吲哚并喹啉衍生物及其制备方法和应用转让专利
申请号 : CN201310481986.4
文献号 : CN103497211A
文献日 : 2014-01-08
发明人 : 江涛 , 尹瑞娟 , 张丽娟
申请人 : 中国海洋大学
摘要 :
本发明提供了吲哚并喹啉衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤、抗病毒药物中的应用。所述吲哚并喹啉衍生物的化学结构式如以下所示：式Ⅰ。本发明还提供了吲哚并喹啉衍生物具体的制备方法。本发明经实验证明，本发明涉及的部分硼酸修饰的吲哚并喹啉衍生物以及无硼酸修饰的吲哚并喹啉衍生物对多种肿瘤细胞株具有强的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。本发明涉及的部分硼酸修饰的吲哚并喹啉衍生物以及无硼酸修饰的吲哚并喹啉衍生物具有很强的抗病毒活性，可以用于制备抗病毒药物。
权利要求 :
1.吲哚并喹啉衍生物，其结构式如下：
式中n=0，R选自以下所述基团之一： 其中R2为o-NH2、p-NH2、m-NH2、p-COOH、m-COOH；或 其中R3为H、CH3、OCH3和N(CH3)2；或 其中R4为OCH3、NO2、COOH、COOCH3和NHSO2CH3。
2.吲哚并喹啉衍生物，其结构式如下：
式中n=1，R1=H，R选自以下所述基团之一： 其中R2为硼酸基团为R的间位或对位；或 其中R5为
NR6CH2，R6为H或CH3，n1=1,2,3,4,5；或 其中R7为o-NHCH2、m-NHCH2、p-NHCH2、硼酸基团在R的邻位、间位和对位。
3.吲哚并喹啉衍生物，其结构式如下：
式中n=1，R=NH；硼酸基团在R的对位，R1选自以下所述基团之一：H、o-CH3、o-N(CH3)2和o-OCH3；硼酸基团在R的m位，R1选自以下所述基团之一：H、m-OCH3、m-COOH、m-NO2、m-COOCH3和m-NHSO2CH3。
4.吲哚并喹啉衍生物，其结构式如下：
式中n=2，R1=H，R选自以下所述基团之一： 其中n1=1,2,3,4,5、 其中其中R8为 硼酸基团在R的邻位、间位和对位。
5.根据权利要求1-4任一项所述的吲哚并喹啉衍生物的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：以乙二醇单乙醚为溶剂，加入11-氯-10H-吲哚[3,2-b]喹啉和1～2倍摩尔量的 滴加浓盐酸作催化剂，氮气保护下100-130℃搅拌2～10小时，冷却后倾入饱和碳酸氢钠水溶液中析出固体，抽滤后所得的滤饼干燥后，用重结晶或硅胶柱层析纯化，得所述吲哚并喹啉衍生物。
6.根据权利要求1-4任一项所述的吲哚并喹啉衍生物在制备抗肿瘤和抗病毒药物中的应用。
说明书 :
吲哚并喹啉衍生物及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吲哚并喹啉衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
[0002] 有机硼酸化合物具有路易斯酸性以及能够与具有顺式的1,2或1,3路易斯碱供体(羟基或氨基)的糖或氨基酸形成可逆的五元环或六元环硼酸酯等特殊性质，使其在药物研究开发中占有重要的地位。如已经上市的用于治疗多发性骨髓瘤的有机硼酸化合物硼替佐米，其作用机制是硼替佐米选择性结合于蛋白酶体的β5亚基活性位点，在该结合作用中硼酸部分起着重要的作用，蛋白酶体的活性部位Thr1上羟基氧原子的一对电子对硼原子有一个空的p轨道亲核进攻形成共价结合物；Gly47和Thr1的N原子与硼酸基团上的两个羟基结合形成氢键，使硼替佐米与蛋白酶体形成的复合物更加的稳定；另外一个吡咯烷基乙酰氨基硼酸化合物Dutogliptin作为一种选择性的肽基酶Ⅳ(DPP4)抑制剂，被用于治疗Ⅱ型糖尿病，目前已经进入三期临床。此外借助硼酸基团与糖的顺式邻二醇羟基结合形成五元或六元硼酸酯的特殊性质，有机硼酸化合物被研究作为糖的识别传感器以及识别肿瘤细胞表面的特异性糖链，如sLex已经取得了很大的进展。因此硼酸基团作为药效团有着丰富的理论基础。
[0003] 吲哚并喹啉类化合物是一类结构新颖的生物碱，其结构特点是吲哚环与喹啉环稠合而成四环平面体系，其中quindoline和cryptolepine是该类化合物的典型代表。该类化合物主要来源于西非的藤属植物Cryptolepis sanguinolenta(Lindl.)Schltr。生物活性研究表明该类化合物具有多种生物活性，包括抗菌活性、抗真菌活性、抗原生动物活性、抗肿瘤活性、降血糖活性、抗炎活性、降血压活性、抗血栓形成活性以及扩张血管活性。目前已经有大量的研究小组报道了吲哚并喹啉类化合物的结构修饰和生理活性，但这些修饰主要集中在四环母体上以及引入不同类型的含碳侧链。
发明内容
[0004] 本发明的目的是提供一类新的吲哚并喹啉衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤、抗病毒药物中的应用。本发明根据吲哚喹啉类化合物的结构特征，在保留了吲哚喹啉化合物母体的情况下，引入芳香苯胺或一条含有硼酸基团的氨基侧链，得到或具有抗肿瘤活性、或具有抗病毒活性的吲哚并喹啉硼酸衍生物。
[0005] 本发明涉及的吲哚并喹啉衍生物的化学结构式如以下所示：
[0006]
[0007] （1）式中n=0，R选自以下所述基团之一： 其中R2为o-NH2、p-NH2、m-NH2、p-COOH、m-COOH；或 其中R3为H、CH3、OCH3和N(CH3)2；或其中R4为OCH3、NO2、COOH、COOCH3和NHSO2CH3。
[0008] （2）式中n=1，R1=H，R选自以下所述基团之一： 其中R2为硼酸基团为R的间位或对位；或 其中R5为
NR6CH2，R6为H或CH3，n1=1,2,3,4,5；或 其中R7为o-NHCH2、m-NHCH2、p-NHCH2、硼酸基团在R的邻位、间位和对位。
NR6CH2，R6为H或CH3，n1=1,2,3,4,5；或 其中R7为o-NHCH2、m-NHCH2、p-NHCH2、硼酸基团在R的邻位、间位和对位。
[0009] （3）n=1，R=NH；硼酸基团在R的对位，R1选自以下所述基团之一：H、o-CH3、o-N(CH3)2和o-OCH3；硼酸基团在R的m位，R1选自以下所述基团之一：H、m-OCH3、m-COOH、m-NO2、m-COOCH3和m-NHSO2CH3。
[0010] （4）n=2，R1=H，R选自以下所述基团之一： 其中n1=1,2,3,4,5、其中其中R8为 硼酸基团在R的邻位、间位和对位。
[0011] 本发明的式Ⅰ化合物，可以通过下面的方法制得，其合成过程表示如下：
[0012]
[0013] 具体的制备方法步骤为：以乙二醇单乙醚为溶剂，加入11-氯-10H-吲哚[3,2-b]喹啉和1～2倍摩尔量的 滴加一滴浓盐酸作催化剂，氮气保护下100-130℃搅拌2～10小时，冷却后倾入饱和碳酸氢钠水溶液中析出固体，抽滤后所得的滤饼干燥后，用重结晶或硅胶柱层析纯化，得吲哚并喹啉衍生物（式Ⅰ化合物）。
[0014] 所需的11-氯-10H-吲哚[3,2-b]喹啉可按已知的方法制备。
[0015] 所需的 为通过购买或制备得到。
[0016] 本发明提供了一类具有抗肿瘤作用和抗病毒作用的吲哚并喹啉衍生物及其制备方法、活性测试方法和应用。经实验证明，本发明涉及的部分硼酸修饰的吲哚并喹啉衍生物以及无硼酸修饰的吲哚并喹啉衍生物对多种肿瘤细胞株具有强的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。
[0017] 本发明涉及的部分硼酸修饰的吲哚并喹啉衍生物以及无硼酸修饰的吲哚并喹啉衍生物具有很强的抗病毒活性，可以用于制备抗病毒药物。
具体实施方式
[0018] 有机硼酸化合物在药物的研究和开发中占有重要的地位，目前已经有几个有机硼酸的药物上市或进入临床研究，用于治疗肿瘤、糖尿病以及病毒感染等重大疾病。吲哚并喹啉类化合物是一类结构新颖的生物碱，该类化合物主要来源于西非的藤属植物Cryptolepis sanguinolenta(Lindl.)Schltr。生物活性研究表明该类化合物具有多种生物活性，包括抗菌活性、抗肿瘤活性、抗炎活性等。本发明是用不同的芳香硼酸化合物或不带硼酸基团的芳香胺对吲哚并喹啉进行结构修饰，旨在获得本发明的吲哚并喹啉衍生物，并对其部分化合物进行细胞水平的活性测试，获得吲哚并喹啉衍生物的细胞水平的抗肿瘤或抗病毒活性结果。
[0019] 实施例1、芳香胺修饰的吲哚并喹啉衍生物的制备
[0020] 本实施例所述芳香胺修饰的吲哚并喹啉衍生物结构式如下：
[0021]
[0022] n=0，R选自以下所述基团之一： 其中R2为o-NH2、p-NH2、m-NH2、p-COOH、m-COOH。
[0023] 1、邻氨基苯甲酸的制备
[0024] 于装有机械搅拌，温度计的500mL三颈瓶中加入54.0gNaOH(1.35mol)溶于54mL水形成的溶液，再加入150g冰，冰盐浴冷却至-7℃以下，搅拌状态下滴加溴11.1mL(0.22mol)，温度控制在-5℃以下，滴加完毕后分批加入30.0g(0.20mol)邻苯二甲酰亚胺，随后加入28g(0.70mol)NaOH的40mL水溶液。搅拌1h后回流2min，冷却至室温后用浓HCl调pH约7～8，随后用冰乙酸调pH为4～5，至无沉淀生成为止，搅拌10min后抽滤，水洗3次，用200mL蒸馏水重结晶，放置过夜，抽滤得褐色针状结晶22.0g，产率78.7%，mp136～140℃(文献144～145℃)
[0025] 2、2-(2-氯乙酰基氨基)苯甲酸的制备
[0026] 在配置有温度计，恒压滴液漏斗的50mL三颈瓶中加入10.56g(77mmol)邻氨基苯甲酸，加入13mL DMF溶解，冰浴冷却至2℃，滴加氯乙酰氯7.4mL(92mmol)的5.2mL二氧六环的溶液，控制温度低于20℃，滴加完毕后，撤掉冰浴，室温反应过夜，TLC检测反应完全后将反应液倾入200mL水中，继续搅拌10min后抽滤，水洗5次干燥后称重得灰白色粉末状固体15.85g，产率96.4%，熔点大于250℃。
[0027] 3、2-(2-(苯胺基)乙酰基氨基)苯甲酸的制备
[0028] 于50mL两口瓶中加入5.38g(25mmol)上述制备的2-(2-氯乙酰基氨基)苯甲酸，加入DMF(35mL)溶解后再加入7.8mL(88mmol)苯胺，氮气保护下80℃反应24h，冷却至室温，加入40mL氯仿，用20%的NaOH水溶液调pH=8～9，水层用氯仿萃取3次后，用30%乙酸水溶液调pH约4～5，，析出固体，抽滤、水洗、干燥后得白色粉末状固体4.74g，产率69.6%。
[0029] 4、5,10-二氢-11-氧代-10H-吲哚[3,2-b]喹啉的制备
[0030] 于250mL三颈瓶中加入18.9g(70mmol)2-(2-(苯胺基)乙酰基氨基)苯甲酸，多聚磷酸(300mL)，氮气保护下100℃反应40min，然后分别于于110℃、120℃、130℃各反应1h，冷却后将反应液倾入搅拌下的2000mL冰水中，用饱和氢氧化钠溶液调pH=5～6，搅拌1h，静置过夜，离心水洗三次，100℃烘干得绿色粉末状固体15.7g产物，产率96。0%。
[0031] 5、11-氯-10H-吲哚[3,2-b]喹啉的制备
[0032] 于100mL圆底烧瓶中加入将4.64g(20mmol)5,10-二氢-11-氧代-10H-吲哚[3,2-b]喹啉，POCl350mL，100℃回流4h，常压蒸馏130℃蒸除大部分的POCl3，将剩余物慢慢倾入约600mL冰水混合物中，用20%NaOH调pH=6，抽滤干燥后柱分离(CHCl3)得黄色固体2.98g，产率57.14%。mp：219－221℃。
