去溶剂。将残留物溶于MeOH并浓缩，将残留物在40 ℃下真空干燥，得到标题化合物(241 mg)，为米黄色固体。

[1920] 方法3

[1921] 1-(5-氟-6-苯基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮盐酸盐(实施例24)

[1922] 将(R)-4-[2-(5-氟-6-苯基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.138 g)，HCl 的1,4-二噁烷(4 M，2 mL)溶液和MeOH(2 mL)的混合物在20 ℃下搅拌3 h并通过过滤收集得到的固体，得到标题化合物(0.076 g)。

[1923] 方法4

[1924] 1-(6- 苄 基 -3,3- 二 甲 基 -2,3- 二 氢 - 吡 咯 并 [3,2-c] 吡啶-1-基)-2-((2R,5R)-2-甲氧基甲基-5-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮盐酸盐(实施例63)[1925] 将(2R,5R)-4-[2-(6-苄 基-3,3-二甲 基-2,3-二 氢-吡 咯并[3,2-c] 吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.17 g，0.33 mmol)，MeOH(5 mL)和盐酸(5 M，5 mL)的混合物在20 ℃下搅拌4 h，然后在40 ℃下搅拌
0.5 h，并将混合物真空下蒸发。将残留物再溶于MeOH并真空下再蒸发。重复与MeOH的该共沸混合物步骤4次，得到标题化合物(0.145 g)，为无色固体。

[1926] 实施例1-112

[1927] 通过与上述方法类似和/或相似的下列方法，从对应的N-Boc 保护的衍生物制备表8中所示的化合物，除非另外指出，否则采用下述任何显著变化。标题化合物可直接以游离碱或适宜盐形式分离而不经进一步纯化，或例如使用质量定向制备型HPLC、结晶或研磨进行纯化。

[1928]

[1929]

[1930]

[1931]

[1932]

[1933]

[1934]

[1935]

[1936]

[1937]

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[1939]

[1940]

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[1968]

[1969]

[1970]

[1971]

[1972]

[1973]

[1974]

[1975]

[1976] 实 施 例 113：1-{6-苄 基 -3,3-二 甲 基-1H,2H,3H-吡 咯 并 [3,2-c]吡啶-1-基}-2-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮

[1977]

[1978] 在冰冷却下，将溴乙酰氯(0.535 g，3.4 mmol)的DCM(5 mL)溶液经0.1 h加入到6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.467 g，1.7 mmol)，碳酸氢钠(1.43 g，17 mmol)，DCM(20 mL)和水(25 mL)的两相混合物中。将混合物在~0 ℃下搅拌2 h，然后分离有机相并用DCM(25 mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物，其通过色谱(SiO2，20-50% EtOAc的汽油溶液)纯化，得到固化的油状物。将该物质(0.081 g，0.23 mmol)，2-三氟甲基哌嗪(0.039 g，0.25 mmol)，碳酸钾(0.064 g，0.46 mmol)和乙腈(2 mL)的混合物在20 ℃下搅拌4 h。将混合物在水(30 mL)与DCM(3 x 20 mL)之间分配，将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到油状物。通过色谱(SiO2，0-20% MeOH的EtOAc溶液)，得到不纯产物，然后将其进一步通过色谱(SiO2，1
0-5% MeOH的EtOAc溶液)，然后制备型HPLC(基本方法)，得到标题化合物(0.005 g)。H NMR(Me-d3-OD)：8.24(1H，s)，7.94(1H，s)，7.34-7.23(4H，m)，7.23-7.16(1H，m)，4.11(2H，s)，4.03-3.92(2H，m)，3.45(3H，s)，3.08(1H，d)，3.04-2.81(3H，m)，2.32(2H，q)，1.42(6H，+
s)。MS：[M+H] = 433。

[1979] 实 施 例 114：1-{6-苄 基 -3,3-二 甲 基-1H,2H,3H-吡 咯 并 [3,2-c]吡啶-1-基}-2-[3-(氟甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮

[1980]

