一种注射用硼替佐米的制备方法

摘要

本发明涉及一种注射用硼替佐米的制备方法，步骤如下：1）称取聚乳酸，叔丁醇，加入一定量注射用水，使溶解，得到聚乳酸和叔丁醇混合溶液；2）称取硼替佐米原料，加入到上述混合溶液中，搅拌至全部溶解；3）称取甘露醇，加入到上述原料药已溶解完全的溶液中，补加注射用水至总量的70%，迅速搅拌至全部溶解；4）加入5g活性炭搅拌20分钟，滤出活性炭；5）补加注射用水至9.5L，用氢氧化钠或盐酸调节pH值至4.0～7.0，补加注射用水到10L；6）灌装后，采用真空冷冻干燥技术冻干，冻干工艺为：预冻温度为-40℃，3小时，升华干燥时间16小时，解析干燥时间4小时，总用时23小时。

权利要求

1.一种注射用硼替佐米的制备方法，所述的注射用硼替佐米配方组成如下：其制备方法包括以下步骤：

1)称取聚乳酸，叔丁醇，加入一定量注射用水，使溶解，得到聚乳酸和叔丁醇混合溶液；

2)称取硼替佐米原料，加入到上述混合溶液中，搅拌至全部溶解；

3)称取甘露醇，加入到上述原料药已溶解完全的溶液中，补加注射用水至总量的

70％，迅速搅拌至全部溶解；

4)加入5g活性炭搅拌20分钟，滤出活性炭；

5)补加注射用水至9.5L，用氢氧化钠或盐酸调节pH值至4.0～7.0，补加注射用水到

10L；

6)灌装后，采用真空冷冻干燥技术冻干，冻干工艺为：预冻温度为-40℃，3小时，升华干燥时间16小时，解析干燥时间4小时，总用时23小时。

说明书

一种注射用硼替佐米的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药物制剂领域，特别涉及一种安全的、质量稳定的注射用硼替佐米及其制备方法。

背景技术

[0002] 硼替佐米英文名为Bortezomib for Injection，化学名称为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸。

[0003] 其结构式：

[0004]

[0005] 硼替佐米（bortezomib）是一种二肽基硼酸化合物，新型高效专一的蛋白酶抑制剂，以前也被称为LDP-341和PS-341，由美国千年制药公司研制开发，并于2003年5月19获得FDA的批准，以 商品名上市销售，为冻干粉针制剂。主要用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。并于2004年5月在英国获准上市，用于先前至少已经接受过两种疗法的治疗并在最后一次治疗后，疾病出现进展的多发性骨髓瘤。该药为一种蛋白酶体抑制剂，能够特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶（chymotrypsin-like）活性，对细胞内一连串的信号发送产生影响，最终导致癌细胞死亡。目前已经在全球46个国家上市。

[0006] 注射用硼替佐米“万珂”是第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂,具有一定的靶向性抗肿瘤作用。自诞生以来,先后荣获2004年“年度肿瘤化合物奖”和2006年国际Prix Galien大奖,后者被誉为“制药行业的诺贝尔奖”。

[0007] 尽管本产品目前只限于血液系统的第2大恶性肿瘤———骨髓瘤，但是科学家已经把它看做是治疗癌症的突破疗法，其作用机理也应该适用于其他癌症。目前该药物正在进行恶性淋巴瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、肝细胞癌等癌症的临床研究。今后适应症有可能进一步扩展，市场前景广阔。

[0008] 但是，由于硼替佐米难溶于水，在空气中极易氧化且对光不稳定，所以解决这些问题成了研究人员的主要课题。

[0009] 中国专利201310139272.5一种硼替佐米的药物组合物及其制备方法，描述了一种硼替佐米的药物组合物及其制备方法。组合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂，其中，所述的硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂的质量比为1：0.5：1～5：5～20。叔丁醇的添加可以使硼替佐米快速地溶解，从而快速和甘露醇等多元醇类赋形剂反应形成更加稳定的硼酸酯，解决了硼替佐米冻干粉针剂本身的稳定性问题。

[0010] 中国专利201310070127.6一种注射用硼替佐米药物组合物，描述了一种硼替佐米药物组合物，所述药物组合物包含质量比为1:2-100的硼替佐米和氨基酸。本发明可有效提高硼替佐米溶解度。

[0011] 中国专利201310038299.5一种含硼替佐米的冻干组合物及其制备方法，描述了一种含硼替佐米的冻干组合物及其制备方法。本发明的目的在于克服主药溶解困难以及对环境中氧环境敏感的问题。为了实现这一发明目的，本发明公开了一种硼替佐米的冻干组合物，以及这种冻干组合物的制备方法，利用添加有甘露醇、叔丁醇的混合溶剂，显著增加了硼替佐米的溶解速率，同时通过物料的添加顺序可以进一步提高硼替佐米的溶解速率。利用充氮环境不但配液时间大大缩短，而且有效避免了主药成分与有氧环境的接触，降低了最终成品的有关物质和总杂含量。