[0033] 6、11-(4-氨基苯基)氨基-10H-吲哚[3,2-b]喹啉的制备
[0034] 将1.26g(5mmol)11-氯-10H-吲哚[3,2-b]喹啉、2.70g(25mmol)对苯二胺及乙二醇乙醚(30mL)加入到50mL茄形瓶中，滴加一滴浓盐酸，N2保护下100℃反应2h，反应液冷却后倾入乙酸乙酯中，析出黄色固体，抽滤，所得化合物溶于甲醇后慢慢滴加到200mL饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤、水洗三次、干燥后用甲醇重结晶得黄色粉末状固体1.02g，产率63.0%（化合物Ⅰ-1）。
[0035] HRMS(ESI)m/z:calcd.for C21H17N4,325.1453;found:325.1446。
[0036] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.00(s,NH),8.33(s，NH),8.28-8.29(d,J=7.74Hz,1H),8.22-8.23(d,J=8.22Hz,1H),8.11-8.12(d,J=8.28Hz,1H),7.58-7.61(m,1H),7.50-7.55(m,2H),7.38-7.41(m,1H),7.21-7.24(m,1H),6.71-6.73(d,J=8.76Hz,2H)，6.55-6.57(d,J=8.70,2H),4.87(s,2H)。
[0037] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)146.05(C),145.52(C),144.05(C),143.05(C),133.14(C),130.04(C),129.42(C),129.26(C),126.58(CH),123.50(CH),123.18(CH),122.0
3(CH),121.36(CH),120..63(2CH),120.34(CH),119.53(CH),115.16(2CH),112.43(CH)。
3(CH),121.36(CH),120..63(2CH),120.34(CH),119.53(CH),115.16(2CH),112.43(CH)。
[0038]
[0039] 7、11-(3-氨基苯基)氨基-10H-吲哚[3,2-b]喹啉的制备
[0040] 按实施例1的6同样的方法进行制备，得黄色粉末状固体0.98g，产率：61.2%（化合物Ⅰ-2）。
[0041] HRMS(ESI)m/z:calcd.for C21H17N4,325.1453;found:325.1436。
[0042] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.77(s,1H,NH),9.76(s,1H,NH),8.76(s,1H),8.33-8.35(d,J=7.74Hz,1H),8.18-8.22(m,2H),7.64-7.66(t,J=7.14Hz,1H),7.49-7.58(m,4H),7.25-7.28(t,J=6.33Hz,1H),7.09-7.16(m,2H),7.01(s,1H),6.47-6.48(d,J=7.74Hz,1H)。
[0043] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)146.82(C),145.46(C),143.90(C),129.85(CH),129.76(CH),127.68(CH),126.75(CH),123.27(CH),122.15(CH),121.73(CH),120.92(CH),
119.87(CH),117.46(CH),112.46(CH)。
119.87(CH),117.46(CH),112.46(CH)。
[0044]
[0045] 8、11-(2-氨基苯基)氨基-10H-吲哚[3,2-b]喹啉的制备
[0046] 按实施例1的6同样的方法进行制备，得黄色粉末状固体1.22g，产率：71.3%（化合物Ⅰ-3）。
[0047] HRMS(ESI)m/z:calcd.for C21H17N4,325.1453;found:325.1441。
[0048] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)11.01(s,1H),8.30-8.31(d,J=7.74Hz,1H),8.12-8.14(d,J=8.28Hz,1H),8.05(s,NH),7.94-7.95(d,J=8.28Hz,1H),7.51-7.58(m,3H),7.31-
7.34(m,1H),7.23-7.25(m,1H),6.83-6.85(dd,J=8.28,0.9Hz,1H),6.75-6.78(m,1H),6.34-6.37(m,1H),6.26-6.28(dd,J=7.74,1.38Hz,1H),5.26(s,2NH).
7.34(m,1H),7.23-7.25(m,1H),6.83-6.85(dd,J=8.28,0.9Hz,1H),6.75-6.78(m,1H),6.34-6.37(m,1H),6.26-6.28(dd,J=7.74,1.38Hz,1H),5.26(s,2NH).
[0049] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)150.21(C),149.72(C),147.41(C),144.55(C),134.52(C),134.01(C),133.62(CH),133.48(C),130.44(CH),128.96(CH),127.99(CH),127.
28(CH),127.10(CH),126.19(C),125.62(CH),124.54(CH),123.59(CH),123.27(CH),120.8
6(CH),119.82(CH),116.28(C)。
28(CH),127.10(CH),126.19(C),125.62(CH),124.54(CH),123.59(CH),123.27(CH),120.8
6(CH),119.82(CH),116.28(C)。
[0050]
[0051] 9、11-(4-羧基苯基)氨基-10H-吲哚[3,2-b]喹啉的制备
[0052] 按实施例1的6同样的方法进行制备，得黄色粉末状固体0.50g，产率35.5%（化合物Ⅰ-4）。1
[0053] H NMR(500MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.90(s,1H),9.48(s,1H),8.39-8.37(d,J=7.5Hz,1H),8.26-8.23(t,J=8.3Hz,2H),7.83-7.81(d,J=8.2Hz,2H),7.77-7.69(m,1H),7.62-7.54(m,3H),7.32-7.29(t,J=7.3Hz,1H),6.84-6.82(d,J=7.3Hz,2H)。
13
13
[0054] C NMR(126MHz,d-DMSO)δ(ppm)167.69(C),144.04(C),131.51(2CH),130.43(CH),125.05(CH),123.20(2CH),121.87(2CH),120.16(2CH),114.93(CH),112.61(CH)。
[0055]
[0056] 10、11-(3-羧基苯基)氨基-10H-吲哚[3,2-b]喹啉的制备
[0057] 按实施例1的6同样的方法进行制备，得色粉末状固体0.72g，产率：51.1%（化合物Ⅰ-5）。
[0058] 1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.77(s,1H),10.63(s,1H),8.68-8.66(d,J=8.4Hz,1H),8.56-8.54(d,J=7.4Hz,1H),8.32-8.31(d,J=7.3Hz,1H),8.07-7.97(m,1H),7.89(s,1H),7.84-7.83(d,J=7.4Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.62-7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.57-7.54(t,J=7.7Hz,1H),7.46-7.44(d,J=7.3Hz,1H),7.42-7.35(m,1H)。
[0059] 13C NMR(126MHz,d-DMSO)δ(ppm)167.47(C),143.29(C),140.02(C),132.38(CH),132.23(CH),132.07(C),129.91(CH),125.94(CH),125.63(CH),125.43(CH),124.43(CH),1
22.88(CH),122.58(CH),121.28(CH),117.61(CH),113.83(CH)。
22.88(CH),122.58(CH),121.28(CH),117.61(CH),113.83(CH)。
[0060]
[0061] 实施例2、不同位置连有不同取代基的苯胺修饰的吲哚并喹啉衍生物的制备[0062]
[0063] n=0，R选自以下所述基团之一： 其中R3为H、CH3、OCH3和N(CH3)2；或其中R4为OCH3、NO2、COOH、COOCH3和NHSO2CH3。
[0064] 1-5的制备同实施例1的1-5。
[0065] 6、对碘苯胺的制备
[0066] 将0.94g苯胺(10mmol)，1.30g碳酸氢钠(15mmol)及10mL蒸馏加入100mL三颈瓶中，冰浴冷却，温度控制在12～15℃，在搅拌状态下分十批加入2.10g碘(8.4mmol)，加完后继续搅拌30min，待碘的颜色褪去，抽滤所得粗品用正己烷/四氢呋喃(60:5)重结晶，得白色针状固体1.25g，产率73.7%。
[0067] 熔点：60-62℃。(文献值为60-62℃)
[0068] 7、邻甲基对碘苯胺的制备
[0069] 将1.62g ICl(10mmol)溶于10mL HOAc形成的溶液慢慢滴加到搅拌状态下的盛有1.07g2-甲基苯胺(10mmol)溶于10mL HOAc形成的溶液中，反应过夜，反应液倾入水中析出沉淀，抽滤、干燥得黑色粉末状固体1.58g，产率67.9%。
[0070] 熔点：87-89℃。(文献值为88.5-89.5℃)
[0071] 8、邻甲氧基对碘苯胺的制备
[0072] 将1.23g邻甲氧基苯胺(10mmol)加入盛有1mL醋酐(10mmol)的1mL冰乙酸的5mL茄形瓶中，待放热完毕后于室温下加入0.004g锌粉，110℃回流反应1h，将反应液倾入
15mL水中析出近白色固体，抽滤、水洗，干燥得白色粉末状固体2-甲氧基苯乙酰胺1.1g，产率68.5%；将1.62g ICl(10mmol)溶于冰乙酸(10mL)形成的溶液慢慢滴加到1.65g邻甲氧基苯乙酰胺(10mmol)的冰乙酸(8mL)溶液中，滴加完毕后室温反应4h，倾入30mL水中，析出固体后抽滤、水洗五次，得到的粗品用无水乙醇重结晶，得白色粉末状固体4-碘-2-甲氧基苯乙酰胺1.85g，产率61.86%；将2.9g4-碘-2-甲氧基苯乙酰胺(10mmol)，95%无水乙醇(25mL)和浓盐酸(10mL)混合物回流14h，冷却后抽滤，滤饼用无水乙醇洗三次后用少许甲醇溶解并用浓氨水碱化，将碱化后的溶液倾入水中，析出沉淀，抽滤、水洗、干燥得白色粉末状固体邻甲氧基对碘苯胺1.5g，产率62.3%。
