一种含曲安奈德的复方口腔粘贴片及其制备方法

摘要

本发明涉及一种含曲安奈德的复方口腔粘贴片以及其制备方法，所述的口腔粘贴片分为含药层与支持层，其中含药层各组分的重量配比为：曲安奈德：0.01-0.05、甲硝唑：1-20、填充剂：25-80、粘合剂：10-50、润滑剂：1-8、包合材料：10-50、矫味剂：1-10；支持层由填充剂乳糖、着色剂、润滑剂硬脂酸镁与二氧化硅构成。本制备品为糖皮质激素类药与消炎药的组合，能起消炎止痛和抗感染作用，治疗口腔溃疡引起的一系列不适症状。

权利要求

1.一种含曲安奈德的复方口腔粘贴片，其特征在于：贴片为双层片，包括含药层和支持层；

所述含曲安奈德的复方口腔粘贴片的制备方法，包括下述工序：①原辅料分别过100目筛；

②将包合材料、矫味剂以及甲硝唑用球磨机碾磨充分，取出过80目筛，备用；

③将曲安奈德与填充剂以等量递增方式混合，而后加入粘合剂、以及②中的甲硝唑包合物置湿法制粒机中，用80％的乙醇制软材，24目筛制粒；

④将所制得颗粒放入烘箱中以50℃-60℃烘干，24目筛整粒；

⑤加入润滑剂混合均匀，测定曲安奈德以及甲硝唑的含量以及含量均匀度；

以上5步为制含药层颗粒；

⑥支持层的制备：将色素均匀溶解于润湿剂中倒入装有填充剂的湿法制粒机中搅拌制粒，24目过软材，并将所制得颗粒放入烘箱中烘干，24目整粒；

⑦压片：双层压片机压片，先调整好含药层的片重再调整整片的重量即得，检测合格后包装入库；

所述含药层包括以下辅料：填充剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种的组合；粘合剂为羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素E4M、卡波姆974PNF中的一种或几种组合；润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅中或两者的组合；包合材料为羟丙基倍他环糊精；

矫味剂为甜菊素；

每1000片含药层成分组成为：曲安奈德15-25mg

甲硝唑2-5g

填充剂30g-50g

粘合剂20g-50g

润滑剂2g-5g

包合材料20g-40g

矫味剂2g-5g。

2.根据权利要求1所述的复方口腔粘贴片，其特征在于：每1000片含药层成分组成为：曲安奈德15mg

甲硝唑5g

乳糖30g

羟丙甲纤维素K4M 30g

卡波姆974PNF 10g

羟丙基倍他环糊精40g

甜菊素5g

硬脂酸镁1.5g

二氧化硅1.5g。

3.根据权利要求1所述的复方口腔粘贴片，其特征在于：支持层包括以下辅料：填充剂、润湿剂、润滑剂、色素，填充剂为乳糖、甘露醇、可压性淀粉中的一种或几种组合；润湿剂为水或乙醇；润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或两种组合；色素包括但不限于柠檬黄、胭脂红、日落黄、苋菜红、诱惑红、赤鲜红、亮蓝。

4.根据权利要求3所述的复方口腔粘贴片，其特征在于：每1000片支持层含有乳糖

20-50g、柠檬黄1g、硬脂酸镁1g、二氧化硅1g。

5.一种含曲安奈德的复方口腔粘贴片的制备方法，包括下述工序：①原辅料分别过100目筛；

②将包合材料、矫味剂以及甲硝唑用球磨机碾磨充分，取出过80目筛，备用；

③将曲安奈德与填充剂以等量递增方式混合，而后加入粘合剂、以及②中的甲硝唑包合物置湿法制粒机中，用80％的乙醇制软材，24目筛制粒；

④将所制得颗粒放入烘箱中以50℃-60℃烘干，24目筛整粒；

⑤加入润滑剂混合均匀，测定曲安奈德以及甲硝唑的含量以及含量均匀度；

以上5步为制含药层颗粒；

⑥支持层的制备：将色素均匀溶解于润湿剂中倒入装有填充剂的湿法制粒机中搅拌制粒，24目过软材，并将所制得颗粒放入烘箱中烘干，24目整粒；

⑦压片：双层压片机压片，先调整好含药层的片重再调整整片的重量即得；检测合格后包装入库。

说明书

一种含曲安奈德的复方口腔粘贴片及其制备方法

技术领域：

[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及一种含曲安奈德的复方口腔粘贴片以及其制备方法，具体涉及一种甲硝唑与曲安奈德的复方缓释口腔粘贴片以及其制备方法。背景技术：

