本发明涉及用作磷酸二酯酶抑制剂的吡唑并(3,4-b)吡啶衍生物。本文所述的化合物具有式I的结构。本发明还提供了制备所公开的化合物的方法以及包含该公开化合物的药物组合物，及其作为4型PDE抑制剂、7型PDE抑制剂和4型PDE/7型PDE双重抑制剂的应用。
用作磷酸二酯酶抑制剂的吡唑并(3，4-b)吡啶衍生物
[0001] 本申请是国际申请PCT/IB2008/050943，国际申请日2008年3月14日，中国国家阶段申请号200880014410.4的发明专利申请的分案申请。发明领域
[0002] 本发明涉及4型磷酸二酯酶(PDE)、7型磷酸二酯酶(PDE)以及4型PDE/7型PDE双重抑制剂。
[0003] 本文揭示的化合物可用于治疗、预防、抑制或压制CNS疾病，例如多发性硬化；各种病理学状态，例如影响免疫系统的疾病，包括AIDS，移植物排斥，自身免疫疾病，例如T-细胞相关疾病如类风湿性关节炎；炎性疾病如呼吸系统炎性疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和其他炎性疾病，包括但不限于牛皮癣、休克、遗传过敏性皮炎、嗜酸性肉芽肿、变应性结膜炎、骨关节炎；胃肠道炎性疾病如克罗恩病、结肠炎、胰腺炎；以及各种类型的癌症，包括白血病；特别是人的这些疾病。
[0004] 本发明还提供了制备所公开的化合物的方法以及包含该公开化合物的药物组合物，以及其作为4型PDE、7型PDE和4型PDE/7型PDE双重抑制剂的应用。
[0005] 发明背景
[0006] 已知环状腺苷-3’，5’-单磷酸(cAMP)表现出重要的胞内二级信使的作用(Pharmacol.Rev.，(1960)，12，265)。cAMP胞内水解为腺苷5’-单磷酸(AMP)导致许多炎性病症，包括但不限于COPD、哮喘、关节炎、牛皮癣、过敏性鼻炎、休克、遗传过敏性皮炎、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、嗜酸性肉芽肿、变应性结膜炎、骨关节炎或结肠炎。PDE4抑制剂被设计成可抑制PDE4的活性，PDE4是能够裂解神经元cAMP的酶。研究发现，在动物模型中给予PDE4抑制剂具有恢复记忆缺失的作用，包括阿耳茨海默病导致的记忆缺 失 (Expert Opin.Ther.Targets(2005)9(6):1283-1305；Drug Discovery today，10，number22，(2005)1503-1519)。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)是该酶的生化与功能性高度变异的超家族，是最重要的控制cAMP(以及cGMP(环鸟苷单磷酸))水平的因子。现已识别了具有超过25种基因产物的环核苷酸磷酸二酯酶的11个不同的家族。虽然PDE1、PDE2、PDE3、PDE4和PDE7均使用cAMP作为底物，仅有PDE4和PDE7对cAMP水解具有高度选择性。
因此，PDE抑制剂，特别是PDE4抑制剂(例如环戊苯吡酮(rolipram)或Ro-1724)被认为是cAMP增强剂。免疫细胞含有PDE4和PDE3，其中PDE4普遍存在于人类单核细胞中。因此，抑制4型磷酸二酯酶是调节从而用于各种疾病过程的治疗性介入的目标。
[0007] 最初观察到黄嘌呤衍生物、茶碱和咖啡因抑制cAMP水解导致发现了环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)所需的水解活性。近来，识别了各种类型的PDE(TIPS，(1990)，11，150)，其选择性抑制作用改善了药物治疗作用(TIPS，(1991)，12，19)。因此，人们认识到抑制PDE4可抑制炎性介质释放(J.Mol.Cell.Cardiol.(1989)，12(增补II)，S61)和气道平滑肌松弛。
[0008] 目前靶向PDE4以缓解与COPD有关的慢性炎症的方法受到剂量依赖性副作用的限制，且难以克服。理论上，替代方案可采用小分子抑制剂来靶向与PDE4具有相同肺部细胞分布的cAMP依赖性PDE家族的其他成员。假设这种方法可产生具有改善的治疗比的化合物。对于迄今为止发现的其它cAMP家族蛋白，PDE7A其本身也成为抑制剂开发的有希望候选对象，因为其分布在几乎所有的促炎性和免疫细胞中(Curr Pharm Des.(2006)；12:1-14)。此外，现已证明其是人T细胞功能的基础调节剂(Science.(1999)Feb5；283(5403):848-51)。
[0009] 因此，原则上靶向PDE4和PDE7的双重特异性抑制剂的抑制谱得到改善，临床上具有更宽泛的治疗窗。已证明具有PDE4和PDE7双重抑制作用的化合物能够抑制T细胞功能，例如细胞因子的产生，抗原刺激诱导的T细胞上CD25表达标记的增殖和活化(Eur.J.Pharmacol.541，106–114，(2006))。PDE4-PDE7双重抑制剂的开发将产生新一类药物，该药物通过部分地抑制PDE7阻断疾病的T细胞成分并具有抗炎活性(Eur.J.Pharmacol.550，166–172，(2006)；Eur.J.Pharmacol.559，219–226，(2007))。更重要的是，这种药效团较少受到与PDE4抑制相关的主要副作用恶心和呕吐的限制。
[0010] WO2003/047520披露了取代的氨基甲基化合物及其衍生物，揭示其可用作因子Xa的抑制剂。WO2000/59902披露了芳基磺酰类，揭示其可用作因子Xa的抑制剂。WO97/48697披露了取代的氮杂双环化合物及其作为TNF和环状AMP磷酸二酯酶产生抑制剂的应用。WO98/57951和US6，339，099披露了含氮杂芳族化合物和衍生物，据称是因子Xa的抑制剂。
WO2005/063767和WO2006/001894披露了吲哚、1H-吲唑、1，2-苯并异噁唑和1，2-苯并异噻唑，它们的制备方法和应用。WO2007/031977披露了可用作磷酸二酯酶抑制剂的取代的吡唑并[3，4-b]吡啶。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明提供了4型磷酸二酯酶(PDE)，7型PDE以及4型PDE/7型PDE双重抑制剂，可用于治疗、预防、抑制或压制CNS疾病，例如多发性硬化；各种病理学状态，例如影响免疫系统的疾病，包括AIDS，移植物排斥，自身免疫疾病，例如T-细胞相关疾病如类风湿性关节炎；炎性疾病如呼吸系统炎性疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和其他炎性疾病，包括但不限于牛皮癣、休克、遗传过敏性皮炎、嗜酸性肉芽肿、变应性结膜炎、骨关节炎；胃肠道炎性疾病如克罗恩病、结肠炎、胰腺炎；以及各种类型的癌症，包括白血病；特别是人的这些疾病。
[0013] 本发明也提供了具有相同类型活性的这些化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、几何异构体、外消旋物、区域异构体(regioisomer)、前药、代谢产物、多晶型物或N-氧化物。
[0014] 含有这些化合物的药物组合物也可含有药学上可接受的载体或稀释剂，该药物组合物可用于治疗、预防、抑制或压制CNS疾病，例如多发性硬化；各种病理学状态，例如影响免疫系统的疾病，包括AIDS，移植物排斥，自身免疫疾病，例如T-细胞相关疾病如类风湿性关节炎；炎性疾病如呼吸系统炎性疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和其他炎性疾病，包括但不限于牛皮癣、休克、遗传过敏性皮炎、嗜酸性肉芽肿、变应性结膜炎、骨关节炎；胃肠道炎性疾病如克罗恩病、结肠炎、胰腺炎；以及各种类型的癌症，包括白血病；特别是人的这些疾病。
[0015] 其他方面在以下所附内容中列出，并且由说明书内容将部分地明白，或者可通过本发明实践而获知。
[0016] 根据一方面，提供了式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、几何异构体、外消旋物、区域异构体、前药、代谢产物、多晶型物或N-氧化物：
[0017]
[0018] 式中，
[0019] R1和R2独立地可以是氢、芳基、杂芳基、–COR4、–S(O)mR4(其中R4可以是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，m可以是0-2的整数)， 或 其中X可以是–O-、S(O)m(其中m可以是0-2的整数)、C(=O)、C=NOH、CRfRq(其中Rf和Rq独立地可以是氢、羟基、羧基或氰基)或NR5{其中R5可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、–COR4、-S(O)mR4、–COOR4或–CONR4R′4(其中R4和R′4独立地可以是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，m可以是0-2的整数)}；
[0020] R3可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基烷基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基或杂芳基烷基；
[0021] M可以是3-7元包含碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的环，其中一个或多个碳原子任选地被选自以下的杂原子所替代：O、S(O)m{其中m可以是0-2的整数}或NR6{其中R6可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、–COR4、-S(O)mR4、–COOR4或–CONR4R′4(其中R4和R′4独立地可以是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，m可以是0-2的整数)}，或者一个或多个碳原子任选地被以下基团所取代：氧代、卤素、螺-连接的杂环基、羟基、氰基、烷基、杂芳基、杂芳基烷基、–(CH2)mNR4R′4、–(CH2)mOR4、–(CH2)mCONR4R′4、–(CH2)mNR4COR4或–(CH2)mCOOR4(其中m、R4和R′4的定义同前)。
[0022] 根据另一方面，提供了治疗、预防、抑制或压制哺乳动物炎性疾病、CNS疾病或自身免疫病的方法，该方法包括给予治疗有效量的具有式Ia结构的7型PDE抑制剂或4型PDE/7型PDE双重抑制剂或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、几何异构体、外消旋物、区域异构体、前药、代谢产物、多晶型物或N-氧化物：
[0023]
[0024] 式中，R′1a可以是氢、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、芳烯基、芳烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环基；
[0025] R′2a可以是环丙基、环戊基、烷基、烯基、炔基、酰基、芳烯基、芳烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或杂环基；
[0026] R3可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基烷基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基或杂芳基烷基；
[0027] Ma可以是3-7元包含碳原子的饱和、部分饱和和或不饱和的环，其中一个或多个碳原子任选地被选自以下的杂原子所替代：O、S(O)m{其中m可以是0-2的整数}或NR7{其中R7可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基}。
[0028] 根据另一方面，提供了治疗、预防、抑制或压制哺乳动物多发性硬化、AIDS、移植物排斥、类风湿性关节炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、牛皮癣、过敏性鼻炎、休克、遗传过敏性皮炎、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、嗜酸性肉芽肿、变应性结膜炎、骨关节炎、结肠炎、胰腺炎或癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的具有式Ia结构的7型PDE抑制剂或4型PDE/7型PDE双重抑制剂。
[0029] 根据另一方面，提供了具有式Ib结构的中间体或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、几何异构体、外消旋物、区域异构体、前药、代谢产物、多晶型物或N-氧化物：
[0030]
[0031] 式中，R1和R2独立地可以是氢、芳基、芳烷基、杂芳基、–COR4、–S(O)mR4(其中R4可以是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，m可以是0-2的整数)、 或其中X可以是–O-、S(O)m(其中m可以是0-2的整数)、C(=O)、C=NOH、CRfRq(其中Rf和Rq独立地可以是氢、羟基、羧基或氰基)或NR5{其中R5可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、–COR4、-S(O)mR4、–COOR4或–CONR4R′4(其中R4和R′4独立地可以是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，m可以是0-2的整数)}；
[0032] R3可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基烷基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基或杂芳基烷基；
[0033] R8可以是 (其中R1a可以是烷基)、-CHO或-CH=NORx(其中Rx可以是氢、烷基或环烷基)。
[0034] 本文使用的术语定义如下。
[0035] 除非另有指出，术语“烷基”指具有1-20个碳原子的单价的支链或无支链饱和烃链。烷基可任选地被独立地选自以下的原子或基团所打断：氧、硫、亚苯基、亚磺酰基、磺酰基或–N(Rα)-，其中Rα可以是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、酰基、芳烷基、-C(=O)ORλ、SOmRψ(其中，m是0-2的整数，Rψ是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基)或-C(=O)NRλRπ{其中Rλ和Rπ独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基或羧基}。该术语的示例性基团是，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正癸基、十四烷基等。烷基还可以被一个或多个选自以下的取代基取代：烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮、氧代、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、环烷氧基、-CH=N-O(C1-6烷基)、-CH=N-NH(C1-6烷基)、-CH=N-N(C1-6烷基)C1-6烷基、芳硫基、巯基、烷硫基、芳氧基、硝基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、-NHC(=O)Rλ、-NRλRπ、-C(=O)NRλRπ、-NHC(=O)NRλRπ、-C(=O)杂芳基、C(=O)杂环基、-O-C(=O)NRλRπ、硝基或-SOmRψ(其中Rλ、Rπ、m和Rψ的定义同前)。除非另有定义限制，烷基取代基可进一步被1-3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、-NRλRπ、-C(=O)NRλRπ、-OC(=O)NRλRπ，-NHC(=O)NRλRπ、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氰基和-SOmRψ。除非另有定义限制，所有取代基可进一步被1-3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、-NRλRπ、-C(=O)NRλRπ、-O-C(=O)NRλRπ、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氰基和-SOmRψ(其中Rλ、Rπ、m和Rψ的定义同前)；或者如上定义的既具有上述定义的取代基并且也被1-5个上述原子或基团打断的烷基。
[0036] 除非另有指出，术语“烯基”指具有2-20个碳原子的顺式、反式或成双几何构型的单价支链或无支链不饱和烃基。烯基可任选地被独立地选自以下的原子或基团所打断：氧、硫、亚苯基、亚磺酰基、磺酰基和–N(Rα)-(其中Rα的定义同前)。当烯基与杂原子相连时，双键对杂原子不是α位的。烯基可进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、-NHC(=O)Rλ、-NRλRπ、-C(=O)NRλRπ、-NHC(=O)NRλRπ、-O-C(=O)NRλRπ、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、酮、羧基烷基、硫代羰基、羧基、芳硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基或SOmRψ(其中Rλ、Rπ、m和Rψ的定义同前)。除非另有定义限制，烯基取代基任选地可以进一步被1-3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、-CF3、氰基、-NRλRπ、-C(=O)NRλRπ、-O-C(=O)NRλRπ和-SOmRψ(其中Rλ、Rπ、m和Rψ的定义同前)。该术语的例子包括例如乙烯基(CH=CH2)、1-丙烯基或烯丙基(-CH2CH=CH2)、异丙烯基(-C(CH3)=CH2)等。
[0037] 除非另有指出，术语“炔基”指具有2-20个碳原子的单价不饱和烃基。炔基可任选地被独立地选自以下的原子或基团所打断：氧、硫、亚苯基、亚磺酰基、磺酰基和–N(Rα)-(其中Rα的定义同前)。当炔基与杂原子相连时，三键对杂原子不是α位的。炔基可以进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮、氧代、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、-NHC(=O)Rλ、-NRλRπ、-NHC(=O)NRλRπ、-C(=O)NRλRπ、-O-C(=O)NRλRπ或-SOmRψ(其中Rλ、Rπ、m和Rψ的定义同前)。除非另有定义限制，炔基取代基任选地可以进一步被1-3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、-NRλRπ、-C(=O)NRλRπ、-NHC(=O)NRλRπ、氰基或-SOmRψ(其中Rλ、Rπ、m和Rψ的定义同前)。
[0038] 除非另有指出，术语“环烷基”指任选含有一个或多个烯键的，具有单环或多个稠合环的3-20个碳原子的环状烷基，除非另有定义限制。这种环烷基包括例如单环结构，包括环丙基、环丁基、环辛基、环戊基、环己基等，或是多环结构，包括金刚烷基和双环[2.2.1]庚烷，或是与芳基稠合的环状烷基，如茚满等。也包括螺环和稠环结构。环烷基可进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、=NORx(其中Rx是氢、烷基或环烷基)、-NRλRπ、-NHC(=O)NRλRπ、-NHC(=O)Rλ、-C(=O)NRλRπ、-O-C(=O)NRλRπ、硝基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基或SOmRψ(其中Rλ、Rπ、m和Rψ的定义同前)。羰基或磺酰基可替代环烷基的碳原子。除非另有定义限制，环烷基取代基任选地可以进一步被1-3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、-NRλRπ、-C(=O)NRλRπ、-NHC(=O)NRλRπ，-OC(=O)NRλRπ、氰基或–SOmRψ(其中Rλ、Rπ、m和Rψ的定义同前)。
[0039] 术语“环烷基烷基”表示经烷基部分相连的烷基-环烷基，其中烷基和环烷基的定义同前。
[0040] 术语“烷氧基”表示O-烷基，其中烷基的定义同前。
[0041] 除非另有指出，术语“芳基”表示具有6-14个碳原子的芳族体系，其中环体系可以是单环、双环或三环的碳环芳族基团。例如，芳基包括但不限于苯基、联苯基、蒽基或萘基环等，任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素(例如F、Cl、Br、I)、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、酰基、芳氧基、CF3、氰基、硝基、COORψ、NHC(=O)Rλ、-NRλRπ、-C(=O)NRλRπ、-NHC(=O)NRλRπ、-O-C(=O)NRλRπ、-SOmRψ、羧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、巯基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基烷基、硫代烷基、-CONHRπ、-OCORπ、-CORπ、-NHSO2Rπ或–SO2NHRπ(其中Rλ、Rπ、m和Rψ的定义同前)。芳基任选地可与环烷基稠合，其中环烷基可任选地包含选自O、N或S的杂原子。
[0042] 除非另有指出，术语“芳烷基”表示经烷基部分相连的烷基-芳基(其中烷基和芳基的定义同前)。芳烷基的例子包括：苄基、乙基苯基、丙基苯基、萘基甲基等。
[0043] 除非另有指出，术语“芳烯基”表示经烯基部分相连的烯基-芳基(其中，烯基和芳基的定义同前)。
[0044] 术语“芳氧基”表示O-芳基，其中芳基的定义同前。
[0045] 术语“环烷氧基”表示O-环烷基，其中环烷基的定义同前。
[0046] 本文所用术语“羧基”表示–C(=O)ORψ，其中Rψ的定义同前。
[0047] 除非另有指出，术语“杂芳基”指含有5或6个环原子的单环芳族环结构或具有8-10个环原子的双环或三环芳族基团，这些基团具有一个或多个独立选自N、O或S的杂原子并任选被1-4个选自以下的取代基取代：卤素(例如F、Cl、Br、I)、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、酰基、羧基、芳基、烷氧基、芳烷基、氰基、硝基、杂环基、杂芳基、-NRλRπ、CH=NOH、–(CH2)wC(=O)Rη{其中w是0-4的整数、Rη是氢、羟基、ORλ、NRλRπ、-NHORω或-NHOH}、-C(=O)NRλRπ-NHC(=O)NRλRπ、-SOmRψ、-O-C(=O)NRλRπ、-O-C(=O)Rλ或-O-C(=O)ORλ(其中m、Rψ、Rλ和Rπ的定义同前，Rω是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基)。除非另有定义限制，取代基连接于环原子，即环中的碳原子或杂原子。杂芳基的例子包括：噁唑基、咪唑基、吡咯基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、噁二唑基、苯并咪唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基(benzthiazinonyl)、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基(benzoxazinonyl)、喹唑酮基(quinazonyl)、咔唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、苯并噻唑基或苯并噁唑基等。
[0048] 除非另有指出，术语“杂环基”指具有5-10个原子的非芳族环烷基，其中环上的1-4个碳原子被选自O、S(O)m(其中m是0-2的整数)或N的杂原子替代并任选是苯并稠合的或与5-6个环原子的杂芳基稠合的，以及/或者是任选取代的，其中取代基可选自：卤素(例如F、Cl、Br、I)、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、酰基、任选取代的芳基、烷氧基、烷芳基、氰基、硝基、氧代、羧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、-O-C(=O)Rλ、-O-C(=O)ORλ、-C(=O)NRλRπ、SOmRψ、-O-C(=O)NRλRπ、-NHC(=O)NRλRπ、-NRλRπ、巯基、卤代烷基、硫代烷基、-COORψ、-COONHRλ、-CORλ、-NHSO2Rλ或SO2NHRλ(其中m、Rψ、Rλ和Rπ的定义同前)或胍。这种环体系可以是单环、双环或三环。
羰基或磺酰基可替代杂环基的碳原子。除非另有定义限制，取代基连接于环原子，即环上的碳原子或杂原子。并且，除非另有定义限制，杂环基环任选地可包含一个或多个烯键。杂环基的例子包括：四氢吡喃基、噁唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、咔唑基(carbaxolyl)、吲哚基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、二氢吡啶基、二氢异噁唑基、二氢苯并呋喃基、氮杂双环己基、噻唑烷基、二氢吲哚基、异吲哚1，3-二酮、哌啶基、哌嗪基、3H-咪唑[4，5-b]吡啶、异喹啉基、二氧戊环基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶或哌嗪基等。
[0049] “螺-连接的杂环基”表示经两个环（即环M和杂环基环）共用的一个碳原子连接于式I的环M的杂环基。
[0050] “杂芳基烷基”表示经烷基部分连接的烷基-杂芳基，其中烷基和杂芳基的定义同前。
[0051] “杂环基烷基”表示经烷基部分连接的烷基-杂环基，其中烷基和杂环基的定义同前。
[0052] “酰基”表示–C(=O)Rz(其中，Rz是烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基)。
[0053] 除非另有指出，“胺”表示–NH2。除非另有指出，“取代的胺”表示基团–N(Rk)2，其中Rk各自独立地选自：氢(前提是两个Rk基团不都是氢(定义为“胺”))、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基烷基、酰基、S(O)mRψ(其中m和Rψ的定义同前)、-C(=Rv)NRλRπ(其中Rv是O或S，Rλ和Rπ的定义同前)或NHC(=Rv)NRπRλ(其中Rv、Rπ和Rλ的定义同前)。除非另有定义限制，所有胺取代基可以任选地进一步被1-3个选自以下的取代基取代：烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羧基、-COORψ、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氰基、-C(=Rv)NRλRπ、-O(C=O)NRλRπ、–OC(=Rv)NRλRy(其中Rλ、Rπ和Rv的定义同前)、-S(O)mRψ(其中Rψ和m的定义同前)。
[0054] “硫代羰基”表示–C(=S)H。硫代羰基可以被取代，“取代的硫代羰基”表示–C(=S)R′′′，其中R′′′选自：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基、胺或取代的胺。除非另有定义限制，所有取代基任选地可以进一步被1-3个选自以下的取代基取代：烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氰基、-C(=O)NRλRπ、-O-C(=O)NRλRπ和-SOmRψ(其中Rλ、Rπ、m和Rψ的定义同前)。
[0055] 术语“氧代”表示“=O”。除非另有指出，氧连接于碳原子。氧与它所连接的碳原子一起形成羰基(即，C=O)。
[0056] 术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
[0057] 本发明化合物可用于治疗、预防、抑制或压制CNS疾病，例如多发性硬化；各种病理学状态，例如影响免疫系统的疾病，包括AIDS，移植物排斥，自身免疫疾病，例如T-细胞相关疾病如类风湿性关节炎；炎性疾病如呼吸系统炎性疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和其他炎性疾病，包括但不限于牛皮癣、休克、遗传过敏性皮炎、嗜酸性肉芽肿、变应性结膜炎、骨关节炎；胃肠道炎性疾病如克罗恩病、结肠炎、胰腺炎；以及各种类型的癌症，包括白血病；特别是人的这些疾病。
[0058] 根据另一方面，提供了制备本文所述化合物的方法。
[0059] 发明详述
[0060] 本文所述的化合物可通过本领域公知的并且是普通合成有机化学工作者所熟悉的技术进行制备。此外，本发明的化合物可通过以下方案I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIa、XII、XIII、XIV和XV所示的反应步骤制得。
[0061] 方案I
[0062]
[0063] 式I的化合物可根据方案I进行制备。因此，式II的化合物与式III的化合物反应形成式IV的化合物(其中R1a是烷基)，加热得到式V(a)的化合物，式V(a)的化合物与磷氧卤化物反应形成式V的化合物(其中X是卤素)，或式IV的化合物与磷氧卤化物反应形成式V的化合物(其中X的定义同前)，式V的化合物与式VI的化合物反应形成式VII的化合物(其中R1和R2的定义同前)，式VII的化合物酯键水解形成式VIII的化合物，或者式V的化合物酯键水解形成式VII(a)的化合物，式VII(a)的化合物与式VI的化合物反应形成式VIII的化合物(其中R1和R2的定义同前)，式VIII的化合物与式IX的化合物反应形成式X的化合物(其中R1a是烷基)，式X的化合物还原后形成式XI的化合物，式XI的化合物与盐酸羟胺反应形成式XII的化合物，最后式XII的化合物与式XIII的化合物反应形成式I的化合物(其中R3和M的定义同前)。
[0064] 式IV的化合物可以在加热的同时，使式II的化合物与式III的化合物反应进行制备。
[0065] 式V(a)的化合物可以在高沸点介质如二苯醚、二甲亚砜或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如醇如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中，通过加热式IV的化合物进行制备。
[0066] 式V的化合物可以在加热的同时，使式V的化合物与磷氧卤化物反应进行制备。
[0067] 式V的化合物也可以在加热的同时，使式IV的化合物与磷氧卤化物反应进行制备。
[0068] 式V的化合物酯键水解形成式VII(a)的化合物的过程可以在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；醚，如二噁烷或四氢呋喃；或醇和水的混合物中进行。
[0069] 式V的化合物的酯键水解可以在一种或多种无机碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或其混合物的存在下进行。
[0070] 式VII(a)的化合物与式VI的化合物反应形成式VIII的化合物可以在一种或多种溶剂，例如腈，如乙腈；酮，如丙酮；醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；醚，如乙醚或四氢呋喃；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；烃，如己烷或甲苯；或其混合物中进行。
[0071] 式VII(a)的化合物与式VI的化合物的反应可以在一种或多种碱，例如三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、氢化钠或其混合物的任选存在下进行。
[0072] 式V的化合物与式VI的化合物反应形成式VII的化合物可以在一种或多种溶剂，例如腈，如乙腈；酮，如丙酮；醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；醚，如四氢呋喃或乙醚；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；烃，如己烷或甲苯；或其混合物中进行。
[0073] 式V的化合物与式VI的化合物的反应可以在一种或多种碱，例如三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、氢化钠或其混合物的任选存在下进行。
[0074] 式VII的化合物经酯键水解形成式VIII的化合物可以在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；或醇和水的混合物中进行。
[0075] 式VII的化合物经酯键水解形成式VIII的化合物可以在一种或多种无机碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或其混合物的存在下进行。
[0076] 式VIII的化合物与IX的化合物反应形成式X的化合物可以在一种或多种活化剂，例如羟基苯并三唑，丙酮肟，2-羟基吡啶或其混合物和一种或多种偶联剂，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，1，3-二环己基碳二亚胺或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如醚，如四氢呋喃或乙醚；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；或其混合物中进行。
[0077] 式VIII的化合物与式IX的化合物的反应可以在一种或多种碱，例如N-甲基吗啉；N-乙基二异丙基胺；4-二烷基氨基吡啶，如4-二甲基氨基吡啶；或其混合物的存在下进行。
[0078] 式X的化合物还原形成式XI的化合物可以在一种或多种溶剂，例如醚，如四氢呋喃或乙醚；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；烃，如己烷或甲苯；或其混合物中进行。
[0079] 式X的化合物还原形成式XI的化合物可以在一种或多种还原剂，例如双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(vitride)、氢化铝锂或其混合物的存在下进行。
[0080] 式XI的化合物与盐酸羟胺反应形成式XII的化合物可以在乙酸钠的存在下，在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；或其混合物中进行。
[0081] 式XII的化合物与式XIII的化合物反应形成式I的化合物可以在一种或多种卤化剂，例如次氯酸钠、N-氯代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如腈，如乙腈；酮，如丙酮；醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；醚，如四氢呋喃或乙醚；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；烃，如己烷或甲苯；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；或其混合物中进行。
[0082] 式XII的化合物与式XIII的化合物的反应可以在一种或多种碱，例如三乙胺、三甲胺或其混合物的任选存在下进行。
[0083] 方案II
[0084]
[0085] 式XVI(a)、XVIII、XIX和XX的化合物可根据方案II进行制备。因此，式XII的化合物与式XIV的化合物反应形成式XV的化合物(其中R1a是烷基)，式XV的化合物还原后形成式XVI的化合物，或者式XII的化合物与式XIV(a)的化合物反应形成式XVI的化合物，
[0086] (i)式XVI的化合物环化形成式XVI(a)的化合物(其中R1、R2、R3的定义同前，m是0-2的整数)。
[0087] (ii)式XVI的化合物经甲磺酰化形成式XVII的化合物，XVII的化合物环化形成式XVIII的化合物，式XVIII的化合物氧化形成式XIX的化合物(其中R1、R2、R3的定义同前，m是0-2的整数)或式XX的化合物(其中R1、R2、R3的定义同前，m是0-2的整数)。
[0088] 式XII的化合物与式XIV的化合物或式XIV(a)的化合物反应形成式XV的化合物或式XVI的化合物的过程可以在一种或多种卤化剂，例如次氯酸钠、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如腈，如乙腈；酮，如丙酮；醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；醚，如四氢呋喃或乙醚；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；烃，如己烷或甲苯；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；或其混合物中，例如通过1，3-偶极环加成反应进行。
[0089] 式XII的化合物与式XIV的化合物或式XIV(a)的化合物反应形成式XV的化合物或式XVI的化合物可以在一种或多种碱，例如三乙胺、三甲胺或其混合物的任选存在下进行。
[0090] 式XV的化合物还原形成式XVI的化合物可以在一种或多种还原剂，例如硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷二甲基硫醚的存在下，在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；醚，如四氢呋喃或乙醚；酯，如乙酸乙酯；或其混合物中进行。
[0091] 式XVI的化合物环化形成式XVI(a)的化合物可以在一种或多种溶剂，例如醚，如四氢呋喃或乙醚；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；或其混合物中，以Mitsunobu方式用三芳基膦，如三苯基膦；偶氮二羧酸二烷基酯，如偶氮二羧酸二异丙酯；和琥珀酰亚胺进行。
[0092] 式XVI的化合物经甲磺酰化形成式XVII的化合物可以在一种或多种甲磺酰化试剂，例如甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；醚，如四氢呋喃或乙醚；腈，如乙腈；或其混合物中进行。
[0093] 式XVI的化合物经甲磺酰化形成式XVII的化合物可以在一种或多种碱，例如三乙胺、吡啶、2，6-二甲吡啶、二异丙基乙胺或其混合物的存在下进行。
[0094] 式XVII的化合物环化形成式XVIII的化合物可以在一种或多种水合或无水碱金属硫化物，例如硫化钠的存在下，在一种或多种溶剂，例如醚，如四氢呋喃或乙醚；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；或其混合物中进行。
[0095] 式XVIII的化合物氧化形成式XIX的化合物或式XX的化合物可以在一种或多种氧化剂，例如高碘酸钠、间氯过苯甲酸、叔丁基过氧化氢或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；醚，如四氢呋喃或乙醚；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；水或其混合物中进行。