15mL水中析出近白色固体，抽滤、水洗，干燥得白色粉末状固体2-甲氧基苯乙酰胺1.1g，产率68.5%；将1.62g ICl(10mmol)溶于冰乙酸(10mL)形成的溶液慢慢滴加到1.65g邻甲氧基苯乙酰胺(10mmol)的冰乙酸(8mL)溶液中，滴加完毕后室温反应4h，倾入30mL水中，析出固体后抽滤、水洗五次，得到的粗品用无水乙醇重结晶，得白色粉末状固体4-碘-2-甲氧基苯乙酰胺1.85g，产率61.86%；将2.9g4-碘-2-甲氧基苯乙酰胺(10mmol)，95%无水乙醇(25mL)和浓盐酸(10mL)混合物回流14h，冷却后抽滤，滤饼用无水乙醇洗三次后用少许甲醇溶解并用浓氨水碱化，将碱化后的溶液倾入水中，析出沉淀，抽滤、水洗、干燥得白色粉末状固体邻甲氧基对碘苯胺1.5g，产率62.3%。
[0073] 熔点：82-87℃。
[0074] 9、3-甲氧基-5-溴苯胺的制备
[0075] 将30.0g间二硝基苯(0.18mmol)溶于180mL浓硫酸中，加热至80℃，使温度保持在80-90℃之间，将44.5g NBS(0.25mol)分九批加入到上述溶液中，加完后继续反应30min，冷却后倾入600mL冰水中，析出白色沉淀，抽滤、水洗、干燥得白色固体3,5-二硝基溴苯41.3g，产率93.7%；称取1g钠(43.4mmol)溶于甲醇配成甲醇钠溶液，将8.7g3,5-二硝基溴苯(35.2mmol)加入上述甲醇钠溶液中，45℃回流反应2h，冷却至室温后，用50mL1N的盐酸溶液处理后，用二氯甲烷萃取，有机项合并后饱和食盐水洗3次，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干溶剂，粗品经柱分离(石油醚：二氯甲烷=5:1)得白色粉末状固体3-甲氧基-5-硝基溴苯4.6g，产率：56.3%；将400mg Pd/C加入2.32g3-甲氧基-5-硝基溴苯(10mmol)溶于
25mL甲醇与10mL丙酮形成的溶液中，氢气条件下室温反应3h，过滤除去Pd/C，蒸干溶剂，柱分离(石油醚：乙酸乙酯=4:1)得浅黄色固体1.95g，产率：96.5%。
25mL甲醇与10mL丙酮形成的溶液中，氢气条件下室温反应3h，过滤除去Pd/C，蒸干溶剂，柱分离(石油醚：乙酸乙酯=4:1)得浅黄色固体1.95g，产率：96.5%。
[0076] 10、3-硝基-5-溴苯胺的制备
[0077] 将2.47g3,5-二硝基溴苯(10mmol)，3.68g氯化铵(68mmol)，0.59mL浓氨水溶于17mL水中，在80℃固体全部溶解后分批加入8.38g九水合硫化钠(35mmol)，待全部加完后再保持80℃反应20min，然后趁热过滤，滤液冷却后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、蒸干溶剂得粗品，柱分离(石油醚：乙酸乙酯=100:1,10:1)得浅黄色固体3-硝基-5-溴苯胺1.53g，产率：70.5%
[0078] 11、N-(3-氨基-5-溴苯基)甲磺酰胺的制备
[0079] 于100mL的烧瓶中加入2.17g3-硝基-5-溴苯胺(10mmol)，加入50mL二氯甲烷溶解后，加入吡啶1.2mL，冰浴冷却至0℃，慢慢加入0.19mL甲磺酰氯(10mmol)，加完后冰浴继续反应30min，室温反应24h后蒸除溶剂，柱分离(石油醚：乙酸乙酯=3:1)得浅黄色粉末状固体N-(3-硝基-5-溴苯基)甲磺酰胺2.65g，产率：90.4%；将400mg Pd/C加入2.93g N-(3-氨基-5-溴苯基)甲磺酰胺(10mmol)溶于25mL甲醇与10mL丙酮形成的溶液中，氢气条件下室温反应3h，过滤除去Pd/C，蒸干溶剂，柱分离(石油醚：乙酸乙酯=1:1)得浅黄色固体N-(3-氨基-5-溴苯基)甲磺酰胺2.24g，产率：84.8%。
[0080] 12、N-(4-碘苯基)10H-吲哚[3,2-b]喹啉的制备
[0081] 将0.51g11-氯-10H-吲哚[3,2-b]喹啉(2mmol)、0.66g对碘苯胺(3mmol)以及乙二醇乙醚(20mL)加入到50mL茄形瓶中，N2保护下100℃反应2h，反应液冷却后倾入乙酸乙酯(100mL)中，析出黄色固体，抽滤，得到的成盐化合物溶于甲醇后，加三乙胺碱化，慢慢滴加到200mL水中，析出固体，抽滤、水洗三次、干燥后用甲醇重结晶得黄色粉末状固体0.42g，产率47.2%（化合物Ⅱ-1）。
[0082] HRMS(ESI)m/z:calcd.for C21H25N3I,436.0311;found:436.0307.[0083] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.71(s,1H,NH),8.95(s,1H,NH),8.33-8.34(d,J=7.50Hz,1H),8.80-8.22(m,2H),7.65-7.68(t,J=7.17Hz,1H),7.61-7.64(m,1H),7.53-7.59(m,4H),7.49-7.51(d,J=8.76Hz,2H),7.26-7.28(t,J=7.68Hz,1H),6.60-6.61(d,J=8.22Hz,2H)。
[0084] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)146.88(C),145.06(C),144.60(C),143.93(C),137.68(C),132.46(CH),131.89(C),129.85(CH),129.51(CH),129.16(CH),126.90(CH),126.32(CH),124.50(CH),123.04(CH),122.69(C),121,88(CH),121.56(CH),119.85(CH),118.
03(CH),112.48(C),81.13(C)。
03(CH),112.48(C),81.13(C)。
[0085]
[0086] 13、N-(2-甲基-4-碘苯基)10H-吲哚[3,2-b]喹啉的制备
[0087] 按实施例3的12同样的方法制备，得黄白色粉末状固体0.69g，产率76.5%（化合物Ⅱ-2）。HRMS(ESI)m/z:calcd.for C22H17N3I,450.0467;found:450.0449。
[0088] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)11.04(s,NH),8.59-8.58(d,J=7.7Hz,1H),8.32-8.30(d,J=8.3Hz,2H),7.89-7.87(t,J=7.2Hz,1H),7.78-7.75(m,1H),7.68-7.63(m,3H),7.58-7.56(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.37-7.34(t,J=7.2Hz,1H),2.40(s,3H)。
[0089] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)143.14(C),139.91(C),139.61(C),139.13(C),135.82(CH),131.01(CH),129.42(C),127.78(C),125.64(C),124.75(CH),124.58(CH),123.
57(CH),123.38(CH),122.89(CH),121.41(CH),120.85(C),119.28(CH),118.22(CH),116.4
5(CH),113.49(C),113.06(C),18.17(CH3)。
57(CH),123.38(CH),122.89(CH),121.41(CH),120.85(C),119.28(CH),118.22(CH),116.4
5(CH),113.49(C),113.06(C),18.17(CH3)。
[0090]
[0091] 14、N-(2-甲氧基-4-碘苯基)10H-吲哚[3,2-b]喹啉的制备
[0092] 按实施例3的12同样的方法制备，得黄白色粉末状固体0.58g，产率62.2%（化合物Ⅱ-3）。
[0093] HRMS(ESI)m/z:calcd.for C22H17N3OI,466.0416;found:466.0432。1
[0094] H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)11.05(s,NH),8.36-8.35(d,J=7.6Hz,1H),8.24-8.23(d,J=8.4Hz,1H),7.99-7-98(d,J=6.7Hz,2H),7.68-7.65(t,J=7.3Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),7.52-7.49(t,J=7.3Hz,1H),7.30-7.28(t,J=7.1Hz,1H),7.09-7.07(d,J=8.3Hz,1H),6.90-6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.27(s,1H),3.96(s,3H)。
13
13
[0095] C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)148.23(C),147.09(C),145.18(C),144.11(C),136.90(C),130.09(C),129.69(C),128.13(CH),127.59(CH),126.69(CH),125.43(CH),124.
79(CH),123.32(C),123.24(CH),121.97(CH),121.75(CH),121.00(CH),119.95(CH),113.8
0(CH),112.34(C),84.03(C),56.31(CH3)。
79(CH),123.32(C),123.24(CH),121.97(CH),121.75(CH),121.00(CH),119.95(CH),113.8
0(CH),112.34(C),84.03(C),56.31(CH3)。
[0096]
[0097] 15、11-N-(3-甲氧基-5-溴苯基)-10H-吲哚[3,2-b]喹啉的制备
[0098] 按实施例3的12同样的方法制备，得黄色粉末状固体0.65g，产率77.4%（化合物1
Ⅱ-4）。H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.86(s,NH),10.60(s,NH),8.66-8.65(d,J=8.0Hz,1H),8.63-8.61(d,J=8.6Hz,1H),8.38-8.37(d,J=8.4Hz,1H),8.00-7.98(t,J=7.6Hz,1H),7.71-7.66(m,3H),7.40-7.34(m,2H),6.88-6.86(m,2H),3.75(s,3H)。
Ⅱ-4）。H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.86(s,NH),10.60(s,NH),8.66-8.65(d,J=8.0Hz,1H),8.63-8.61(d,J=8.6Hz,1H),8.38-8.37(d,J=8.4Hz,1H),8.00-7.98(t,J=7.6Hz,1H),7.71-7.66(m,3H),7.40-7.34(m,2H),6.88-6.86(m,2H),3.75(s,3H)。
[0099] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)160.45(C),142.97(C),140.95(C),138.65(C),136.40(C),135.86(C),132.22(CH),132.02(C),130.53(CH),125.08(CH),124.76(CH),123.