[0002] 甲硝唑抗厌氧菌的作用机制是该药物化学结构中硝基在无氧环境下可被厌氧菌还原成胺基，产生细胞毒物质，抑制敏感菌的DNA合成过程而使细菌死亡。由于该药物对厌氧菌等敏感微生物作用强，而且具有不产生抗菌性等优点，甲硝唑是WHO推荐用于抗厌氧药首选药物。

[0003] 曲安奈德是糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏作用，并且作用强而持久，可供局部用药。能减轻充血，降低毛细血管的通透性；抑制粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞向炎症部位迁移；阻止炎症介质如激肽类、组胺、慢反应物质释放反应；抑制吞噬细胞功能，稳定溶酶体膜；阻止补体参与炎症反应。从而减轻急性炎症症状和抑制炎症后组织损伤修复，预防瘢痕形成。

[0004] 甲硝唑与曲安奈德联合使用，能起到很好的消炎止痛的效果，且加入辅料后能很好的粘附在口腔表面，起到治疗口腔溃疡的作用。曲安奈德于1958年由美国Squibb公司（现属Bristol-Myers Squibb公司）合成，1960年获得FDA批准上市0.1%曲安奈德口腔软膏（商品名： In Orabase）。我国未见含有曲安奈德治疗口腔溃疡的产品上市。

[0005] 现有技术中CN101450053A公开了一种甲硝唑口腔溃疡双层粘贴片，该制备方法中是将含药层外用喷膜机一层保护层，自然晾干，生产时繁琐稍不注意就容易导致片子粘黏，且自然晾干所需时间长，生产效率极低。甲硝唑极苦，一旦释放出来，口感极差。且单独使用甲硝唑时只能针对厌氧菌感染，效果不明显。

[0006] CN101337004A公开了口腔溃疡散，其制备方法是由甲硝唑、地塞米松、黄芪等多味中药制备成的片剂，且其服用方式为口服或含化，而不是直接用在口腔溃疡处，起效慢。采用的非双层片技术，无法满足药物在口腔中长时间、定 点释放，且该处方中使用的地塞米松的量较大，为0.75g/份，易引起钠、水潴留等副作用。

[0007] CN1528460A公开了一种主治口腔溃疡的复方局部用药物。其组成为抗菌药物、局部麻醉药物、皮质激素消炎药物的组合，该制剂所制得为膜剂使用时很容易随着吞咽或者经唾液流走，对患处起不到很好的治疗作用。该制剂中采用的膜剂技术，药物化学稳定性方面没有双层片稳定，同时处方中使用到了局麻制剂，虽然能在短时间对溃疡处的疼痛起到一定的止痛作用但副作用极强。且将抗菌药甲硝唑制成膜剂，掩盖甲硝唑极强的苦味，口感极差。

[0008] CN1899292A公开了一种曲安奈德局部成膜凝胶组合物。其主药成分仅为曲安奈德，采用膜剂，保存条件更苛刻。治疗口腔溃疡单一处方的效果远不如与甲硝唑联用有效。