[0012] 中国专利201110134281一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法，描述了一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法。针对硼替佐米制剂复溶后澄明度较差、以及硼替佐米制剂随着放置时间增加杂质增加较快的问题，本发明提供了一种硼替佐米冻干粉针，它含有硼替佐米、赋形剂、抗氧剂和ｐＨ调节剂，所得制剂复溶性好，溶解时间为29～36秒，同时该制剂室温放置9小时后，总杂质含量不高于1.27％，具有较好的稳定性，有助于增加用药安全性。

[0013] 上述现有技术主要解决制备过程中硼替佐米难溶，不稳定等问题，但本发明人发现，上述方法制备的硼替佐米冻干粉针复溶速度没有提高，导致使用过程中，需要操作人员反复稀释溶解才能使用，同时现有注射剂对于血管有一定的刺激性，也需要找到解决办法。

[0014] 本发明经过研究，找到一种提高复溶速度的方法，同时降低了对血管的刺激，解决了使用过程中的难题。

发明内容

[0015] 本发明的目的在于提供一种质量更加稳定、安全、有效的注射用硼替佐米的制备方法。

[0016] 进一步地，本发明提供了制备注射用硼替佐米时，加入一定量的聚乳酸，可以加快注射用粉针的复溶解速度，为此本发明提供以下制备方法：

[0017] 本发明所述的注射用硼替佐米，配方组成如下：

[0018]

[0019] 溶液pH值为4.0～7.0。

[0020] 其制备方法包括以下步骤：

[0021] 1）称取聚乳酸，叔丁醇，加入一定量注射用水，使溶解，得到聚乳酸和叔丁醇混合溶液；

[0022] 2）称取硼替佐米原料，加入到上述混合溶液中，搅拌至全部溶解；

[0023] 3）称取甘露醇，加入到上述原料药已溶解完全的溶液中，补加注射用水至总量的70%，迅速搅拌至全部溶解；

[0024] 4）加入5g活性炭搅拌20分钟，滤出活性炭；

[0025] 5）补加注射用水至9.5L，用氢氧化钠或盐酸调节pH值至4.0～7.0，补加注射用水到10L；

[0026] 6）灌装后，采用真空冷冻干燥技术冻干，冻干工艺为：预冻温度为-40℃，3小时，升华干燥时间16小时，解析干燥时间4小时，总用时23小时。

[0027] 本发明上述处方是经过筛选获得的，筛选过程如下：

[0028]辅料种类 复溶解速度（时间：秒） 对血管的刺激
加入聚乳酸 16 无明显刺激
加入乳糖 19 轻度
加入精氨酸 30 轻度
加入甘氨酸 32 轻度
加入山梨醇 37 中度
对比例
中国专利201310139272.5 35 中度
中国专利201310070127.6 31 轻度
中国专利201310038299.5 25 中度

[0029] 本发明为了提高复溶解速度还对工艺进行了筛选，筛选结果如下：

[0030]

[0031] 成品检测

[0032] 对实施例1的样品进行检测，结果如下：

[0033]检测指标 实施例1
性状 白色疏松快状物
pH值 5.4
复溶解速度（秒） 16
杂质个数 12
杂质总量% 0.35

[0034] 贮藏稳定性试验

[0035] 对实施例1的样品进行6个月的长期稳定性考察，结果如下：

[0036]测定时间 实施例1
0月 0.23%
6月 0.28%

具体实施方式

[0037] 本发明所用原辅材料，如无特别说明，均为药用级别。

[0038] 实施例1

[0039]

[0040] 溶液pH值为4.0～7.0。

[0041] 其制备方法包括以下步骤：

[0042] 1）称取聚乳酸，叔丁醇，加入一定量注射用水，使溶解，得到聚乳酸和叔丁醇混合溶液；

[0043] 2）称取硼替佐米原料，加入到上述溶液中，搅拌至全部溶解，；

[0044] 3）称取甘露醇，加入到上述原料药已溶解完全的溶液中，补加注射用水至总量的70%，迅速搅拌至全部溶解；

[0045] 4）加入5g活性炭搅拌20分钟，滤出活性炭；

[0046] 5）补加注射用水至9.5L，用氢氧化钠或盐酸调节pH值至4.0～7.0，补加注射用水到10L；

[0047] 6）灌装后，采用真空冷冻干燥技术冻干，冻干工艺为：预冻温度为-40℃，3小时，升华干燥时间16小时，解析干燥时间4小时，总用时23小时。

[0048] 对比例

[0049]

[0050] 溶液pH值为4.0～7.0。

[0051] 其制备方法包括以下步骤：

[0052] 1）称取叔丁醇，加入一定量注射用水，使溶解，得到叔丁醇溶液；

[0053] 2）称取硼替佐米原料，加入到上述叔丁醇溶液中，搅拌至全部溶解，；

[0054] 3）称取甘露醇，加入到上述原料药已溶解完全的溶液中，补加注射用水至总量的70%，迅速搅拌至全部溶解；

[0055] 4）加入5g活性炭搅拌20分钟，滤出活性炭；