21(CH),121.15(CH),120.47(C),120.15(CH),117.18(CH),114.78(C),114.44(CH),113.84(CH),111.40(C),108.06(CH),55.56(CH3)。
21(CH),121.15(CH),120.47(C),120.15(CH),117.18(CH),114.78(C),114.44(CH),113.84(CH),111.40(C),108.06(CH),55.56(CH3)。
[0100]
[0101] 16、11-N-(3-硝基-5-溴苯基)10H-吲哚[3,2-b]喹啉的制备
[0102] 按实施例3的12同样的方法制备，得红色粉末固体0.62g，产率：72.1%（化合物Ⅱ-5）。
[0103]
[0104] 17、11-N-(3-甲磺酰胺基-5-溴苯基)10H-吲哚[3,2-b]喹啉的制备[0105] 按实施例3的12同样的方法制备，得黄红色粉末固体0.52g，产率：54.1%（化合物1
Ⅱ-6）。H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)11.02(s,1H),9.84(s,1H),8.76(d,J=7.9Hz,1H),
8.64(d,J=8.5Hz,1H),8.46(d,J=8.5Hz,1H),7.98(t,J=7.4Hz,1H),7.70(t,J=7.4Hz,2H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.38(dd,J=16.6,8.2Hz,2H),7.16–7.07(m,2H),7.04(d,J=7.7Hz,1H),3.05(s,3H).
Ⅱ-6）。H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)11.02(s,1H),9.84(s,1H),8.76(d,J=7.9Hz,1H),
8.64(d,J=8.5Hz,1H),8.46(d,J=8.5Hz,1H),7.98(t,J=7.4Hz,1H),7.70(t,J=7.4Hz,2H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.38(dd,J=16.6,8.2Hz,2H),7.16–7.07(m,2H),7.04(d,J=7.7Hz,1H),3.05(s,3H).
[0106] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)143.14(CH),139.76(CH),132.24(CH),130.49(CH),125.14(CH),124.78(CH),123.59(CH),121.07(CH),113.66(CH),39.74(CH3)。
[0107]
[0108] 实施例3、芳香胺为连接臂的吲哚并喹啉硼酸衍生物的制备
[0109]
[0110] n=1，R1=H，R选自以下所述基团之一： 其中R2为硼酸基团为R的间位或对位。
[0111] 1-5的制备同实施例1的1-5。
[0112] 6、催化剂4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMT-MM)的制备[0113] 将甲醇72.9g、蒸馏水8.96g和碳酸氢钠46.6g(0.56mol)形成的溶液置于冰水浴中冷却至10℃左右，加入三氯聚氰34.1g(0.18mol)，然后于35℃水浴中搅拌反应12h。将反应液倾入机械搅拌下的480mL蒸馏水中，搅拌30min。抽滤、水洗3次、干燥得白色固体2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三唑(CDMT)22.5g，收率69.6%，熔点73-76℃。(文献值熔点
72-74.6℃)
72-74.6℃)
[0114] 将N-甲基吗啉13.2mL(0.119mol)加入剧烈搅拌下的CDMT20.6g(0.12mol)溶于THF(300mL)形成的溶液中，室温搅拌反应30min。抽滤、THF洗涤5次，干燥得白色固体4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMT-MM)32.1g，收率97.5%。
[0115] 7、(4-((4-氨基苯基)氨甲酰基)苯基)硼酸的制备
[0116] 将13.0g对苯二胺(120mmol)、8.73g碳酸二叔丁酯(40mmol)以及80mL四氢呋喃加入250mL茄形瓶中，室温反应24h，TLC检测，蒸干溶剂后加入150mL无水乙醚，除去析出的固体，乙醚相水洗2次后，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂的粗品，经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯=6:1,4:1)得黄色粉末状固体5.68g，产率68.2%。
[0117] 将1.04g上述制备的化合物(5mmol)、0.92g4-羧基苯硼酸(5.5mmol)、1.54g DMT-MM(5.5mmol)以及50mL乙二醇乙醚加入100mL的茄形瓶中，室温搅拌反应24小时，TLC检测，将反应液慢慢倾入500mL水中，析出沉淀，抽滤、水洗、干燥得粗品经柱层析分离纯化(甲醇：二氯甲烷=1:8,1:1)得黄色粉末固体1.48g，产率：83.0%。
[0118] 将1.42g上述制备的化合物(4mmol)加入50mL的烧瓶中，随后加入20mL三氟乙酸，室温下反应30min，蒸干三氟乙酸，加入无水乙醚超声析出固体，抽滤、水洗、干燥后得浅粉色粉末状物质，将粉末溶于甲醇，慢慢滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出白色沉淀，抽滤、水洗、干燥得黄白色粉末状固体0.90g，产率：88.0%。
[0119] 8、(4-((3-氨基苯基)氨甲酰基)苯基)硼酸的制备
[0120] 按实施例2的7同样的方法制备，得白色粉末0.82g，产率：80.1%。
[0121] 9、(4-((2-氨基苯基)氨甲酰基)苯基)硼酸的制备
[0122] 按实施例2的7同样的方法制备，得白色粉末0.85g，产率：83.1%。
[0123] 10、(3-((4-氨基苯基)氨甲酰基)苯基)硼酸的制备
[0124] 按实施例2的7同样的方法制备，得白色粉末0.79g，产率：77.2%。
[0125] 11、(3-((3-氨基苯基)氨甲酰基)苯基)硼酸的制备
[0126] 按实施例2的7同样的方法制备，得白色粉末0.82g，产率：80.1%。
[0127] 12、(3-((2-氨基苯基)氨甲酰基)苯基)硼酸的制备
[0128] 按实施例2的7同样的方法制备，得白色粉末0.78g，产率：76.3%。
[0129] 13、(3-(4-氨基苯甲酰胺基)苯基)硼酸的制备
[0130] 按实施例2的7同样的方法制备，得白色粉末0.84g，产率：82.1%。
[0131] 14、(3-(3-氨基苯甲酰胺基)苯基)硼酸的制备
[0132] 按实施例2的7同样的方法制备，得白色粉末0.82g，产率：80.1%。
[0133] 15、(4-((4-((10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)氨基)苯基)甲酰胺基)苯基)硼酸的制备
[0134] 将0.25g(1mmol)11-氯-10H-吲哚[3,2-b]喹啉、0.38g(4-((4-氨基苯基)氨甲酰基)苯基)硼酸及乙二醇乙醚(5mL)加入到25茄形瓶中，滴加一滴浓盐酸，N2保护下100℃反应2h，反应液冷却后倾入乙酸乙酯中，析出黄色固体，抽滤，所得化合物溶于甲醇后慢慢滴加到50mL饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤、水洗三次、干燥后粗品经柱层析分离纯化(甲醇：二氯甲烷=1:8,1:1)得黄色粉末固体0.39g，产率：83.0%（化合物Ⅲ-1）。
[0135] HRMS(ESI)m/z:calcd.for C28H22BN4O3,473.1785;found:473.1762。
[0136] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.58-10.59(s,NH),10.17(s,NH),8.81(s,NH),8.35-8.37(m,3H),8.24-8.26(d,J=7.32Hz,1H),8.20-8-22(d,J=8.76Hz,1H),7.92-7-93(d,J=4.56Hz,4H),7.65-7.67(m,3H),7.50-7-58(m,3H),7.25-7-28(m,1H),6.81-6.83(dd,J=8.70Hz,2.76Hz,2H)。
[0137] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)169.79(C),150.91(C),149.44(C),147.89(2C),144.82(C),140.99(C),138.62(2C),136.24(C),133.95(CH),133.63(C),131.45(CH),131.
05(2CH),130.93(CH),129.74(CH),128.28(2CH),127.45(CH),126.32(2CH),126.14(CH),1
25.82(CH),123.96(2CH),120.54(CH),116.63(C)。
05(2CH),130.93(CH),129.74(CH),128.28(2CH),127.45(CH),126.32(2CH),126.14(CH),1
25.82(CH),123.96(2CH),120.54(CH),116.63(C)。
[0138]
[0139] 16、(4-((3-((10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)氨基)苯基)甲酰胺基)苯基)硼酸的制备
[0140] 按实施例2的15同样的方法进行制备，得黄色粉末状固体0.32g，产率：68.1%（化合物Ⅲ-2）。
[0141] HRMS(ESI)m/z:calcd.for C28H22BN4O3,473.1785;found:473.1798。
[0142] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.82(s,1H),10.10(s,1H),8.82(s,1H),8.35-8.36(d,J=7.8Hz,2H),8.22-8.23(d,J=8.22Hz,2H),7.87-7.89(d,J=8.28Hz,2H),7.82-7.83(d,J=8.22Hz,1H),7.51-7.67(m,5H),7.26-7.38(m,3H),7.16-7.19(t,J=7.8Hz,1H),6.51-6.56(m,1H)。
[0143] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)170.19(C),151.02(C),149.70(C),149.41(C),148.04(C),144.67(C),140.85(C),138.47(2CH),133.91(C),133.66(CH),133.60(CH),131.
05(2CH),131.01(CH),130.81(CH),130.75(CH),128.48(C),127.51(CH),127.04(CH),126.
14(CH),125.73(CH),123.87(CH),116.56(CH),115.93(CH),115.58(C),111.73(CH),111.6
6(C)。
05(2CH),131.01(CH),130.81(CH),130.75(CH),128.48(C),127.51(CH),127.04(CH),126.
14(CH),125.73(CH),123.87(CH),116.56(CH),115.93(CH),115.58(C),111.73(CH),111.6
6(C)。
[0144]
[0145] 17、(4-((2-((10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)氨基)苯基)甲酰胺基)苯基)硼酸的制备
[0146] 按实施例2的15同样的方法进行制备，得黄色粉末状固体0.25g，产率：53.1%（化合物Ⅲ-3）。
[0147] HRMS(ESI)m/z:calcd.for C28H22BN4O3,473.1785;found:473.1769。
[0148] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.33-10.80(NH),8.32-8.34(d,J=7.80Hz,2H),8.22-8.24(m,1H),8.18-8.20(d,J=7.80Hz,1H),7.76-8.09(m,4H),7.46-7.64(m,6H),7.24-7.26(t,J=6.78Hz,1H),6.95(s,2H),6.38(s,1H)。
[0149] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)168.63(C),146.97(C),145.64(C),145.37(C),143.99(C),140.74(C),129.88(CH),129.66(2CH),126.93(CH),126.72(2CH),124.47(CH),1
23.45(CH),122.99(CH),122.09(CH),121.67(CH),119.83(CH),112.55(CH),110.92(CH),1
10.63(C),106.25(C)。
23.45(CH),122.99(CH),122.09(CH),121.67(CH),119.83(CH),112.55(CH),110.92(CH),1
10.63(C),106.25(C)。
[0150]
[0151] 18、(3-((4-((10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)氨基)苯基)甲酰胺基)苯基)硼酸的制备
[0152] 按实施例2的15同样的方法制备，得黄色粉末状固体0.27g，产率：57.4%（化合物Ⅲ-4）。
[0153] HRMS(ESI)m/z:calcd.for C28H22BN4O3,473.1785;found:473.1804。
[0154] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.72(s,NH),10.29(s,NH),9.08(s,NH),8.49(s,1H),8.46-8.47(d,J=7.80Hz,1H),8.37-8.39(d,J=8.70Hz,3H),8.30-8.32(d,J=8.70Hz,1H),8.06-8.08(t,6.90Hz,2H),7.76-7.80(m,3H),7.66-7..67(d,J=3.66Hz,2H),7.57-7.63(m,2H),7.34-7.39(m,1H),6.96-6.98(d,J=8.70Hz,2H)
[0155] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)166.16(C),145.80(C),144.59(C),143.66(2C),140.12(C),137.43(C),134.96(CH),133.95(CH),132.85(C),130.00(CH),129.65(CH),128.70(C),128.38(C),127.80(2CH),127.24(CH),125.10(CH),124.28(CH),123.55(CH),121.