[0096] 方案III
[0097]
[0098] 式XXII和XXIII的化合物可根据方案III进行制备。因此，式XXI的化合物氧化形成式XXII的化合物，最终式XXII的化合物与盐酸羟胺反应形成式XXIII的化合物(其中R3和M的定义同前)。
[0099] 式XXI的化合物可以在一种或多种氧化剂，例如氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓、戴斯-马丁氧化剂(dess martin periodinane)或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；醚，如四氢呋喃或乙醚；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜或其混合物中，氧化形成式XXII的化合物。
[0100] 式XXII的化合物与盐酸羟胺反应形成式XXIII的化合物可以在一种或多种碱，例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属乙酸盐，如乙酸钠或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；醚，如四氢呋喃或乙醚；腈，如乙腈；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；或其混合物中进行。
[0101] 方案IV
[0102]
[0103] 式XXVII的化合物可根据方案IV进行制备。因此，式XII的化合物与式XXIV的化合物反应形成式XXV的化合物(其中R1a是烷基，X是卤素)，式XXV的化合物还原后形成式XXVI的化合物，式XXVI的化合物环化形成式XXVII的化合物(其中R1，R2和R3的定义同前)。
[0104] 式XII的化合物与式XXIV的化合物反应形成式XXV的化合物可以在一种或多种反应试剂，例如次氯酸钠、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；或其混合物中，例如通过1，3-偶极环加成反应进行。
[0105] 式XII的化合物与式XXIV的化合物反应形成式XXV的化合物可以在一种或多种碱，例如三乙胺、三甲胺或其混合物的任选存在下进行。
[0106] 式XXV的化合物还原形成式XXVI的化合物可以在一种或多种还原剂，例如硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷二甲基硫醚或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；醚，如四氢呋喃或乙醚；酯，如乙酸乙酯；或其混合物中进行。
[0107] 式XXVI的化合物环化形成式XXVII的化合物可以在一种或多种碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属醇盐，如叔丁醇钾，碱金属氢化物，如氢化钠或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；醚，如四氢呋喃或乙醚；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；水；或其混合物中进行。
[0108] 方案V
[0109]
[0110] 式XXIX和XXXI的化合物可根据方案V进行制备。因此，式XXVIII的化合物(其中R1a是烷基)脱保护形成式XXIX的化合物，式XXIX的化合物与式XXX的化合物(其中X是卤素)反应形成式XXXI的化合物(其中R1，R2，R3的定义同前，R是烷基、环烷基、环烷基烷基、-COR4或-SO2R4，R4的定义同前)。
[0111] 式XXVIII的化合物脱保护形成式XXIX的化合物可以在一种或多种酸，例如盐酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；或其混合物中进行。
[0112] 式XXIX的化合物与式XXX的化合物反应形成式XXXI的化合物可以在一种或多种无机碱，例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属氢化物，如氢化钠或其混合物，或者一种或多种有机碱，例如三乙胺、N-乙基二异丙胺或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；或其混合物中进行。
[0113] 方案VI
[0114]
[0115] 式XXXIII、XXXIII(a)和XXXIII(c)的化合物可根据方案VI进行制备。因此，式XXXII的化合物水解形成式XXXIII的化合物，
[0116] (a)式XXXIII的化合物还原后形成式XXXIII(a)的化合物(其中R1，R2和R3的定义同前，A是含有碳原子的3-7元饱和、部分饱和或不饱和的环)。
[0117] (b)式XXXIII的化合物与氯乙腈反应形成式XXXIII(b)的化合物，式XXXIII(b)的化合物水解形成式XXXIII(c)的化合物(其中R1，R2和R3的定义同前，A是含有碳原子的3-7元饱和、部分饱和或不饱和的环)。
[0118] 式XXXII的化合物水解形成式XXXIII的化合物可以在一种或多种酸，例如三氟乙酸、对甲苯磺酸或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；水或其混合物中进行。
[0119] 式XXXIII的化合物还原形成式XXXIII(a)的化合物可以在还原剂，例如硼氢化钠以及一种或多种路易斯酸催化剂，例如氯化铈、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；或其混合物中进行。
[0120] 式XXXIII的化合物与氯乙腈反应形成式XXXIII(b)的化合物可以在一种或多种相转移催化剂，例如，苄基三乙基氯化铵，苄基三乙基碘化铵或18-冠-6的存在下，在一种或多种溶剂，例如醚，如四氢呋喃或乙醚；腈，如乙腈；或其混合物中进行。
[0121] 式XXXIII的化合物与氯乙腈的反应可以在一种或多种碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或其混合物的存在下进行。
[0122] 式XXXIII(b)的化合物水解形成式XXXIII(c)的化合物可以在路易斯酸反应试剂，例如溴化锂、溴化镁或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如水；腈，如乙腈；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；或其混合物中进行。
[0123] 方案VII
[0124]
[0125] 式XXXIV和XXXVI的化合物可根据方案VII进行制备。因此，式XXXIV(a)的化合物(其中，Pr是保护基团，例如对甲氧基苄基、苄基或2-呋喃基甲基)脱保护形成式XXXIV的化合物，式XXXIV的化合物与式XXXV的化合物(其中X是卤素)反应形成式XXXVI的化合物(其中R′是烷基、环烷基或环烷基烷基，R1、R2、R3和M的定义同前)。
[0126] 式XXXIV(a)的化合物脱保护形成式XXXIV的化合物可以在硝酸高铈铵的存在下；或者一种或多种氧化剂，例如二氧化硒；或者一种或多种有机酸，例如三氟乙酸的存在下；
或者钯/碳上使用氢气的氢化条件下；在一种或多种溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；酯，如乙酸乙酯；或其混合物的任选存在下进行。
[0127] 式XXXIV的化合物与式XXXV的化合物反应形成式XXXVI的化合物可以在一种或多种无机碱，例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属氢化物，如氢化钠或其混合物，或者一种或多种有机碱，例如三乙胺、N-乙基二异丙胺或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；或其混合物中进行。
[0128] 方案VIII
[0129]
[0130] 式XXXVIII和XXXIX的化合物可根据方案VIII进行制备。因此，式XXXVII的化合物(其中R1a是烷基)脱保护形成式XXXVIII的化合物，式XXXVIII的化合物与式XXX的化合物(其中X是卤素)反应形成式XXXIX的化合物(其中R是烷基、环烷基、环烷基烷基、-COR4或-SO2R4，R4的定义同前，R3，M的定义同前)。
[0131] 式XXXVII的化合物脱保护形成式XXXVIII的化合物可以在一种或多种酸，例如盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；或其混合物中进行。
[0132] 式XXXVIII的化合物与式XXX的化合物反应形成式XXXIX的化合物可以在一种或多种无机碱，例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属氢化物，例如氢化钠或其混合物，或者一种或多种有机碱，例如三乙胺、N-乙基二异丙胺或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如腈，如乙腈；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；或其混合物中进行。
[0133] 方案IX
[0134]
[0135] 式XLI、XLII和XLIIII的化合物可根据方案IX制备。因此，式XL的化合物(其中Pr是保护基团，例如对甲氧基苄基、苄基或2-呋喃基甲基)脱保护形成式XLI的化合物，式XLI的化合物与式XXXV的化合物(其中X的定义同前)反应形成式XLII的化合物，最后式XLII的化合物脱去苄基形成式XLIII的化合物(其中R′是烷基、环烷基或环烷基烷基，R1、R2、R3、M和m的定义同前)。
[0136] 式XL的化合物脱保护形成式XLI的化合物可以在硝酸高铈铵；或者一种或多种氧化剂，例如二氧化硒；或者一种或多种有机酸，例如三氟乙酸的存在下；或者钯/碳上使用氢气的氢化条件下；在一种或多种溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；酯，如乙酸乙酯；或其混合物的任选存在下进行。
[0137] 式XLI的化合物与式XXXV的化合物反应形成式XLII的化合物可以在一种或多种无机碱，例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属氢化物，如氢化钠或其混合物，或者一种或多种有机碱，例如三乙胺、N-乙基二异丙胺或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；或其混合物中进行。
[0138] 式XLII的化合物脱去苄基形成式XLIII的化合物可以在一种或多种脱苄基试剂，例如，钯碳/氢，带有甲酸铵的钯碳，氢氧化钯或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；或其混合物中进行。
[0139] 方案X
[0140]
[0141] 式L的化合物可根据方案X进行制备。因此，式V的化合物(其中X是卤素，R1a是烷基)与式VI(a)的化合物反应形成式XLIV的化合物，式XLIV的化合物氧化形成式XLV的化合物，式XLV的化合物酯键水解形成式XLVI的化合物，式XLVI的化合物与式IX的化合物(其中R1a是烷基)反应形成式XLVII的化合物，式XLVII的化合物还原形成式XLVIII的化合物，式XLVIII的化合物与盐酸羟胺反应形成式XLIX的化合物，式XLIX的化合物与式XIII的化合物反应形成式L的化合物(其中R3和M的定义同前)。
[0142] 式V的化合物与式VI(a)的化合物反应形成式XLIV的化合物可以在一种或多种溶剂，例如腈，如乙腈；酮，如丙酮；醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；醚，如乙醚或四氢呋喃；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；烃，如己烷或甲苯；或其混合物中进行。
[0143] 式V的化合物与式VI(a)的化合物的反应可以在一种或多种碱，例如三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、氢化钠或其混合物的任选存在下进行。
[0144] 式XLIV的化合物氧化形成式XLV的化合物可以在一种或多种氧化剂，例如间氯过苯甲酸、臭氧或过氧化氢的存在下，在一种或多种溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；或其混合物中进行。
[0145] 式XLV的化合物酯键水解形成式XLVI的化合物可以在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；或醇和水的混合物中进行。
[0146] 式XLV的化合物的酯键水解可以在一种或多种无机碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或其混合物的存在下进行。
[0147] 式XLVI的化合物与式IX的化合物反应形成式XLVII的化合物可以在一种或多种活化剂，例如羟基苯并三唑、丙酮肟、2-羟基吡啶或其混合物，以及一种或多种偶联剂，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1，3-二环己基碳二亚胺或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如醚，如乙醚或四氢呋喃；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；或其混合物中进行。
[0148] 式XLVI的化合物与式IX的化合物的反应可以在一种或多种碱，例如N-甲基吗啉；N-乙基二异丙胺；4-二烷基氨基吡啶，例如4-二甲基氨基吡啶；或其混合物的存在下进行。
[0149] 式XLVII的化合物还原形成式XLVIII的化合物可以在一种或多种溶剂，例如醚，如乙醚或四氢呋喃；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；烃，如己烷或甲苯；或其混合物中进行。
[0150] 式XLVII的化合物的还原可以在一种或多种还原剂，例如双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(vitride)、氢化铝锂或其混合物的存在下进行。
[0151] 式XLVIII的化合物与盐酸羟胺反应形成式XLIX的化合物可以在乙酸钠的存在下，在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇，丁醇或其混合物中进行。
[0152] 式XLIX的化合物与式XIII的化合物反应形成式L的化合物可以在一种或多种卤化剂，例如次氯酸钠、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如腈，如乙腈；酮，如丙酮；醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；醚，如乙醚或四氢呋喃；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；烃，如己烷或甲苯；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；或其混合物中进行。
[0153] 式XLIX的化合物与式XIII的化合物的反应可以在一种或多种碱，例如三乙胺、三甲胺或其混合物的任选存在下进行。
[0154] 方案XI
[0155]
[0156] 方案XIa
[0157]
[0158] 式LXVI的化合物可根据方案XI进行制备。因此，式LI的化合物(其中R1a是烷基，Pr是保护基团，例如对甲氧基苄基、苄基或2-呋喃基甲基)加热后形成式LII的化合物，式LII的化合物与磷氧卤化物反应形成式LIII的化合物(其中X是卤素)，式LIII的化合物与式LIV的化合物反应形成式LV的化合物，式LV的化合物酯键水解形成式LVI的化合物，式LVI的化合物与式IX的化合物(其中R1a的定义同前)反应形成式LVII的化合物，式LVII的化合物脱保护形成式LVIII的化合物，式LVIII的化合物与式LIX的化合物(其中X是卤素)反应形成式LX的化合物，式LX的化合物还原形成式LXI的化合物，式LXI的化合物与盐酸羟胺反应形成式LXII的化合物，式LXII的化合物与式XIII的化合物反应形成式LXIII的化合物，式LXIII的化合物脱保护形成式LXIV的化合物，最后式LXIV的化合物与式LXV的化合物(其中X是卤素)反应形成式LXVI的化合物(其中R3b是烷基或环烷基，R3c是芳基或杂芳基，R3和M的定义同前)。
[0159] 式LXIII(a)的化合物可根据方案XI a进行制备。因此，式LIII的化合物(其中X是卤素，R1a是烷基，Pr是保护基团，例如对甲氧基苄基、苄基或2-呋喃基甲基)与式VI的化合物反应形成式LV(a)的化合物，式LV(a)的化合物酯键水解形成式LVI(a)的化合物，式LVI(a)的化合物与式IX的化合物(其中R1a的定义同前)反应形成式LVII(a)的化合物，式LVII(a)的化合物脱保护形成式LVIII(a)的化合物，式LVIII(a)的化合物与式LIX(其中X是卤素)的化合物反应形成式LX(a)的化合物，式LX(a)的化合物还原后形成式LXI(a)的化合物，式LXI(a)的化合物与盐酸羟胺反应形成式LXII(a)的化合物，最后式LXII(a)的化合物与式XIII的化合物反应形成式LXIII(a)的化合物(其中R3b是烷基或环烷基，R1、R2、R3和M的定义同前)。
[0160] 式LII的化合物可以在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中，在高沸点介质，例如二苯醚、二甲亚砜或其混合物的存在下，通过加热式LI的化合物进行制备。
[0161] 式LIII的化合物可以在加热的同时，使式LII的化合物与磷氧卤化物反应进行制备。
[0162] 式LIII的化合物分别与式LIV的化合物或式VI的化合物反应形成式LV的化合物或式LV(a)的化合物可以在一种或多种溶剂，例如腈，如乙腈；酮，如丙酮；醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；醚，如乙醚或四氢呋喃；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；烃，如己烷或甲苯；或其混合物中进行。
[0163] 式LIII的化合物与式LIV的化合物或式VI的化合物的反应可以在一种或多种碱，例如三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、氢化钠或其混合物的任选存在下进行。
[0164] 式LV的化合物或式LV(a)的化合物分别酯键水解形成式LVI的化合物或式LVI(a)的化合物可以在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；或醇和水的混合物中进行。
[0165] 式LV的化合物或式LV(a)的化合物的酯键水解可以在一种或多种无机碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或其混合物的存在下进行。
[0166] 式LVI的化合物或式LVI(a)的化合物分别与式IX的化合物反应形成式LVII的化合物或式LVII(a)的化合物可以在一种或多种活化剂，例如羟基苯并三唑、丙酮肟、2-羟基吡啶或其混合物，以及一种或多种偶联剂，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1，3-二环己基碳二亚胺或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如醚，如乙醚或四氢呋喃；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；或其混合物中进行。
[0167] 式LVI的化合物或式LVI(a)的化合物与式IX的化合物的反应可以在一种或多种碱，例如N-甲基吗啉；N-乙基二异丙胺；4-二烷基氨基吡啶，如4-二甲基氨基吡啶；或其混合物的存在下进行。
[0168] 式LVII的化合物或式LVII(a)的化合物分别脱保护形成式LVIII的化合物或式LVIII(a)的化合物可以在一种或多种酸，例如盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；或其混合物中进行。
[0169] 式LVIII的化合物或式LVIII(a)的化合物分别与式LIX的化合物反应形成式LX的化合物或式LX(a)的化合物可以在一种或多种无机碱，例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，碱金属氢化物，例如氢化钠或其混合物，或者一种或多种有机碱，例如三乙胺、N-乙基二异丙胺或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如腈，如乙腈；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；或其混合物中进行。
[0170] 式LX的化合物或式LX(a)的化合物分别还原形成式LXI的化合物或式LXI(a)的化合物可以在一种或多种溶剂，例如醚，如乙醚或四氢呋喃；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；烃，如己烷或甲苯；或其混合物中进行。
[0171] 式LX的化合物或式LX(a)的化合物的还原可以在一种或多种还原剂，例如，双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(vitride)、氢化铝锂或其混合物的存在下进行。
[0172] 式LXI的化合物或式LXI(a)的化合物分别与盐酸羟胺反应形成式LXII的化合物或式LXII a的化合物可以在乙酸钠的存在下，在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇，丁醇或其混合物中进行。
[0173] 式LXII的化合物或式LXII(a)的化合物分别与式XIII的化合物反应形成式LXIII的化合物或式LXIII(a)的化合物可以在一种或多种卤化剂，例如次氯酸钠、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如腈，如乙腈；酮，如丙酮；醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；醚，如乙醚或四氢呋喃；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；烃，如己烷或甲苯；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；或其混合物中进行。
[0174] 式LXII的化合物或式LXII(a)的化合物与式XIII的化合物的反应可以在一种或多种碱，例如三乙胺、三甲胺或其混合物的任选存在下进行。
[0175] 式LXIII的化合物脱保护形成式LXIV的化合物可以在钯碳/氢，带有氢气的氢氧化钯/碳，甲酸铵/钯碳的存在下，在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；或其混合物中进行。
[0176] 式LXIV的化合物与式LXV的化合物反应形成式LXVI的化合物可以在一种或多种过渡金属催化剂，例如三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、四(甲基二苯膦)钯(0)、反-二氯双(甲基二苯膦)钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、双[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]钯(0)、碘化铜(I)、氧化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜或其混合物的存在下进行。
[0177] 式LXIV的化合物与式LXV的化合物的反应可以在一种或多种膦配体，例如Xantphos(4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽)、1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁、2，2’′-双(二苯基膦基)二苯基醚(DPEphos)、双(三乙基膦)氯化镍(II)、(R，S)-2，
2’′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘、(S)-2，2’′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘、(R)-2，2’′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘或其混合物的存在下进行。
[0178] 式LXIV的化合物与式LXV的化合物的反应可以在一种或多种碱，例如胺，如N-乙基二异丙胺、三乙胺或二甲基氨基吡啶，碱金属醇盐，如叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇锂、甲醇钾或甲醇铯，碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化铯，碱金属卤化物，如氟化钾，碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯或其混合物的存在下进行。
[0179] 式LXIV的化合物与式LXV的化合物的反应可以在一种或多种溶剂，例如醚，如二噁烷或四氢呋喃，酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；烃，如己烷或甲苯；或其混合物中进行。
[0180] 方案XII
[0181]
[0182] 式LXVII的化合物可根据方案XII进行制备。因此，式LXVII(a)的化合物(其中R1a是烷基)的酯键水解形成式LXVII的化合物(其中R3和M的定义同前，环D是环丁基或环己基环)。
[0183] 式LXVII(a)的化合物的酯键水解形成式LXVII的化合物可以在一种或多种酸，例如盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；或其混合物中进行。
[0184] 方案XIII
[0185]
[0186] 式LXX、LXXI、LXXII和LXXIV的化合物可根据方案XIII进行制备。因此，[0187] (a)对式LXVIII的化合物进行保护形成式LXIX的化合物(其中Pr1是保护基团，例如甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)，式LXIX的化合物与氰化钠反应形成式LXX的化合物，
[0188] (i)式LXX的化合物水解形成式LXXI的化合物(其中R1、R2、R3、m和M的定义同前)。
[0189] (ii)式LXX的化合物环化形成式LXXII的化合物(其中R1、R2、R3、m和M的定义同前)。
[0190] (b)式LXVIII的化合物与式LXXIII的化合物(其中X是卤素)反应形成式LXXIV的化合物(其中R1、R2、R3、R4、m和M的定义同前)。
[0191] 对式LXVIII的化合物进行保护形成式LXIX的化合物可以用一种或多种保护试剂，例如对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯或三氟甲磺酰氯，在一种或多种溶剂，例如醚，如二噁烷、四氢呋喃或乙醚；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；或其混合物中进行。
[0192] 式LXVIII的化合物保护后形成式LXIX的化合物可以在一种或多种碱，例如三乙胺、三甲胺或其混合物的存在下进行。
[0193] 式LXIX的化合物与氰化钠反应形成式LXX的化合物可以在一种或多种溶剂，例如酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或其混合物的存在下进行。
[0194] 式LXX的化合物水解形成式LXXI的化合物可以在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；或醇和水的混合物中进行。
[0195] 式LXX的化合物的水解可以在一种或多种无机碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或其混合物的存在下进行。
[0196] 式LXX的化合物环化形成式LXXII的化合物可以在叠氮化钠和三乙胺盐酸盐的存在下，在一种或多种溶剂，例如酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜；烃，如己烷或甲苯；或其混合物中进行。
[0197] 式LXVIII的化合物与式LXXIII的化合物反应形成式LXXIV的化合物可以在一种或多种碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属醇盐，如叔丁醇钾，碱金属氢化物，如氢化钠或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；醚，如四氢呋喃或乙醚；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；水；或其混合物中进行。
[0198] 方案XIV
[0199]
[0200] 式LXXI、LXXV(a)和LXXV(b)的化合物可根据方案XIV进行制备。因此，式LXXVI的化合物(其中R1a是烷基)经酯键水解形成式LXXI的化合物，式LXXI的化合物分别与碳酸铵或式LXXV的化合物反应形成式LXXV(a)的化合物(其中R1、R2、R3、m和M的定义同前)或式LXXV(b)的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R′4、m和M的定义同前)。
[0201] 式LXXVI的化合物的酯键水解形成式LXXI的化合物可以在一种或多种溶剂，例如水；醚，如乙醚或四氢呋喃；醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；或其混合物中进行。
[0202] 式LXXVI的化合物的酯键水解可以在一种或多种无机碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或其混合物的存在下进行。
[0203] 式LXXI的化合物分别与碳酸铵或式LXXV的化合物反应形成式LXXV(a)的化合物或式LXXV(b)的化合物可以在一种或多种活化剂，例如羟基苯并三唑、丙酮肟、2-羟基吡啶或其混合物，以及一种或多种偶联剂，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1，3-二环己基碳二亚胺或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如醚，如乙醚或四氢呋喃；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜或其混合物中进行。
[0204] 式LXXI的化合物与碳酸铵或式LXXV的化合物的反应可以在一种或多种碱，例如N-甲基吗啉；N-乙基二异丙胺；4-二烷基氨基吡啶，如4-二甲基氨基吡啶；或其混合物的存在下进行。
[0205] 方案XV
[0206]
[0207] 式LXXVIII、LXXX和LXXXI的化合物可根据方案XV进行制备。因此，式LXIX的化合物(其中Pr1是保护基团，例如甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)与叠氮化钠反应形成式LXXVII的化合物，式LXXVII的化合物还原后形成式LXXVIII的化合物，[0208] (a)式LXXVIII的化合物与式LXXIX的化合物(其中X是卤素)反应形成式LXXX的化合物(其中R1、R2、R3、R4、m和M的定义同前)。
[0209] (b)式LXXVIII的化合物与式LXXIII的化合物(其中X是卤素)反应形成式LXXXI的化合物(其中R1、R2、R3、R4、m和M的定义同前)。
[0210] 式LXIX的化合物与叠氮化钠反应形成式LXXVII的化合物可以在一种或多种溶剂，例如酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲亚砜或其混合物中进行。
[0211] 式LXXVII的化合物还原后形成式LXXVIII的化合物可以在一种或多种还原剂，例如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂或钯/碳氢气条件的存在下，在一种或多种溶剂，例如醚，如乙醚、二噁烷或四氢呋喃；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；或其混合物中进行。
[0212] 式LXXVIII的化合物分别与式LXXIX的化合物或式LXXIII的化合物反应形成式LXXX的化合物或式LXXXI的化合物可以在一种或多种无机碱，例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属氢化物，例如氢化钠或其混合物，或者一种或多种有机碱，例如三乙胺、N-乙基二异丙胺或其混合物的存在下，在一种或多种溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；或其混合物中进行。
[0213] 式Ia的化合物可以根据WO2007/031977中所述方法进行制备。
[0214] 在上述方案中，提及具体的溶剂、碱、酸、还原剂、氧化剂、活化剂、偶联剂、卤化剂、过渡金属催化剂、膦配体、甲磺酰化试剂、路易斯酸催化剂、脱苄基化试剂、保护试剂等，应理解也可使用本领域技术人员已知的其他溶剂、碱、酸、还原剂、氧化剂、活化剂、偶联剂、卤化剂、过渡金属催化剂、膦配体、甲磺酰化试剂、路易斯酸催化剂、脱苄基化试剂、保护试剂等。类似地，反应温度和持续时间可根据需要进行调节。
[0215] 中间体的示例性列表包括下述化合物：
[0216] 4-(环己基氨基)-1-乙基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体1)，
[0217] 1-乙基-N-甲氧基-N-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体2)，
[0218] 1-乙基-4-[(4-羟基环己基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体3)，
[0219] 4-(环丙基氨基)-1-乙基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体4)，
[0220] 4-(环丙基氨基)-N-甲氧基-N-1，3-三甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体5)，
[0221] 4-(环戊基氨基)-1-乙基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体6)，
[0222] 4-(环戊基氨基)-N-甲氧基-N-1，3-三甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体7)，
[0223] 4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体8)，
[0224] 1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体9)，
[0225] 1-乙基-4-[(4-羟基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体10)，
[0226] 4-环丙基氨基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体11)，
[0227] 4-环丙基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体12)，[0228] 4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体13)，
[0229] 4-(环戊基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体14)，[0230] 4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体15)，[0231] 1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体16)，
[0232] 1-乙基-4-[(4-羟基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体17)，
[0233] 4-环丙基氨基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体18)，
[0234] 4-(环丙基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体19)，
[0235] 4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体20)，[0236] 4-(环戊基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体21)，
[0237] 4-({1-乙基-5-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯((中间体22)，
[0238] 1-乙基-N-甲氧基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体23)，
[0239] 4-[(1，1-二氧桥四氢(dioxidotetrahydro)-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体24)，
[0240] 4-(苄基氨基)-1-乙基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体25)，
[0241] 1-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体26)，
[0242] 4-[(1-乙基-5-甲酰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体27)，
[0243] 4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体28)，
[0244] 4-(苄基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体29)，
[0245] 1-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体30)，
[0246] 4-(苄基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体31)，
