一种治疗乙型肝炎的中药组合物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种治疗乙型肝炎的中药组合物，由以下质量份配比的原料药制成：露蜂房5～30份、大青叶10～60份、紫草15～40份、土鳖虫5～30份、黄芪5～30份、蜈蚣1～8份、红参3～30份。本发明还公开了上述治疗乙型肝炎的中药组合物的制备方法，方法一：全部原料药打粉，灭菌，检验，制成制剂；方法二：紫草、大青叶、红参和黄芪用乙醇提取，提取液减压浓缩，浓缩稠膏备用；药材渣与其余原料药加水煎煮提取，提取液减压浓缩，稠膏和醇提稠膏合并，干燥得干膏，将干膏与辅料拌匀，制成药学上可接受的制剂，如片剂、胶囊、丸剂、散剂或颗粒剂等应用于临床。本发明中药组合物配方新颖，工艺简单，质量稳定可控，安全有效，疗效稳定，对治疗乙型肝炎有显著的效果。

权利要求

1.一种治疗乙型肝炎的中药组合物，其特征在于，由以下质量份配比的原料药制成：

露蜂房5～30份、大青叶10～60份、紫草15～40份、土鳖虫5～30份、黄芪5～30份、蜈蚣1～8份、红参3～30份。

2.根据权利要求1所述的一种治疗乙型肝炎的中药组合物，其特征在于，各原料药的质量份配比为：露蜂房10～25份、大青叶20～50份、紫草20～35份、土鳖虫8～25份、黄芪8～25份、蜈蚣2～5份、红参5～25份。

3.根据权利要求1所述的一种治疗乙型肝炎的中药组合物，其特征在于，各原料药的质量份配比为：露蜂房15～20份、大青叶30～40份、紫草25～30份、土鳖虫10～15份、黄芪10～15份、蜈蚣2～5份、红参5～10份。

4.一种权利要求1所述的治疗乙型肝炎的中药组合物的制备方法，其特征在于，取配比量的露蜂房、大青叶、紫草、土鳖虫、黄芪、蜈蚣和红参原料药，粉碎成微粉，灭菌，检验，制成制剂。

5.一种权利要求1所述的治疗乙型肝炎的中药组合物的制备方法，其特征在于，取配比量的紫草、大青叶、红参和黄芪原料药用6-12倍量60~90%乙醇提取，提取液减压浓缩，浓缩稠膏备用；药材渣与配比量的露蜂房、蜈蚣、土鳖虫原料药加8-15倍量水煎煮提取，提取液减压浓缩，稠膏和醇提稠膏合并，干燥得干膏，将干膏与辅料混合，制成药学上可接受的制剂。

6.根据权利要求4或5所述的一种治疗乙型肝炎的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述的制剂为片剂、胶囊、丸剂、散剂或颗粒剂。

说明书

一种治疗乙型肝炎的中药组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗乙型肝炎的中药组合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 乙型肝炎感染呈世界性流行，不同地区HBV感染的流行强度差异很大，据世界性卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌（HCC）。

[0003] 我国于2006年进行的乙型肝炎流行病毒调查结果表明，我国1～59岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0.96%，据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中有症状需要治疗的活动性乙型肝炎患者约为2000多万。

[0004] 最大限度地抑制HBV，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间，这是治疗乙型肝炎的总体目标。目前治疗乙型肝炎的常用方法有IFNα治疗、核苷（酸）类药物治疗和中药制剂治疗药物。中药制剂治疗的优点在于中药组合处方是按照中医理论选择处方，根据药性合理搭配，达到可以兼顾多方面的作用。目前，有众多治疗乙型肝炎的中药组合物制剂，例如：公开号为CN1857518的发明专利申请中，以茵陈、白芍、制首乌、枸杞子、五味子、炙甘草为原料，制成治疗慢性乙型肝炎的中药制剂，该发明申请着重以柔养肝法治疗慢性乙型病毒性肝炎；申请号为200910223491.5的发明专利申请中，以三七、黄连、黄芩、黄柏、大黄、白花蛇舌草、蛇胆汁、冰片、人工牛黄、人工麝香、郁金和红曲为原料，制成治疗乙型肝炎的制剂，该发明申请着重清热解毒、化瘀散结；申请号为201110363635.4的发明专利申请中，以五味子、柴胡、十大功劳、枸杞、当归、丹参、甘草、白芍按一定比例经工艺制成制剂，用于预防和治疗肝炎。但未见有与本发明申请配方一致或接近的文献公开。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于提供一种疗效显著、适用于乙型肝炎治疗的中药组合物。

