一种巴氯芬微球制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种巴氯芬微球制剂及其制备方法，巴氯芬微球制剂组分以重量份计包括：巴氯芬1份、白蛋白2-20份、无机盐0.1-10份、PVP0.1-10份、赋形剂0.01-10份、表面活性剂0.01-10份，以溶剂挥发法制备得到。本发明的巴氯芬微球包封率高，巴氯芬能产品合理释放，生物利用度高，适合临床应用。

权利要求

1.一种巴氯芬微球制剂，其组分以重量份计包括：巴氯芬1份、白蛋白2-20份、无机盐

0.1-10份、PVP0.1-10份、赋形剂0.01-10份、表面活性剂0.01-10份；

所述无机盐为钠盐或钾盐；所述赋形剂为山梨醇、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇或聚乙二醇中的一种或多种；所述表面活性剂为吐温、司盘或泊洛沙姆中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的巴氯芬微球制剂，其特征在于，所述组分以重量份计配比包括：巴氯芬1份、白蛋白2-10份、无机盐1-4份、PVP 2-4份、赋形剂2-3份、表面活性剂1-2份。

3.如权利要求1或2所述的巴氯芬微球制剂，其特征在于，所述白蛋白为人血清白蛋白或牛血清白蛋白。

4.如权利要求1或2所述的巴氯芬微球制剂，其特征在于，所述钠盐为氯化钠、磷酸钠或磷酸氢钠；钾盐为氯化钾、磷酸钾或磷酸氢钾。

5.权利要求1～4任一项所述的巴氯芬微球制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将巴氯芬溶解于任选含有表面活性剂的HCl溶液中，作为内相溶液，备用；

(2)将白蛋白溶解在丙酮中作为外相溶液，备用；

(3)将步骤(1)和步骤(2)的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化得到油包水型W/O乳剂；

(4)将步骤(3)得到的乳剂倒入PVP的无机盐溶液中，持续搅拌至丙酮挥发干，用80目药筛收集微球，用注射用水洗涤两次，用真空抽滤，灭菌得初品；

(5)将上述步骤(4)所得初品加入任选含有赋形剂溶液中，冷冻干燥即得成品。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述搅拌操作包括：将步骤(3)得到的乳剂倒入PVP溶液后，以5000转/分速度搅拌约30分钟后，逐步提高温度到

50℃，搅拌转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，至没有丙酮味道。

说明书

一种巴氯芬微球制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉药物制剂领域，具体涉及一种巴氯芬微球制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 巴氯芬是一种抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的类似物，化学名为4-氨基-3-(4-氯苯基)-丁酸，主要用于骨骼肌松驰，神经性痉挛如多重硬化及外伤等，其在治疗水平上副作用较小，自20世纪70年代以来一直广泛使用于脊髓损伤性痉挛患者。目前已有的给药方法包括普通片剂口服给药、通过椎管或腰椎穿刺注射给药或通过植入泵鞘内灌注给药。目前国外已有将巴氯芬制成微球制剂的报道，但是已报道的制剂或包封率较低，突释现象比较严重，药物无法合理释放。

发明内容

[0003] 本发明的目的之一在于，提供一种包封率高、药物释放平稳的巴氯芬微球制剂。

[0004] 本发明的另一目的在于，提供一种所述巴氯芬微球制剂的制备方法。

[0005] 本发明提供的巴氯芬微球制剂，组分包括：巴氯芬、白蛋白、无机盐和PVP；以重量份计其配比为：巴氯芬1份、白蛋白2-20份、无机盐0.1-10份、PVP0.1-10份、赋形剂0.01-10份、表面活性剂0.01-10份。

[0006] 优选地，所述组分以重量份计配比为巴氯芬1份、白蛋白2～10份、无机盐1～4份、PVP2～4份、赋形剂2-3份、表面活性剂1-2份。

[0007] 其中所述白蛋白优选为：人血清白蛋白（Albumin）或牛血清白蛋白（BSA）。

[0008] 所述无机盐为钠盐或钾盐；其中，所述钠盐优选为氯化钠、磷酸钠或磷酸氢钠等；所述钾盐优选为氯化钾、磷酸钾或磷酸氢钾等。

[0009] 所述赋形剂优选为山梨醇、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇或聚乙二醇中的一种或多种，进一步优选山梨醇。

[0010] 所述表面活性剂优选为吐温、司盘或泊洛沙姆中的一种或多种。进一步优选吐温或司盘。所述吐温优选吐温80，司盘优选司盘80。

[0011] 本发明还提供了一种上述巴氯芬微球制剂的制备方法，包括如下步骤：

[0012] (1)将巴氯芬溶解于含有表面活性剂的HCl溶液中，作为内相溶液，备用；

[0013] (2)将白蛋白溶解在丙酮中作为外相溶液，备用；

[0014] (3)将步骤(1)和步骤(2)的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化得到油包水型W/O乳剂；

[0015] (4)将步骤(3)得到的乳剂倒入含有PVP的无机盐水溶液中，持续搅拌至丙酮挥发干，用80目药筛收集微球,用注射用水洗涤两次,用真空抽虑，灭菌得初品；

[0016] (5)将上述步骤(4)所得初品加入赋形剂溶液中，冷冻干燥即得成品。

[0017] 步骤4中所述搅拌操作包括：将步骤(3)得到的乳剂倒入PVP溶液后，以5000转/分速度搅拌约30分钟后，逐步提高温度到50℃，搅拌转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，至没有丙酮味道。