91(2CH),121.68(CH),121.45(C),121.32(CH),119.94(CH),117.10(CH),112.68(C)。
91(2CH),121.68(CH),121.45(C),121.32(CH),119.94(CH),117.10(CH),112.68(C)。
[0156]
[0157] 19、(3-((3-((10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)氨基)苯基)甲酰胺基)苯基)硼酸的制备
[0158] 按实施例2的15同样的方法制备，得黄色粉末状固体0.34g，产率：72.3%（化合物Ⅲ-5）。
[0159] HRMS(ESI)m/z:calcd.for C28H22BN4O3,473.1785;found:473.1790。
[0160] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ10.83(s,1H),10.23(s,1H),9.18(s,1H),8.42-8.41(d,J=7.7Hz,1H),8.31-8.19(m,4H),7.96-7.93(m,1H),7.89-7.83(m,1H),7.73-7.70(t,J=7.4Hz,1H),7.60-7.50(m,4H),7.47-7.43(m,3H),7.30-7.26(m,1H),7.23-7.20(td,J=8.0,2.1Hz,1H),6.62-6.61(d,J=6.0Hz,1H)。
[0161]
[0162] 20、(3-((2-((10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)氨基)苯基)甲酰胺基)苯基)硼酸的制备
[0163] 按实施例2的15同样的方法制备，得黄色粉末状固体0.24g，产率：51.1%（化合物Ⅲ-6）。
[0164] HRMS(ESI)m/z:calcd.for C28H22BN4O3,473.1785;found:473.1793。1
[0165] H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.93(s,NH),10.42(s,NH),8.51(s,1H),8.33-8.31(t,J=6.8Hz,1H),8.25-8.23(d,J=8.6Hz,1H),8.20-8.18(t,J=8.7Hz,1H),8.14-8.13(d,J=7.9Hz,1H),7.99-7.98(d,J=7.3Hz,1H),7.66-7.61(m,2H),7.56-7.48(m,4H),7.27-7.22(m,1H),6.98-6.92(m,2H),6.38-6.35(m,1H)。
13
13
[0166] C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)167.38(CO),146.87(C),145.38(C),143.95(C),138.80(CH),134.38(CH),134.21(CH),129.97(C),129.79(CH),127.96(CH),127.87(CH),1
26.73(C),126.62(CH),126.11(CH),123.25(C),122.25(CH),122.14(C),121.69(CH),120.
89(CH),119.80(C),117.43(CH),112.52(C)。
26.73(C),126.62(CH),126.11(CH),123.25(C),122.25(CH),122.14(C),121.69(CH),120.
89(CH),119.80(C),117.43(CH),112.52(C)。
[0167]
[0168] 21、化合物Ⅲ-6(3-(4-((10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)氨基)苯甲酰胺基)苯基)硼酸的制备
[0169] 按实施例2的15同样的方法制备，黄色粉末固体0.29g，产率：61.7%（化合物Ⅲ-7）。HRMS(ESI)m/z:calcd.for C28H22BN4O3,473.1785;found:473.1765。
[0170] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.87(s,NH),9.92(s,NH),9.29(s,NH),8.38-8.37(d,J=7.6Hz,1H),8.26-8.22(m,2H),8.04(s,1H),8.00(s,2H),7.93-7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.85-7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.72-7.69(t,J=7.3Hz,1H),7.61-7.54(m,3H),7.52-7.50(d,J=7.3Hz,1H),7.31-7.28(t,J=7.6Hz,2H),6.84-6.83(d,J=8.1Hz,2H)。
[0171] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)165.35(CO),144.08(C),139.12(CH),131.60(CH),130.19(CH),129.71(2CH),129.60(CH),127.93(CH),127.14(CH),124.91(CH),123.19(CH),123.01(CH),121.79(CH),120.06(CH),114.57(CH),112.55(2CH)。
[0172]
[0173] 22、(3-(3-((10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)氨基)苯甲酰胺基)苯基)硼酸的制备
[0174] 按实施例2的15同样的方法制备，得黄色粉末状固体0.24g，产率：51.1%（化合物Ⅲ-8）。
[0175] HRMS(ESI)m/z:calcd.for C28H22BN4O3,473.1785;found:473.1764。
[0176] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.77(s,NH),10.08(s,NH),8.95(s,NH),8.16(m,5H),7.89-7.06(m,12H),6.85-6.69(m,1H)。
[0177] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)165.99(CO),147.07(C),145.29(C),144.01(C),138.71(C),136.41(C),136.33(CH),129.92(CH),129.70(CH),129.43(CH),127.94(CH),12
7.20(CH),126.71(CH),126.03(C),124.61(CH),123.17(CH),123.08(CH),122.92(C),122.
05(CH),121.61(CH),119.88(CH),118.34(CH),118.07(CH),115.18(CH),112.42(C)。
7.20(CH),126.71(CH),126.03(C),124.61(CH),123.17(CH),123.08(CH),122.92(C),122.
05(CH),121.61(CH),119.88(CH),118.34(CH),118.07(CH),115.18(CH),112.42(C)。
[0178]
[0179] 实施例4、带有取代基的氨基苯硼酸修饰的吲哚并喹啉衍生物的制备[0180]
[0181] n=1，R=NH；硼酸基团在R的对位，R1选自以下所述基团之一：H、o-CH3、o-N(CH3)2和o-OCH3；硼酸基团在R的m位，R1选自以下所述基团之一：H、m-OCH3、m-COOH、m-NO2、m-COOCH3和m-NHSO2CH3。
[0182] 1-5的制备同实施例1的1-5。
[0183] 6、对氨基苯硼酸的制备
[0184] 将1.10g对碘苯胺(5mmol)、1.40g连硼酸频哪醇酯(5.5mmol)、1.45g乙酸钾(15mmol)以及PdCl2(dppf)催化剂(150mg)加入50mL二颈瓶中，抽真空充氮气6次，在氮气保护状态下加入DMSO(25mL)，80℃反应18h，冷却后倾入水中，析出沉淀后抽滤、水洗、干燥得粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯=5:1)得近白色粉末固体0.99g，产率：90.0%。将0.88g上述制备的化合物(4mmol)加入100mL圆底烧瓶中，加入30mL甲醇溶解，加入0.56g NH4Cl(10mmol)，用恒压滴液漏斗慢慢滴加2.56g NaIO4(12mmol)的7mL水溶液，室温搅拌反应18h，TLC检测，过滤除去无机盐，蒸干甲醇后抽滤、干燥得粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯=1:5)得得近白色粉末状固体0.43g，产率78.1%。
[0185] 7、4-氨基-3-甲基苯基硼酸的制备
[0186] 按实例4的6同样的方法制备，得近白色粉末0.47g，产率78.3%。
[0187] 8、4-氨基-3-甲氧基苯基硼酸的制备
[0188] 按实例4的6同样的方法制备，得近白色粉末0.52g，产率77.6%。
[0189] 9、3-氨基-5-羧基苯硼酸的制备
[0190] 将7.5g间羧基苯硼酸(45.2mmol)加入25mL浓硫酸中，快速搅拌状态下加入25mL发烟硝酸，冰水浴冷却。搅拌反应15min后撤去冰水浴，继续反应15min。将反应液倾入冰水中，析出沉淀，抽滤、水洗5次、用水重结晶，得到白色固体3-硝基-5-羧基苯硼酸6.01g，收率63.0%；将1.50g3-羧基-5-硝基-苯硼酸(7.1mmol)、20mL甲醇、10%Pd/C0.2g加入50mL三颈瓶中，催化氢解6h。过滤除去钯碳，将滤液蒸干，得到白色粉末固体3-氨基-5-羧基苯硼酸1.25g，收率97.1%。
[0191] 10、3-氨基-5-甲氧基苯基硼酸的制备
[0192] 在50mL三颈瓶中加入1.01g3-甲氧基-5-溴苯胺(5mmol)，1.40g(5.5mmol)连硼酸频哪醇酯,1.47g(15mmol)乙酸钾以及PdCl2(dppf)催化剂(150mg)，抽真空充氮气6次，在氮气保护状态下加入DMSO(25mL)，80℃反应18h，冷却后倾入水中，析出沉淀后抽滤、水洗、干燥得粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯=1:5)得1.03g黄色粉末状固体，产率82.4%。
[0193] 将0.99g上述制备的化合物(4mmol)加入100mL圆底烧瓶中，加入30mL甲醇溶解，加入0.56g NH4Cl(10mmol)，用恒压滴液漏斗慢慢滴加2.56g NaIO4(12mmol)的7mL水溶液，室温搅拌反应18h，TLC检测，过滤除去无机盐，蒸干甲醇后抽滤、干燥得粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯=1:5)得得近白色粉末状固体0.53g，产率79.1%。
[0194] 11、3-氨基-5-硝基苯基硼酸的制备
[0195] 按实例4的10同样的方法制备，得黄色粉末0.66g，产率90.4%。
[0196] 12、3-甲磺酰胺基-5-氨基苯基硼酸的制备
[0197] 按实例4的10同样的方法制备，得黄红色粉末0.78g，产率84.8%。
[0198] 13、(4-((10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)氨基)苯基)硼酸的制备
[0199] 将0.51g11-氯-10H-吲哚[3,2-b]喹啉(2mmol)、0.41g对氨基苯硼酸(3mmol)以及乙二醇乙醚(20mL)加入到50mL茄形瓶中，N2保护下100℃反应2h，反应液冷却后倾入乙酸乙酯(100mL)中，析出黄色固体，抽滤，得到的成盐化合物溶于甲醇后，加三乙胺碱化，慢慢滴加到200mL水中，析出固体，抽滤、水洗三次、干燥后得粗品，柱分离(甲醇：二氯甲烷=1:5然后1:1)得0.28g棕色粉末状固体，产率40.0%（化合物Ⅳ-1）。
[0200] HRMS(ESI)m/z:calcd.for C21H17N3BO2,354.1414;found:354.1422。
[0201] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.86(s,NH),9.01(s,NH),8.25-8.26(d,J=7.62Hz,1H),8.12-8.13(d,J=8.52Hz,1H),8.06-8.07(d,J=7.98Hz,1H),7.65(s,2H),7.56-7.57(d,J=8.52Hz,3H),7.45-7.50(m,2H),7.39-7.42(t,J=7.68Hz,1H),7.17-7.20(m,1H),6.64-6.65(d,J=8.52Hz,2H).