[0247] 4-[(1-乙基-5-[(E)-(羟基亚氨基)甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体32)，
[0248] 4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体33)，
[0249] 化合物的示例性列表包括以下化合物：
[0250] N-环己基-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物1)，
[0251] N-环己基-1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物2)，
[0252] N-环己基-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物3)，
[0253] N-环己基-1-乙基-5-(1-氧杂-7-硫杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物4)，
[0254] N-环 己 基-1-乙 基 -5-(7-氧 桥-1- 氧 杂 -7-硫 杂-2- 氮 杂 螺 [4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物5)，
[0255] N-环己基-1-乙基-5-(5-氧杂-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物6)，
[0256] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物7)，
[0257] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物8)，
[0258] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物9)，
[0259] 4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己醇(化合物10)，
[0260] 4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己醇(化合物11)，
[0261] N-环己基-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物12)，
[0262] 4-{[1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己醇(化合物13)，
[0263] N- 环 己 基 -5-(2，2- 二 氧 桥 -5- 氧 杂 -2- 硫 杂 -6- 氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物14)，
[0264] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(化合物15)，
[0265] 4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己酮(化合物16)，
[0266] 4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己酮肟(化合物17)，
[0267] N-环己基-1-乙基-5-(1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺盐酸盐(化合物18)，
[0268] 4-{[1- 乙 基 -5-(1，9，12- 三 氧 杂 -2- 氮 杂 二 螺 [4.2.4.2]十四-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己醇(化合物19)，
[0269] 4-{[1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己酮(化合物20)，
[0270] 4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己酮(化合物21)，
[0271] 3-{1-乙基-4-[(4-羟基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-酮(化合物22)，
[0272] N-环己基-5-[8-(2，2-二甲基丙酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物23)，
[0273] N-环己基-1-乙基-5-{8-[(三氟甲基)磺酰基]-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物24)，
[0274] N-环己基-1-乙基-5-[8-(乙基磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物25)，
[0275] N- 环 己 基 -5-[8-( 环 丙 基 甲 基)-1- 氧 杂 -2，8- 二 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物26)，
[0276] 5-(8-乙酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-环己基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物27)，
[0277] N-环己基-5-(2，5-二氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物28)，
[0278] N-环丙基-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物29)，
[0279] N-环丙基-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物30)，
[0280] N-环丙基-1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物31)，
[0281] N-环戊基-1，3-二甲基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物32)，
[0282] N-环戊基-1，3-二甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物33)，
[0283] N-环戊基-1，3-二甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物34)，
[0284] N-环丙基-1，3-二甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物35)，
[0285] N-环丙基-1，3-二甲基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物36)，
[0286] N-环丙基-1，3-二甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物37)，
[0287] N-环戊基-1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物38)，
[0288] N-环戊基-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物39)，
[0289] N-环戊基-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物40)，
[0290] 1-(4-甲氧基苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物41)，
[0291] (顺或反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物42)，
[0292] (顺或反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物43)，
[0293] 5-[2-(苄氧基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物44)，
[0294] (顺或反)3-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物45)，
[0295] 3-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-酮(化合物46)，
[0296] 7-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(化合物47)，
[0297] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(化合物48)，
[0298] 5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物49)，
[0299] 1-甲基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物50)，
[0300] 5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物51)，
[0301] 1-乙基-N-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-5-(1-氧杂-2-氮杂 螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物52)，
[0302] N-(1-乙 酰 基 哌 啶 -4- 基)-1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物53)，
[0303] N-(1-乙 酰 基 哌 啶 -4- 基)-1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物54)，
[0304] 1-(4-甲氧基苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(1，9，12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物55)，
[0305] 5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物56)，
[0306] 7-[1-(4-甲氧基苄基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(化合物57)，
[0307] 1-(环丙基甲基)-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物58)，
[0308] 1-丁基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物59)，
[0309] 1-(1-甲基乙基)-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物60)，
[0310] 5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物61)，
[0311] 5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物62)，
[0312] N-(1-环 戊 基 哌 啶 -4- 基)-1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物63)，
[0313] N-(1- 丁 基 哌 啶 -4- 基 )-1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物64)，
[0314] 2-(4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)乙醇(化合物65)，
[0315] N-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物66)，
[0316] 1-乙基-N-[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物67)，
[0317] 1-乙 基-5-(1- 氧 杂-2- 氮 杂 螺[4.4]壬 -2-烯-3- 基)-N-(1-丙 基 哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物68)，
[0318] N-(1-环 戊 基 哌 啶 -4- 基)-1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物69)，
[0319] 1-乙基-N-[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物70)，
[0320] 1-环戊基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物71)，
[0321] 1-(环丙基甲基)-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物72)，
[0322] 1-(1-甲基乙基)-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物73)，
[0323] 5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物74)，
[0324] 1-环戊基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物75)，
[0325] 1-(环丙基甲基)-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物76)，
[0326] 1-(1-甲基乙基)-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物77)，
[0327] 5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物78)，
[0328] 1-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物79)，
[0329] N- 环 己 基 -1- 乙 基 -5-(1，9，12- 三 氧 杂 -2- 氮 杂 二 螺 [4.2.4.2]十四-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物80)，
[0330] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-酮(化合物81)，
[0331] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物82)，
[0332] 4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物83)，
[0333] 1- 乙 基 -N-(1- 乙 基 哌 啶 -4- 基 )-5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物84)，
[0334] 1- 乙 基 -N-(1- 甲 基 哌 啶 -4- 基 )-5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物85)，
[0335] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物86)，
[0336] 4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物87)，
[0337] 1-乙 基-5-(1- 氧 杂-2- 氮 杂 螺[4.5]癸 -2-烯-3- 基)-N-(1-丙 基 哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物88)，
[0338] N-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物89)，
[0339] 2-(4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)乙醇(化合物90)，
[0340] N- 环 己 基 -1-(4- 甲 氧 基 苄 基 )-5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物91)，
[0341] 3-[1-(4-甲氧基苄基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-酮(化合物92)，
[0342] 7-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-醇(化合物93)，
[0343] 1- 乙 基 -N-(3- 甲 氧 基 苯 基 )-5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物94)，
[0344] (顺或反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物95)，
[0345] (顺或反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物96)，
[0346] 5-{2-[(苄氧基)甲基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基}-1-(4-甲氧基苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物97)，
[0347] (顺或反)3-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物98)，
[0348] 7-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物99)，
[0349] 1-(4-甲氧基苄基)-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物100)，
[0350] 5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物101)，
[0351] 1-(4-甲氧基苄基)-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物102)，
[0352] 5-{2-[(苄氧基)甲基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物103)，
[0353] {7-[1-乙 基-4-(四 氢-2H- 吡 喃 -4-基 氨 基)-1H- 吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲醇(化合物104)，
[0354] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物105)，
[0355] 顺或反7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物106)，
[0356] (顺或反)7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物107)，
[0357] (顺或反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物108)，
[0358] (顺或反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物109)，
[0359] 1-(4-甲氧基苄基)-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物110)，
[0360] 5-[2-(苄氧基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-(4-甲氧基苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物111)，
[0361] (顺或反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸乙酯(化合物112)，
[0362] (顺或反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸乙酯(化合物113)，
[0363] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺((化合物114)，
[0364] 3-{[1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物115)，
[0365] 3-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物116)，
[0366] 3-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物117)，
[0367] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-腈(化合物118)，
[0368] 3-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物119)，
[0369] 3-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-腈(化合物120)，
[0370] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-醇(化合物121)，
[0371] 7-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-醇(化合物122)，
[0372] 7-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物123)，
[0373] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物124)，
[0374] 7-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-N-甲基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物125)，
[0375] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-乙基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物126)，
[0376] N-乙基-7-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物127)，
[0377] 5-(2-氨基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物128)，
[0378] 5-(2-氨基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-环己基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物129)，
[0379] N-{7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}乙酰胺(化合物130)，
[0380] N-{7-[1-乙基-4-(四氢 -2H-吡喃-4-基氨 基)-1H-吡唑并[3，4-b] 吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}乙酰胺(化合物131)，
[0381] 4-{[1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物132)，
[0382] 4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物133)，
[0383] 4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物134)，
[0384] 4-{[5-(2-氰基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物135)，
[0385] 1-乙基-3-甲基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物136)，
[0386] 1-乙基-3-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物137)，
[0387] 1-乙基-3-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物138)，
[0388] 7-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(化合物139)，
[0389] N-环己基-1-乙基-3-甲基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物140)，
[0390] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(化合物141)，
[0391] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-胺(化合物142)，
[0392] 4-{[5-(2-氰基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物143)，
[0393] 4-{[1-乙基-5-(2-羟基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物144)，
[0394] 4-{[1-乙基-3-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物145)，
[0395] 4-{[1-乙基-3-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物146)，
[0396] 4-{[1-乙基-5-(8-羟基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物147)，
[0397] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物148)，
[0398] 3-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物149)，
[0399] 4-{[5-(8-氨甲酰基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物150)，
[0400] 3-{[5-(8-氨甲酰基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物151)，
[0401] 3-{1-乙基-4-[(3-羟基环丁基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-N-甲基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物152)，
[0402] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物153)，
[0403] 3-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-N-甲基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物154)，
[0404] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-N-甲基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物155)，
[0405] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-N-甲基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物156)，
[0406] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-3-甲基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物157)，
[0407] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-3-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物158)，
[0408] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-3-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物159)，
[0409] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物160)，
[0410] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物161)，
[0411] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物162)，
[0412] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物163)，
[0413] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物164)，
[0414] 3-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物165)，
[0415] 3-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物166)，
[0416] 3-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-腈(化合物167)，
[0417] 7-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物168)，
[0418] 7-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-醇(化合物169)，
[0419] 7-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物170)，
[0420] 5-(2-氨基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-3-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物171)，
[0421] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物172)，
[0422] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-腈(化合物173)，
[0423] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物174)，
[0424] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物175)，
[0425] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-醇(化合物176)，
[0426] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物177)，
[0427] 5-(2-氨基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-环己基-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物178)，
[0428] 4-{[1-乙基-3-甲基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物179)，
[0429] 4-{[1-乙基-5-(8-羟基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物180)，
[0430] 3-{[1-乙基-3-甲基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物181)，
[0431] 3-{[1-乙基-3-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物182)，
[0432] 3-{[1-乙基-3-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物183)，
[0433] 3-{[5-(2-氰基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物184)，
[0434] 3-{[5-(2-氰基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物185)，
[0435] 3-{[1-乙基-5-(8-羟基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物186)，
[0436] 3-{[1-乙基-5-(8-羟基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物187)，
[0437] 3-{[1-乙基-5-(2-羟基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物188)，
[0438] 3-{[1-乙基-5-(2-羟基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物189)，
[0439] 5-(2-氨基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物190)，
[0440] 5-(2-氨基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物191)，
[0441] N-(7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基)乙酰胺(化合物192)，
[0442] N-(7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基)乙酰胺(化合物193)，
[0443] N-(7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基)丙酰胺(化合物194)，
[0444] N-(7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基)丙酰胺(化合物195)，
[0445] 3-{[5-(2-氨基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物196)，
[0446] 3-{[5-(2-氨基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物197)，
[0447] 3-({5-[2-(乙酰氨基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环丁烷羧酸(化合物198)，
[0448] 3-({5-[2-(乙酰氨基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环丁烷羧酸(化合物199)，
[0449] 3-({1- 乙 基 -5-[2-( 丙 酰 氨 基 )-5- 氧 杂 -6- 氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环丁烷羧酸(化合物200)，
[0450] 3-({1-乙 基 -3-甲 基 -5-[2-(丙 酰 氨 基 )-5-氧 杂 -6-氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环丁烷羧酸(化合物201)，
[0451] N-乙基-7-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物202)，
[0452] N-{7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}丙酰胺(化合物203)，
[0453] N-{7-[1-乙基-4-(四氢 -2H-吡喃-4-基氨 基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}丙酰胺(化合物204)，
[0454] N-{7-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}丙酰胺(化合物205)，
[0455] 4-{[5-(8-氨基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物206)，
[0456] 4-{[5-(8-氨基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物207)，
[0457] 4-({5-[8-(乙酰氨基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物208)，
[0458] 4-({5-[8-(乙酰氨基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物209)，
[0459] 4-({1-乙 基 -3-甲 基 -5-[8-(丙 酰 氨 基 )-1-氧 杂 -2-氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物210)，
[0460] 4-({1- 乙 基 -5-[8-( 丙 酰 氨 基 )-1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物211)，
