拉米夫定口服溶液及其制备方法

摘要

本发明涉及拉米夫定口服溶液及其制备方法，属于医药技术领域。该制剂由药物活性物质和药物可接受的载体组成，其药物活性物质为拉米夫定，是核苷类抗病毒药，和其他抗逆转录病毒药物的联合使用，来治疗艾滋病人类免疫缺陷病毒HIV-1的感染，疗效好。与现有技术相比，该药口感良好、服用方便、患者顺应性强；工艺先进，药物稳定性好。

权利要求

1.拉米夫定口服溶液，其特征在于每1000ml拉米夫定口服溶液的组成如下：拉米夫定 10g蔗糖 200g丙二醇 100ml羟苯甲酯 0.2g羟苯丙酯 0.2g无水枸橼酸 0.2g枸橼酸钠 0.1g人工草莓香精 0.2ml人工香蕉香精 0.2ml去离子水 加至1000ml。

2.权利要求1所述拉米夫定口服溶液的制备方法，其特征在于：将羟苯甲酯、羟苯丙酯加入丙二醇中搅拌溶解，备用；将蔗糖溶入适量去离子水中加热至70-80℃溶解，备用；将拉米夫定用适量去离子水搅拌溶解后与羟苯甲酯、羟苯丙酯、丙二醇溶液一块加入蔗糖溶液中，搅拌均匀，再加入无水枸橼酸和枸橼酸钠调节PH为5.7～

6.3，加入人工草莓香精、人工香蕉香精，补加去离子水至1000ml，搅拌均匀，过滤，降温至

40℃，检验，分装，灭菌，即得拉米夫定口服溶液。

说明书

拉米夫定口服溶液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及拉米夫定口服溶液及其制备方法，属于制药技术领域。技术背景

[0002] 拉米夫定是核苷类抗病毒药，和其他抗逆转录病毒药物的联合使用，来治疗艾滋病(人类免疫缺陷病毒HIV-1)的感染。对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用，拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。

[0003] 拉米夫定在水中溶解，在乙醇中略溶，在乙酸乙酯中几乎不溶。因此拉米夫定具有良好的水溶解性，适合制成口服溶液剂。口服溶液剂与固体制剂相比具有以下特点：吸收快、作用迅速，疗效好；服用量小、服用方便，味道好易为病人所接受。另外，拉米夫定还具有较强的引湿性，如果制成固体制剂，对环境特别是相对湿度要求较高，生产条件苛刻，且不易贮存；制成液体制剂，则可克服上述不利因素。目前我国拉米夫定相关制剂品种在市场中所占的份额，也在逐渐增加，随着社会的不断进步，拉米夫定制剂系列产品的不断开发，人们对拉米夫定的认识不断深入，其在医药行业的应用将持续扩大，必将产生更好的经济和社会效益。因此拉米夫定口服溶液是一种非常有前景的药物。

发明内容

[0004] 本发明的目的在于提供一种口感良好、服用方便、患者顺应性强的核苷类抗病毒药“拉米夫定口服溶液。

[0005] 为了达到本发明的目的，本发明提供的技术方案如下：

[0006] 拉米夫定口服溶液，它是由：拉米夫定、稳定剂、甜味剂、香型剂、防腐剂、pH调节剂和溶剂组成。其中每1000ml拉米夫定口服溶液的组成如下：

[0007]

[0008]

[0009] 制备方法为：将羟苯甲酯、羟苯丙酯加入丙二醇中搅拌溶解，备用；将蔗糖溶入适量去离子水中加热至70-80℃溶解，备用；将拉米夫定用适量去离子水搅拌溶解后与羟苯甲酯、羟苯丙酯、丙二醇溶液一块加入蔗糖溶液中，搅拌均匀，再加入无水枸橼酸和枸橼酸钠调节PH为5.7～6.3，加入人工草莓香精、人工香蕉香精，补加去离子水至1000ml，搅拌均匀，过滤，降温至40℃，检验，分装，灭菌，即得拉米夫定口服溶液。