[0202] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)150.77(C),149.18(C),147.86(C),139.81(2CH),133.86(CH),133.53(CH),130.64(CH),128.82(CH),127.59(CH),126.57(CH),125.96(CH),125.67(CH),123.80(2CH),118.71(C),116.42(C)。
[0203]
[0204] 14、(4-((10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)氨基)-3-甲基苯基)硼酸的制备[0205] 按实施例4的13同样的方法制备，得墨绿色粉末状固体0.34g，产率45.9%（化合物Ⅳ-2）。HRMS(ESI)m/z:calcd.for C22H19N3BO2,368.1570;found:368.1579。
[0206] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.81(s,NH),8.42-8.38(m,1H),8.26-8.25(d,J=8.1Hz,1H),8.12-8.09(t,J=8.6Hz,1H),7.80-7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.75-7.73(t,J=8.1Hz,1H),7.70-7.68(m,1H),7.65-7.58(m,2H),7.54-7.47(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.28-7.2
5(t,J=7.4Hz,1H),2.56(s,3H)。
5(t,J=7.4Hz,1H),2.56(s,3H)。
[0207] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)147.74(C),143.52(C),143.07(C),135.09(C),133.84(C),133.35(CH),131.83(C),130.88(CH),129.65(CH),128.20(C),127.61(CH),127.
33(CH),125.68(C),125.28(CH),124.90(CH),123.81(C),123.32(CH),122.20(CH),120.35(CH),117.06(CH),116.34(C),29.42(CH3)。
33(CH),125.68(C),125.28(CH),124.90(CH),123.81(C),123.32(CH),122.20(CH),120.35(CH),117.06(CH),116.34(C),29.42(CH3)。
[0208]
[0209] 15、(4-((10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)氨基)-3-甲氧基苯基)硼酸的制备[0210] 按实施例4的13同样的方法制备，得黄绿色粉末状固体0.38g，产率40.0%（化合物Ⅳ-3）。
[0211] HRMS(ESI)m/z:calcd.for C22H19N3BO3,384.1519;found:384.1512。
[0212] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.64(s,NH),9.27(s,NH),8.42-8.43(d,J=7.80Hz,1H),8.31-8.32(d,J=7.74Hz,1H),8.18-8.20(d,J=8.22,1H),7.81-7.83(m,3H),7.69-7.70(d,J=7.32,1H),7.60-7.64(m,2H),7.52-7.54(t,J=7.56,1H),7.32-7.38(m,2H),7.17-7.18(d,J=8.28,1H),3.79(s,3H)。
[0213] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)143.11(C),130.99(C),126.33(CH),124.51(CH),124.14(CH),122.23(CH),120.64(CH),113.40(CH),111.71(C),56.15(CH3)。
[0214]
[0215] 16、3-((10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)氨基)苯硼酸的制备
[0216] 按实施例4的13同样的方法制备，得黄色粉末状固体0.53g，产率74.4%（化合物Ⅳ-4）。HRMS(ESI)m/z:calcd.for C21H17BN3O2,354.1414;found:354.1411。1
[0217] H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.74(s,NH),8.38-8.36(t,J=7.4Hz,1H),8.23-8.20(t,J=7.4Hz,1H),8.07-8.06(d,J=7.9Hz,1H),7.68-7.66(t,J=6.8Hz,2H),7.60-7.56(m,3H),7.46-7.43(t,J=7.2Hz,1H),7.29(s,2H),6.96-6.93(t,J=7.1Hz,1H),6.90-6.88(t,J=6.7Hz,1H),6.38-6.37(d,J=6.1Hz,1H)。13
[0218] C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)147.75(C),147.51(C),137.11(CH),135.03(CH),133.89(CH),133.30(CH),130.80(CH),128.36(C),128.04(CH),127.60(CH),127.33(CH),125.68(CH),125.62(C),123.82(CH),116.36(CH),116.27(CH)。
[0219]
[0220] 17、5-甲氧基-3-((10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)氨基)苯硼酸的制备[0221] 按实施例4的13同样的方法制备，得0.45g黄色粉末状固体，产率45.0%（化合物1
Ⅳ-5）。H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.82(s,NH),8.53-8.52(d,J=7.6Hz,1H),8.38-8.37(d,J=8.4Hz,1H),8.31-8.30(d,J=8.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.81-7.79(t,J=7.5Hz,1H),
7.63-7.60(m,2H),7.58-7.55(m,1H),7.32-7.30(ddd,J=7.9,6.3,1.7Hz,1H),7.13-7.10(d,J=8.7Hz,2H),6.66(s,1H),3.70(s,3H)。
Ⅳ-5）。H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.82(s,NH),8.53-8.52(d,J=7.6Hz,1H),8.38-8.37(d,J=8.4Hz,1H),8.31-8.30(d,J=8.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.81-7.79(t,J=7.5Hz,1H),
7.63-7.60(m,2H),7.58-7.55(m,1H),7.32-7.30(ddd,J=7.9,6.3,1.7Hz,1H),7.13-7.10(d,J=8.7Hz,2H),6.66(s,1H),3.70(s,3H)。
[0222] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)160.64(C),143.33(C),143.03(C),142.06(C),132.12(CH),124.88(CH),124.85(CH),123.54(CH),121.01(CH),113.61(CH),55.15(CH3)。
[0223]
[0224] 18、(5-羧基3-((10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)氨基)苯基)硼酸的制备[0225] 按实施例4的13同样的方法制备，得黄色粉末状固体0.52g，产率：68.4%（化合物Ⅳ-6）。HRMS(ESI)m/z:calcd.for C22H17BN3O4,398.1312;found:398.1293。1
[0226] H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)11.11(s,COOH),9.22(s,NH),8.86(s,NH),8.38-8.29(m,2H),8.20-8.17(m,2H),7.93(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.58-7.54(m,3H),7.47–
7.44(m,1H),7.27-7.24(m,2H).
13
7.44(m,1H),7.27-7.24(m,2H).
13
[0227] C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)146.67(C),145.40(C),143.86(C),143.61(C),130.90(C),129.76(C),129.58(C),127.36(CH),126.88(CH),126.49(C),126.30(CH),123.8
7(CH),123.73(CH),122.65(CH),122.31(CH),122.21(C),122.06(CH),121.55(CH),120.70(CH),119.52(CH),112.51(C)。
7(CH),123.73(CH),122.65(CH),122.31(CH),122.21(C),122.06(CH),121.55(CH),120.70(CH),119.52(CH),112.51(C)。
[0228]
[0229] 19、(5-硝基3-((10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)氨基)苯基)硼酸的制备[0230] 按实施例4的13同样的方法制备，得黄色粉末状固体0.57g，产率：72.3%（化合物1
Ⅳ-7）。H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)11.01(s,NH),10.02(s,NH),80.79(s,1H),8.68(s,1H),8.50(d,J=8.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.00-7.98(d,J=8.1Hz,3H),7.75-7.71(d,J=8.3Hz,2H),7.57-7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.39-7.34(d,J=8.3Hz,1H)。
Ⅳ-7）。H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)11.01(s,NH),10.02(s,NH),80.79(s,1H),8.68(s,1H),8.50(d,J=8.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.00-7.98(d,J=8.1Hz,3H),7.75-7.71(d,J=8.3Hz,2H),7.57-7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.39-7.34(d,J=8.3Hz,1H)。
[0231] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)148.59(C),143.70(C),132.63(CH),135.95(CH),129.57(CH),128.68(CH),127.81(CH),126.71(CH),125.66(CH),124.48(CH),123.80(CH),122.97(CH),121.98(CH),121.29(CH),113.62(CH),113.62(CH),113.50(CH)。
[0232]
[0233]
[0234] 20、(5-甲磺酰胺基-3-((10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)氨基)苯基)硼酸的制备
[0235] 按实施例4的13同样的方法制备，得黄色粉末状固体0.51g，产率：55.6%（化合物1
Ⅳ-8）。H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)11.13(s,NH),10.86(s,NH),10.02(s,NH),8.82-8.81(d,J=8.2Hz,1H),8.72-8.71(d,J=8.1Hz,1H),8.51-8.50(d,J=8.3Hz,1H),8.04-8.00(m,1H),7.81–7.70(m,2H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.28(s,1H),7.22(s,1H),7.04(s,1H),3.09(s,3H)。
Ⅳ-8）。H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)11.13(s,NH),10.86(s,NH),10.02(s,NH),8.82-8.81(d,J=8.2Hz,1H),8.72-8.71(d,J=8.1Hz,1H),8.51-8.50(d,J=8.3Hz,1H),8.04-8.00(m,1H),7.81–7.70(m,2H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.28(s,1H),7.22(s,1H),7.04(s,1H),3.09(s,3H)。