[0009] 以往，口腔溃疡局部治疗的药物剂型可分为3类：液体制剂（各种漱口液）、半固体制剂（软膏、糊剂、凝胶类）和固体制剂（散剂）。它们是将药物粉碎成末直接涂敷于创面或将药物溶于蒸馏水、生理盐水、软膏或凝胶、明胶等载体中再作用于创面，例如西瓜霜喷剂。但这些剂型存在以下问题：不能在溃疡部位长时间滞留、无法有效控制药物的释放、并且不能使溃疡部位免受机械性刺激之苦。本产品能延长了药物在给药部位的滞留时间，使制剂与粘膜密切接触，并能控制药物的释放；用药方便，病人更易接受；抗机械刺激性强，更新修复快；药物不向整个口腔内扩散，可减少药物异味等带来的不适等优点。且将甲硝唑先充分包合再制粒，能掩盖甲硝唑的苦味，口感更好。发明内容：

[0010] 本发明的目的是针对现有技术所制双层片效率低以及使用时容易将甲硝唑的苦味暴露。同时为了研发一种能有效治疗口腔溃疡的制剂，本发明提供了一种曲安奈德与甲硝唑的复方口腔粘贴片剂。该双层片配方合理、质量稳定、使用简单、口感好、毒副作用低。

[0011] 本发明人通过大量试验和研究发现，使用羟丙基纤维素、卡波姆为主要成份的高分子基剂，对口腔粘膜的粘附性大，遇唾液膨胀，覆盖在患者病变部位形成柔软的薄膜，对患处起保护作用，缓解接触性疼痛。另外，具有物理摩擦不易分离（创面粘附性），在局部长时间缓慢溶解释放（局部缓释性）的特性。且使用甜菊素进行包合后的甲硝唑能缓慢释放出来，掩盖了甲硝唑的苦味。

[0012] 为了具有疗效，根据实验结果我们选用甲硝唑最佳用量范围为2-5g/1000片，研磨包合时间为4小时以上，同时为了避免研磨过久导致原辅料不稳定， 我们最好能在6小时之内研磨完成。

[0013] 另外一个目的是提供一种含曲安奈德的复方口腔粘贴片的制备方法，该工艺可重复，操作可行，能产业化。

[0014] ①原辅料分别过100目筛

[0015] ②将包合材料、矫味剂以及甲硝唑用球磨机碾磨，取出过80目筛，备用。

[0016] ③将曲安奈德与填充剂以等量递增方式混合，而后加入粘合剂、以及②中的甲硝唑包合物置湿法制粒机中，用80%的乙醇制软材，24目筛制粒。

[0017] ④将所制得颗粒放入烘箱中以50℃-60℃烘干，24目筛整粒。

[0018] ⑤加入润滑剂混合均匀，测定曲安奈德以及甲硝唑的含量以及含量均匀度。以上5步为制含药层颗粒。

[0019] ⑥支持层的制备：将色素均匀溶解于润湿剂中倒入装有填充剂的湿法制粒机中搅拌制粒，24目过软材，并将所制得颗粒放入烘箱中烘干，24目整粒。

[0020] ⑦压片：用ZPW23冲双层压片机压片，先调整好含药层的片重再调整整片的重量既得。检测合格后包装入库。

[0021] 由于曲安奈德在该产品的组分中比例低，采用了等量递增方式将曲安奈德先与填充剂混合均匀后再制粒。为了掩盖甲硝唑的苦味，先将其与包合材料、矫味剂一起进行包合后再与曲安奈德共同制粒。此外为了防止使用不方便，我们制备成含药层与支持层的双层片。该工艺可重复，操作可行，并且能产业化生产。

[0022] 根据长期以及加速六个月的稳定性试验表明本发明所制得的曲安奈德的复方口腔粘贴片对高温以及高湿的耐受力较好，质量稳定性好。

[0023] 为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

[0024] 一种含曲安奈德的复方口腔粘贴片，所述的粘贴片含药层含有主药曲安奈德、甲硝唑、填充剂、粘合剂、润滑剂、包合材料、矫味剂。支持层含有填充剂、着色剂、润滑剂。所述的曲安奈德复方口腔粘贴片其特征是含药层的各组分的重量配比为：曲安奈德：0.01-0.05、甲硝唑：1-20、填充剂：25-80、粘合剂：10-50、润滑剂：1-8、包合材料：10-50、矫味剂：1-10；支持层组分的重量配比为：乳糖20-50、着色剂1、硬脂酸镁1、二氧化硅1。