[0461] 7-{4-[(4-羧基环己基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物212)，
[0462] 7-{4-[(4-羧基环己基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物213)，
[0463] 4-{[5-(2-氨甲酰基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物214)，
[0464] 4-{[5-(2-氨甲酰基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物215)，
[0465] 4-({1-乙基-3-甲基-5-[2-(甲基氨甲酰基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物216)，
[0466] 4-({1- 乙 基 -5-[2-( 甲 基 氨 甲 酰 基 )-5- 氧 杂 -6- 氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物217)，
[0467] 4-({1- 乙 基 -5-[2-( 乙 基 氨 甲 酰 基 )-5- 氧 杂 -6- 氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物218)，
[0468] 4-({1- 乙 基 -5-[2-( 乙 基 氨 甲 酰 基 )-5- 氧 杂 -6- 氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-7-基]-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物219)，
[0469] 3-{4-[(4-羧基环己基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物220)，
[0470] 3-{4-[(4-羧基环己基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物221)，
[0471] 4-{[5-(8-氨甲酰基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物222)，
[0472] 4-({1- 乙 基 -5-[8-( 甲 基 氨 甲 酰 基 )-1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物223)，
[0473] 4-({1-乙基-3-甲基-5-[8-(甲基氨甲酰基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物224)，
[0474] 4-({1- 乙 基 -5-[8-( 乙 基 氨 甲 酰 基 )-1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物225)，
[0475] 4-({1- 乙 基 -5-[8-( 乙 基 氨 甲 酰 基 )-1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物226)，
[0476] 4-{[1-乙基-5-(8-甲氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物227)，
[0477] 4-{[5-(8-乙氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物228)，
[0478] 4-({1- 乙 基 -5-[8-(2- 羟 基 乙 氧 基 )-1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物229)，
[0479] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-吡啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物230)，
[0480] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物231)，
[0481] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-吡啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物232)，
[0482] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-吡嗪-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物233)，
[0483] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-嘧啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物234)，
[0484] 1- 乙 基 -5-(5- 氧 杂 -6- 氮 杂 螺 [3.4]辛 -6- 烯 -7- 基 )-N-1，2，4- 三嗪-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物235)，
[0485] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-1，3-噻唑-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物236)，
[0486] 1-乙 基-5-(5-氧 杂 -6-氮 杂 螺[3.4]辛-6- 烯-7-基)-N-4H-1，2，4- 三唑-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物237)，
[0487] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-2H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物238)，
[0488] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-1H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物239)，
[0489] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-嘧啶-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物240)，
[0490] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-吡啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物241)，
[0491] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-吡啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物242)，
[0492] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物243)，
[0493] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-吡啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物244)，
[0494] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-嘧啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物245)，
[0495] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-嘧啶-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物246)，
[0496] 1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸 -2- 烯 -3- 基 )-N-1，2，4- 三嗪-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物247)，
[0497] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-1，3-噻唑-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物248)，
[0498] 1-乙 基-5-(1-氧 杂 -2-氮 杂 螺[4.5]癸-2- 烯-3-基)-N-4H-1，2，4- 三唑-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物249)，
[0499] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-2H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物250)，
[0500] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-1H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物251)，
[0501] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物252)，
[0502] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-吡啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物253)，
[0503] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-嘧啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物254)，
[0504] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-嘧啶-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物255)，
[0505] 1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.4]壬 -2- 烯 -3- 基 )-N-1，2，4- 三嗪-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物256)，
[0506] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-1H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物257)，
[0507] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-2H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物258)，
[0508] 1-乙 基-5-(1-氧 杂 -2-氮 杂 螺[4.4]壬-2- 烯-3-基)-N-4H-1，2，4- 三唑-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物259)，
[0509] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-1，3-噻唑-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物260)，
[0510] 1-乙基-N-呋喃-3-基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物261)，
[0511] 1-乙基-N-呋喃-3-基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物262)，
[0512] 1-乙基-N-呋喃-3-基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物263)，
[0513] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-吡嗪-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物264)，
[0514] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-吡嗪-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物265)，
[0515] 7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(化合物266)，
[0516] 7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物267)，
[0517] 7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸甲酯(化合物268)，
[0518] 7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸乙酯(化合物269)，
[0519] 7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸叔丁酯(化合物270)，
[0520] 7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-N-甲基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物271)，
[0521] 7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-N-乙基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物272)，
[0522] N-环丙基-7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物273)，
[0523] 7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物274)，
[0524] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-环丙基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物275)，
[0525] N-环丙基-7-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物276)，
[0526] 1-乙基-5-(8-甲氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物277)，
[0527] 5-(8-乙氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物278)，
[0528] N-环己基-5-(8-乙氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物279)，
[0529] N- 环 己 基 -1- 乙 基 -5-(8- 甲 氧 基 -1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物280)，
[0530] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-N-乙基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物281)，
[0531] N-环丙基-3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物282)，
[0532] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-环丙基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物283)，
[0533] N-环丙基-3-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物284)，
[0534] N-乙基-3-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物285)，
[0535] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-乙基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物286)，
[0536] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸乙酯(化合物287)，
[0537] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸甲酯(化合物288)，
[0538] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(化合物289)，
[0539] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-(8-甲氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物290)，
[0540] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-5-(8-乙氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物291)，
[0541] 1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.4]壬 -2- 烯 -3- 基 )-N-1，2，4- 三嗪-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物292)，
[0542] 1- 乙 基 -5-(5- 氧 杂 -6- 氮 杂 螺 [3.4]辛 -6- 烯 -7- 基 )-N-1，2，4- 三嗪-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物293)，
[0543] 1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸 -2- 烯 -3- 基 )-N-1，2，4- 三嗪-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物294)，
[0544] 1-乙基-5-(2-甲氧基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物295)，
[0545] N- 环 己 基 -1- 乙 基 -5-(2- 甲 氧 基 -5- 氧 杂 -6- 氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物296)，
[0546] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-(2-甲氧基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物297)，
[0547] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-5-(2-乙氧基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物298)，
[0548] N-环己基-5-(2-乙氧基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物299)，
[0549] 5-(2-乙氧基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物300)，
[0550] {7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲醇(化合物301)，
[0551] (7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基)甲醇(化合物302)，
[0552] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-[2-(甲氧基甲基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物303)，
[0553] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-5-[2-(乙氧基甲基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物304)，
[0554] N-环己基-5-[2-(乙氧基甲基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物305)，
[0555] 5-[2-(乙氧基甲基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物306)，
[0556] 1-乙基-5-[2-(甲氧基甲基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物307)，
[0557] N-环 己 基-1- 乙 基-5-[2-(甲 氧 基 甲 基)-5- 氧 杂-6-氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物308)，
[0558] 5-[2-(氨基甲基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-N-环己基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物309)，
[0559] 5-[2-(氨基甲基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物310)，
[0560] 5-[2-(氨基甲基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物311)，
[0561] N-[(7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基)甲基]乙酰胺(化合物
312)，
[0562] N-[(7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基)甲基]丙酰胺(化合物
313)，
[0563] N-({7-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲基)丙酰胺(化合物314)，
[0564] N-({7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲基)丙酰胺(化合物315)，
[0565] N-({7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲基)乙酰胺(化合物316)，
[0566] N-({7-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲基)乙酰胺(化合物317)，
[0567] 1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物318)，
[0568] N-环己 基-1-乙 基-5-[2-(1H-四唑-5-基 )-5-氧杂-6-氮 杂螺 [3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物319)，
[0569] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-[2-(1H-四唑-5-基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物320)，
[0570] 1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[8-(1H-四唑-5-基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物321)，
[0571] N-环己 基-1-乙 基-5-[8-(1H-四唑-5-基 )-1-氧杂-2-氮 杂螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物322)，
[0572] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-[8-(1H-四唑-5-基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物323)，
[0573] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-[8-(2H-四唑-5-基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物324)，
[0574] N-环己 基-1-乙 基-5-[8-(2H-四唑-5-基 )-1-氧杂-2-氮 杂螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物325)，
[0575] 1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[8-(2H-四唑-5-基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物326)，
[0576] 1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[2-(2H-四唑-5-基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物327)，
[0577] N-环己 基-1-乙 基-5-[2-(2H-四唑-5-基 )-5-氧杂-6-氮 杂螺 [3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物328)，
[0578] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-[2-(2H-四唑-5-基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物329)，
[0579] 3-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸乙酯(化合物330)，
[0580] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸乙酯(化合物331)，
[0581] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸甲酯(化合物332)，
[0582] 3-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸甲酯(化合物333)，
[0583] 3-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(化合物334)，
[0584] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(化合物335)，
[0585] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物336)，
[0586] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物337)，
[0587] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-胺(化合物338)，
[0588] 或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、几何异构体、外消旋物、区域异构体、前药、代谢产物、多晶型物或N-氧化物。
[0589] 术语“药学上可接受的”表示得到联邦或州政府的管理部门的批准或者在美国药典或其他普遍承认的药典中列举可用于哺乳动物，更具体是人。
[0590] 术语“药学上可接受的盐”表示通过形成其相应的酸或碱盐进行修饰的化合物的衍生物。药学上可接受的盐的例子包括但不限于：碱性残基(例如胺)的无机酸或有机酸盐，或者酸性残基(例如羧酸)的碱性或有机盐，等等。
[0591] 术语“药学上可接受的溶剂合物”表示与水形成的溶剂合物，例如水合物、半水合物或倍半水合物，或与药学上可接受的溶剂形成的溶剂合物，例如与常用的有机溶剂如乙醇等形成的溶剂合物。这种溶剂合物也包括在本发明的范围内。
[0592] 本发明还包括这些药物的前药。通常，这种前药是这些化合物的官能性衍生物，在体内易于转化为所需的化合物。常规的选择和制备前药的方法是已知的。
[0593] 所述化合物可在体内代谢，代谢产物也包括在本发明的范围内。
[0594] 术语“多晶型物”包括本文所述化合物的所有晶体形式和无定形形式，它们同样包括在本发明范围内。
[0595] 也考虑本发明化合物的立体异构体，不论是混合物或是纯的或基本纯的形式。本发明化合物可以在包括所有取代基的任何碳原子上具有不对称中心。因此，本发明化合物可以是对映异构体或非对映异构体的形式或者是它们的混合物。制备方法可采用外消旋物、对映异构体或非对映异构体作为原料。制备非对映异构体或对映异构体产物时，它们可通过诸如色谱或分步结晶等常规方法进行分离。
[0596] 术语“互变异构体”包括平衡存在并且易于从一种异构体形式转化为另一种异构体形式的两种或多种结构异构体之一。某些通式(I)的化合物还可以是互变异构体的形式。
[0597] 术语“几何异构体”指分子式相同但几何构型不同的化合物，例如当原子或原子团在双键或其他刚性键的两侧以不同空间排列连接时的情况。
[0598] 术语“区域异构体”指分子式相同但原子连接性不同的化合物。
[0599] 术语“外消旋物”包括等量手性分子的左旋和右旋立体异构体的混合物。
[0600] 当取代基的键跨过环中连接两个原子的键时，这种取代基可键合于环上任何原子。
[0601] 在另一方面，本发明包括药物组合物，其包含至少一种所述化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、几何异构体、外消旋物、区域异构体、前药、代谢产物、多晶型物或N-氧化物作为活性成分，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本文所述的化合物可以通过任何途径给予哺乳动物，将活性化合物有效转运至适当或所需的作用部位，所述途径包括口服、鼻部、肺部、透皮或胃肠外(直肠、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内)。本发明药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂配制在一起的药学有效量的本发明化合物。药物载体、赋形剂或稀释剂的选择可根据指定的给药途径和标准药学实践进行。
[0602] 需要时，本发明和/或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、几何异构体、外消旋物、区域异构体、前药、代谢产物、多晶型物或N-氧化物宜与一种或多种其他化合物联用。可与本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、几何异构体、外消旋物、区域异构体、前药、代谢产物、多晶型物或N-氧化物联用的其他化合物包括：β2-激动剂、皮质类固醇、白三烯拮抗剂、5-脂肪氧化酶抑制剂、趋化因子抑制剂、p38激酶抑制剂、抗胆碱能药、抗过敏药、PAF(血小板活化因子)拮抗剂、EGFR(表皮生长因子受体)激酶抑制剂、毒蕈碱受体拮抗剂或它们的组合。
[0603] 本文所述的一种或多种β2-激动剂可根据本领域所述进行选择。β2-激动剂可包括美国专利3,705,233；3,644,353；3,642,896；3,700,681；4,579,985；3,994,974；3,937,838；4,419,364；5,126,375；5,243,076；4,992,474；和4,011,258中描述的一种或多种化合物。
[0604] β2-激动剂包括例如以下所列中的一种或多种：沙丁胺醇、索必它、比托特罗(biltolterol)、吡布特罗、左沙丁胺醇、妥洛特罗、特布他林、班布特罗、间羟异丙肾上腺素、非诺特罗、沙美特罗、卡莫昔罗、阿福莫特罗(arformoterol)、福莫特罗以及它们药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0605] 文中所描述的皮质类固醇可从本领域中描述的皮质类固醇中选择。皮质类固醇可包括美国专利3,312,590；3,983,233；3,929,768；3,721,687；3,436,389；3,506,694；3,639,434；3,992,534；3,928,326；3,980,778；3,780,177；3,652,554；3,947,478；
4,076,708；4,124,707；4,158,055；4,298,604；4,335,121；4,081,541；4,226,862；
4,290,962；4,587,236；4,472,392；4,472,393；4,242,334；4,014,909；4,098,803；
4,619,921；5,482,934；5,837,699；5,889,015；5,278,156；5,015,746；5,976,573；
6,337,324；6,057,307；6,723,713；6,127,353；和6,180,781中描述的一种或多种化合物。
[0606] 皮质类固醇可包括例如以下所列中的一种或多种：阿氯米松、安西奈德、阿洛米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯硫卡松、环美洒松、地夫可特、地泼罗酮、右布地奈德、二氟拉松、二氟泼尼酯、氟替卡松、氟尼缩松、卤米松、卤泼尼松、氢化可的松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、莫米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、利美索龙、替可的松、曲安西龙、乌倍他索、罗氟奈德、GW 215864、KSR 592、ST-126、地塞米松及其药学上可接受的盐、溶剂合物。优选的皮质类固醇包括例如氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德和地塞米松。可能的盐或衍生物的例子包括：钠盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、二氢磷酸盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。在一些情况中，皮质类固醇也可以以它们的水合物形式存在。
[0607] 白三烯拮抗剂可选自例如美国专利5,565,473、US5,583,152、US4,859,692或US4,780,469中描述的化合物。
[0608] 白三烯拮抗剂的例子包括但不限于：孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特及其药学上可接受的盐。
[0609] 5-脂肪氧化酶抑制剂可选自例如美国专利4,826,868或4,873,259，或者欧洲专利EP 419049、EP 542356或EP 542355中描述的化合物。例子可包括但不限于：阿曲留通、齐留通、ABT-761、芬留顿或替泊沙林。
[0610] 趋化因子抑制剂的例子包括但不限于：趋化因子受体的内源性配体或其衍生物和趋化因子受体的非肽（non-peptidic）低分子化合物或抗体。
[0611] 趋化因子受体的内源性配体的例子包括但不限于：MIP-1α、MIP-1β、Rantes、SDF-1α、SDF-1β、MCP-1、MCP-2、MCP4、Eotaxin、MDC。内源性配体的衍生物的例子包括但不限于：AOP-RANTES、Met-SDF-1α、Met-SDF-1β。
[0612] 趋化因子受体的抗体的例子包括但不限于：Pro-140。
[0613] 非肽低分子化合物的例子包括但不限于：CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4受体的拮抗剂和激动剂。
[0614] p38激酶抑制剂包括WO06021848、WO06016237、WO06056863、WO06117657和WO06082492中描述的化合物。上文提及的p38激酶抑制剂也包括可能存在的任何药学上可接受的盐。
[0615] 抗胆碱能药包括例如：塞托铵(tiotropium)盐，异丙托铵盐，氧托铵(oxitropium)盐，从WO02/32899已知的化合物的盐：托品醇(tropenol)N-甲基-2，2-二苯基丙酸盐，莨菪品碱N-甲基-2，2-二苯基丙酸盐，莨菪品碱N-甲基-2-氟-2，2-二苯基乙酸盐和托品醇N-甲基-2-氟-2，2-二苯基乙酸盐；以及从WO02/32898已知的化合物的盐：托品醇N-甲基-3，3′，4，4′-四氟齐酸盐，莨菪品碱N-甲基-3，3′，4，4′-四氟齐酸盐，莨菪品碱N-甲基-4，4′-二氯齐酸盐，莨菪品碱N-甲基-4，4′-二氟齐酸盐，托品醇N-甲基-3，3′-二氟齐酸盐，莨菪品碱N-甲基-3，3′-二氟齐酸盐，和托品醇N-乙基-4，4′-二氟齐酸盐，它们的形式任选为水合物或溶剂合物形式。盐指除了含有上述阳离子外，还含有作为抗衡离子的单负电荷的阴离子的化合物，所述阴离子选自氯离子、溴离子和甲磺酸根离子。
[0616] 优选的抗胆碱能药包括例如噻托溴铵、异丙托溴铵、氧托溴铵、托品醇2，2-二苯基丙酸盐甲溴化物、莨菪品碱2，2-二苯基丙酸盐甲溴化物、莨菪品碱2-氟-2，2-二苯基乙酸盐甲溴化物、托品醇2-氟-2，2-二苯基乙酸盐甲溴化物、托品醇3，3′，4，4′-四氟齐酸盐甲溴化物、莨菪品碱3，3′，4，4′-四氟齐酸盐甲溴化物、莨菪品碱4，4′-二氯齐酸盐甲溴化物、莨菪品碱4，4′-二氟齐酸盐甲溴化物、托品醇3，3-二氟齐酸盐甲溴化物、莨菪品碱3，3′-二氟齐酸盐甲溴化物和托品醇4，4′-二氟齐酸盐乙溴化物。