[0236] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)147.54(C),146.27(C),145.01(C),136.67(CH),135.95(CH),129.57(CH),128.68(CH),127.81(CH),126.71(CH),125.20(C),122.97(CH),1
21.98(CH),121.70(CH),118.82(C),117.61(CH),114.06(CH),103.99(C)。
21.98(CH),121.70(CH),118.82(C),117.61(CH),114.06(CH),103.99(C)。
[0237]
[0238] 实施例5、亚甲基苯硼酸修饰的吲哚并喹啉衍生物的制备
[0239]
[0240] n=1，R1=H，R选自以下所述基团之一： 其中R5为NR6CH2，R6为H或CH3，n1=1,2,3,4,5、 其中R7为o-NHCH2、m-NHCH2、p-NHCH2、 硼酸基团在R的邻位、间位和对位。
[0241] 1-5.的制备同实施例1的1-5。
[0242] 6、邻溴苄苯硼酸的制备
[0243] 于500mL的烧瓶中加入14.8g邻甲苯硼酸(0.11mol)，加入380mL四氯化碳稍微加热溶解，在光照下加入17.9g溴的四氯化碳85mL溶液，开始时快速加入一部分，几分钟后溶液腿色，继续滴加保持溶液微黄；滴加完毕后光照下反应2h，溶液基本褪色，抽滤、四氯化碳洗5次、正己烷洗3次、真空干燥得白色粉末状固体19.97g，产率:84.6%。熔点：132-136℃。
[0244] 7、间溴苄苯硼酸的制备
[0245] 按实施例5的6同样的方法制备，得白色粉末固体18.8g，产率：76.7%。熔点：210-214℃。
[0246] 8、对溴苄苯硼酸的制备
[0247] 按实施例5的6同样的方法制备，得白色粉末固体20.5g，产率：86.9%。熔点：144-147℃。
[0248] 9、(4-(((3-氨基丙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)硼酸的制备
[0249] 将10.58g N-甲基-1,3-丙二胺(120mmol)、8.73g碳酸二叔丁酯(40mmol)以及80mL四氢呋喃加入250mL茄形瓶中，室温反应24h，TLC检测，蒸干溶剂后加入150mL无水乙醚，除去析出的固体，乙醚相水洗2次后，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂的粗品，经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯=6:1,4:1)得近白色粉末状固体6.21g，产率82.5%。
[0250] 将0.94g上述制得的化合物(5.0mmol)、1.40g4-溴苄苯硼酸(6.5mmol)、0.90g DIEPA(7mmol)及40mL乙二醇乙醚加入100mL的茄形瓶中，室温搅拌反应24h，TLC检测，将反应液慢慢倾入500mL饱和碳酸氢钠溶液中，析出黄色沉淀，抽滤、水洗、干燥得粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯=6:1,4:1)得近白色粉末固体1.43g，产率：88.8%。
[0251] 将1.29g上述制备的化合物(4mmol)加入50mL的烧瓶中，随后加入20mL三氟乙酸，室温下反应30min，蒸干三氟乙酸，加入无水乙醚超声析出固体，抽滤、水洗、干燥后得浅粉色粉末状物质，将粉末溶于甲醇，慢慢滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出白色沉淀，抽滤、水洗、干燥得黄白色粉末状固体0.76g，产率：85.4%。
[0252] 10、(3-(((3-氨基丙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)硼酸的制备
[0253] 按实施例5的9同样的方法制备，得黄白色粉末状固体0.73g，产率：82.0%。
[0254] 11、(4-(哌嗪基-1-亚甲基)苯基)硼酸的制备
[0255] 按实施例5的9同样的方法制备，得黄白色粉末状固体0.71g，产率：80.7%。
[0256] 12、(3-(哌嗪基-1-亚甲基)苯基)硼酸的制备
[0257] 按实施例5的9同样的方法制备，得黄白色粉末状固体0.75g，产率：85.2%。
[0258] 13、4-(((3-(10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-氨基)丙基)(甲基)氨基)甲基)苯硼酸的制备
[0259] 将0.51g11-氯-10H-吲哚[3,2-b]喹啉(2mmol)、0.67g(4-(((3-氨基丙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)硼酸(3mmol)以及乙二醇乙醚(20mL)加入到50mL茄形瓶中，N2保护下100℃反应2h，反应液冷却后倾入乙酸乙酯(100mL)中，析出黄色固体，抽滤，得到的成盐化合物溶于甲醇后，加三乙胺碱化，慢慢滴加到200mL水中，析出固体，抽滤、水洗三次、干燥后得粗品，柱分离(甲醇：二氯甲烷=1:5然后1:1)得0.58g，产率：65.7%（化合物Ⅴ-1）。
[0260] HRMS(ESI)m/z:calcd.for C26H28BN4O2,439.2305;found:439.2309。
[0261] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)11.00(s,NH),8.28(d,J=8.7Hz,1H),8.23-8.20(m,1H),8.00-7.98(t,J=8.7Hz,1H),7.92-7.89(m,1H),7.73-7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.37-7.28(m,4H),7.20-7.10(m,1H),6.56(s,NH),3.89-3.87(m,2H),3.55(s,2H),2.59-2.57(t,J=6.0Hz,2H),2.16(s,3H),1.98-1.86(t,J=6.1Hz,2H)。
[0262] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)146.15(C),143.39(C),145.49(C),143.39(C),140.55(C),136.05(C),134.43(2CH),129.28(C),128.69(CH),128.59(2CH),126.42(CH),12
2.47(CH),122.28(C),122.09(CH),121.22(CH),119.56(CH),119.06(CH),117.99(CH),112.09(C),61.46(CH2),54.35(CH2),46.15(CH3),42.20(CH2),28.14(CH2)。
2.47(CH),122.28(C),122.09(CH),121.22(CH),119.56(CH),119.06(CH),117.99(CH),112.09(C),61.46(CH2),54.35(CH2),46.15(CH3),42.20(CH2),28.14(CH2)。
[0263]
[0264] 14、3-(((3-(10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-氨基)丙基)(甲基)氨基)甲基)苯硼酸的制备
[0265] 按实施例5的13同样的方法制备，得黄色粉末固体0.50g，产率：56.8%（化合物Ⅴ-2）。HRMS(ESI)m/z:calcd.for C26H28BN4O2,439.2305;found:439.2291。
[0266] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)11.16(s,NH),8.31-8.29(d,J=8.3Hz,1H),8.23-8.22(d,J=7.7Hz,1H),8.00-7.97(m,2H),7.71-7.70(d,J=7.3Hz,1H),7.57-7.55(m,1H),7.
46-7.44(t,J=7.2Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.25-7.21(m,2H),7.19-7.17(t,J=7.4Hz,1H),3.92-3.89(m,2H),3.54(s,2H),2.60-2.57(t,J=6.4Hz,2H),2.14(s,3H),1.97-1.87(m,2H)。
46-7.44(t,J=7.2Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.25-7.21(m,2H),7.19-7.17(t,J=7.4Hz,1H),3.92-3.89(m,2H),3.54(s,2H),2.60-2.57(t,J=6.4Hz,2H),2.14(s,3H),1.97-1.87(m,2H)。
[0267] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ143.42(C),137.40(C),135.73(CH),133.37(CH),128.87(CH),127.73(CH),126.78(CH),122.63(CH),122.27(CH),121.35(CH),119.20(CH),117.
86(CH),112.23(C),61.52(CH3),54.25(CH2),43.48(CH2),42.18(CH2),28.14(CH2)。
86(CH),112.23(C),61.52(CH3),54.25(CH2),43.48(CH2),42.18(CH2),28.14(CH2)。
[0268]
[0269] 15、4-((4-(10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)哌嗪-1-)甲基)苯硼酸的制备[0270] 按实施例5的13同样的方法制备，得黄色粉末固体0.62g，产率：70.5%（化合物Ⅴ-3）。HRMS(ESI)m/z:calcd.for C26H26BN4O2,437.2149;found:437.2140。
[0271] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.86(s,NH),8.34-8.33(d,J=8.2Hz,1H),8.30-8.29(d,J=7.6Hz,1H),8.15-8.13(d,J=8.4Hz,1H),8.06(s,2H),7.84(s,1H),7.77-7.71(m,1H),7.64-7.53(m,4H),7.48-7.45(m,1H),7.36-7.34(t,J=6.5Hz,1H),7.26-7.24(t,J=7.3Hz,1H),3.65(s,2H),3.51(s,3H),2.74(s,3H)。
[0272] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)147.60(C),145.36(C),144.44(C),137.36(C),135.61(C),133.29(CH),131.32(CH)129.93(2CH),129.43(C),127.73(2CH),126.82(CH),12
6.67(CH),124.73(2CH),123.77(CH),121.56(CH),119.83(C),112.53(C),60.73(CH2)53.9
6(2CH2),51.16(2CH2)。
6.67(CH),124.73(2CH),123.77(CH),121.56(CH),119.83(C),112.53(C),60.73(CH2)53.9
6(2CH2),51.16(2CH2)。
[0273]
[0274] 16、3-((4-(10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-)哌嗪-1-)甲基)苯硼酸的制备[0275] 按实施例5的13同样的方法制备，得黄色粉末固体0.60g，产率：68.2%（化合物Ⅴ-4）。HRMS(ESI)m/z:calcd.for C26H26BN4O2,437.2149;found:437.2144。
[0276] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.86(s,NH),8.33-8.29(m,2H),8.15-8.13(d,J=8.4Hz,1H),8.02(s,2H),7.82-7.80(d,J=7.1Hz,2H),7.63-7.59(m,3H),7.55-7.53(t,J=7.
5Hz,1H),7.39-7.38(d,J=7.0Hz,2H),7.26-7.24(t,J=7.2Hz,1H),3.67(s,2H),3.50(s,4H),2.75(s,4H)。
5Hz,1H),7.39-7.38(d,J=7.0Hz,2H),7.26-7.24(t,J=7.2Hz,1H),3.67(s,2H),3.50(s,4H),2.75(s,4H)。
[0277] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)147.77(C),145.42(C),144.45(C),140.48(C),136.38(C),135.03(C),134.60(2CH),129.94(CH),129.50(CH),128.78(C),128.62(CH),126.84(CH),126.65(CH),124.74(CH),123.87(C),123.76(CH),121.70(CH),121.57(CH),119.