[0025] 本发明所述的曲安奈德、甲硝唑为白色或类白色结晶性粉末。本发明所述的含曲安奈德的复方口腔粘贴片，其中填充剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种的组合；粘合剂为羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素E4M、卡波姆中的一种或几种组合；润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅中或两者的组 合；包合材料为羟丙基倍他环糊精；矫味剂为甜菊素。支持层由下列组分构成填充剂、润湿剂、润滑剂、色素等，优选乳糖、甘露醇、可压性淀粉、硬脂酸镁、二氧化硅，色素包括但不限于柠檬黄、胭脂红、日落黄、苋菜红、诱惑红、赤鲜红、亮蓝。根据以上各辅料的特征，我们对制备工艺进行控制，以颗粒的流动性、水分、药物的含量均一性、休止角作为处方与工艺筛选的指标对辅料用量以及工艺进行了筛选。在该工艺研究过程中筛选了混合时间对曲安奈德的含量均匀度的影响，干燥时间对粘附力的影响，压力大小对释放度的影响。并结合所制得颗粒的休止角对压片进行了评估。具体实施方案：

[0026] 下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。

[0027] 实施例1：一种含曲安奈德的复方口腔粘贴片的制备之一：

[0028] 含药层处方（1000片）由下列重量组分组成：

[0029] 曲安奈德 10mg

[0030] 甲硝唑 20g

[0031] 乳糖 25g

[0032] 羟丙甲纤维素E4M 50g

[0033] 羟丙甲倍他环糊精 10g

[0034] 甜菊素 10g

[0035] 硬脂酸镁：1g

[0036] 支持层处方（1000片）由下列重量组分组成：

[0037] 乳糖 20g

[0038] 胭脂红 1g

[0039] 80%乙醇 4g

[0040] 硬脂酸镁 1g

[0041] 制备方法：将原辅料分别过100目筛。含药层的制备：将处方量的羟丙基倍他环糊精、甜菊素以及甲硝唑用球磨机碾磨约4小时，取出过80目筛，备用。将曲安奈德与乳糖以等量递增方式混合，然后加入羟丙甲纤维素E4M以及甲硝唑包合物置湿法制粒机中，用80%乙醇制软材，24目筛制粒。将所得颗粒放入烘箱中以50℃-60℃烘干，至水分在1%-3%之间，24目筛整粒。加入硬脂酸镁混合均匀，测定曲安奈德以及甲硝唑的含量以及含量均匀度。支持层的制备：将处方量的胭脂红溶于80%的乙醇，加入乳糖，在湿法制粒机制粒，烘干、整粒， 加入硬脂酸镁混合。用双层压片机压片，并调整片重，检测合格后，包装，既得。

[0042] 实施例2：一种含曲安奈德的复方口腔粘贴片的制备之二：

[0043] 含药层处方（1000片）由下列重量组分组成：

[0044] 曲安奈德 15mg

[0045] 甲硝唑 5g

[0046] 乳糖 30g

[0047] 羟丙甲纤维素K4M 30g

[0048] 卡波姆974PNF 10g

[0049] 羟丙基倍他环糊精 40g

[0050] 甜菊素 5g

[0051] 硬脂酸镁 1.5g

[0052] 二氧化硅 1.5g

[0053] 支持层处方（1000片）由下列重量组分组成：

[0054] 乳糖 30g

[0055] 柠檬黄 1g

[0056] 80%乙醇 6g

[0057] 硬脂酸镁 1g

[0058] 二氧化硅 1g

[0059] 制备方法：将原辅料分别过100目筛，含药层的制备：将处方量的羟丙基倍他环糊精、甜菊素以及甲硝唑用球磨机碾磨约4小时，取出过80目筛，备用。将曲安奈德与乳糖以等量递增方式混合，然后加入羟丙甲纤维素、卡波姆以及甲硝唑包合物置湿法制粒机中，用80%乙醇制软材，24目筛制粒。将所得颗粒放入烘箱中以50℃-60℃烘干，至水分在1%-3%之间，24目筛整粒。加入硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，测定曲安奈德以及甲硝唑的含量以及含量均匀度。支持层的制备：将处方量的柠檬黄溶于80%的乙醇，加入到乳糖中，置湿法制粒机制粒，烘干、整粒，加入硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀，用双层压片机压片，并调整片重，检测合格后，包装，既得。