[0006] 本发明的另一目的在于提供一种制备工艺简单，可更为有效地保留原料中的有效成分，适于工业化生产的治疗乙型肝炎的中药组合物的制备方法。

[0007] 本发明提供的一种治疗乙型肝炎的中药组合物，由以下质量份配比的原料药制成：露蜂房5～30份、大青叶10～60份、紫草15～40份、土鳖虫5～30份、黄芪5～30份、蜈蚣1～8份、红参3～30份。

[0008] 优选的，各原料药的质量份配比为：露蜂房10～25份、大青叶20～50份、紫草20～35份、土鳖虫8～25份、黄芪8～25份、蜈蚣2～5份、红参5～25份。

[0009] 更优选的，各原料药的质量份配比为：露蜂房15～20份、大青叶30～40份、紫草25～30份、土鳖虫10～15份、黄芪10～15份、蜈蚣2～5份、红参5～10份。

[0010] 本发明所述的乙型肝炎包括乙型病毒性乙型肝炎、肝纤维化或肝硬化。乙肝原由感受疫邪之气而至，但多不有发病者，或感邪后急性发病月余而愈者，又有感邪后迁延不愈，而成慢性者。邪之所凑，其气必虚，感邪后迁延不愈，而成慢性者，其正虚尤为明显。湿热之邪郁结是乙肝的基本病因病机，慢性乙肝病程日久，“久病必瘀”、“久病必虚”，湿热胶结不解，每致血行瘀滞、正气愈虚，以致病情恶化及迁延不愈，若不及时控制病情，可生肝硬化之变。慢性乙肝与肝硬化其病程阶段虽有不同，但其病机相同，均为本虚标实，虚者一则正气不足，二者肝肾同源，肝病日久，易致肝肾两虚，三者肝病易传脾，脾胃之气亦虚；实者一则久病必瘀，二者为湿热之邪未去，故本方以红参大补元气、大青叶清热解毒为君；黄芪补中益气、紫草清热解毒，为臣药；土鳖虫破血逐瘀、露蜂房祛湿攻毒，久病入络，非用虫类搜剔难以建功，故以蜈蚣通络攻毒，为佐药。全方祛湿通络，攻补兼施，肝脾肾同治，切中乙型慢性肝炎及肝硬化病机，共奏扶正攻毒，活血通络之效，用于治疗乙型慢性肝炎及肝硬化病毒复制活跃，而正虚不甚者。

[0011] 本发明提供的一种治疗乙型肝炎的中药组合物的制备方法，包括以下两种：

[0012] 制备方法一：取配比量的露蜂房、大青叶、紫草、土鳖虫、黄芪、蜈蚣和红参原料药，粉碎成微粉，灭菌，检验，制成制剂。

[0013] 制备方法二：取配比量的紫草、大青叶、红参和黄芪原料药用6-12倍量60～90%乙醇提取，提取液减压浓缩，浓缩稠膏备用；药材渣与配比量的露蜂房、蜈蚣、土鳖虫原料药加8-15倍量水煎煮提取，提取液减压浓缩，稠膏和醇提稠膏合并，干燥得干膏，将干膏与辅料混合，制成药学上可接受的制剂。

[0014] 本发明所述的药学上可接受的制剂是片剂、胶囊、丸剂、散剂或颗粒剂。

[0015] 本发明中药组合物临床应用多年，取得良好治疗效果。进一步通过动物试验对本发明制备工艺所得样品进行验证，结果表明本发明中药组合物对乙型肝炎、肝纤维化动物试验均有明显防制作用。结果表明，本发明的中药组合物质量稳定可控，安全有效，疗效稳定，对乙型肝炎有显著疗效。

具体实施方式

[0016] 下面通过具体实施方式来进一步说明本发明，以下实施例为本发明具体的实施方式，但本发明的实施方式并不受下述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