83(CH),112.52(C),62.88(CH2),53.93(2CH2),51.22(2CH2)。
83(CH),112.52(C),62.88(CH2),53.93(2CH2),51.22(2CH2)。
[0278]
[0279] 实施例6、双苯硼酸修饰的吲哚并喹啉硼酸衍生物的制备
[0280]
[0281] n=2，R1=H，R选自以下所述基团之一： 其中n1=1,2,3,4,5、其中R8为 硼酸基团在R的邻位、间位和对位。
[0282] 1-5的制备同实施例1的1-5。
[0283] 6、((((3-氨基苯基)氮取代)双(亚甲基)双(4,1-苯基)二硼酸的制备[0284] 于100mL烧瓶中加入13.0g邻苯二胺(0.12mol)、8.73g二碳酸二叔丁酯(40mmol)，用THF(80mL)溶解室温下反应24h，蒸干THF所得的红色溶液倾入100mL无水乙醚中，除去析出的固体，乙醚相水洗2次，无水硫酸镁干燥、过滤、蒸干溶剂粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯=4:1,2:1)得白色粉末状固体叔丁基(3-氨基苯基)甲酰胺4.76g，产率：57.1%；将2.08g叔丁基(3-氨基苯基)甲酰胺(10mmol)、6.44g对溴苄苯硼酸(30mmol)、5.2mLDIEPA(30mmol)溶于50mL甲醇，室温下搅拌24h，倾入300mL冰水中，析出固体，抽滤、水洗、干燥得粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯=1:1，石油醚：乙酸乙酯：甲醇=10:10:1)，得近白色粉末固体3.98g，产率：76.0%；
[0285] 于50mL的烧瓶中加入2.36g上一步生成的化合物(5mmol)，随后加入25mL三氟乙酸，室温下反应30min，蒸干三氟乙酸，加入无水乙醚超声析出固体，抽滤、水洗、干燥后得浅粉色粉末状物质，将粉末溶于甲醇，慢慢滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出白色沉淀，抽滤、水洗、干燥得黄白色粉末状固体1.39g，产率：65.6%。
[0286] 7、((((4-氨基苯基)氮取代)双(亚甲基)双(4,1-苯基)二硼酸的制备[0287] 按实施例5的6同样的方法制备，得黄白色粉末1.56g，产率：73.6%。
[0288] 8、((((4-氨基苯基)氮取代)双(亚甲基)双(3,1-苯基)二硼酸的制备[0289] 按实施例5的6同样的方法制备，得黄白色粉末1.64g，产率：77.4%。
[0290] 9、((((3-氨基苯基)氮取代)双(亚甲基)双(3,1-苯基)二硼酸的制备[0291] 按实施例5的6同样的方法制备，得黄白色粉末1.42g，产率：67.0%。
[0292] 10、((((4-氨基苯基)氮取代)双(亚甲基)双(2,1-苯基)二硼酸的制备[0293] 按实施例5的6同样的方法制备，得黄白色粉末1.63g，产率：76.9%。
[0294] 11、((((3-氨基苯基)氮取代)双(亚甲基)双(2,1-苯基)二硼酸的制备[0295] 按实施例5的6同样的方法制备，得黄白色粉末1.70g，产率：80.2%。
[0296] 12、2,2'-(3-(10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-氨基)苯基氮取代)双(亚甲基)双(2,1-苯基)二硼酸的制备
[0297] 将0.25g11-氯-10H-吲哚[3,2-b]喹啉(1mmol)，0.38g化合物((((3-氨基苯基)氮取代)双(亚甲基)双(2,1-苯基)二硼酸(1mmol)加入25mL烧瓶中，加入乙二醇乙醚10mL，1滴浓盐酸，100℃下反应2h，将反应液冷却后倾入100mL饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤、水洗、干燥得粗品，用甲醇重结晶得黄色粉末固体0.20g，产率：33.9%（化合物Ⅵ-1）。
[0298] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.75(s,NH),8.46-8.05(m,9H),7.94-7.46(m,14H),7.40-7.25(m,5H)。
[0299] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)150.13(C),149.77(C),143.37(C),134.38(2CH),129.84(2CH),129.56(2CH),125.93(CH),125.25(CH),103.52(CH),101.26(CH,C),97.90(CH),54.74(2CH2)。
[0300]
[0301] 13、3,3'-(3-(10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-氨基)苯基氮取代)双(亚甲基)双(3,1-苯基)二硼酸的制备
[0302] 按实施例6的12同样的方法制备，得黄色粉末固体0.23g，产率：39.0%（化合物Ⅵ-2）。1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.64(s,NH),8.54(s,NH),8.34-8.32(d,J=7.7Hz,1H),8.19-8.16(m,2H),8.06(s,4H),7.72(s,2H),7.65-7.61(m,3H),7.59-7.57(t,J=7.2Hz,2H),7.48-7.46(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.21-7.16(m,4H),6.90-6.87(t,J=8.1Hz,1H),6.42(s,1H),6.21-6.20(d,J=9.6Hz,1H),5.96-5.95(d,J=7.6Hz,1H),4.61(s,4H)。
[0303] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)150.19(C),145.77(C),145.23(C),143.80(C),138.42(2C),132.98(2CH),129.79(CH),129.44(CH),128.89(2CH),127.99(2CH),126.70(CH),126.32(CH),124.16(C),123.57(CH),122.58(CH),121.99(CH),121.64(CH),119.78(CH),112.55(CH),54.61(2CH2)。
[0304]
[0305] 14、((((3-((10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-代)氨基)苯基)氮取代)双(亚甲基))双(4,1-苯基))二硼酸的制备
[0306] 按实施例6的12同样的方法制备，得黄色粉末固体0.34g，产率：57.6%（化合物Ⅵ-3）。
[0307]
[0308] 15、2,2'-(4-(10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-氨基)苯基氮取代)双(亚甲基)双(2,1-苯基)二硼酸的制备
[0309] 按实施例6的12同样的方法制备，得黄色粉末固体.25g，产率：42.4%（化合物Ⅵ-4）。1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.16(s,NH),9.62(s,NH),8.30-8.29(d,J=7.8Hz,1H),8.24-8.22(d,J=8.5Hz,1H),8.13-8.11(d,J=8.5Hz,1H),7.62-7.60(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.43-7.40(m,1H),7.23-7.21(ddd,J=7.9,6.1,1.8Hz,1H),7.09-7.08(d,J=7.2Hz,2H),7.05-7.02(m,2H),6.82-6.81(d,J=8.0Hz,2H),6.76-6.73(m,4H),6.62-6.61(d,J=9.
0Hz,2H),4.50(s,4H)。
0Hz,2H),4.50(s,4H)。
[0310] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)155.63(C),143.14(C),129.67(CH),127.96(2CH),124.90(2CH),123.67(CH),123.54(CH),121.60(CH),119.85(CH),119.27(2CH),115.45(2CH),113.54(CH),112.62(C),50.50(2CH2)。
[0311]
[0312] 16、3,3'-(4-(10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-氨基)苯基氮取代)双(亚甲基)双(3,1-苯基)二硼酸的制备
[0313] 按实施例65的12同样的方法制备，得黄色粉末固体固体0.30g，产率：50.8%（化合物Ⅵ-5）。
[0314] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.18(s,1H),8.58(s,1H),8.31-8.30(d,J=7.7Hz,1H),8.26-8.24(d,J=8.5Hz,1H),8.14-8.13(d,J=8.4Hz,1H),8.08(s,4H),7.77(s,2H),7.69-7.68(d,J=7.0Hz,2H),7.64-7.62(m,1H),7.56-7.52(q,J=8.3Hz,2H),7.46-7.43(m,1H),7.35-7.29(m,4H),7.25-7.23(m,1H),6.78-6.77(d,J=8.0Hz,2H),6.71-6.69(d,J=8.0Hz,
2H),4.66(s,4H)。
2H),4.66(s,4H)。
[0315] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)143.26(C),138.65(2C),133.25(2CH),133.07(2CH),129.65(CH),129.22(CH),128.00(2CH),123.69(CH),123.54(CH),121.62(CH),119.78(2CH),114.07(2CH),112.63(2C),55.29(2CH2)。
[0316]
[0317] 17、4,4'-(4-(10H-吲哚[3,2-b]喹啉-11-氨基)苯基氮取代)双(亚甲基)双(4,1-苯基)二硼酸的制备
[0318] 按实施例65的12同样的方法制备，得黄色粉末固体0.39g，产率：66.1%（化合物Ⅵ-6）。
[0319] 1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ(ppm)10.16(s,NH),8.38(s,1H),8.29-8.28(d,J=7.8Hz,1H),8.22-8.20(d,J=8.5Hz,1H),8.13-8.11(d,J=8.5Hz,1H),8.06(s,4H),7.75(s,2H),7.67-7.66(d,J=7.0Hz,2H),7.61-7.59(t,J=7.5Hz,1H),7.53-7.51(q,J=8.4Hz,2H),7.43–7.41(m,1H),7.33-7.28(m,4H),7.23-7.21(m,1H),6.73-6.72(d,J=9.0Hz,2H),6.68-6.67(d,J=9.1Hz,2H),4.63(s,4H)。
[0320] 13C NMR(151MHz,d-DMSO)δ(ppm)146.29(C),145.49(C),144.04(C),143.37(C),138.71(2C),133.27(4CH),133.06(C),129.47(CH),129.22(CH),128.00(4CH),126.70(CH),
124.15(CH),123.61(C),123.44(CH),122.09(CH),121.55(CH),121.09(CH),119.65(2CH),
119.42(2CH),114.16(2C),112.50(C),55.33(2CH2)。
124.15(CH),123.61(C),123.44(CH),122.09(CH),121.55(CH),121.09(CH),119.65(2CH),
119.42(2CH),114.16(2C),112.50(C),55.33(2CH2)。
[0321]
[0322] 实施例7、取代吲哚并喹啉化合物（化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及Ⅵ系列化合物）对肿瘤细胞生长的抑制作用。
[0323] 本发明人选择发明中涉及的部分吲哚并喹啉衍生物，以四种肿瘤细胞HT29(人结肠癌细胞)、HCT116(人结肠癌细胞)、A549(人肺癌细胞)、H1299(人肺癌细胞)，采用刃天青染色法进行体外细胞毒测定。对数生长期细胞加入不同浓度的吲哚并喹啉硼酸衍生物或无硼酸的对照化合物，作用64小时后，测定其荧光值。分别计算抑制细胞生长达50%时的化合物浓度，以IC50值表示，结果如表1所示。结果表明本发明所涉及的化合物在体外对这四种肿瘤细胞均具有抑制作用，其中部分化合物表现出非常强的抑制作用。因此本发明的吲哚并喹啉衍生物极具开发前景，可用于制备抗肿瘤的药物。
[0324] 表1.吲哚并喹啉衍生物作用于这四种肿瘤细胞的1C50
[0325]
[0326]
[0327] 实施例8、取代吲哚并喹啉化合物（部分化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及Ⅵ系列化合物）对流感病毒的抑制作用。
[0328] 选择部分具有代表性的吲哚并喹啉衍生物，对流感病毒致MDCK细胞（CPE）的抑制率或对细胞的保护率的高低为指标，以抗病毒药物利巴韦林作阳性对照，采用CPE+MTT法进行抗病毒活性筛选。所有化合物的工作浓度均为10uM，作用时间在24-48小时，对病毒的抑制率如表2所示。结果表明部分化合物在体外有比利巴韦林更好的抗病毒活性。因此本发明的吲哚并喹啉硼酸衍生物极具开发前景，可用于制备抗病毒的药物。
[0329] 表2.吲哚并喹啉衍生物对流感病毒的抑制率
[0330]化合物 工作浓度（uM） 病毒抑制率（%）
Ⅰ-2 10 16.9
Ⅱ-5 10 45.4
Ⅲ-2 10 19.8
Ⅳ-2 10 31.1
Ⅰ-4 10 60.2
Ⅱ-7 10 28.4
Ⅰ-5 10 18.2
Ⅱ-8 10 30.3
Ⅵ-6 10 3.5
Ⅵ-5 10 73.4
Ⅰ-2 10 16.9
Ⅱ-5 10 45.4
Ⅲ-2 10 19.8
Ⅳ-2 10 31.1
Ⅰ-4 10 60.2
Ⅱ-7 10 28.4
Ⅰ-5 10 18.2
Ⅱ-8 10 30.3
Ⅵ-6 10 3.5
Ⅵ-5 10 73.4