[1981] 以制备203中所述方法类似的方法，使用6-苄基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶，氯乙酰氯和2-氟甲基-哌嗪二乙酸盐制备。产物通过制备型HPLC纯化(基本方法)，提供标题化合物(0.05 g)。1H NMR(Me-d3-OD)：8.24(1H，s)，7.93(1H，s)，7.36-7.14(5H，m)，4.53-4.39(1H，m)，4.39-4.26(1H，m)，4.10(2H，s)，4.05-3.66(3H，m)，
3.52-3.37(2H，m)，3.25-2.76(5H，m)，2.31(1H，d)，2.25-2.08(1H，m)，1.42(6H，s)。MS：
+
[M+H] = 397。

[1982] 实 施 例 115：1-{6-苄 基 -3,3-二 甲 基-1H,2H,3H-吡 咯 并 [3,2-c]吡啶-1-基}-2-[(3S)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮

[1983]

[1984] 通过实施例114的手性制备型HPLC分离制备：LUX纤维素2(Phenomenex)，1
5 u，250 x 21.2 mm，用庚烷-乙醇 80：20洗脱，快速洗脱异构体。H NMR(Me-d3-OD)：
8.24(1H，s)，7.93(1H，s)，7.34-7.15(5H，m)，4.50-4.38(1H，m)，4.38-4.25(1H，m)，
4.10(2H，s)，3.99(2H，s)，3.40-3.35(2H，m)，3.11(1H，d)，3.03-2.77(4H，m)，2.28(1H，t)，
+
2.17-2.04(1H，m)，1.42(6H，s)。MS：[M+H] = 397。

[1985] 实 施 例 116：1-{6-苄 基 -3,3-二 甲 基-1H,2H,3H-吡 咯 并 [3,2-c]吡啶-1-基}-2-[(3R)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮

[1986]

[1987] 通过实施例113的手性制备型HPLC分离制备：LUX纤维素2(Phenomenex)，5 u，1
250 x 21.2 mm，用庚烷-乙醇 80：20洗脱，缓慢洗脱异构体。H NMR(Me-d3-OD)：8.24(1H，s)，7.94(1H，s)，7.39-7.15(5H，m)，4.50-4.37(1H，m)，4.37-4.24(1H，m)，4.10(2H，s)，
3.99(2H，s)，3.37(2H，s)，3.12(1H，s)，3.05-2.73(4H，m)，2.35-2.21(1H，m)，2.10(1H，t)，
+
1.42(6H，s)。MS：[M+H] = 397。

[1988] 实施例117-256

[1989] 通过与上述方法类似和/或相似的下列方法，从对应的N-Boc 保护的衍生物制备表9中所示的化合物，除非另外指出，否则采用下述任何显著变化。标题化合物可直接以游离碱或适宜盐形式分离而不经进一步纯化，或例如使用质量定向制备型HPLC、结晶或研磨进行纯化。

[1990] 注：a 参见制备式(I)化合物的一般步骤，上述方法1-4。b手性色谱分离的条件：c
Phenomenex LUX-纤维素2，5 µM，250 x 21.2 mm，用70/30 庚烷-EtOH洗脱。手性色谱分离的条件：Phenomenex LUX-纤维素2，5 µM，250 x 21.2 mm，用50/50 庚烷-EtOH洗脱。

[1991]

[1992]

[1993]

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[2059]

[2060]

[2061]

[2062]

[2063]

[2064]

[2065] 实 施 例 257：1-(6-苄 基 -3,3-二 甲 基 -2,3-二 氢-吡 咯 并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-((2R,5R)-2-甲氧基甲基-5-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮盐酸盐

[2066]

[2067] 将(2R,5R)-4-[2-(6-苄 基-3,3-二甲 基-2,3-二 氢-吡 咯并[2,3-b] 吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200 mg，0.38 mmol)溶于DCM(10 mL)并置于氮气氛下。将TFA(2 mL)加入到反应中并在室温下搅拌40分钟。真空下浓缩反应。将残留物在DCM(100 mL)与碳酸氢钠水溶液(100 mL)之间分配。分离各层并用DCM(2 x100 mL)萃取水层。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过色谱：(二氧化硅；30 g装填于DCM中并用5% MeOH的DCM溶液 - 5-10% MeOH：DCM：
0.5% NH4OH洗脱)，得到产物。将该物质溶于EtOAc并将该溶液用2M HCl的Et2O溶液处理并真空下浓缩，得到白色固体，将其在烘箱中在40 ℃下干燥过夜，得到标题化合物(132 mg)。1H NMR(Me-d3-OD)：7.60(1H，s)，7.33(4H，s)，7.24(1H，s)，7.03(1H，s)，4.76(1H，d)，4.67-4.54(1H，m)，4.10(2H，d)，3.84(3H，s)，3.53(6H，s)，3.26(1H，d)，3.20(3H，s)，
1.38(9H，s)。MS：[M+H]+ = 423。