[0060] 实施例3：一种含曲安奈德的复方口腔粘贴片的制备之三：

[0061] 含药层处方（1000片）由下列重量组分组成：

[0062] 曲安奈德 20mg

[0063] 甲硝唑 3g

[0064] 预胶化淀粉 40g

[0065] 羟丙甲纤维素E4M 50g

[0066] 羟丙基倍他环糊精 30g

[0067] 甜菊素 3g

[0068] 硬脂酸镁 3g

[0069] 支持层处方（1000片）由下列重量组分组成：

[0070] 预胶化淀粉 40g

[0071] 柠檬黄 1g

[0072] 80%乙醇 8g

[0073] 硬脂酸镁 2g

[0074] 制备方法：将原辅料分别过100目筛，含药层的制备：将处方量的羟丙基倍他环糊精、甜菊素以及甲硝唑用球磨机碾磨约4小时，取出过80目筛，备用。将曲安奈德与预胶化淀粉以等量递增方式混合，然后加入羟丙甲纤维素E4M以及甲硝唑包合物置湿法制粒机中，用80%乙醇制软材，24目筛制粒。将所得颗粒放入烘箱中以50℃-60℃烘干，至水分在1%-3%之间，24目筛整粒。加入润滑剂混合均匀，测定曲安奈德以及甲硝唑的含量以及含量均匀度。支持层的制备：将处方量的柠檬黄溶于80%的乙醇，加入预胶化淀粉，置湿法制粒机中制粒，烘干、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀。用双层压片机压片，并调整片重，检测合格后，包装，既得。

[0075] 实施例4：一种含曲安奈德的复方口腔粘贴片的制备之四：

[0076] 含药层处方（1000片）由下列重量组分组成：

[0077] 曲安奈德 25mg

[0078] 甲硝唑 2g

[0079] 甘露醇 20g

[0080] 微晶纤维素 20g

[0081] 羟丙甲纤维素E4M 30g

[0082] 羟丙基倍他环糊精 15g

[0083] 甜菊素 2g

[0084] 二氧化硅 3g

[0085] 支持层处方（1000片）由下列重量组分组成：

[0086] 甘露醇 50g

[0087] 柠檬黄 1g

[0088] 80%乙醇 8g

[0089] 硬脂酸镁 2g

[0090] 制备方法：将原辅料分别过100目筛，含药层的制备：将处方量的羟丙基倍他环糊精、甜菊素以及甲硝唑用球磨机碾磨约4小时，取出过80目筛，备用。将曲安奈德与甘露醇以等量递增方式混合，然后加入微晶纤维素、羟丙甲纤维素E4M以及甲硝唑包合物置湿法制粒机中，用80%乙醇制软材，24目筛制粒。将所得颗粒放入烘箱中以50℃-60℃烘干，至水分在1%-3%之间，24目筛整粒。加入润滑剂混合均匀，测定曲安奈德以及甲硝唑的含量以及含量均匀度。支持层的制备：将处方量的柠檬黄溶于80%的乙醇，加入到甘露醇中，置湿法制粒机制粒，烘干、整粒，加入硬脂酸镁、用双层压片机压片，并调整片重，检测合格后，包装，既得。

