本发明提供的一种5-氨甲基吡啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：3位取代的5-羟甲基吡啶、叠氮试剂、催化试剂反应，得3位取代的5-叠氮甲基吡啶；3位取代的5-叠氮甲基吡啶与还原剂反应，即得。该制备方法，工艺简单、条件温和、操作安全、收率高。
1.一种5-氨甲基吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤： （1）3位取代的5-羟甲基吡啶、叠氮试剂、催化试剂反应，得3位取代的5-叠氮甲基吡啶； （2）3位取代的5-叠氮甲基吡啶与还原剂反应，即得。
2.根据权利要求1所述的一种5-氨甲基烟酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，3位取代基为卤素或酯基。
3.根据权利要求1所述的一种5-氨甲基烟酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，3位取代的5-羟甲基吡啶、叠氮试剂和催化试剂的摩尔比为1.0:1.0-3.0:0.1-3.0；反应温度为-5℃到溶剂的回流温度，反应时间为3-30h。
4.根据权利要求1所述的一种5-氨甲基烟酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述叠氮试剂为叠氮钠、叠氮磷酸二苯酯或对乙酰氨基苯磺酰叠氮。
5.根据权利要求1所述的一种5-氨甲基烟酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述催化试剂选自碱性催化试剂、相转移催化剂和羟基活化剂中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的一种5-氨甲基烟酸的制备方法，其特征在于：所述碱性催化试剂为非亲核性有机碱，所述非亲核性有机碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和喹啉；所述相转移催化剂包括四丁基溴化铵和四丁基碘化胺；所述羟基活化剂包括对甲基苯磺酰氯、2,4,6-三甲基苯磺酰氯、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯、对甲基苯磺酰咪唑、2,4,6-三甲基苯磺酰咪唑和2,4,6-三异丙基苯磺酰咪唑。
7.根据权利要求1所述的一种5-氨甲基烟酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，反应体系的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或石油醚。
8.根据权利要求1所述的一种5-氨甲基烟酸的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，还原剂选自氢气、水合肼、甲酸、甲酸盐、硼氢化钠和1,4-二氢吡啶及其衍生物中的一种或几种组合；反应体体系中还包括催化剂，所述催化剂选自钯碳、三碘化铝、过渡金属、三氟化硼乙醚和三苯基膦中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的一种5-氨甲基烟酸的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，反应温度为-5℃到溶剂的回流温度，反应时间为0.5-30h。
10.根据权利要求1所述的一种5-氨甲基烟酸的制备方法，其特征在于：步骤（2）中， 反应体系的溶剂为低碳烷烃醇、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙酸或甲酸。
一种5-氨甲基吡啶衍生物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成领域，特别涉及一种5-氨甲基吡啶衍生物的制备方法。
背景技术
[0002] 5-氨甲基吡啶衍生物是一类重要的医药中间体，如5-氨甲基烟酸甲酯、5-氨甲基-3-溴吡啶均可用于制备多种重要的原料药。5-氨甲基吡啶衍生物通常采用将5-羟甲基吡啶衍生物中的羟基进行官能团转化制得。例如，专利US2006287522A1中公开了一种以5-羟甲基-3-溴吡啶为原料，经卤代替、胺化两步制得5-氨甲基-3-溴吡啶，然而，该方法收率较低，仅为36%。
发明内容
[0003] 发明目的：本发明的目的在于提供工艺简单、反应条件温和的5-氨甲基吡啶衍生物的制备方法。
[0004] 技术方案：本发明提供的一种5-氨甲基吡啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0005] （1）3位取代的5-羟甲基吡啶、叠氮试剂、催化试剂反应，得3位取代的5-叠氮甲基吡啶；
[0006] （2）3位取代的5-叠氮甲基吡啶与还原剂反应，即得。
[0007] 步骤（1）中，3位取代的5-羟甲基吡啶、叠氮试剂和催化试剂的摩尔比为1.0:1.0-3.0:0.1-3.0；反应温度为-5℃到溶剂的回流温度，反应时间为3-30h。
[0008] 步骤（1）中，所述叠氮试剂为叠氮钠、叠氮磷酸二苯酯或对乙酰氨基苯磺酰叠氮。
[0009] 步骤（1）中，所述催化试剂选自碱性催化试剂、相转移催化剂和羟基活化剂中的一种或几种；其中，所述碱性催化试剂为非亲核性有机碱，所述非亲核性有机碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和喹啉；所述相转移催化剂包括四丁基溴化铵和四丁基碘化胺；所述羟基活化剂包括对甲基苯磺酰氯、2,4,6-三甲基苯磺酰氯、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯、对甲基苯磺酰咪唑、2,4,6-三甲基苯磺酰咪唑和2,4,6-三异丙基苯磺酰咪唑。
[0010] 步骤（1）中，反应体系的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或石油醚。
[0011] 步骤（2）中，还原剂选自氢气、水合肼、甲酸、甲酸盐、硼氢化钠和1,4-二氢吡啶及其衍生物中的一种或几种组合；反应体体系中还包括催化剂，所述催化剂选自钯碳、三碘化铝、过渡金属（如镁、钙及锌）、三氟化硼乙醚和三苯基膦中的一种或几种。
[0012] 步骤（2）中，反应温度为-5℃到溶剂的回流温度，反应时间为0.5-30h，优选8-16h。
[0013] 步骤（2）中，反应体系的溶剂为低碳烷烃醇（如甲醇、乙醇及异丙醇等）、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙酸或甲酸。
[0014] 反应方程式如下：
[0015]
[0016] 其中，R为卤素或酯基，优选溴或甲酸酯基
[0017] 有益效果：本发明提供的5-氨甲基吡啶衍生物的制备方法，工艺简单、条件温和、操作安全、收率高。
具体实施方式
[0018] 根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
[0019] 实施例15-氨甲基-3-溴吡啶的制备
[0020] 5-氨甲基-3-溴吡啶的制备，采用以下工艺：
[0021] （1）5-叠氮甲基-3-溴吡啶的制备：在三颈瓶中分别加入1.00g5-羟甲基-3-溴吡啶，2.63g叠氮磷酸二苯酯与10mL四氢呋喃；氮气保护下，将反应体系冷却到10℃以下，将0.89g1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯滴加到反应液中，室温反应12h。减压浓缩去除挥发物，柱层析得5-叠氮甲基-3-溴吡啶0.98g。
[0022] （2）5-氨甲基-3-溴吡啶的制备：将0.98g5-叠氮甲基-3-溴吡啶溶解于20ml THF和2ml水中，在冰水浴下加入2.41g三苯基膦，5℃下反应16h；乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析得到产品0.70g。
[0023] 总收率为70%。
[0024] 反应式如下：
[0025]
[0026] MS:[M+H]+188&186.