[2068] 实 施 例 258：1-[3,3-二 甲 基 -6-(1H-四 唑 -5-基 )-2,3-二 氢 -吲哚-1-基]-2-((2R,5R)-2-甲氧基甲基-5-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮盐酸盐

[2069]

[2070] 将1-{2-[(2R,5R)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基]乙酰基}-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈盐酸盐(25 mg，0.06 mmol)的DMF(1 mL)搅拌溶液用叠氮化钠(9.0 mg，0.13 mmol)和氯化铵(4.0 mg，0.06 mmol)处理，并在氮气下回流加热。16 h后，将混合物过滤并真空下浓缩。残留物通过制备型HPLC(基本方法)纯化，然后用HCl的EtOAc饱和溶液处理，然后真空下浓缩至干燥，得到标题化合物(1.2 mg，4%)。1H NMR(Me-d3-OD)：8.86-8.78(1H，m)，7.77(1H，d)，7.33(1H，d)，3.95(1H，d)，3.88(1H，d)，
3.78(1H，d)，3.68(1H，d)，3.62-3.46(2H，m)，3.39-3.33(3H，m)，3.33(3H，s)，3.13(1H，d)，
3.07-2.91(2H，m)，1.49-1.35(6H，s)，1.29(3H，d)。MS：[M+H]+ = 400。

[2071] 实施例259：1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮二盐酸盐

[2072]

[2073] 将(2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.9 g，3.29 mmol)溶于EtOAc(48 mL)和4 M HCl的二噁烷(82 mL)溶液并在室温下搅拌18 h。真空下除去溶剂，用二乙醚研磨得到的固体，并在真空烘箱中在40 ℃下干燥，
1
得到标题化合物(1.36 g)。H NMR(DMSO-d6)：11.71-10.46(1H，m)，10.14(1H，s)，9.52(1H，s)，8.31(1H，s)，8.25(1H，s)，7.32(2H，dd)，7.15(2H，t)，4.12-4.01(4H，m)，4.01-3.56(7H，m)，3.45(4H，s)，3.22(2H，d)，3.17(2H，s)，3.09(1H，d)，2.89(1H，d)，1.41(6H，s)，1.24(6H，+
m)。MS：[M+H] = 510。

[2074] 实施例260：1-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮二盐酸盐

[2075]

[2076] 将4N HCl的二噁烷(35 mL)溶液加入到(2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲
基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.1 g)的EtOAc(10 mL)溶液中。将得到的悬浮液在室温下搅拌1 h。然后真空下除去溶剂。将固体在Et2O中研磨，过滤
1
收集，用Et2O洗涤并真空干燥，得到标题化合物(1.7 g)，为黄色固体。H NMR(Me-d3-OD)：
8.77(1H，s)，8.52(1H，s)，4.36-3.91(9H，m)，3.91-3.41(8H，m)，3.18-2.99(1H，m)，+
2.34-2.15(2H，m)，1.67-1.36(15H，m)，1.00(3H，t)。MS：[M+H] = 494。

[2077] 实施例261：1-[6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮二盐酸盐

[2078]

[2079] 将(2R,5S)-4-{2-[6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.43 g，2.35 mmol)溶于EtOAc(34 mL)和4 M HCl的二噁烷(59 mL)溶液并在室温下搅拌18 h。真空下除去溶剂，然后将残留物再溶于甲醇并浓缩。粗产物通过重结晶
1
(异丙醇/二乙醚)纯化，得到标题化合物(0.90 g)。H NMR(DMSO-d6)：10.64-10.27(1H，m)，9.97-9.64(1H，m)，9.43-9.02(1H，m)，8.23(1H，s)，8.08(1H，s)，7.43-7.35(1H，m)，
7.35-7.26(1H，m)，7.22-7.13(2H，m)，4.07-3.84(8H，m)，3.69-3.30(6H，m)，3.26-2.95(4H，+
m)，2.91-2.82(1H，m)，1.32(6H，d)，1.28-1.13(6H，m)。MS：[M+H] = 510。