[0091] 实施例5：一种含曲安奈德的复方口腔粘贴片的制备之五：

[0092] 含药层处方（1000片）由下列重量组分组成：

[0093] 曲安奈德 30mg

[0094] 甲硝唑 10g

[0095] 乳糖 20g

[0096] 甘露醇 50g

[0097] 羟丙甲纤维素K4M 30g

[0098] 卡波姆 10g

[0099] 羟丙基倍他环糊精 30g

[0100] 甜菊素 5g

[0101] 二氧化硅 3g

[0102] 支持层处方（1000片）由下列重量组分组成：

[0103] 乳糖 50g

[0104] 柠檬黄 1g

[0105] 80%乙醇 8g

[0106] 硬脂酸镁 1g

[0107] 二氧化硅 1g

[0108] 制备方法：将原辅料分别过100目筛，含药层的制备：将处方量的羟丙基倍他环糊精、甜菊素以及甲硝唑用球磨机碾磨约4小时，取出过80目筛，备用。将曲安奈德与乳糖以等量递增方式混合，然后加入甘露醇、羟丙甲纤维素K4M、卡波姆以及甲硝唑包合物置湿法制粒机中，用80%乙醇制软材，24目筛制粒。将所得颗粒放入烘箱中以50℃-60℃烘干，至水分在1%-3%之间，24目筛整粒。加入润滑剂混合均匀，测定曲安奈德以及甲硝唑的含量以及含量均匀度。支持层的制备：将处方量的柠檬黄溶于80%的乙醇，加入到乳糖中，置湿法制粒机制 粒，烘干、整粒，加入硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀。用双层压片机压片，并调整片重，检测合格后，包装，既得。

[0109] 实施例6：一种含曲安奈德的复方口腔粘贴片的制备之六：

[0110] 含药层处方（1000片）由下列重量组分组成：

[0111] 曲安奈德 40mg

[0112] 甲硝唑 15g

[0113] 乳糖 50g

[0114] 微晶纤维素 20g

[0115] 羟丙甲纤维素E4M 30g

[0116] 卡波姆 20g

[0117] 羟丙基倍他环糊精 40g

[0118] 甜菊素 8g

[0119] 硬脂酸镁 1g

[0120] 二氧化硅 2g

[0121] 支持层处方（1000片）由下列重量组分组成：

[0122] 乳糖 50g

[0123] 日落红 1g

[0124] 80%乙醇 8g

[0125] 硬脂酸镁 1g

[0126] 二氧化硅 1g

[0127] 制备方法：将原辅料分别过100目筛，含药层的制备：将处方量的羟丙基倍他环糊精、甜菊素以及甲硝唑用球磨机碾磨约4小时，取出过80目筛，备用。将曲安奈德与乳糖以等量递增方式混合，然后加入微晶纤维素、羟丙甲纤维素E4M、卡波姆以及甲硝唑包合物置湿法制粒机中，用80%乙醇制软材，24目筛制粒。将所得颗粒放入烘箱中以50℃-60℃烘干，至水分在1%-3%之间，24目筛整粒。加入润滑剂混合均匀，测定曲安奈德以及甲硝唑的含量以及含量均匀度。支持层的制备：将处方量的日落黄溶于80%的乙醇，加入到乳糖中，置湿法制粒机中制粒，烘干整粒。加入硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀用双层压片机压片，并调整片重，检测合格后，包装，既得。

[0128] 实施例7：一种含曲安奈德的复方口腔粘贴片的制备之七：

[0129] 含药层处方（1000片）由下列重量组分组成：

[0130] 曲安奈德 50mg

[0131] 甲硝唑 20g

[0132] 预胶化淀粉 50g

[0133] 微晶纤维素 20g

[0134] 羟丙甲纤维素K4M 50g

[0135] 羟丙基倍他环糊精 50g

[0136] 甜菊素 10g

[0137] 硬脂酸镁 1g

[0138] 二氧化硅 2g

[0139] 支持层处方（1000片）由下列重量组分组成：

[0140] 乳糖 40g

[0141] 柠檬黄 1g

[0142] 80%乙醇 8g

[0143] 二氧化硅 3g

[0144] 制备方法：将原辅料分别过100目筛，含药层的制备：将处方量的羟丙基倍他环糊精、甜菊素以及甲硝唑用球磨机碾磨约4小时，取出过80目筛，备用。将曲安奈德与预胶化淀粉以等量递增方式混合，然后加入微晶纤维素、羟丙甲纤维素K4M以及甲硝唑包合物置湿法制粒机中，用80%乙醇制软材，24目筛制粒。将所得颗粒放入烘箱中以50℃-60℃烘干，至水分在1%-3%之间，24目筛整粒。加入润滑剂混合均匀，测定曲安奈德以及甲硝唑的含量以及含量均匀度。支持层的制备：将处方量的柠檬黄溶于80%的乙醇，加入到乳糖中，置湿法制粒机中制粒，烘干、整粒，加入二氧化硅混合均匀。用双层压片机压片，并调整片重，检测合格后，包装，既得。