[0617] 合适的抗过敏剂包括例如依匹斯汀、西替利嗪、氮 斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品、六氯非尼拉敏、非尼拉敏、多西拉敏、氯酚恶胺(chlorophenoxamine)、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地氯雷他定和美克洛嗪。优选的抗过敏剂包括例如依匹斯汀、西替利嗪、氮 斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、依巴斯汀、地氯雷他定和咪唑斯汀。关于上述抗过敏剂还包括它们任何可能存在的药学上可接受的盐。
[0618] PAF拮抗剂包括例如4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-l-基]-6H-噻吩并[3，2-f][l，2，4]三唑并[4，3-α][l，4]二氮杂 和6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-l-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环戊[4.5]噻吩并[3，2-f][l，2，
4]三唑并[4，3-a][l，4]二氮杂 。
[0619] EGFR激酶抑制剂包括例如4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代四氢呋喃-5-基)羰基]哌嗪-l-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代吗啉-4-基)丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代
吗啉-4-基)丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨
基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代吗啉-4-基)乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]-氨基}-1-氧代-2-丁烯-l-基)氨基]-7-环丙基甲氧基喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基}-7-环丙基-甲氧基
喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉。
关于上述EGFR激酶抑制剂，还包括它们可能存在的任何药学上可接受的盐。
[0620] 毒蕈碱性受体拮抗剂包括直接或间接阻断毒蕈碱胆碱能受体活化的物质。例子包括但不限于：季胺(例如溴甲胺太林、异丙托铵、丙胺太林)，叔胺(例如双环胺、东莨菪碱)和三环胺(例如替仑西平)。其它毒蕈碱性受体拮抗剂包括：苯扎托品、六氢-硅杂(sila)-地芬尼多盐酸盐(HHSID盐酸盐)、(+/-)-3-奎宁环基夹氧杂蒽-9-羧酸酯半草酸盐(QNX-半草酸盐)、替仑西平二盐酸盐、托特罗定、奥昔布宁和阿托品。
[0621] 以下实施例阐述了代表性化合物的合成方法。提供实施例是为了阐述本发明的具体方面，而非限制所附权利要求书所限定的本发明的范围。
[0622] 实验详细内容
[0623] 实施例1a：制备1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-胺
[0624] 该化合物根据Bioorganic and medicinal chemistry letters(生物有机和药物化学)，13，1133-1136(2003)所述方法进行合成。
[0625] 实施例1b：制备1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺
[0626] 该化合物根据Chem.Pharm.Bull.52(9)，1098-1104(2004)中所述方法进行合成。
[0627] 实施例1c：制备四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐
[0628] 该化合物根据Tetrahedron letters，42，4257-4259，(2001)中所述方法进行合成。
[0629] 实施例1d：制备四氢-2H-噻喃-4-胺
[0630] 步骤a：用水(150毫升)和乙醇(60毫升)的混合液配制四氢-4H-噻喃-4-酮(15克，0.129摩尔)、盐酸羟胺(15.27克，0.219摩尔)和三水合乙酸钠(30克，0.219摩尔)。将该反应混合物回流约4小时。减压蒸发溶剂。分离出的固体化合物进行过滤和真空干燥。
[0631] 产率：15克(99%)
[0632] 步骤b：用四氢呋喃(80毫升)配制氢化铝锂(6.96克，0.183摩尔)，0℃逐滴加入四氢-4H-噻喃-4-酮肟(8克，0.0610摩尔)(步骤a)的四氢呋喃(20毫升)溶液。将该反应混合物回流约4小时，用饱和氯化铵溶液猝灭。用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物。
[0633] 产率：8克(粗产物)(100%)
[0634] 实施例2：制 备{[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]亚甲基}丙二酸（propanedioate）二乙酯
[0635] 将5-氨基-1-乙基吡唑(5克，0.0448摩尔)和二乙基乙氧基亚甲基丙二酸酯(10.35毫升，0.0448摩尔)的混合物在120℃搅拌约1小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粘稠的油。
[0636] 产率：15克(粗产物)(124%)
[0637] 类似地制备以下化合物
[0638] {[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯
[0639] ({[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]氨基}亚甲基)丙二酸二乙酯
[0640] 类似地制备以下化合物
[0641] {[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯
[0642] 实施例2a：制备4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0643] 在配备蒸馏装置的圆底烧瓶中将二苯醚(180毫升)在惰性气氛下加热至约230℃(内部温度200-210℃)，逐滴加入({[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]氨基}亚甲基)丙二酸二乙酯(85克，0.227摩尔)(实施例2)在无水乙醇(130毫升)中的溶液。
将该反应混合物加热约2小时。蒸馏出挥发性可溶物。使该混合物冷却至45℃，逐滴加入甲醇(150毫升)。沉淀出的固体进行过滤，用甲醇和己烷洗涤，真空干燥。
[0644] 产率：33克(粗产物)(45%)
[0645] m/z：(M++1)328.10
[0646] 实施例3：制备4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0647] 搅拌的同时，将{[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯(15克，0.0533摩尔)(实施例2)和氧氯化磷（phosphorous oxy chloride）(76.64毫升，0.7998摩尔)的混合物在氩气气氛下110-120℃加热约4小时。反应混合物冷却，然后逐滴倒入冰水中。过滤分离淡黄色固体。该固体先用冰冷的水洗涤两次，最后用己烷洗涤，真空干燥。
[0648] 产率：10克(70%)
[0649] m/z：(M++1)254.2
[0650] 类似地制备以下化合物
[0651] 4-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0652] 类似地制备以下化合物
[0653] 4-氯-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0654] 实施例3a：制备4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0655] 使用4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯(实施例2a)，根据实施例3的方法制备标题化合物。
[0656] m/z：(M++1)346.09
[0657] 实施例4：制备4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0658] 将环己胺(9.07毫升，0.7905摩尔)加入4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯(10克，0.0395摩尔)(实施例3)在乙腈的混合液中。110℃搅拌约2小时后，减压去除乙腈。加水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到呈褐色的固体。
[0659] 产率：9.6克(78%)
[0660] m/z：(M++1)317.22
[0661] 类似地制备以下化合物
[0662] 1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯[0663] m/z：(M++1)319.26
[0664] 1-乙基-4-[(4-羟基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0665] m/z：(M++1)333.06
[0666] 4-环丙基氨基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0667] m/z：(M++1)275.0
[0668] 4-(环丙基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0669] 4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0670] 4-(环戊基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0671] 1-(4-甲氧基苄基)-4-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0672] m/z：(M++1)427.14
[0673] 4-(环己基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯[0674] m/z：(M++1)409.22
[0675] 4-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0676] m/z：(M++1)418.39
[0677] 1-(4-甲氧基苄基)-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0678] m/z：(M++1)433.63
[0679] 1-(4-甲氧基苄基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0680] m/z：(M++1)411.14
[0681] 4-(苄基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0682] m/z：(M++1)417.14
[0683] 1-乙基-4-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯[0684] 实施例4a：制备4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
[0685] 用氢氧化钾(0.13摩尔，30毫升水配制)溶液处理4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯(0.013摩尔)(实施例3)的二噁烷溶液。将反应混合物搅拌约3-4小时并减压浓缩。用盐酸酸化至pH约3-4，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，真空干燥。
[0686] 实施例4b：制备4-{[4-(叔丁氧基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
[0687] 用4-氨基环己烷羧酸叔丁酯(0.026摩尔)处理4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸(0.0088摩尔)(实施例4a)的乙腈溶液。将该反应混合物回流约3-4小时。蒸去溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩，得到粗产物，通过柱色谱进行纯化。
[0688] 类似地制备以下化合物
[0689] 4-{[3-(叔丁氧基羰基)环丁基]氨基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
[0690] 实施例4c：制备4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0691] 用二氯甲烷(5毫升)配制1-(4-甲氧基苄基)-4-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯(500毫克，0.00117摩尔)(实施例4)。0℃，加入间氯过苯甲酸(600毫克，0.00352摩尔)，搅拌该混合物过夜。加水，用二氯甲烷进行萃取。有机层用饱和碳酸氢铵洗涤，再用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物。
[0692] 产率：500毫克(93%)
[0693] m/z：(M++1)495.16
[0694] 类似地制备以下化合物
[0695] 4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯
[0696] 实施例5：制备4-环己基氨基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
[0697] 将氢氧化钠溶液(4.09克，20毫升水中)加入4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯(9.32克，0.0294摩尔)(实施例4)的乙醇溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌约14小时，然后升温至60℃保持约1小时。加水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。水层用盐酸(2N)酸化至pH约4-5。所得白色固体进行过滤，真空干燥。
[0698] 产率：9克粗产物(100%)
[0699] m/z：(M++1)289.22
[0700] 类似地制备以下化合物
[0701] 1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
[0702] m/z：(M++1)291.36
[0703] 1-乙基-4-[(4-羟基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
[0704] m/z：(M++1)305.10
[0705] 4-环丙基氨基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
[0706] m/z：(M++1)274.2
[0707] 4-(环丙基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
[0708] 4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
[0709] 4-(环戊基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
[0710] 4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
[0711] 4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
[0712] m/z：(M++1)383.28
[0713] 4-(苄基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
[0714] m/z：(M++1)389.08
[0715] 4-(环己基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
[0716] 4-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
[0717] m/z：(M++1)390.40
[0718] 1-(4-甲氧基苄基)-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
[0719] m/z：(M++1)405.05
[0720] 1-(4-甲氧基苄基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
[0721] m/z：(M++1)383.28
[0722] 实施例6：制备4-(环己基氨基)-1-乙基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体1)
[0723] 用二甲基甲酰胺配制4-环己基氨基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸(0.200克，0.0006摩尔)(实施例5)和N，O-二甲基盐酸羟胺(0.102克，0.0010摩尔)。0℃，加入羟基苯并三唑(0.162克，0.0012摩尔)和N-甲基吗啉(0.30毫升，0.0027摩尔)并将反应混合物搅拌约1小时。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.266克，0.0012摩尔)，将该反应混合物搅拌约14小时。加水，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。化合物在制备型薄层色谱上进行纯化。
[0724] 产率：136毫克(59%)
[0725] m/z：(M++1)332.26
[0726] 类似地制备以下中间体
[0727] 1-乙基-N-甲氧基-N-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体2)
[0728] m/z：(M++1)334.11
[0729] 1-乙基-4-[(4-羟基环己基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体3)
[0730] m/z：(M++1)348.05
[0731] 4-(环丙基氨基)-1-乙基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体4)
[0732] m/z：(M++1)290.2
[0733] 4-(环丙基氨基)-N-甲氧基-N-1，3-三甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体5)
[0734] 4-(环戊基氨基)-1-乙基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体6)
[0735] 4-(环戊基氨基)-N-甲氧基-N-1，3-三甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体7)
[0736] 4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺((中间体24)，
[0737] m/z：(M++1)382.10
[0738] 4-(苄基氨基)-N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺
[0739] m/z：(M++1)432.10
[0740] 4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺
[0741] m/z：(M++1)474.06
[0742] 4-(环己基氨基)-N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺
[0743] m/z：(M++1)332.26
[0744] 1-乙基-N-甲氧基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体23)，
[0745] 4-({1-乙基-5-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体22)，
[0746] m/z：(M++1)433.36
[0747] N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺
[0748] m/z：(M++1)448.15
[0749] N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺
[0750] m/z：(M++1)426.38
[0751] 类似地制备以下化合物
[0752] 3-({1-乙基-5-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环丁烷羧酸叔丁酯
[0753] 4-({1-乙基-5-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸叔丁酯
[0754] 实施例6a：制备4-(苄基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺
[0755] 将三氟乙酸(5.35毫升，69.6毫摩尔)加入4-(苄基氨基)-N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(3克，6.96毫摩尔)(实施例6)的二氯乙烷(20毫升)溶液中，将该反应混合物在惰性气氛下回流约2小时。冷却，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物。
[0756] 产率：2克(92%)
[0757] 类似地制备以下化合物
[0758] 4-(环己基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺
[0759] m/z：(M++1)304.12
[0760] 实施例6b：制备4-(苄基氨基)-1-乙基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(中间体25)
[0761] 将碘乙烷(1.52克，9.63毫摩尔)和碳酸钾(2.214克，16.05毫摩尔)加入4-(苄基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(1克，3.21毫摩尔)(实施例6a)的二甲基甲酰胺溶液中，将该反应混合物在60℃搅拌约5小时。冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物在硅胶柱上进行纯化。
[0762] 产率：0.800克(73%)
[0763] m/z：(M++1)340.22
[0764] 实施例7：制备4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体8)
[0765] 将甲苯冷却至–30到-35℃，加入双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(vitride)(0.12毫升，0.0006摩尔)。约10分钟后，加入4-(环己基氨基)-1-乙基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(0.10克，0.0003摩尔)(实施例6)，将该反应混合物搅拌约4小时。逐滴加入柠檬酸(10%)溶液以猝灭反应，反应混合物用乙酸乙酯进行萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。化合物在制备型薄层色谱上进行纯化。
[0766] 产率：54毫克(65%)
[0767] m/z：273.23
[0768] 类似地制备以下中间体
[0769] 1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体9)
[0770] m/z：(M++1)275.06
[0771] 1-乙基-4-[(4-羟基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体10)
[0772] m/z：(M++1)289.06
[0773] 4-环丙基氨基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体11)
[0774] m/z：(M++1)231.1
[0775] 4-环丙基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体12)[0776] 4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体13)
[0777] 4-(环戊基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体14)[0778] 1-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体26)，
[0779] 1-(4-甲氧基苄基)-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛
[0780] m/z：(M++1)389.08
[0781] 4-[(1-乙基-5-甲酰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体27)，
[0782] m/z：(M++1)374.35
[0783] 4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体28)，
[0784] m/z：(M++1)323.19
[0785] 4-(苄基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(中间体29)，
[0786] m/z：(M++1)281.11
[0787] 4-(环己基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛
[0788] m/z：(M++1)365.31
[0789] 1-(4-甲氧基苄基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛
[0790] m/z：(M++1)367.10
[0791] 类似地制备以下化合物
[0792] 4-[(1-乙基-5-甲酰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氨基]环己烷羧酸叔丁酯
[0793] 3-[(1-乙基-5-甲酰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氨基]环丁烷羧酸叔丁酯
[0794] 实施例8：制备4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体15)
[0795] 将盐酸羟胺(0.255克，0.0036摩尔)和乙酸钠(0.301克，0.0036摩尔)加入搅拌的4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(0.250克，0.0009摩尔)(实施例7)的乙醇溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌约2小时。减压去除乙醇，残留物倒入水中。然后过滤标题化合物，用水洗涤两次，最后用己烷洗涤。
[0796] 产率：0.202克(77%)
[0797] m/z：(M++1)288.31
[0798] 类似地制备以下中间体:
[0799] 1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体16)
[0800] m/z：(M++1)290.13
[0801] 1-乙基-4-[(4-羟基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体17)
[0802] m/z：(M++1)304.11
[0803] 4-环丙基氨基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体18)
[0804] m/z：(M++1)246.1
[0805] 4-(环丙基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体19)[0806] 4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体20)
[0807] 4-(环戊基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体21)[0808] 1-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体30)
[0809] 4-[(1-乙基-5-[(E)-(羟基亚氨基)甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体32)
[0810] m/z：(M++1)389.22
[0811] 4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体33)
[0812] m/z：(M++1)338.22
[0813] 4-(苄基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(中间体31)
[0814] 4-(环己基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟
[0815] 1-(4-甲氧基苄基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟
[0816] m/z：(M++1)382.21
[0817] 1-(4-甲氧基苄基)-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟
[0818] m/z：(M++1)404.11
[0819] 类似地制备以下化合物
[0820] 3-({1-乙基-5-[(Z)-(羟基亚氨基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环丁烷羧酸叔丁酯
[0821] 4-({1-乙基-5-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸叔丁酯
[0822] 实施例8(a)：制备8-亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
[0823] 将叔丁醇钾(3.230克，28.812毫摩尔)和三苯膦甲基碘(10.286克，28.812毫摩尔)溶解在无水四氢呋喃(30毫升)中。使该混合物冷却至–78℃并在该温度下搅拌约15分钟。逐滴加入四氢呋喃配制的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(3.0克，19.208毫摩尔)，并在该温度下将混合物搅拌约30分钟，然后升高至室温并搅拌过夜，用乙酸乙酯和水进行萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱进行纯化。
[0824] 产率：2.0克(67%)
[0825] m/z：(M++1)155
[0826] NMR：(δ，CDCl3)：4.66(s，2H)，3.95(s，4H)，2.29-2.26(t，4H)，1.71-1.67(t，4H)。
[0827] 类似地制备以下化合物
[0828] {[(3-亚甲基环丁基)甲氧基]甲基}苯
[0829] 实施例8(b)：制备2-亚甲基-5，8-二氧杂螺[3.4]辛烷
[0830] 步骤a：制备3-[(苄氧基)甲基]-2，2-二氯环丁酮
[0831] 根据WO2006/092691中描述的方法合成标题化合物。
[0832] 步骤b：制备3-[(苄氧基)甲基]环丁酮
[0833] 根据WO2006/092691中描述的方法合成标题化合物。
[0834] 步骤c：制备2-[(苄氧基)甲基]-5，8-二氧杂螺[3.4]辛烷
[0835] 将对甲苯磺酸(2.0克)加入3-[(苄氧基)甲基]环丁酮(25.0克，131.6毫摩尔)(步骤b)和1，2-乙二醇(8.98克，144.7毫摩尔)的苯溶液中，将反应混合物进行回流，用迪安-斯塔克（dean-stark）装置去除水。约6小时后，将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水和盐水进行洗涤。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物，粗产物通过柱色谱进行纯化。
[0836] 产率：22.0克(71%)
[0837] 步骤d：制备5，8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基甲醇
[0838] 将钯/碳(10%)加入2-[(苄氧基)甲基]-5，8-二氧杂螺[3.4]辛烷(22.0克，94.0毫摩尔)(步骤c)的甲醇溶液中，混合物在氢气气囊下，室温搅拌约4小时。通过硅藻土滤床（celite bed）过滤，残留物用甲醇洗涤。合并的滤液进行减压浓缩。
[0839] 产率：14.0克(97%)
[0840] 步骤e：制备2-(溴甲基)-5，8-二氧杂螺[3.4]辛烷
[0841] 将二氯甲烷配制的三苯膦(6.28克，24毫摩尔)逐滴加入5，8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基甲醇(2.3克，16毫摩尔)(步骤d)和四溴甲烷(6.62克，20毫摩尔)的二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌该反应混合物约6小时。减压去除溶剂，残留物用乙醚萃取。减压浓缩有机层，得到粗产物，粗产物通过柱色谱进行纯化。
[0842] 产率：1.3克(39.4%)
[0843] 步骤f：制备2-亚甲基-5，8-二氧杂螺[3.4]辛烷
[0844] 将2-(溴甲基)-5，8-二氧杂螺[3.4]辛烷(1.3克，6.28毫摩尔)(步骤e)、聚乙二醇(PEG-600)(0.5克)，50%氢氧化钠水溶液(5毫升)和苯的混合物回流约12小时。使反应混合物冷却，用水稀释，用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物，粗产物通过柱色谱进行纯化。
[0845] 产率：0.26克(33%)
[0846] 实 施 例 9：制 备 N-环 己 基 -1-乙 基-5-(1- 氧 杂 -2-氮 杂 螺 [4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物1)
[0847] 将亚甲基环戊烷(0.073毫升，0.0006摩尔)加入用四氢呋喃配制的4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(0.1克，0.0003摩尔)(实施例8)中。在室温下搅拌该反应混合物约5分钟。将次氯酸钠(5毫升)在约5分钟的时间内缓慢加入该反应混合物中，将混合物在室温下搅拌约5小时。蒸发有机溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，所得标题化合物通过制备型薄层色谱进行纯化。
[0848] 产率：40%
[0849] m/z：(M++1)368.36
[0850] NMR：(δ，CDCl3)：8.93-8.91(d，1H)，8.11(s，1H)，7.97(s，1H)，4.49-4.44(q，2H)，3.92-3.89(m，1H)，3.44(s，2H)，2.20-1.66(m，14H)，1.51-1.48(t，3H)。
[0851] 类似地制备以下化合物
[0852] N-环己基-1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物2)，
[0853] 产率：30%
[0854] m/z：(M++1)354.38
[0855] N-环己基-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物3)，
[0856] 产率：28%
[0857] m/z：(M++1)382.41
[0858] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物7)，
[0859] 产率：28.5%
[0860] m/z：(M++1)356.10
[0861] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物8)，
[0862] 产率：25.6%
[0863] m/z：(M++1)370.10
[0864] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物9)，
[0865] 产率：26.1%
[0866] m/z：(M++1)384.12
[0867] 4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己醇(化合物10)，
[0868] 产率：32.6%
[0869] m/z：(M++1)384.08
[0870] 4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己醇(化合物11)，
[0871] 产率：33.4%
[0872] m/z：(M++1)398.09
[0873] 4-{[1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己醇(化合物13)，
[0874] 产率：35.3%
[0875] m/z：(M++1)370.08
[0876] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(化合物15)，
[0877] 产率：56%
[0878] m/z：(M+-OC(CH3)3)410
[0879] 4-{[1- 乙 基 -5-(1，9，12- 三 氧 杂 -2- 氮 杂 二 螺 [4.2.4.2]十四-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己醇(化合物19)，
[0880] 产率：6.0%
[0881] m/z：(M++1)456.05
[0882] N-环丙基-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物29)，
[0883] 产率：21.68%