[0017] 实施例1

[0018] 原料药配比：大青叶180g、紫草270g、红参54g、黄芪90g、土鳖虫90g、露蜂房90g、蜈蚣18g。

[0019] 制备工艺：全部原料药粉碎成微粉，灭菌，检验，加50g硬脂酸镁，填充胶囊，即得。

[0020] 实施例2

[0021] 原料药配比：大青叶120g、紫草80g、红参60g、黄芪60g、土鳖虫60g、露蜂房60g、蜈蚣16g。

[0022] 制备工艺：全部原料药湿热灭菌后粉碎成微粉，加微晶纤纤素60g，乳糖60g均合，用淀粉浆制粒，干燥，加50g二氧化硅，压片，即得。

[0023] 实施例3

[0024] 原料药配比：大青叶300g、紫草75g、红参150g、黄芪150g、土鳖虫25g、露蜂房200g、蜈蚣40g。

[0025] 制备工艺：取配比量的大青叶、紫草、红参、黄芪加8倍80%乙醇加热提取2次，提取液减压浓缩成稠膏备用；醇提药渣和露蜂房、土鳖虫、蜈蚣加10倍量水煎煮提取2次，提取液减压浓缩成稠膏后与醇提稠膏，真空干燥得干膏248g。将干膏粉碎，加80g微晶纤维素制粒，整粒后与25g羧甲基淀粉钠、10g二氧化硅混匀，压片，即得。

[0026] 实施例4

[0027] 原料药配比：大青叶100g、紫草150g、红参30g、黄芪300g、土鳖虫300g、露蜂房50g、蜈蚣80g。

[0028] 制备工艺：取配比量的大青叶、紫草、红参、黄芪加10倍60%乙醇加热提取2次，提取液减压浓缩成稠膏备用；醇提药渣和露蜂房、土鳖虫、蜈蚣加15倍量水煎煮提取1次，提取液减压浓缩成稠膏后与醇提稠膏，真空干燥得干膏153g。将干膏粉碎，加80g预交化淀粉和16gPVP混匀，用50%乙醇制软材，塑制法制成丸剂，干燥，即得。

[0029] 实施例5

[0030] 原料药配比：大青叶100g、紫草400g、红参300g、黄芪50g、土鳖虫300g、露蜂房300g、蜈蚣10g。

[0031] 取配比量的紫草、大青叶、红参和黄芪原料药用12倍量90%乙醇提取，提取液减压浓缩，浓缩稠膏备用；药材渣与配比量的露蜂房、蜈蚣、土鳖虫原料药加8倍量水煎煮提取，提取液减压浓缩，稠膏和醇提稠膏合并，干燥得干膏，将干膏与55g硬脂酸镁混合，填充胶囊即得。

[0032] 实施例6

[0033] 原料药配比：大青叶350g、紫草270g、红参80g、黄芪120g、土鳖虫120g、露蜂房100g、蜈蚣30g。

[0034] 取配比量的紫草、大青叶、红参和黄芪原料药用12倍量80%乙醇提取，提取液减压浓缩，浓缩稠膏备用；药材渣与配比量的露蜂房、蜈蚣、土鳖虫原料药加12倍量水煎煮提取，提取液减压浓缩，稠膏和醇提稠膏合并，干燥得干膏，将干膏与50g蔗糖粉混匀，外加硬脂酸镁45g混合，制成颗粒，干燥，即得。

[0035] 药效学试验研究

[0036] 本发明中药组合物具有以下作用：

[0037] （1）抗肝炎病毒作用 对感染鸭乙型肝炎病毒（DHBV）的鸭血清中DHBV-DNA升高有较好的抑制作用。

[0038] （2）抗肝纤维化作用 对四氯化碳慢性肝损伤可降低血清中ALT、AST、肝脏羟脯氨酸含量，提高血清中TP和白蛋白ALB含量(P<0.05)，病理检查结果表明对损伤肝脏有明显的修复作用；

[0039] （3）保肝降酶作用 对D-半乳糖胺(D-GalN)所致小鼠血清丙氨酸氨基转换酶(ALT)、门冬氨酸氨基转换酶(AST)的升高亦有较强的抑制作用，组织学检查，对分别由CCl4、D-GalN引起的动物肝损伤，具有一定的保护作用。