[0018] 本发明所提供的巴氯芬微球粒径在100-1000nm，且包封率高，产品能合理释放，有利于提高制剂的生物利用度，适合临床上应用。

具体实施方式

[0019] 以下实施例用于说明本发明，但不是对本发明范围的限制。

[0020] 本发明所用原料均为可以从市场上购买得到的常规原料。

[0021] 实施例1

[0022] (1)将100mg巴氯芬溶解于含有1%Tween80的10ml0.1M HCl溶液中，作为内相溶液，备用；

[0023] (2)将人血清白蛋白200mg溶解在50ml丙酮中作为外相溶液，备用；

[0024] (3)将步骤(1)和步骤(2)的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化5次得到油包水型W/O乳剂；

[0025] (4)将步骤(3)得到的乳剂倒入200ml的0.1%PVP的磷酸钠溶液（0.05%，10℃）中，5000转/分速度用三叶搅拌器搅拌30分钟后，逐步提高温度到50℃，转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，大约5个小时连续挥发丙酮直到没有丙酮味道，用80目药筛收集微球,用注射用水洗涤两次,用真空抽24小时，灭菌得初品；

[0026] (5)将上述步骤(4)所得初品加入100ml3%山梨醇溶液中，冷冻干燥24小时即得成品。

[0027] 实施例2

[0028] (1)将100mg巴氯芬溶解于含有1%司盘80的20ml0.1M HCl溶液中，作为内相溶液，备用；

[0029] (2)人血清白蛋白1g溶解在50ml丙酮中作为外相溶液，备用；

[0030] (3)将步骤(1)和步骤(2)的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化5次得到油包水型W/O乳剂；

[0031] (4)将步骤(3)得到的乳剂倒入200ml的0.1%PVP的磷酸钠溶液（0.1%，10℃）中，5000转/分速度用三叶搅拌器搅拌30分钟后，逐步提高温度到50℃，转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，大约5个小时连续挥发丙酮直到没有丙酮味道，用80目药筛收集微球,用注射用水洗涤两次,用真空抽24小时，灭菌得初品；

[0032] (5)将上述步骤(4)所得初品加入100ml2%葡萄糖溶液中，冷冻干燥24小时即得成品。

[0033] 实施例3

[0034] (1)将100mg巴氯芬溶解于含有2%泊洛沙姆188的10ml0.1MHCl溶液中，作为内相溶液，备用；

[0035] (2)人血清白蛋白500mg溶解在50ml丙酮中作为外相溶液，备用；

[0036] (3)将步骤(1)和步骤(2)的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化5次得到油包水型W/O乳剂；

[0037] (4)将步骤(3)得到的乳剂倒入200ml的0.1%PVP的磷酸氢钾溶液（0.1%，10℃）中，5000转/分速度用三叶搅拌器搅拌30分钟后，逐步提高温度到50℃，转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，大约5个小时连续挥发丙酮直到没有丙酮味道，用80目药筛收集微球,用注射用水洗涤两次,用真空抽24小时，灭菌得初品；

[0038] (5)将上述步骤(4)所得初品加入100ml3%山梨醇溶液中，冷冻干燥24小时即得成品。

[0039] 实施例4

[0040] (1)将100mg巴氯芬溶解于含有1%泊洛沙姆的10ml0.1M HCl溶液中，作为内相溶液，备用；

[0041] (2)牛血清白蛋白2g溶解在50ml丙酮中作为外相溶液，备用；

[0042] (3)将步骤(1)和步骤(2)的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化5次得到油包水型W/O乳剂；

[0043] (4)将步骤(3)得到的乳剂倒入200ml的0.2%PVP的氯化钾溶液（0.2%，10℃）中，5000转/分速度用三叶搅拌器搅拌30分钟后，逐步提高温度到50℃，转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，大约5个小时连续挥发丙酮直到没有丙酮味道，用80目药筛收集微球,用注射用水洗涤两次,用真空抽24小时，灭菌得初品；

[0044] (5)将上述步骤(4)所得初品加入100ml3%聚乙二醇溶液中，冷冻干燥24小时即得成品。

[0045] 实验例1包封率测定

[0046] 采用超滤法分离后，用旋光法检测微球内的巴氯芬药物的含量。利用以下公式计算微球制剂的包封率。

[0047] 包封率%=[1-（游离药物质量/总药物质量）]x100%

[0048] 经测定计算，实施例1-4的包封率分别为89.4%、87.9%、92.3%和94.6%。

[0049] 实验例2微球的粒径

[0050] 用校正过的带目镜测微仪的光学显微镜测定实施例1-4制备得到的巴氯芬微球的粒径，形态为均匀的圆球形及小部分的椭圆形，粒径介于100-1000nm之间，约90%小于600nm。

[0051] 实验例3体外释放实验

[0052] 实验样品：实施例1-4制得的巴氯芬微球；

[0053] 实验仪器：水浴恒温振荡器、离心机；

[0054] 实验条件：温度为37±0.5℃，转速为100rpm；

[0055] 试验方法：精密称取试验样品10mg，置于100ml的血清瓶中，加90mlpH=7.4的磷酸钠缓冲溶液，置于水浴恒温振荡器中，在一定的温度和转速时取样；

[0056] 取样方法：精密称取5ml上述溶液，3000转条件下离心10分钟，再补加5mlpH=7.4的磷酸钠缓冲溶液，取出溶液，用旋光法检测。

[0057] 取样时间点：1、2、4、6、8、10、12、16、24h；

[0058] 实验结果：实施例1-4制得的巴氯芬微球中巴氯芬1h时的累计释放率分别为24.3%、25.8%、22.4%、24.5%，4h时的累积释放率分别为45.4%、46.9%、45.7%、46.4%，8h时的累计释放率分别为73.4%、73.6%、74.2.3%、74.7%，12h时累积释放率分别为86.3%、86.8%、
85.3%、86.6%，24h时的累积释放率为95.8%、95.4%、96.7%、96.1%。

[0059] 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在