[0884] m/z：(M++1)340.2
[0885] N-环丙基-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物30)，
[0886] 产率：28.6%
[0887] m/z：(M++1)326.2
[0888] N-环丙基-1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物31)，
[0889] 产率：15.87%
[0890] m/z：(M++1)312.2
[0891] N-环戊基-1，3-二甲基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物32)，
[0892] 产率：28.6%
[0893] m/z：(M++1)340.1
[0894] N-环戊基-1，3-二甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物33)，
[0895] 产率：22%
[0896] m/z：(M++1)354.2
[0897] N-环戊基-1，3-二甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物34)，
[0898] 产率：23.29%
[0899] m/z：(M++1)368.1
[0900] N-环丙基-1，3-二甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物35)，
[0901] 产率：23.44%
[0902] m/z：(M++1)326.1
[0903] N-环丙基-1，3-二甲基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物36)，
[0904] 产率：15.74%
[0905] m/z：(M++1)312.1
[0906] N-环丙基-1，3-二甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物37)，
[0907] 产率：18.11%
[0908] m/z：(M++1)340.1
[0909] N-环戊基-1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物38)，
[0910] 产率：32.3%
[0911] m/z：(M++1)340.1
[0912] N-环戊基-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物39)，
[0913] 产率：31%
[0914] m/z：(M++1)354.2
[0915] 1-(4-甲氧基苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物41)，
[0916] 产率：21%
[0917] m/z：(M++1)484.06
[0918] 7-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(化合物47)，
[0919] 产率：19%
[0920] m/z：(M++1)381.16
[0921] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(化合物48)，
[0922] 产率：65%
[0923] m/z：(M++1)379.23
[0924] 1-(4-甲氧基苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(1，9，12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物55)，
[0925] 产率：59%
[0926] m/z：(M++1)534.19
[0927] 7-[1-(4-甲氧基苄基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(化合物57)，
[0928] 产率：48%
[0929] m/z：(M++1)473.22
[0930] N- 环 己 基 -1- 乙 基 -5-(1，9，12- 三 氧 杂 -2- 氮 杂 二 螺 [4.2.4.2]十四-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物80)，
[0931] 产率：65%
[0932] m/z：(M++1)420.21
[0933] 4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物83)，
[0934] 产率：37%
[0935] m/z：(M++1)469.42
[0936] 4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物87)，
[0937] 产率：26%
[0938] m/z：(M++1)483.39
[0939] N- 环 己 基 -1-(4- 甲 氧 基 苄 基 )-5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物91)，
[0940] 产率：72%
[0941] m/z：(M++1)460.35
[0942] 1- 乙 基 -N-(3- 甲 氧 基 苯 基 )-5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物94)，
[0943] 产率：16%
[0944] m/z：(M++1)392.17
[0945] 5-{2-[(苄氧基)甲基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基}-1-(4-甲氧基苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物97)，
[0946] 产率：47%
[0947] m/z：568.19(M++1)
[0948] 1-(4-甲氧基苄基)-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物100)，
[0949] 产率：37%
[0950] m/z：(M++1)476.34
[0951] 1-(4-甲氧基苄基)-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物102)，
[0952] 产率：42%
[0953] m/z：(M++1)462.17
[0954] 1-(4-甲氧基苄基)-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物110)，
[0955] 产率：38%
[0956] (顺或反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸乙酯(化合物112)，
[0957] 产率：20%
[0958] m/z(M++1)454.2
[0959] (顺或反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸乙酯(化合物113)
[0960] 产率：19%
[0961] m/z(M++1)454.2
[0962] 类似地制备以下化合物
[0963] N- 环 己 基 -1- 乙 基 -5-(1，8，11- 三 氧 杂 -2- 氮 杂 二 螺 [4.1.4.1]十二-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
[0964] N-苄基-1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
[0965] 3-{[1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸叔丁酯，
[0966] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺((化合物114)，
[0967] 1-乙基-3-甲基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物136)，
[0968] 1-乙基-3-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物137)，
[0969] 1-乙基-3-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物138)，
[0970] 7-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(化合物139)，
[0971] N-环己基-1-乙基-3-甲基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物140)，
[0972] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(化合物141)，
[0973] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-3-甲基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物157)，
[0974] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-3-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物158)，
[0975] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-3-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物159)，
[0976] 7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(化合物266)，
[0977] 7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸甲酯(化合物268)，
[0978] 7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸乙酯(化合物269)，
[0979] 7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸叔丁酯(化合物270)，
[0980] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸乙酯(化合物287)，
[0981] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸甲酯(化合物288)，
[0982] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(化合物289)，
[0983] 3-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸乙酯(化合物330)，
[0984] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸乙酯(化合物331)，
[0985] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸甲酯(化合物332)，
[0986] 3-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸甲酯(化合物333)，
[0987] 3-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(化合物334)，
[0988] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(化合物335)，
[0989] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物336)，
[0990] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物337)。
[0991] 实施例10：制备3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4，5-二氢异噁唑-5-羧酸甲酯
[0992] 根据实施例9的方法制备标题化合物。
[0993] 产率：54%
[0994] m/z：(M++1)444.45
[0995] 类似地制备以下化合物
[0996] 3-[4-(环戊基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4，5-二氢异噁唑-5-羧酸甲酯
[0997] {3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-4，5-二氢异噁唑-5，5-二基}二甲醇
[0998] 实施例11：制备2-{3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-5-基}乙醇
[0999] 将硼氢化钠(14毫克，0.00036摩尔)加入用四氢呋喃(5毫升)配制的3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4，5-二氢异噁唑-5-羧酸甲酯(80毫克，0.00018摩尔)(实施例10)中。加入甲醇(2滴)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液猝灭，用乙酸乙酯稀释，用盐水萃取。
有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物用柱色谱进行纯化。
[1000] 产率：70毫克(98%)
[1001] m/z：(M++1)388.28
[1002] NMR(δ，CDCl3)：8.77–8.75(d，1H)，8.13(s，1H)，7.97(s，1H)，4.47-4.44(q，2H)，3.95-3.74(m，5H)，3.60-3.37(m，2H)，2.11-1.36(m，15H)
[1003] 类似地制备以下化合物
[1004] 2-{3-[4-(环戊基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-5-基}乙醇
[1005] 实施例12：制备(3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-{2-[(甲磺酰基)氧]乙基}-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基甲磺酸酯
[1006] 用二氯甲烷和氯仿(10毫升：10毫升)的混合液配制2-{3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-5-基}乙醇(150毫克，0.00038摩尔)(实施例11)。0℃，加入三乙胺(0.153g，0.001513摩尔)和甲磺酰氯(0.173克，0.001513摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌约2小时。混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。
[1007] 产率：280毫克(粗产物)
[1008] 类似地制备以下化合物
[1009] {3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-4，5-二氢异噁唑-5，5-二基}双(甲基)二甲磺酸酯
[1010] 实施例13：制备N-环己基-1-乙基-5-(1-氧杂-7-硫杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物4)
[1011] 用二甲基甲酰胺(5毫升)配制(3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-{2-[(甲磺酰基)氧]乙基}-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基甲磺酸酯(280毫克，0.00051摩尔)(实施例12)。加入硫化钠纳米水合物(nanohydrate)(372毫克，0.0015摩尔)。将该反应混合物在90-100℃回流过夜。加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用乙酸乙酯(40%)的己烷溶液，通过制备型薄层色谱进行纯化。
[1012] 产率：100毫克(65%)
[1013] m/z：(M++1)386.32
[1014] NMR(δ，CDCl3)：8.84-8.83(d，1H)，8.09(s，1H)，7.98(s，1H)，4.90-4.44(q，2H)，3.96(m，1H)，3.56-2.97(m，6H)，2.42-1.25(m，14H)。
[1015] 类似地制备以下化合物
[1016] N-环己基-1-乙基-5-(5-氧杂-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物6)，
[1017] 产率：14.6%
[1018] m/z：(M++1)372.16
[1019] 实施例14：制备N-环己基-1-乙基-5-(7-氧桥-1-氧杂-7-硫杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物5)
[1020] 用甲醇配制N-环己基-1-乙基-5-(1-氧杂-7-硫杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(70毫克，0.00018摩尔)(实施例13)，搅拌约5分钟。加水(1毫升)。加入高碘酸钠(38毫克，0.00018摩尔)。将该反应混合物在室温下搅拌约5小时。过滤，残留物用二氯甲烷洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。采用乙酸乙酯(60%)的己烷溶液，通过制备型薄层色谱进行纯化。
[1021] 产率：68.5%
[1022] m/z：(M++1)402.26
[1023] NMR(δ，CDCl3)8.69-8.67(d，1H)，8.05(s，1H)，7.98(s，1H)，4.48-4.45(q，2H)，3.98-3.92(m，1H)，3.78-3.74(m，3H)，3.15-3.11(m，3H)，3.04-3.01(m，1H)，2.8-2.7(m，
1H)，2.14-1.46(m，13H)。
[1024] 实施例15：制备N-环己基-5-(2，2-二氧桥-5-氧杂-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物14)
[1025] 用二氯甲烷配制N-环己基-1-乙基-5-(5-氧杂-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(70毫克，0.00018摩尔)(实施例13)。
0℃加入间氯过苯甲酸(48毫克，0.00028摩尔)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用水萃取。有机层用氢氧化钠溶液(1N，10毫升)和盐水进行洗涤。真空浓缩。通过制备型薄层色谱纯化得到的标题化合物。
[1026] 产率：28%
[1027] m/z：(M++1)403.98
[1028] NMR(δ，CDCl3)：8.96(s，1H)，8.12(s，1H)，8.02(s，1H)，4.68-4.64(d，2H)，4.60-4.55(q，2H)，4.45-4.42(d，2H)，3.97-3.93(m，3H)，2.15-1.45(m，10H)，1.42-1.08(m，
3H)。
[1029] 实 施 例 16：制 备 N- 环 己 基 -5-(1，7- 二 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.4]壬-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物12)
[1030] 用无水四氢呋喃配制2-{3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-5-基}乙醇(150毫克，0.00038摩尔)(实施例11)，三苯膦(132毫克，0.00050摩尔)和琥珀酰亚胺(42毫克，0.00042摩尔)。逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.115毫升，0.00058摩尔)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂。所得粗产物通过柱色谱进行纯化。
[1031] 产率：42%
[1032] m/z：(M++1)370.06
[1033] NMR(δ，CDCl3)：10.03(s，1H)，8.10-8.03(d，2H)，4.83-4.13(q，2H)，4.10-3.99(m，3H)，3.82-3.80(d，1H)，3.55-3.53(d，2H)，2.66-2.11(m，2H)，1.7-1.25(m，
10H)，0.89-0.82(m，3H)。
[1034] 类似地制备以下化合物
[1035] N-环戊基-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物40)，
[1036] 产率：26%
[1037] m/z：(M++1).356.1
[1038] 实 施 例 17：制 备 4-{[1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己酮(化合物16)
[1039] 将4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己醇(100毫克，0.251毫摩尔)(实施例9)溶解在二氯甲烷中并将该反应混合物冷却至5℃。加入氯铬酸吡啶鎓(108毫克，0.502毫摩尔)，将反应混合物在同一温度下搅拌约5分钟。升高至室温并在室温下搅拌约16小时。用二氯甲烷进行稀释，用硅藻土进行过滤。合并有机层，浓缩，采用乙酸乙酯通过制备型薄层色谱进行纯化。
[1040] 产率：50毫克(50%)
[1041] m/z：(M++1)396.00
[1042] NMR(δ，CDCl3)：8.15(s，1H)，8.07(s，1H)，4.60-4.57(q，2H)，4.46-4.44(m，1H)，3.22(s，2H)，2.64-2.40(m，6H)，2.17-2.12(m，2H)，1.85-1.81(m，4H)，1.71-1.69(m，2H)，
1.69-1.42(m，5H)。
[1043] 类似地制备以下化合物
[1044] 4-{[1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己酮(化合物20)
[1045] 产率：5.0%
[1046] m/z：(M++1)367.97
[1047] 4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己酮(化合物21)
[1048] 产率：9.6%
[1049] m/z：(M++1)381.95
[1050] 实 施 例 18：制 备 4-{[1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己酮肟(化合物17)
[1051] 用乙腈配制4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己酮(0.025克，0.063毫摩尔)(实施例17)、盐酸羟胺(0.008克，0.126毫摩尔)和碳酸钾(0.043克，0.315毫摩尔)并将该反应混合物在室温下搅拌约6小时。减压去除过量溶剂，分离的固体用乙烷洗涤，真空干燥。
[1052] 产率：60%
[1053] m/z：(M++1)411.15
[1054] NMR(δ，CDCl3)：8.25(s，1H)，8.23(s，1H)，4.41-4.32(q，2H)，4.31-4.30(m，1H)，3.20-3.17(m，2H)，2.94-2.90(m，1H)，2.39-2.31(m，3H)，2.17-2.13(m，2H)，1.77-1.39(m，
15H)。
[1055] 实施例19：制备5-(溴甲基)-3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-4，5-二氢异噁唑-5-羧酸乙酯
[1056] 用二氯甲烷:氯仿混合液(10毫升:5毫升)配制4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(200毫克，0.0006摩尔)(实施例8)。加入2-(溴甲基)丙烯酸乙酯(0.2毫升，0.00103摩尔)。逐滴加入次氯酸钠(2.5毫升)。将反应混合物搅拌过夜。加水，混合物用氯仿萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱进行纯化。
[1057] 产率：66%
[1058] m/z：(M++1)479.97
[1059] 实施例20：制备{5-(溴甲基)-3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲醇
[1060] 用四氢呋喃(15毫升)配制5-(溴甲基)-3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-4，5-二氢异噁唑-5-羧酸乙酯(200毫克，0.0004摩尔)(实施例19)。分批加入硼氢化钠(31毫克，0.0008摩尔)。将反应混合物搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液猝灭。去除有机溶剂。加水，混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱进行纯化。
[1061] 产率：65.7%
[1062] m/z：(M++1)437.94
[1063] 实 施 例 21：制 备 N- 环 己 基 -5-(2，5- 二 氧 杂 -6- 氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物28)
[1064] 将{5-(溴甲基)-3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲醇(110毫克，0.00025摩尔)(实施例20)溶解在乙醇(10毫升)中。加水(2毫升)，再加入氢氧化钾(20毫克，0.00050摩尔)。将该反应混合物在回流温度下搅拌过夜。减压去除溶剂，加水，混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱进行纯化。
[1065] 产率：28%
[1066] m/z：(M++1)356.07
[1067] NMR(δ，CDCl3)：8.85(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99(s，1H)，5.06-5.04(d，2H)，4.80-4.78(d，2H)，4.55-4.49(q，2H)，3.95-3.93(m，1H)，3.84(s，2H)，2.15-1.26(m，13H)。
[1068] 实施例22：制备N-环己基-1-乙基-5-(1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺盐酸盐(化合物18)
[1069] 将乙醇盐酸(25毫升)加入3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(700毫克，0.00148摩尔)(实施例9)中。该反应混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂。形成白色固体沉淀，真空下干燥。
[1070] 产率：96%
[1071] m/z：(M++1)383.02
[1072] NMR(δ，D2O)：8.18(s，1H)，7.99(s，1H)，4.33-4.27(q，2H)，4.05(s，1H)，3.40(s，2H)，3.34-3.22(m，4H)，2.11-1.41-(m，14H)，1.36-1.32(m，3H)。
[1073] 实施例23：制备N-环己基-5-[8-(2，2-二甲基丙酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物23)
[1074] 用二氯甲烷(10毫升)配制N-环己基-1-乙基-5-(1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺盐酸盐(70毫克，0.00016摩尔)(实施例22)。0℃加入三乙胺(0.07毫升，0.00050摩尔)和新戊酰氯(0.030毫升，0.00025摩尔)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，用盐水萃取，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得粗产物通过制备型薄层色谱进行纯化。
[1075] 产率：66%
[1076] m/z：(M++1)467.15
[1077] NMR(δ，CDCl3)：9.1(s，1H)，8.0(s，1H)，7.9(s，1H)，4.56-4.50(q，2H)，4.11-4.08(d，2H)，3.9(s，1H)，3.53-3.4(m，2H)，3.2(s，2H)，2.14-1.7(m，4H)1.6-1.5(m，
13H)，1.51-1.2(m，9H)。
[1078] 类似地制备以下化合物
[1079] N-环己基-1-乙基-5-{8-[(三氟甲基)磺酰基]-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物24)，
[1080] 产率：29%
[1081] m/z：(M++1)515.02
[1082] N-环己基-1-乙基-5-[8-(乙基磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物25)，
[1083] 产率：50%
[1084] m/z：(M++1)475.12
[1085] 5-(8-乙酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-环己基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物27)，
[1086] 产率：70%
[1087] m/z：(M++1)425.11
[1088] 实施例24：制备N-环己基-5-[8-(环丙基甲基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物26)
[1089] 用二甲基甲酰胺(5毫升)配制N-环己基-1-乙基-5-(1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺盐酸盐(70毫克，0.00016摩尔)(实施例22)。加入碳酸钾(69毫克，0.00050摩尔)和环丙烷甲基氯化物(0.20毫升，
0.000021摩尔)。该反应混合物在70-80℃搅拌过夜。加水，混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得粗产物通过制备型薄层色谱进行纯化。
[1090] 产率：27%
[1091] m/z：(M++1)437.16
[1092] NMR(δ，CDCl3)：8.72(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9(s，1H)，4.50-4.44(q，2H)，3.9(s，1H)，3.34-3.31(d，2H)，3.0(bs，2H)，2.7(bs，2H)，2.25-1.25(m，20H)，0.72(s，2H)，0.34(s，
2H)。
[1093] 实施例25：制备3-{1-乙基-4-[(4-羟基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-酮(化合物22)
[1094] 将 4-{[1- 乙 基 -5-(1，9，12- 三 氧 杂 -2- 氮 杂 二 螺 [4.2.4.2]十四-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己醇(0.040g，0.087摩尔)(实施例9)溶解在二氯甲烷中并使该混合物冷却至5℃。约1小时内逐滴加入三氟乙酸(0.050g，0.439毫摩尔)。加水(0.1毫升)，混合物在室温下剧烈搅拌约6小时。用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，通过柱色谱进行纯化。
[1095] 产率：57.5%
[1096] m/z：(M++1)411.98
[1097] NMR(δ，CDCl3)：9.47(bs，1H)，8.13(s，1H)，8.05(s，1H)，4.58-4.52(m，2H)4.00(s，1H)，3.84-3.83(d，1H)，3.64(s，1H)，3.37(s，2H)，2.86-2.77(m，2H)，
2.44-2.40(d，2H)，2.33-2.29(d，4H)，2.15-2.08(m，5H)，168-1.53(m，6H)。
[1098] 类似地制备以下化合物
[1099] 3-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-酮(化合物46)，
[1100] 产率：28%
[1101] m/z：(M++1)398.14
[1102] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-酮(化合物81)，
[1103] 产率：69%
[1104] m/z：(M++1)396.24
[1105] 3-[1-(4-甲氧基苄基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-酮(化合物92)，
[1106] 产率：48%
[1107] m/z：(M++1)490.10
[1108] 实施例26：制备(顺或反))3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物42)和(顺或
反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物43)
[1109] 将甲 醇配 制的3-[4-(环 己基 氨基)-1- 乙基-1H-吡 唑并[3，4-b] 吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-酮(100毫克，0.000253摩尔)(实施例25)冷却至–78℃，按顺序加入氯化铈(187毫克，0.00075摩尔)和硼氢化钠(28毫克，
0.00075摩尔)。将该反应混合物在–78℃搅拌约2-3小时。用5%盐酸和盐水进行猝灭。
该反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物。通过制备型薄层色谱分离标题化合物。
[1110] 化合物42，产率：15%，HPLC纯度-97.81%
[1111] 化合物43，产率：10%，HPLC纯度-93.86%
[1112] m/z：(M++1)398.21
[1113] 化 合 物 42，NMR(δ，CDCl3)8.90-8.88(d，1H)，8.09(s，1H)，7.98(s，1H)，4.49-4.44(m，2H)，3.92-3.90(m，1H)，3.79-3.73(m，1H)，3.24(s，2H)，2.26-1.42(m，21H)[1114] 化 合 物 43，NMR(δ，CDCl3)8.91-8.90(d，1H)，8.12(s，1H)，7.97(s，1H)，
4.50-4.44(m，2H)，4.00-3.89(m，1H)3.89-3.64(m，1H)，3.28(s，2H)，2.16-1.25(m，21H)[1115] 类似地制备以下化合物
[1116] (顺或反)3-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物45)
[1117] 产率：28%
[1118] HPLC纯度：99.59%
[1119] m/z：(M++1)400.22
[1120] (顺或反)3-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物98)
[1121] 产率：35%
[1122] HPLC纯度：96.94
[1123] m/z：(M++1)400.22
[1124] 类似地制备以下化合物
[1125] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物148)
[1126] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物160)
[1127] 3-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物165)
[1128] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物172)
[1129] 实施例27：制备9-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，7-二氧杂-8-氮杂二螺[2.2.4.2]十二-8-烯-2-腈
[1130] 将苄基三乙基氯化铵(23毫克，0.00001摩尔)加入50%氢氧化钾溶液和四氢呋喃(10毫升)的混合物中，并使该混合物冷却至0℃。将氯乙腈(0.020毫升，0.00026摩尔)和四氢呋喃配制的3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-酮(100毫克，0.00025摩尔)(实施例25)加入该反应混合物中。室温下搅拌约4小时，加水。该反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过制备型薄层色谱进行纯化。
[1131] 产率：80毫克(72%)
[1132] m/z：(M++1)435.12
[1133] 实施例28：制备(顺或反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物95)和(顺或
反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物96)
[1134] 将溴化锂(23毫克，0.0002摩尔)加入二甲基甲酰胺(0.17毫升)、乙腈(0.17毫升)和水(1.2毫升)的混合液中。约15分钟后加入9-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，7-二氧杂-8-氮杂二螺[2.2.4.2]十二-8-烯-2-腈(80毫克，0.00018摩尔)(实施例27)，将该反应混合物在90℃加热约10-12小时。蒸发乙腈，加水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物。通过制备型薄层色谱分离标题化合物。
[1135] 化合物95产率：10.25%手性纯度99.69%
[1136] 化合物96产率：13%手性纯度99.81%
[1137] m/z：(M++1)426.20