[2080] 实施例262：1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮[2081] 将1-[6-(4- 氟- 苄 基 )-3,3-二 甲 基 -2,3-二 氢- 吡 咯 并 [3,2-b] 吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮二盐酸盐(1.8 g)溶于水(50 mL)并用乙酸乙酯(50 mL)萃取得到的溶液。将水相用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH 8)，然后用DCM(5 x 50 mL)萃取。将合并的DCM萃取物干燥
1
(Na2SO4)并真空下蒸发，得到标题化合物(1.72 g)，为泡沫。H NMR(Me-d3-OD)：8.24(1H，s)，8.07(1H，d)，7.24(2H，dd)，7.03(2H，t)，4.19-4.06(1H，m)，3.99(3H，d)，3.90(1H，d)，3.71(1H，d)，3.65-3.48(2H，m)，3.19-2.70(8H，m)，2.60-2.40(2H，m)，2.26(1H，s)，
2.09-1.93(1H，m)，1.87(1H，d)，1.41(6H，d)，1.04(3H，d)，0.97(3H，d)。

[2082] 实施例262a：1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮

[2083] 在20 ℃下，向(2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11.3 g，18.5 mmol)的乙酸乙酯(100 mL)剧烈搅拌溶液中加入HCl的二噁烷(100 mL)溶液并继续搅拌18 h。通过过滤收集得到的细黄色沉淀物并真空下干燥。
将该物质悬浮在水(200 mL)中并用EtOAc(200 mL)萃取。用0.1 M HCl水溶液(50 mL)洗涤有机相，将合并的水性萃取物在冰浴中冷却并滴加5 M NaOH水溶液进行碱化。用DCM(4 x 60 mL)萃取得到的混合物，将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并真空下蒸发，得到标题化合
1
物(8.29 g)，为无色泡沫。H NMR和MS数据与上述实施例262获得的数据相一致。IR vC=O -1
1685 cm 。

[2084] 实施例263：1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮盐酸盐

[2085] 将1-[6-(4- 氟- 苄 基 )-3,3-二 甲 基 -2,3-二 氢- 吡 咯 并 [3,2-b] 吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(1.72 g)溶于EtOAc(40 mL)，然后在搅拌和环境温度下，用4 M HCl的二噁烷和EtOAc(40 mL)混合物滴加处理。将得到的澄清溶液静置64 h，然后真空下蒸发，得到泡沫，将其溶于异1
丙醇，然后再蒸发。用乙醚研磨得到的残留物，得到标题化合物(1.43 g)，为白色粉末。H NMR(Me-d3-OD)：8.19(1H，s)，8.13(1H，s)，7.31-7.19(2H，m)，7.04(2H，t)，4.16-3.79(7H，m)，3.79-3.42(4H，m)，3.02(5H，m)，2.61-1.92(2H，m)，1.42(6H，d)，1.32(3H，s)，1.17(3H，d)，1.16-0.77(3H，m)。

[2086] 实施例264：1-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮，二盐酸盐

[2087]

[2088] 将(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌
嗪-1-甲酸叔丁酯(0.103 g)，乙酸乙酯(10 mL)和4 M HCl 的二噁烷(10 mL)混合
物在20 ℃下搅拌18 h，并通过过滤收集得到的固体，得到标题化合物(0.075 g)。1H NMR(Me-d3-OD)：8.76(1H，s)，8.48(1H，s)，7.56-7.44(1H，m)，7.11-6.98(2H，m)，4.27(5H，d)，4.16-3.96(5H，m)，3.82(3H，s)，3.66-3.41(5H，m)，3.18(4H，d)，1.62(6H，s)，1.41(6H，br m)。MS：[M+H]+ = 528。

[2089] 实施例265：1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮

[2090]

[2091] 从(R)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，以与实施例264类似的方法
1
制备。H NMR(Me-d3-OD)：8.75(1H，s)，8.37(1H，s)，7.33(2H，dd)，7.09(2H，t)，4.41(2H，s)，4.19(2H，s)，4.16(2H，s)，3.87-3.68(4H，m)，3.61-3.41(2H，m)，3.27(1H，t)，1.59(6H，+
s)，1.44(3H，d)。MS：[M+H] = 397。