[0027] 实施例25-氨甲基-3-溴吡啶的制备
[0028] 5-氨甲基-3-溴吡啶的制备，采用以下工艺：
[0029] （1）5-叠氮甲基-3-溴吡啶的制备：在三颈瓶中分别加入0.1mol5-羟甲基-3-溴吡啶，0.1mol叠氮磷酸二苯酯与50mL甲苯；氮气保护下，将反应体系冷却到10℃以下，将0.01mol四丁基溴化铵滴加到反应液中，回流反应8h。减压浓缩去除挥发物，柱层析得5-叠氮甲基-3-溴吡啶。
[0030] （2）5-氨甲基-3-溴吡啶的制备：将0.05mol5-叠氮甲基-3-溴吡啶溶解于20ml甲醇和2ml水中，在冰水浴下加入5mmol钯碳，-5℃下反应30h；乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析得到产品。
[0031] 实施例35-氨甲基-3-溴吡啶的制备
[0032] 5-氨甲基-3-溴吡啶的制备，采用以下工艺：
[0033] （1）5-叠氮甲基-3-溴吡啶的制备：在三颈瓶中分别加入0.1mol5-羟甲基-3-溴吡啶，0.3mol叠氮磷酸二苯酯与50mL N,N-二甲基甲酰胺；氮气保护下，将反应体系冷却到10℃以下，将0.1mol四丁基碘化铵、0.1mol N,N-二异丙基乙胺、0.05mol对甲基苯磺酰氯、
0.05mol2,4,6-三甲基苯磺酰氯滴加到反应液中，室温反应16h。减压浓缩去除挥发物，柱层析得5-叠氮甲基-3-溴吡啶。
[0034] （2）5-氨甲基-3-溴吡啶的制备：将0.05mol5-叠氮甲基-3-溴吡啶溶解于20ml N,N-二甲基甲酰胺和2ml水中，在冰水浴下加入5mmol三氯化铝，室温下反应8h；乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析得到产品。
[0035] 实施例45-氨甲基-3-溴吡啶的制备
[0036] 5-氨甲基-3-溴吡啶的制备，采用以下工艺：
[0037] （1）5-叠氮甲基-3-溴吡啶的制备：在三颈瓶中分别加入0.1mol5-羟甲基-3-溴吡啶，0.2mol叠氮磷酸二苯酯与50mL甲基叔丁基醚；氮气保护下，将反应体系冷却到10℃以下，将0.1mol四丁基碘化铵、0.1mol N,N-二异丙基乙胺、0.05mol对甲基苯磺酰氯、0.05mol2,4,6-三甲基苯磺酰氯滴加到反应液中，室温反应12h。减压浓缩去除挥发物，柱层析得5-叠氮甲基-3-溴吡啶。
[0038] （2）5-氨甲基-3-溴吡啶的制备：将0.05mol5-叠氮甲基-3-溴吡啶溶解于20ml乙酸和2ml水中，在冰水浴下加入5mmol氯化镁、5mmol三氟化硼乙醚，回流反应0.5h；乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析得到产品。
[0039] 实施例55-氨甲基-3-烟酸吡啶的制备
[0040] 5-氨甲基烟酸甲酯的制备，采用以下工艺：
[0041] （1）5-叠氮基甲基烟酸甲酯的制备：在三颈瓶中分别加入8.00g5-羟甲基烟酸甲酯、23.70g叠氮磷酸二苯酯与80mL四氢呋喃；氮气保护下，将反应体系冷却到10℃以下，将8.00g1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯滴加到反应液中，室温反应12h，减压浓缩去除挥发物，柱层析得5-叠氮基甲基烟酸甲酯8.55g，收率93%。
[0042] （2）5-氨甲基烟酸甲酯的制备：在三颈瓶中分别加入1.00g5-叠氮基甲基烟酸甲酯，20ml THF和2ml水，在冰水浴下加入2.73g三苯基膦，-5℃下反应30h；乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析得到产品0.79g，收率91%。
[0043] 反应式如下：
[0044]
[0045] HPLC含量：99.3%；1
[0046] H NMR(300M Hz,DMSO-d6)δ(ppm)3.81(s,2H),3.89(s,3H),8.27(m,1H),8.74(d,J=1.8Hz,1H),8.92(d,J=2.1Hz,1H);
[0047] MS:[M+H]+167.
[0048] 实施例65-氨甲基-3-烟酸吡啶的制备
[0049] 5-氨甲基烟酸甲酯的制备，采用以下工艺：
[0050] （1）5-叠氮基甲基烟酸甲酯的制备：在三颈瓶中分别加入0.1mol5-羟甲基-3-烟