[1138] 化 合 物 95(δ，CDCl3)NMR8.95-8.94(d，1H)，8.17(s，1H)，7.98(s，1H)，4.51-4.45(q，2H)，3.93-3.92(m，1H)，3.31(s，2H)，2.56(m，1H)，2.20-2.13(m，4H)，
1.95-1.89(m，2H)，1.84-1.7(m，6H)，1.70-1.55(m，6H)，1.51-1.48(t，3H)
[1139] 化 合 物 96(δ，CDCl3)NMR8.91-8.89(d，1H)，8.11(s，1H)，7.97(s，1H)，4.49-4.439(q，2H)，3.92(m，1H)，3.25(s，1H)，2.42(m，1H)，2.17-2.66(m，4H)，
1.85-1.82(m，2H)，1.68-1.61(m，6H)，1.54—1.49(m，6H)，1.47-1.41(t，3H)[1140] 实施例29：制备5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物49)
[1141] 将1-(4-甲氧基苄基)-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(1.8克，4毫摩尔)(实施例9)溶
解在三氟乙酸(4.56克，40毫摩尔)中，并将该反应混合物在氮气气氛、室温下搅拌约4小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，逐滴加入碳酸氢钠。用乙酸乙酯萃取，有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过柱色谱进行纯化。
[1142] 产率：1.5克(87%)
[1143] m/z：(M++1)328.56
[1144] NMR：(δ，CDCl3)9.14(d，1H)，8.24(s.1H)，8.06(s，1H)，4.22(s，1H)，3.68-3.65(t，2H)，3.61(s，2H)，2.63-2.55(m，2H)，2.19-2.16(m，2H)，1.92-1.89(d，1H)，
1.65-115(m，8H)
[1145] 类似地制备以下化合物
[1146] 5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物101)
[1147] 产率：32%
[1148] m/z：356.14(M++1)
[1149] 实施例30：制备5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物56)
[1150] 将1，1，1-三氟-2-碘乙烷(0.07克，0.33毫摩尔)和碳酸钾(0.125克，0.9毫摩尔)加入5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(0.1克，0.3毫摩尔)(实施例29)的二甲基甲酰胺溶液中，并将该反应混合物在80℃加热约3小时。用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物通过柱色谱进行纯化。
[1151] 产率：0.046克(37%)
[1152] m/z：(M++1)410.18
[1153] NMR(δ，CDCl3)9.11(s，1H)，8.11(s，1H)，8.05(s，1H)，5.07-5.01(m，2H)，4.15(s，1H)，4.05-4.02(d，2H)，3.66-3.63(d，2H)，3.61-3.58(d，2H)，2.60-2.54(m，2H)，
2.28-2.23(m，2H)，1.89-1.25(m，6H)。
[1154] 类似地制备以下化合物
[1155] 1-甲基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物50)，
[1156] 产率：21%
[1157] m/z：(M++1)342.18
[1158] 5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物51)，
[1159] 产率：26%
[1160] m/z：(M++1)424.56
[1161] 1-(环丙基甲基)-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物58)，
[1162] 产率：22%
[1163] m/z：(M++1)382.18
[1164] 1-丁基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物59)，
[1165] 产率：20%
[1166] m/z：(M++1)384.20
[1167] 1-(1-甲基乙基)-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物60)，
[1168] 产率：24%
[1169] m/z：(M++1)370.17
[1170] 5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物61)，
[1171] 产率：20%
[1172] m/z：(M++1)370.17
[1173] 5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物62)，
[1174] 产率：38%
[1175] m/z：(M++1)438.17
[1176] 1-环戊基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物71)，
[1177] 产率：17%
[1178] m/z：(M++1)424.23
[1179] 1-(环丙基甲基)-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物72)，
[1180] 产率：18%
[1181] m/z：(M++1)410.20
[1182] 1-(1-甲基乙基)-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物73)，
[1183] 产率：20%
[1184] m/z：(M++1)398.25
[1185] 5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物74)，
[1186] 产率：20%
[1187] m/z：(M++1)398.18
[1188] 1-环戊基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物75)，
[1189] 产率：28%
[1190] m/z：(M++1)410.20
[1191] 1-(环丙基甲基)-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物76)，
[1192] 产率：32%
[1193] m/z：(M++1)396.17
[1194] 1-(1-甲基乙基)-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物77)，
[1195] 产率：25%
[1196] m/z：(M++1)384.22
[1197] 5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物78)，
[1198] 产率：28%
[1199] m/z：(M++1)384.22
[1200] 1-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物79)，
[1201] 产率：17%
[1202] m/z：(M++1)356.16
[1203] 5-{2-[(苄氧基)甲基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物103)，
[1204] 产率：52%
[1205] m/z：476.14(M++1)。
[1206] 实施例31：制备1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物82)
[1207] 用 二 氯 甲 烷 配 制 4-{[1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(950毫克，0.00196摩尔)(实施例9)。0℃，加入三氟乙酸(10毫升)，将该反应混合物在室温下搅拌约2小时。用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液碱化。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物。
[1208] 产率：550毫克(74%)
[1209] m/z：(M++1)369.18
[1210] NMR(δ，CDCl3)9.03-9.015(d，1H)，8.13(s，1H)，7.966(s，1H)，4.50-4.45(q，2H)，4.12(s，1H)，3.45(s，2H)，3.24-3.21(2H，d)，2.93-1.72(m，14H)，1.52-1.48(t，3H)[1211] 类似地制备以下化合物
[1212] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物86)
[1213] 产率：65%
[1214] m/z：(M++1)383.35
[1215] 实施例32：制备N-(1-环戊基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物63)
[1216] 用乙腈配制1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(70毫克，0.0018摩尔)(实施例31)，加入碳酸钾(126毫克，0.0009摩尔)和环戊基溴(0.020毫升，0.0002摩尔)。将该反应混合物在回流温度下搅拌过夜。去除乙腈，向残留物中加水。用乙酸乙酯进行萃取，用盐水进行洗涤。
有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产物通过制备型薄层色谱进行纯化。
[1217] 产率：25毫克(32%)
[1218] m/z：(M++1)437.23
[1219] NMR(δ，CDCl3)9.06(d，1H)，8.13(1H，s)，7.95(s，1H)，4.50-4.45(q，2H)，3.22(s，2H)，3.01(m，1H)，1.97-1.25(m，27H)，1.51-1.48(t，3H)
[1220] 类似地制备以下化合物
[1221] 1-乙基-N-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-5-(1-氧杂-2-氮杂 螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物52)
[1222] 产率：24%
[1223] m/z：(M++1)447.17
[1224] N-(1-乙 酰 基 哌 啶 -4- 基)-1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物53)
[1225] 产率：28%
[1226] m/z：(M++1)425.21
[1227] N-(1-乙 酰 基 哌 啶 -4- 基)-1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物54)
[1228] 产率：28%
[1229] m/z：(M++1)411.18
[1230] N-(1- 丁 基 哌 啶 -4- 基 )-1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物64)
[1231] 产率：32%
[1232] m/z：(M++1)425.28
[1233] 2-(4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)乙醇(化合物65)
[1234] 产率：22%
[1235] m/z：(M++1)413.20
[1236] N-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物66)
[1237] 产率：38%
[1238] m/z：(M++1)423.20
[1239] 1-乙基-N-[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物67)
[1240] 产率：34%
[1241] m/z：(M++1)411.25
[1242] 1-乙 基-5-(1- 氧 杂-2- 氮 杂 螺[4.4]壬 -2-烯-3- 基)-N-(1-丙 基 哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物68)
[1243] 产率：34%
[1244] m/z：(M++1)411.25
[1245] N-(1-环 戊 基 哌 啶 -4- 基)-1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物69)
[1246] 产率：30%
[1247] m/z：(M++1)451.27
[1248] 1-乙基-N-[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物70)
[1249] 产率：32%
[1250] m/z：(M++1)425.21
[1251] 1- 乙 基 -N-(1- 乙 基 哌 啶 -4- 基 )-5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物84)
[1252] 产率：9%
[1253] m/z：(M++1)411.41
[1254] 1- 乙 基 -N-(1- 甲 基 哌 啶 -4- 基 )-5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物85)
[1255] 产率：7%
[1256] m/z：(M++1)397.24
[1257] 1-乙 基-5-(1- 氧 杂-2- 氮 杂 螺[4.5]癸 -2-烯-3- 基)-N-(1-丙 基 哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物88)
[1258] 产率：32%
[1259] m/z：(M++1)425.24
[1260] N-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]-1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物89)
[1261] 产率：37%
[1262] m/z：(M++1)437.26
[1263] 2-(4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)乙醇(化合物90)
[1264] 产率：38%
[1265] m/z：(M++1)427.25
[1266] 实施例33：制备苄基3-亚甲基环丁基醚
[1267] 步骤a：制备[3-(苄氧基)环丁基]甲醇
[1268] 将3-(苄氧基)环丁烷羧酸(2.5克，11.36毫摩尔)的四氢呋喃溶液加入硼氢化钠(0.52克，13.63毫摩尔)的四氢呋喃溶液中。0℃将碘(1.44克，5.68毫摩尔)的四氢呋喃溶液加入该溶液中，约15分钟后，将该混合物室温搅拌约2小时。用稀盐酸猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用稀氢氧化钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物。
[1269] 产率：1.1克(50%)
[1270] 步骤b：制备[3-(苄氧基)环丁基]甲基甲磺酸酯
[1271] 0℃，将甲磺酰氯(0.16克，1.1毫摩尔)和三乙胺(0.26克，2.6毫摩尔)加入[3-(苄氧基)环丁基]甲醇(0.25克，1.3毫摩尔)(步骤a)的二氯甲烷溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌约2小时。用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物。
[1272] 产率：0.27克(14%)
[1273] 步骤c：制备苄基3-亚甲基环丁基醚
[1274] 将碘化钠(0.45克，3毫摩尔)和1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(0.304克，2毫摩尔)加入搅拌的[3-(苄氧基)环丁基]甲基甲磺酸酯(0.27克，1毫摩尔)(步骤b)的二甲氧基乙烷溶液中并将该反应混合物回流约2小时。冷却至室温后，用乙醚和水搅拌约10分钟。分离醚层，水层用醚洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物在硅胶上纯化。
[1275] 产率：0.050克(39.6%)
[1276] 实施例34：制备5-[2-(苄氧基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物44)
[1277] 步骤a：制备5-[2-(苄氧基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-(4-甲氧基苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物111)
[1278] 根据实施例9的方法制备标题化合物。
[1279] 产率：0.40克(75%)
[1280] m/z：(M++1)554.0
[1281] 步骤b：制备5-[2-(苄氧基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
[1282] 将三氟乙酸(0.41克，3.61毫摩尔)加入5-[2-(苄氧基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-(4-甲氧基苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(0.4克，0.72毫摩尔)(步骤a)的二氯乙烷(5毫升)溶液中，将该反应混合物在惰性气氛下回流约2小时。冷却，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物。
[1283] 产率：0.21克(45%)
[1284] 步骤c：制备5-[2-(苄氧基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物44)
[1285] 将碘乙烷(0.227克，1.45毫摩尔)和碳酸钾(0.2克，1.45毫摩尔)加入5-[2-(苄氧基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(0.21克，0.48毫摩尔)(步骤b)的二甲基甲酰胺溶液中并将该反应混合物在60℃搅拌约5小时。冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物在硅胶柱上进行纯化。
[1286] 产率：0.055克(25%)
[1287] m/z：(M++1)462.18
[1288] NMR：(δ，CDCl3)8.30(s，1H)，8.13(s，1H)，7.96(d，1H)，7.37-7.29(m，5H)，4.52-4.48(m，4H)，4.3-4.03(m，1H)，4.17(s，1H)，4.07-4.01(m，2H)，3.63-3.58(m，4H)，
1.50-1.28(m，11H)
[1289] 实施例35：制备7-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-醇(化合物93)
[1290] 将钯/碳(10%，0.010克)加入5-[2-(苄氧基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
(0.055克，0.12毫摩尔)(实施例34)的甲醇溶液中并将该反应混合物在氢气气囊下搅拌约12小时。通过硅藻土滤床过滤，残留物用甲醇洗涤。合并的滤液经减压浓缩得到标题化合物。
[1291] 产率：0.021克(47%)
[1292] m/z：(M++1)372.10。
[1293] NMR：(δ，CDCl3)8.14(s，1H)，7.96(s，1H)，7.88(s，1H)，4.63-4.49(m，3H)，4.03-4.01(m，4H)，3.63-3.61(m，4H)，2.15-2.03(m，4H)，1.79-1.28(m，7H)。
[1294] 类似地制备以下化合物
[1295] {7-[1-乙 基-4-(四 氢-2H- 吡 喃 -4-基 氨 基)-1H- 吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲醇(化合物104)
[1296] 产率：39%
[1297] m/z：387.13(M++1)
[1298] 类似地制备以下化合物
[1299] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-醇(化合物121)，
[1300] 7-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-醇(化合物122)，
[1301] 7-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-醇(化合物169)，
[1302] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-醇(化合物176)，
[1303] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲醇(化合物301)，
[1304] (7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基)甲醇(化合物302)，
[1305] 实施例36：制备1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
[1306] 将氢氧化钯/碳(1克)加入N-苄基-1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(1克，0.0022摩尔)(实施例9)的甲醇溶液中并将该反应混合物在氢气气囊下搅拌约12小时。通过硅藻土滤床过滤，残留物用甲醇洗涤。合并的滤液经减压浓缩得到标题化合物。
[1307] 实施例37：制备1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-吡啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物230)
[1308] 惰性气氛下，将2，2’′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.3当量)，乙酸钯(0.09当量)和碳酸铯(1.5当量)加入无水二噁烷配制的4-溴吡啶(1当量)中。加入1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
(1.3当量)(实施例36)并将该反应混合物回流搅拌约10-12小时。冷却至室温，通过硅藻土滤器过滤。反应混合物用乙酸乙酯进行萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱进行纯化。
[1309] 类似地制备以下化合物
[1310] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物231)，
[1311] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-吡啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物232)，
[1312] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-吡嗪-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物233)，
[1313] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-嘧啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物234)，
[1314] 1- 乙 基 -5-(5- 氧 杂 -6- 氮 杂 螺 [3.4]辛 -6- 烯 -7- 基 )-N-1，2，4- 三嗪-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物235)，
[1315] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-1，3-噻唑-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物236)，
[1316] 1-乙 基-5-(5-氧 杂 -6-氮 杂 螺[3.4]辛-6- 烯-7-基)-N-4H-1，2，4- 三唑-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物237)，
[1317] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-2H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物238)，
[1318] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-1H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物239)，
[1319] 1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-嘧啶-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物240)，
[1320] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-吡啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物241)，
[1321] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-吡啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物242)，
[1322] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物243)，
[1323] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-吡啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物244)，
[1324] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-嘧啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物245)，
[1325] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-嘧啶-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物246)，
[1326] 1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸 -2- 烯 -3- 基 )-N-1，2，4- 三嗪-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物247)，
[1327] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-1，3-噻唑-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物248)，
[1328] 1-乙 基-5-(1-氧 杂 -2-氮 杂 螺[4.5]癸-2- 烯-3-基)-N-4H-1，2，4- 三唑-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物249)，
[1329] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-2H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物250)，
[1330] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-1H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物251)，
[1331] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物252)，
[1332] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-吡啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物253)，
[1333] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-嘧啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物254)，
[1334] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-嘧啶-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物255)，
[1335] 1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.4]壬 -2- 烯 -3- 基 )-N-1，2，4- 三嗪-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物256)，
[1336] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-1H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物257)，
[1337] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-2H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物258)，
[1338] 1-乙 基-5-(1-氧 杂 -2-氮 杂 螺[4.4]壬-2- 烯-3-基)-N-4H-1，2，4- 三唑-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物259)，
[1339] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-1，3-噻唑-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物260)，
[1340] 1-乙基-N-呋喃-3-基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物261)，
[1341] 1-乙基-N-呋喃-3-基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物262)，
[1342] 1-乙基-N-呋喃-3-基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物263)，
[1343] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-吡嗪-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物264)，
[1344] 1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-吡嗪-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物265)，
[1345] 1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.4]壬 -2- 烯 -3- 基 )-N-1，2，4- 三嗪-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物292)，
[1346] 1- 乙 基 -5-(5- 氧 杂 -6- 氮 杂 螺 [3.4]辛 -6- 烯 -7- 基 )-N-1，2，4- 三嗪-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物293)，
[1347] 1- 乙 基 -5-(1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸 -2- 烯 -3- 基 )-N-1，2，4- 三嗪-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物294)。
[1348] 实 施 例 38：制 备 3-{[1- 乙 基 -5-(5- 氧 杂 -6- 氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物115)
[1349] 将三氟乙 酸(4当量)加入3-{[1-乙 基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺 [3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸叔丁酯(1当量)
(实施例9)的二氯乙烷溶液中并将该反应混合物在惰性气氛、室温下搅拌约2小时。冷却并用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物。
[1350] 类似地制备以下化合物
[1351] 3-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物116)，
[1352] 3-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物117)，
[1353] 4-{[1-乙基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物132)，
[1354] 4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物133)，
[1355] 4-{[1-乙基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物134)，
[1356] 4-{[5-(2-氰基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物135)，
[1357] 4-{[5-(2-氰基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物143)，
[1358] 4-{[1-乙基-5-(2-羟基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物144)，
[1359] 4-{[1-乙基-3-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物145)，
[1360] 4-{[1-乙基-3-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物146)，
[1361] 4-{[1-乙基-5-(8-羟基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物147)，
[1362] 4-{[5-(8-氨甲酰基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物150)，
[1363] 3-{[5-(8-氨甲酰基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物151)，
[1364] 4-{[1-乙基-3-甲基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物179)，
[1365] 4-{[1-乙基-5-(8-羟基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物180)，
[1366] 3-{[1-乙基-3-甲基-5-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物181)，
[1367] 3-{[1-乙基-3-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物182)，
[1368] 3-{[1-乙基-3-甲基-5-(1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物183)，
[1369] 3-{[5-(2-氰基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物184)，
[1370] 3-{[5-(2-氰基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物185)，
[1371] 3-{[1-乙基-5-(8-羟基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物186)，
[1372] 3-{[1-乙基-5-(8-羟基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物187)，
[1373] 3-{[1-乙基-5-(2-羟基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物188)，
[1374] 3-{[1-乙基-5-(2-羟基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物189)，
[1375] 3-{[5-(2-氨基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物196)，
[1376] 3-{[5-(2-氨基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环丁烷羧酸(化合物197)，
[1377] 3-({5-[2-(乙酰氨基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环丁烷羧酸(化合物198)，
[1378] 3-({5-[2-(乙酰氨基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环丁烷羧酸(化合物199)，