[0010] 优选处方为：

[0011]

[0012] 工艺具体筛选试验如下：

[0013] 1、口感筛选试验：

[0014] 以“口感评价”的方法，对本发明甜味剂和香型剂的加入量进行筛选，实验所采用的“口感评价”标准为本行业领域认可的方法。口感评价标准分为五级：1、入口甜味香味刚好-口感好，2、入口稍涩-口感一般，3、入口太甜稍涩-口感稍差，4、入口较涩-口感差，5、入口很涩-口感极差。试验严格按照此方案进行，本实验征集20名志愿者，经初步味觉检查，确认味觉反射及认知正常，分别对处方1、处方2、处方3、处方4、处方5试验制得的口服溶液进行品尝。试验设计：表1，实验结果见表2。

[0015] 表1口感筛选试验设计

[0016]

[0017] 表2口感筛选试验结果

[0018]

[0019] 通过上述口感筛选试验结果，处方4最好，有19人入口甜味香味刚好、口感好，有1人入口稍涩、口感一般，证明处方4制备的拉米夫定口服溶液，口感较好，提高了患者的依从性。

[0020] 2、蔗糖溶解温度的选择：

[0021] 蔗糖的溶解温度直接影响到拉米夫定的含量及口服溶液的稳定性，因此，需要对工艺中蔗糖的溶解温度进行考察。

[0022] 按照以上处方筛选试验确定的处方4，分别称取4个处方量的拉米夫定、蔗糖、丙二醇、人工草莓香精、人工香蕉香精、羟苯甲酯、羟苯丙酯、无水枸橼酸、枸橼酸钠，按照确定的工艺，将蔗糖的溶解温度分别定为1号60℃、2号70℃、3号80℃、4号90℃进行试验，以拉米夫定含量、口服溶液的性状为指标进行考察，结果见表3：

[0023] 表3蔗糖溶解温度的选择

[0024]

[0025] 结论：在制备样品时，蔗糖溶解温度应控制在70℃-80℃时，含量、性状合格，溶液稳定；60℃、90℃时含量不合格，60℃时溶液有絮状沉淀；因此应控制蔗糖溶解温度为70℃-80℃。

[0026] 3、防腐剂的筛选

[0027] 防腐剂对口服溶液的质量有较大的影响，因此我们对防腐剂的选用进行了筛选。选用：苯甲酸钠、尼泊金乙酯、羟苯甲酯和羟苯丙酯分别做小样，羟苯甲酯和羟苯丙酯混合用效果更好，因此我们混合应用。丙二醇本身具有一定的防腐作用，因此防腐剂应该比常用量少一些，以性状、微生物检查为指标进行考察。结果如下：

[0028] 表4防腐剂的筛选试验设计

[0029]

[0030] 按照以上试验设计及确定的工艺，制备处方1、处方2、处方3，制好后，参照市售品内包装，口服溶液用药用聚酯瓶包装，同置于常温条件下一个月，观察性状、检查微生物，结果如下表：

[0031] 表5防腐剂的筛选结果

[0032]

[0033] 结果：处方1、2、3微生物均符合规定，处方1、2样品有少量的晶体析出，性状不符合规定，处方3样品性状符合规定；因此防腐剂选取羟苯甲酯、羟苯丙酯混合作为本拉米夫定口服溶液的防腐剂。

[0034] 4、稳定剂的优选试验

[0035] 在本制剂中主药拉米夫定为水溶性，而羟苯甲酯和羟苯丙酯这两种防腐剂在水中溶解度较小，故选择口服液体制剂常用的半极性溶剂乙醇、丙二醇，两者稳定性比较如下表：

[0036] 表6乙醇、丙二醇稳定性比较

[0037]

[0038] 结果表明，选择丙二醇作为本制剂的溶剂稳定性更好，用于溶解羟苯甲酯和羟苯丙酯这两种防腐剂，而且少量的丙二醇也有防腐抑菌作用，能促进羟苯甲酯和羟苯丙酯的防腐作用。现对丙二醇用量进行考察，试验如下：