[2092] 实 施 例266：3,3-二 甲 基-1-[(2S)-2-[(3R)-3-甲 基 哌 嗪-1-基 ]丁 酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈，盐酸盐

[2093]

[2094] 向(R)-2-氯-1-丁酸(0.47 mL，4.60 mmol)的DCM搅拌溶液中加入HBTU(2.18 g，5.75 mmol)。搅拌30 min后，加入三乙胺(0.96 mL，6.9 mmol)和3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈(0.80 g，4.6 mmol)，将得到的混合物搅拌过夜。加入一滴DMF 并将反应搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水洗涤。分离有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，用20%乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，得到(R)-1-(2-氯丁酰基)-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲腈，其含有未反应的3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈。将混合物溶于DCM并用2M HCl溶液洗涤。将有机物用硫酸钠干燥并浓缩，1
得到(R)-1-(2-氯丁酰基)-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲腈(0.38 g)。H NMR(400 MHz，CDCl3)8.53(s，1H)，7.38(d，1H)，7.25(d，1H)，4.22-4.29(m，1H)，4.15(d，1H)，3.87(d，1H)，
2.19-2.04(m，2H)，1.39(s，6H)，1.09(t，3H)。

[2095] 向(R)-1-(2-氯丁酰基)-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲腈(0.1 g，0.36 mmol)，(R)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.072 g，0.36 mmol)的乙腈(2.5 mL)悬浮液中加入碳酸钾(0.049 g，0.36 mmol)并将反应加热至50 ℃，保持48h，然后在80 ℃下加热24h并在60 ℃下加热36h。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水洗涤。分离有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化；用20-30%乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，得到(R)-4-[(S)-1-(6-氰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羰基)-丙基]-2-甲基-哌+
嗪-1-甲酸叔丁酯(0.023 g)。MS：[M+H] = 441。

[2096] 将4M HCl的二噁烷(1 mL)溶液加入到(R)-1-(2-氯丁酰基)-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲腈(22 mg，0.049 mmol)中并将得到的混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物浓缩并用二乙醚研磨得到的固体，得到3,3-二甲基-1-((S)-2-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)丁+酰基)二氢吲哚-6-甲腈盐酸盐(3.9 mg)。MS：[M+H] = 341。还将上清液浓缩，得到第二批3,3-二甲基-1-((S)-2-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)丁酰基)二氢吲哚-6-甲腈盐酸盐+
(11.3 mg，合并纯度~70%)。MS：[M+H] = 341。

[2097] 生物试验

[2098] XIAP，cIAP-1和 cIAP-2 BIR3区域的表达和纯化

[2099] 将人类XIAP(残基252-350)与His-tag融合、人类cIAP-1(残基267-363)与GST-tag融合以及人类cIAP-2(残基244-337)与His-tag融合的重组BIR3区域在于TB培养基中生长的大肠杆菌(Escherichia　coli)细胞中过度表达。使用Ni-NTA亲和层析(XIAP/cIAP-2)或谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B亲和层析(cIAP-1)从细胞裂解液中分离出蛋白。XIAP和cIAP-1的亲和标记物在25mM HEPES pH 7.5、100mM NaCl、50µM Zn(OAc)2和1mM Ca(OAc)2中用凝血酶切除，然后通过尺寸-排阻层析法进行BIR3区域的纯化。 cIAP-2上的His-tag未被切除且由于聚集导致的共价自-寡聚合问题，蛋白质在高于3 mg/ml时不会浓缩。将纯化的蛋白质储存在-80℃的25 mM Tris pH 7.5、100 mM NaCl中。

[2100] XIAP，cIAP-1和 cIAP-2的体外竞争置换结合试验

[2101] 测试经修饰的SMAC肽和化合物从XIAP、cIAP-1或cIAP-2中置换荧光示踪剂的能力。 将cIAP-1、cIAP-2和XIAP的BIR3区域用测试化合物或基于SMAC的肽和它们各自的肽探针(肽蛋白质研究)在测试缓冲液(50mM Hepes pH 7.5、0.025％Tween-20、0.01％BSA和1mM DTT)中孵育。阳性对照由BIR3蛋白质和示踪剂(无抑制)组成，阴性对照仅含有示踪剂(100％抑制)。在BMG Pherasta于荧光偏振模式(FP 485 nm、520 nm、520nm)被读取前，将样品在室温下孵育1 hr(XIAP和cIAP-2)或3 hr(cIAP-1)。使用非线性最小二乘分析根据剂量-反应曲线测定IC50值。