[0145] 实施例8：根据权利要求1结合上市产品奥可安的规格来优选甲硝唑的用量范围以及苦味掩盖程度：甲硝唑的用量越大效果愈明显，但用量过大后苦味难以掩盖。用量过小，难以起到治疗作用。现考察权利要求5中甲硝唑包合物的制备工艺，取不同量的甲硝唑与包合物（以实施例1中的包合物与甜菊素的用量比来选择）在球磨机内研磨不同的时间后口感情况，结果见表1：

[0146] 表1：不同量的甲硝唑与包合物在球磨机内研磨不同的时间口感情况：

[0147]

[0148]

[0149] 为了具有疗效，根据实验结果我们选用甲硝唑最佳用量范围为2-5g/1000片，研磨包合时间为4小时以上，同时为了避免研磨过久导致原辅料不稳定，我们最好能在6小时之内研磨完成。

[0150] 实施例9：以实施例2中的处方作为研究对象，考察湿法制粒机混合时间对曲安奈德含量均匀度的影响：按权利要求2中所述的制备工艺，混合4分钟、6分钟、8分钟时分别在5个不同部位取样约5g，分别测定曲安奈德含量。结果见表2：

[0151] 表2：混合时间对曲安奈德含量均匀度的影响：

[0152]

[0153] 根据表2：可以看出混合4-8min均能满足要求，为了节省时间以及动力，我们选择混合4min即可。

[0154] 实施例10：以实施例2中的处方作为研究对象，考察含干燥后的水分对粘附力的影响：按照权利要求2中所述的烘干工艺，分别将含药层以及支持层烘干1.5小时、2.0小时、2.5小时，测定相应的颗粒的水分后。最终通过测定该双层片的粘附力。结果见表3：

[0155] 表3：烘干时间对粘附力的影响：

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[0157] 根据表3：可以看出烘干时间越久，颗粒所含水分越少，粘附力越大。一般来说当粘附力≥120g时能很好的粘贴在口腔溃疡患处。在实际生产中结合动力费用以及颗粒流动性来选择烘干时间。在2.0-2.5小时内。

[0158] 实施例11：以实施例2的处方作为研究对象，考察压片时使用的压力大小对甲硝唑以及曲安奈德的溶出度以及片型的影响。我们设置压力为3kg、4kg、5kg，通过测定脆碎度、是否有毛孔、溶出度来选择压力。结果见表4：

[0159] 表4：压力大小对溶出度以及片型的影响

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[0161] 根据表3可以看出压力对片型、脆碎度以及溶出均有一定程度的影响，当压力为3kg时片型不光洁有毛孔，且释放度接近上限，因此我们在选择压力大小时优选4-5kg作为压片指标。

[0162] 按照实施例2中的处方工艺制备出来的样品，采用聚氯乙烯药用硬片及药品包装用铝箔包装后，与市售样品对比（市售样品为商品名为奥可安的甲硝唑口颊片、商品名为：的曲安奈德口腔粘贴片）在40℃、RH75%以及25℃、RH60%环境中放置6个月，检测各项质量指标，与0个月比较，均无明显变化，符合质量标准中的有关规定。结果见表5-7：

[0163] 表5：自制样品放置于加速以及长期条件下考察六个月的稳定性数据：

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[0165] 表6：商品名为奥可安的甲硝唑口颊片加速以及长期六个月的稳定性数据：

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[0167] 表7：商品名为： 的曲安奈德口腔粘贴片加速以及长期六个月的稳定性数据：

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