[1379] 3-({1- 乙 基 -5-[2-( 丙 酰 氨 基 )-5- 氧 杂 -6- 氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环丁烷羧酸(化合物200)，
[1380] 3-({1-乙 基 -3-甲 基 -5-[2-(丙 酰 氨 基 )-5-氧 杂 -6-氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环丁烷羧酸(化合物201)，
[1381] 4-{[5-(8-氨基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物206)，
[1382] 4-{[5-(8-氨基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物207)，
[1383] 4-({5-[8-(乙酰氨基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物208)，
[1384] 4-({5-[8-(乙酰氨基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物209)，
[1385] 4-({1-乙 基 -3-甲 基 -5-[8-(丙 酰 氨 基 )-1-氧 杂 -2-氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物210)，
[1386] 4-({1- 乙 基 -5-[8-( 丙 酰 氨 基 )-1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物211)，
[1387] 7-{4-[(4-羧基环己基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物212)，
[1388] 7-{4-[(4-羧基环己基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物213)，
[1389] 4-{[5-(2-氨甲酰基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物214)，
[1390] 4-{[5-(2-氨甲酰基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物215)，
[1391] 4-({1-乙基-3-甲基-5-[2-(甲基氨甲酰基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物216)，
[1392] 4-({1- 乙 基 -5-[2-( 甲 基 氨 甲 酰 基 )-5- 氧 杂 -6- 氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物217)，
[1393] 4-({1- 乙 基 -5-[2-( 乙 基 氨 甲 酰 基 )-5- 氧 杂 -6- 氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物218)，
[1394] 4-({1- 乙 基 -5-[2-( 乙 基 氨 甲 酰 基 )-5- 氧 杂 -6- 氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-7-基]-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物219)，
[1395] 3-{4-[(4-羧基环己基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物220)，
[1396] 3-{4-[(4-羧基环己基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物221)，
[1397] 4-{[5-(8-氨甲酰基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物222)，
[1398] 4-({1- 乙 基 -5-[8-( 甲 基 氨 甲 酰 基 )-1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物223)，
[1399] 4-({1-乙基-3-甲基-5-[8-(甲基氨甲酰基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物224)，
[1400] 4-({1- 乙 基 -5-[8-( 乙 基 氨 甲 酰 基 )-1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物225)，
[1401] 4-({1- 乙 基 -5-[8-( 乙 基 氨 甲 酰 基 )-1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物226)，
[1402] 4-{[1-乙基-5-(8-甲氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物227)，
[1403] 4-{[5-(8-乙氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己烷羧酸(化合物228)，
[1404] 4-({1- 乙 基 -5-[8-(2- 羟 基 乙 氧 基 )-1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)环己烷羧酸(化合物229)。
[1405] 实施例39：制备3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-基4-甲基苯磺酸酯
[1406] 将3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(0.0025摩尔)(实施例26)溶解在二氯甲烷中。0℃加入三乙胺(0.0050摩尔)和对甲苯磺酰氯(0.0050摩尔)。将该反应混合物搅拌约5小时。加水，用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩，得到粗产物，粗产物通过柱色谱进行纯化。
[1407] 类似地制备以下化合物
[1408] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-基4-甲基苯磺酸酯
[1409] 实施例40：制备3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-腈(化合物173)
[1410] 用二甲基甲酰胺配制3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-基4-甲基苯磺酸酯(0.0018摩尔)(实施例39)。加入氰化钠(0.0036摩尔)并将该反应混合物在60-65℃搅拌过夜。加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩，得到粗产物，粗产物通过柱色谱进行纯化。
[1411] 类似地制备以下化合物
[1412] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-腈(化合物118)，
[1413] 3-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-腈(化合物120)，
[1414] 3-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-腈(化合物167)。
[1415] 实施例41：制备N-环己基-1-乙基-5-[8-(1H-四唑-5-基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物322)
[1416] 用甲苯配制3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-腈(0.00098摩尔)(实施例40)、叠氮化钠(0.00147摩尔)和三乙胺盐酸盐(0.00147摩尔)。将该反应混合物回流过夜。去除甲苯，加水。用乙酸乙酯进行萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物通过柱色谱进行纯化。
[1417] 类似地制备以下化合物
[1418] 1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物318)，
[1419] N-环己 基-1-乙 基-5-[2-(1H-四唑-5-基 )-5-氧杂-6-氮 杂螺 [3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物319)，
[1420] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-[2-(1H-四唑-5-基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物320)，
[1421] 1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[8-(1H-四唑-5-基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物321)，
[1422] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-[8-(1H-四唑-5-基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物323)，
[1423] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-[8-(2H-四唑-5-基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物324)，
[1424] N-环己 基-1-乙 基-5-[8-(2H-四唑-5-基 )-1-氧杂-2-氮 杂螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物325)，
[1425] 1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[8-(2H-四唑-5-基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物326)，
[1426] 1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[2-(2H-四唑-5-基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物327)，
[1427] N-环己 基-1-乙 基-5-[2-(2H-四唑-5-基 )-5-氧杂-6-氮 杂螺 [3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物328)，
[1428] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-[2-(2H-四唑-5-基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物329)。
[1429] 实施例42：制备N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-(8-甲氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物290)
[1430] 用二甲基甲酰胺配制3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(0.00025摩尔)(实施例26)和碳酸钾(0.00050摩尔)，加入甲基碘（0.0010摩尔）。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加水，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩，得到粗产物，粗产物通过柱色谱进行纯化。
[1431] 类似地制备以下化合物
[1432] 1-乙基-5-(8-甲氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物277)，
[1433] 5-(8-乙氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物278)
[1434] N-环己基-5-(8-乙氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物279)
[1435] N- 环 己 基 -1- 乙 基 -5-(8- 甲 氧 基 -1- 氧 杂 -2- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物280)，
[1436] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-5-(8-乙氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物291)，
[1437] 1-乙基-5-(2-甲氧基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物295)，
[1438] N- 环 己 基 -1- 乙 基 -5-(2- 甲 氧 基 -5- 氧 杂 -6- 氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物296)，
[1439] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-(2-甲氧基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物297)，
[1440] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-5-(2-乙氧基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物298)，
[1441] N-环己基-5-(2-乙氧基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物299)，
[1442] 5-(2-乙氧基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物300)，
[1443] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-[2-(甲氧基甲基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物303)，
[1444] N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-5-[2-(乙氧基甲基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物304)，
[1445] N-环己基-5-[2-(乙氧基甲基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物305)，
[1446] 5-[2-(乙氧基甲基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物306)，
[1447] 1-乙基-5-[2-(甲氧基甲基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物307)，
[1448] N-环 己 基-1- 乙 基-5-[2-(甲 氧 基 甲 基)-5- 氧 杂-6-氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物308)。
[1449] 实施例43：制备7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物105)
[1450] 将7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(300毫克，0.00079摩尔)(实施例9)溶解在乙醇(10毫升)中。加入氢氧化钾水溶液(178毫克，0.0031摩尔)，将该反应混合物回流约3-4小时。蒸去乙醇，反应混合物用水稀释，用稀盐酸酸化至pH约为6。用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，干燥并减压浓缩，得到粗产物。通过制备型薄层色谱纯化标题化合物。
[1451] 产率：2%
[1452] m/z：(M++1)398.14
[1453] NMR：NMR：(δ，CDCl3)9.05-9.03(d，1H)，8.67(s，1H)，7.9(s，1H)，4.44-4.39(m，2H)，4.03(s，2H)，3.95(s，1H)，3.17-3.12(m，1H)，2.90(m，2H)，2.6-2.68(m，2H)，
2.15-2.11(m，4H)，1.70-1.57(m，6H)，1.52-1.35(m，3H)。
[1454] 类似地制备以下化合物
[1455] 7-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物99)
[1456] 产率：50%
[1457] m/z：(M++1)400.09
[1458] 类似地制备以下化合物
[1459] 7-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物168)
[1460] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物175)
[1461] 7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物267)
[1462] 实施例44：制备(顺或反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物95)
[1463] 用四氢呋喃(5毫升)配制(顺或反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸乙酯(130毫克，0.000286摩尔)(实施例9)。加入用2毫升水配制的氢氧化锂水溶液(48毫克，0.00147摩尔)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂。混合物用3N盐酸酸化至pH约为6。用乙酸乙酯进行萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥并减压浓缩，得到粗产物。通过制备型薄层色谱纯化标题化合物。
[1464] 产率：53%
[1465] m/z：(M+1)426.20
[1466] 类似地制备以下化合物
[1467] (顺或反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物96)
[1468] 产率62%
[1469] m/z：(M+1)426.20
[1470] 类似地制备以下化合物
[1471] 3-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物119)，
[1472] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物161)，
[1473] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物162)，
[1474] 3-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物166)，
[1475] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物174)。
[1476] 实施例45：制备顺或反3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物108)
[1477] 用二甲基甲酰胺配制(顺或反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(70毫克，0.00016摩尔)(实施例44)、碳酸铵(47毫克，0.00049毫克)、羟基苯并三唑(24毫克，0.00018摩尔)。0℃加入N-甲基吗啉(0.03毫升，0.00032摩尔)。将该反应混合物在该温度搅拌约1小时。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(34毫克，0.00018摩尔)并将该混合物在室温下搅拌过夜。加水，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物通过柱色谱进行纯化。
[1478] 产率28.9%
[1479] m/z：M+1425.15
[1480] NMR：(δ，CDCl3)8.82-8.80(m1H)，8.03(s，1H)，7.90(s，1H)，5.45(s，2H)，4.43-4.37(m，2H)，3.86(s，1H)，3.23(s，2H)，2.25(s，1H)，2.20-1.59(m18H)[1481] 手性纯度：99.73%
[1482] (顺或反)3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物109)
[1483] 产率43.4%
[1484] m/z：M+1425.15
[1485] NMR：(δ，CDCl3)8.79-8.77(m1H)，8.00(s，1H)，7.90(s，1H)，5.48(s，2H)，4.42-4.38(m，2H)，3.85(s，1H)，3.16(s，2H)，2.19-2.17(m，1H)，2.08-1.40(m，18H)[1486] 手性纯度97.81%
[1487] 类似地制备以下化合物
[1488] (顺或反)7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物106)
[1489] 产率：2%
[1490] m/z：M+1397.13
[1491] (顺或反)7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物107)
[1492] 产率：2%
[1493] m/z：M+1397.13
[1494] 类似地制备以下化合物
[1495] 7-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物123)，
[1496] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物124)，
[1497] 7-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-N-甲基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物125)，
[1498] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-乙基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物126)，
[1499] N-乙基-7-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物127)，
[1500] 3-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物149)，
[1501] 3-{1-乙基-4-[(3-羟基环丁基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-N-甲基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物152)，
[1502] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物153)，
[1503] 3-[1-乙 基 -4-(四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-1H-吡 唑 并[3，4-b] 吡啶-5-基]-N-甲基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物154)，
[1504] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-N-甲基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物155)，
[1505] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-N-甲基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物156)，
[1506] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物163)，
[1507] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物164)，
[1508] 7-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物170)，
[1509] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物177)，
[1510] N-乙基-7-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物202)，
[1511] 7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-N-甲基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物271)，
[1512] 7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-N-乙基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物272)，
[1513] N-环丙基-7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物273)，
[1514] 7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物274)，
[1515] 7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-环丙基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物275)，
[1516] N-环丙基-7-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物276)，
[1517] 3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-N-乙基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物281)，
[1518] N-环丙基-3-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物282)，
[1519] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-环丙基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物283)，
[1520] N-环丙基-3-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物284)，
[1521] N-乙基-3-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物285)，
[1522] 3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-乙基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物286)。
[1523] 实施例46：制备5-(8-叠氮基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-环己基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
[1524] 用二甲基甲酰胺配制3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-基4-甲基苯磺酸酯(0.00090摩尔)
(实施例39)。加入叠氮化钠(0.0027摩尔)。将该反应混合物在60-70℃搅拌过夜。冷却，加水，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物通过柱色谱进行纯化。
[1525] 实施例47：制备3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-胺(化合物338)
[1526] 用四氢呋喃配制氢化铝锂(0.0018摩尔)。加入5-(8-叠氮基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-环己基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(0.00047摩尔)(实施例46)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用硫酸钠水溶液然后是乙酸乙酯进行猝灭。通过硅藻土滤垫进行过滤，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物通过柱色谱进行纯化。
[1527] 类似地制备以下化合物
[1528] 5-(2-氨基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物128)，
[1529] 5-(2-氨基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-环己基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物129)，
[1530] 5-(2-氨基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-3-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物171)，
[1531] 5-(2-氨基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-环己基-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物178)，
[1532] 5-(2-氨基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物190)，
[1533] 5-(2-氨基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物191)，
[1534] 5-[2-(氨基甲基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-N-环己基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物309)，
[1535] 5-[2-(氨基甲基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物310)，
[1536] 5-[2-(氨基甲基)-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-N-(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物311)。
[1537] 实施例48：制备3-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-胺(化合物142)
[1538] 根据实施例24的方法制备标题化合物。
[1539] 实施例49：制备N-{7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}乙酰胺(化合物130)
[1540] 根据实施例23的方法制备标题化合物。
[1541] 类似地制备以下化合物
[1542] N-{7-[1-乙基-4-(四氢 -2H-吡喃-4-基氨 基)-1H-吡唑并[3，4-b] 吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}乙酰胺(化合物131)，
[1543] N-(7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基)乙酰胺(化合物192)，
[1544] N-(7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基)乙酰胺(化合物193)，
[1545] N-(7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基)丙酰胺(化合物194)，
[1546] N-(7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基)丙酰胺(化合物195)，
[1547] N-{7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}丙酰胺(化合物203)，
[1548] N-{7-[1-乙基-4-(四氢 -2H-吡喃-4-基氨 基)-1H-吡唑并[3，4-b] 吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}丙酰胺(化合物204)，
[1549] N-{7-[1-乙基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}丙酰胺(化合物205)，
[1550] N-[(7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基)甲基]乙酰胺(化合物
312)，
[1551] N-[(7-{4-[(1，1-二氧桥四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基)甲基]丙酰胺(化合物
313)，
[1552] N-({7-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲基)丙酰胺(化合物314)，
[1553] N-({7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲基)丙酰胺(化合物315)，
[1554] N-({7-[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲基)乙酰胺(化合物316)，
[1555] N-({7-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲基)乙酰胺(化合物317)。
[1556] 实施例50：化合物的效力
[1557] (a)(i)PDE4B酶试验
[1558] 通过酶试验测定作为PDE4抑制剂的化合物的效力，该试验利用转染了PDE4B2质粒的HEK293细胞的细胞裂解物作为PDE4B来源。酶反应在30℃，有cAMP(1μM)存在下和有或没有测试化合物存在下进行45-60分钟。取该反应混合物的等分试样作进一步的ELISA测定，然后实施试剂盒方案以测定样品中的cAMP水平。样品中的cAMP浓度与PDE4酶抑制程度直接相关。结果表示为对照的百分比并报道了测试化合物的IC50值。发现测试化合物的IC50值的范围在3nM-10μM浓度。
[1559] (a)(ii)PDE7酶试验
[1560] 通过酶试验测定作为PDE7抑制剂的化合物的效力，该试验采用重组人PDE7A酶(J.med.Chem.(2000)43，683-689)。酶反应在37℃，有cAMP(1μM)存在下和有或没有测试化合物存在下进行60分钟。取该反应混合物的等分试样作进一步的ELISA测定，然后实施试剂盒方案以测定样品中的cAMP水平。样品中的cAMP浓度与PDE7酶抑制程度直接相关。采用Graph pad prism计算，结果表示为对照的百分比和测试化合物的IC50值，发现测试化合物的IC50值的范围在3nM-10μM浓度。
[1561] (b)TNF-α释放的细胞试验
[1562] 分离人外周血单核细胞(PBMNC)的方法
[1563] 将人全血收集在含有肝素或EDTA作为抗凝剂的维克特(vacutainer)试管中。在15毫升锥形离心管中，用无菌磷酸盐缓冲盐水稀释血液(1:1)，将10毫升小心地层叠在5毫升菲柯尔泛影钠(Ficoll Hypaque)梯度(密度1.077克/毫升)上。室温下在甩平式转头中以3000rpm离心样品25分钟。离心后，收集界面处的细胞，用PBS(磷酸盐缓冲盐水)作至少1:5的稀释，通过在室温下以2500rpm离心10分钟来洗涤三次。将细胞重悬在无血清RPMI1640培养基中，浓度为2百万个细胞/毫升。
[1564] LPS(脂多糖)刺激人PBMNC
[1565] 将PBMN细胞(0.1毫升；2百万/毫升)与20微升化合物(DMSO终浓度为0.2%)在平底96孔微量滴定板中共同温育10分钟。先将化合物溶解在DMSO中，用培养基稀释至终浓度为0.2%DMSO。然后以每孔10μl的体积加入LPS(1微克/毫升；终浓度)。30分钟后，向各孔中加入20μl胎牛血清(终浓度为10%)。将培养物在37℃，5%CO2和95%空气中温育过夜。然后取出上清液，利用市售试剂盒(例如，BD生物科学公司(BD Biosciences))通过ELISA测试TNF-α释放。对于全血，血浆样品作1:20稀释后进行ELISA测定。将处理孔中的TNF-α水平与运载体(0.2%DMSO的RPMI培养液)处理对照孔中的水平比较，利用Graph pad prism计算化合物的抑制效力，将其表示为IC50值。发现一些化合物的IC50值范围是5nM-2.5μM浓度。
[1566]
[1567] (c)评价化合物与p38MAP激酶抑制剂联用的效力的体外试验
[1568] 进行上文(b)中所述的试验，只是各化合物在亚适量(sub-optimal dose)下单用或联用。
[1569] (d)评估化合物与β2-激动剂联用的效力的体外试验
[1570] 在U937细胞中检测胞内cAMP升高
[1571] 将U937细胞(人前单核细胞系)在无内毒素并含有10%(v/v)热灭活胎牛血清和1%(v/v)抗生素溶液(5000IU/mL青霉素，5000μg/mL链霉素)的RPMI1640+HEPES培养6
基中培养。将细胞(0.25×10/200μl)重悬在Krebs缓冲溶液中，37℃在有测试化合物或