[0039] 表7丙二醇用量选择处方设计表

[0040]

[0041] 按照以上试验设计及确定的工艺，制备处方1、处方2、处方3，制好后，参照市售品内包装，口服溶液用药用聚酯瓶包装，同置于常温条件下一个月，观察性状，结果如下表：

[0042] 表8丙二醇用量考察结果

[0043]

[0044] 以上制备的处方1、处方2、处方3样品，常温条件下放置一个月，处方1、2样品性状符合规定，处方3样品有少量的晶体析出，不符合规定；综合考虑，处方2中丙二醇用量少，且能保证防腐剂完全溶解，因此选取丙二醇100ml作为拉米夫定口服溶液的稳定剂。

[0045] 5、PH调节剂用量的优选试验

[0046] PH调节剂对口服溶液的质量有较大的影响，因此我们对PH调节剂的选用进行了筛选。选用：无水枸橼酸、枸橼酸钠；酒石酸、酒石酸钠；乙酸、乙酸钠三个缓冲对分别按照确定的工艺进行试验，以以拉米夫定口服溶液国家标准要求PH值为5.7～6.3为标准，现对其用量进行考察：

[0047] 表9PH调节剂：无水枸橼酸、枸橼酸钠用量考察结果

[0048]

[0049] 表10PH调节剂：酒石酸、酒石酸钠用量考察结果

[0050]

[0051] 表11PH调节剂：乙酸、乙酸钠用量考察结果

[0052]

[0053] 由以上结果可知：拉米夫定口服溶液国家标准要求口服溶液PH值为5.7～6.3，综合考虑，三对缓冲对中“酒石酸、酒石酸钠”和“乙酸、乙酸钠”处方1、处方2、处方3、处方4、处方5样品常温放置1个月后有絮状沉淀，性状不合格。无水枸橼酸、枸橼酸钠缓冲对的5个处方样品，室温条件下放置一个月，处方2、处方3、处方4样品性状及溶液PH值符合规定，处方1和处方5样品有少量的晶体析出，不符合规定；因此选取无水枸橼酸0.15-0.25g，枸橼酸钠0.08-0.15g作为本拉米夫定口服溶液的PH调节剂量。

[0054] 结论：综上所述我们通过对甜味剂和香型剂的加入量筛选试验、对蔗糖溶解温度选择试验、防腐剂的筛选试验、稳定剂的优选试验、PH调节剂的优选试验，最终得到了口感好、患者依从性好、质量稳定的拉米夫定口服溶液。

具体实施方式

[0055] 实施例1

[0056] 处方：

[0057]

[0058] 制备方法为：

[0059] 将羟苯甲酯、羟苯丙酯加入丙二醇中搅拌溶解，备用；将蔗糖溶入适量去离子水中加热至70-80℃溶解，备用；将拉米夫定用适量去离子水搅拌溶解后与羟苯甲酯、羟苯丙酯、丙二醇溶液一块加入蔗糖溶液中，搅拌均匀，再加入无水枸橼酸和枸橼酸钠调节PH为5.98，加入人工草莓香精、人工香蕉香精，补加去离子水至1000ml，搅拌均匀，过滤，降温至
40℃，检验，分装，灭菌，即得拉米夫定口服溶液。

[0060] 实施例2

[0061] 处方：

[0062]

[0063] 制备方法为：

[0064] 将羟苯甲酯、羟苯丙酯加入丙二醇中搅拌溶解，备用；将蔗糖溶入适量去离子水中加热至70-80℃溶解，备用；将拉米夫定用适量去离子水搅拌溶解后与羟苯甲酯、羟苯丙酯、丙二醇溶液一块加入蔗糖溶液中，搅拌均匀，再加入无水枸橼酸和枸橼酸钠调节PH为5.7，加入人工草莓香精、人工香蕉香精，补加去离子水至1000ml，搅拌均匀，过滤，降温至40℃，检验，分装，灭菌，即得拉米夫定口服溶液。

[0065] 实施例3

[0066] 处方：

[0067]