[2102] XIAP、cIAP-1和 cIAP-2试验的最终条件

[2103]。

[2104] 使用肽探针AVPIK(5&6FAM)-酰胺(探针A)在cIAP1试验中测试实施例1-24、26-43和85的化合物。其余的化合物在cIAP1试验中使用肽探针AbuRPFK(5&6FAM)-酰胺探针(探针B)进行测试。实施例25的化合物在cIAP1试验中使用肽探针AVPIK(5&6FAM)-酰胺(探针A)和肽探针AbuRPFK(5&6FAM)-酰胺探针(探针B)进行测试。实施例12、15、
20、24、29、33、35、38、40-49、51-65、67-72、74-80、83-84、86-87、89-100、102-103、106-110和 114-130、132、134-146、148-156、161-163、165、168-170、174-175、177、181、183-184、
186-190、198、211-212、214、220、222、226、228、231、235、253、255-257和265的化合物的IC50值小于10 μM或在浓度为10μM时在试验中提供至少50%的活性抑制，而实施例35、
40、42-45、47-48、56、58-60、62-64、67、70-72、74-80、83、86-87、89-100、102-103、106-110和 114-130、132、134-146、148-155、161、163、165、168-170、174-175、177、181、183-184、
186-190、198、211-212、214、220、222、226、228、231、235、253和255-256的化合物的IC50值小于1 μM或在浓度为1 μM时提供至少50%的活性抑制。优选的本发明化合物对XIAP和/或cIAP1和/或cIAP2的IC50值小于0.1 μM。以上试验中的本发明化合物的数据列于表10中。

[2105] 抗增殖活性

[2106] 使用阿尔玛蓝试验测量细胞生长抑制(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal　of　Immunological　Methods 1998, 213, 157-167)。此方法是基于活细胞还原刃天青为其荧光产物试卤灵的能力。对于每个增殖试验，将细胞接种到96孔板上，并在加入抑制剂化合物之前先恢复16小时，而后再添加抑制剂化合物(在0.1％DMSO v/v中)反应72小时。在孵育期结束时，加入10%(v/v)阿尔玛蓝并在测定535nM ex/590nM em处的荧光产物之前再孵育6小时。

[2107] 通过测量化合物在3个癌细胞系中抑制生长的能力来测定本发明化合物的抗增殖活性：

[2108] ● EVSA-T(人乳腺癌)DSMZ cat.no. ACC 433

[2109] ● MDA-MB-231(人乳腺癌)ECACC cat. no. 92020424

[2110] ● HCT116(人结肠癌)ECACC cat. no. 91091005(用作非特异性细胞毒性的对照的不敏感的细胞系)。

[2111] 发现本发明的许多化合物在EVSA-T细胞系试验中EC50值小于1 µM(和对MDA-MB-231细胞系小于10 µM)和优选的化合物在EVSA-T细胞试验中EC50值小于0.1µM(和对MDA-MB-231细胞系小于1 µM)和对HCT116细胞的EC50 >10µM。

[2112] 在使用细胞系EVSA-T的试验中，实施例29、41-45、47-48、56、58-60、62-64、67-68、70-71、74-80、82-83、86-94、96-97、99-101、104-106、108-112、118-122、126、128、
130、131-133、135-137、140-141、143-153、157-161、163-167、170-180、182、184-186、
188-195、197-256和259-264的EC50值小于10 μM。在使用细胞系MDA-MB-231的试验中，实施例47-48、58、60、63-64、67、75-80、82-83、86-91、93-94、96-97、99-101、104-106、
110-112、119、121-122、128、130、131-133、137、144、146-148、150-151、157-160、163-167、
170-180、182、184-186、188-195、197-221、223-256和259-264的EC50值小于10 μM。以上试验中的本发明化合物的数据列于表10中。

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