[0040] 以下通过药效学试验来进一步阐述本发明的有益效果。

[0041] 1、实验材料：

[0042] 1.1 受试药物：实施例3制得的样品

[0043] 1.2 阳性对照药：联苯双酯滴丸，北京协和药厂；拉米夫定，Glaxowellcome公司产品，100mg/片。

[0044] 1.3 试验动物：SD大鼠，昆明小鼠：SPF级，购自中山大学实验动物中心。l日龄广州麻鸭雏鸭(雌雄不分)，购自广州市棠溪孵化场。

[0045] 1.4 试剂：门冬氨酸氨基转换酶(AST)试剂盒；丙氨酸氨基转换酶(ALT)试剂盒；总蛋白(TP)试剂盒；白蛋白(ALB)试剂盒；

[0046] 1.5 鸭乙型肝炎病毒(DHBV-DNA)强阳性血清，采自上海感染乙肝病毒麻鸭，-70℃保存。

[0047] 1.6 仪器：全自动生化分析仪；双光束紫外可见分光光度计；

[0048] 2 实验方法与结果

[0049] 2.1 在鸭体内对鸭乙型肝炎病毒的影响：

[0050] 取1日龄广州麻鸭，经腿胫静脉注射上海麻鸭DHBV-DNA阳性鸭血清，每只0.3ml，感染后7天取血，分离血清，检测血清中DHBV-DNA含量。雏鸭血清经检测DHBV呈阳性后，将鸭随机分为5组，病毒对照组、拉米夫定组(50mg/kg)、中药组合物三个剂量组，每组8只。灌胃给药，1.5ml/只，每天2次。对照组给予同体积生理盐水，连续给药14天。分别与药物治疗后7天(T7)、14天(T14)和停药后3天(P3)自鸭胫静脉取血，分离血清，按缺口翻译试剂盒说明书方法，用32P标记DHBVDNA探针，并作鸭血清斑点杂交，放射自显影膜片斑点，酶标仪测定OD值(滤光片为490nm)，计算血清DHBV-DNA光密度，以杂交斑点OD值作为标本DHBV-DNA水平值。结果见表1。

[0051] 表1 对鸭血清DHBV-DNA水平抑制率的影响

[0052]

[0053] 注：与对照组比较*P<0.05；#P<0.01

[0054] 表2 在鸭体内对鸭乙型肝炎病毒DHBV-DNA的影响（n=7-8）

[0055]

[0056] 注：与对照组比较*P<0.05；#P<0.01

[0057] （给药后不同时间(T5、T10、P3)OD值与同组给药前(T0)OD值比较(配对t检验)。

[0058] 以上实验结果表明：本发明的中药组合物对鸭乙型肝炎病毒感染鸭具有较好的治疗作用。

[0059] 2.2 对四氯化碳慢性肝损伤的治疗作用

[0060] 选用健康SD大鼠，随机取出15只为空白对照组。其余大鼠皮下注射40%四氯化碳油溶液，1周内注射2次，连续15次。注射CCl4 50d后将大鼠按体重随机分为6组，(分组、给药剂量见表1)，灌胃给药，每天1次，连续30d。空白对照组和模型组给同体积0.5%CMC-Na溶液。于末次给药后1h,取血,测定血清中ALT、AST、TP、ALB含量。另取肝大叶同一部位的肝脏0.5g,制备肝匀浆,测定羟脯氨酸含量,另取肝大叶相同部位的肝组织做常规病理组织学检查。

[0061] 表3 对四氯化碳慢性肝损伤大鼠血清生化指标的影响(x±s,n=8-10)[0062]

[0063] 注：与模型组比较*P<0.05；#P<0.01

[0064] 表4 对大鼠四氯化碳肝损伤的影响(n=8-10)

[0065]

[0066] 大鼠肝损伤病理分级:

[0067] “0”级正常肝组织:肝索排列整齐,肝窦明显,细胞大小正常,胞浆均匀,核仁、核膜清楚。

[0068] “+”级 为肝细胞轻度变性,肝索基本整齐,肝窦可见,肝细胞稍大。病变在1/3以下。

[0069] “++”级 为肝细胞中度变性,以肝细胞气球样变性为主,肝索排列紊乱,病变在1/2以下。

[0070] “+++”级 为肝细胞重度变性,以肝细胞气球样变性为主,肝小叶结构消失,肝索排列紊乱,小区可见点状坏死,病变在2/3以上。

[0071] 结果表明，本发明的中药组合物对四氯化碳所致大鼠慢性肝损伤可降低血清中ALT、AST、肝脏羟脯氨酸含量,提高血清中TP和白蛋白ALB含量(P<0.05),病理检查结果表明对损伤肝脏有明显的修复作用。

[0072] 2.3 对D-半乳糖胺所致小鼠急性肝损伤的保护作用

[0073] 取KM健康小鼠，按性别、体重随机分成6组(分组、给药剂量见表3)。灌胃给药，每日给药1次,连续给药7d,空白对照组和模型组给同体积0.5%CMC-Na溶液。给药后第6d，除空白对照组外，其余各组小鼠均腹腔注射D-半乳糖胺0.8g·kg-1。16h后末次给药，并于给药后30min，小鼠眼静脉丛取血，分离血清，测定血清中ALT和AST含量。并取肝脏做病理学检查。

[0074] 表5 对D-半乳糖胺致小鼠急性肝损伤的保护作用(x±s)

[0075]*

[0076] 注：与模型组比较 P<0.05；#P<0.01