一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物、其蜜丸剂和制备方法

摘要

本发明一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物及其蜜丸剂和制备方法，属于中医药技术领域。所述中药组合物由拟黑多刺蚁150g、五味子300g、黄芪150g、虎仗100g、山豆根100g、丹参100g和三七100g组成。所述蜜丸剂是通过将上述七味药材混合，粉碎成细粉，过筛，混匀，每100g粉末加炼蜜90～110g制得治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂。本发明的中药组合物及其蜜丸剂具有能够解毒利湿，益气养阴，祛瘀通络；用于慢性肝炎、早期肝硬化、乙肝病毒携带者并属中医辩证的湿毒久滞，内伤气阴，瘀毒阻络证型者的优点。

权利要求

1.一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物，由下列重量份的物质制成：拟黑多刺蚁150份、五味子300份、黄芪150份、虎仗100份、山豆根100份、丹参100份和三七100份。

2.一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂，所述蜜丸剂通过下述方法制备：(1)、称取下列重量份的拟黑多刺蚁150份、五味子300份、黄芪150份、虎仗100份、山豆根100份、丹参100份和三七100份；

(2)、将以上七味药材混合，粉碎成细粉，过筛，混匀；

(3)、按每100g粉末加炼蜜90～110g，往步骤(2)中得到的粉末中加入炼蜜，制得治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂。

3.根据权利要求2所述的治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂，其特征在于：所述蜜丸剂每丸重6g，每丸含五味子甲素以干燥品计≥1.7mg。

4.根据权利要求2所述的治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂，其特征在于：步骤(2)中的细粉过80目筛。

5.一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂的制备方法，包括下述步骤：(1)、称取下列重量份的拟黑多刺蚁150份、五味子300份、黄芪150份、虎仗100份、山豆根100份、丹参100份和三七100份；

(2)、将步骤(1)称取的药材混合，粉碎成细粉，过筛，混匀；

(3)、按每100g粉末加炼蜜90～110g，往步骤(2)中得到的粉末中加入炼蜜，制得治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂。

6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于：步骤(2)的细粉过80目筛。

说明书

一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物、其蜜丸剂和

制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于中医药技术领域，具体涉及一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物、其蜜丸剂和制备方法。

背景技术

[0002] 慢性病毒性乙型肝炎是指感染乙型肝炎病毒半年以上，病毒没有得到彻底清除，体内乙肝病毒潜伏或引起肝炎发病。慢性乙型肝炎可以有明确的急性乙肝演变而来；半年前有过急性黄疸型或无黄疸型肝炎发作病史，治疗或自愈不彻底，留下祸根潜伏下来，半年后，或多年后，再次发病。也因婴幼儿时期感染了乙肝病毒，当时由于免疫功能尚不健全和完善，不能将病毒清除，病毒潜伏于肝脏，经过长期的免疫耐受期的沉寂后，大约到了青壮年期，便开始发病。首次发病很象急性肝炎，有的首次发病就已经是肝硬化了。

[0003] 乙肝是做为一种世界性的传染病，只要体内存在完整的乙肝病毒颗粒，就有传染性。而慢性乙肝体内病毒呈现为阳性，所以慢性乙肝会传染。慢性乙肝患者的传染性强弱，同体内病毒DNA数值决定，若病毒DNA为阳性，说明慢性乙肝传染性强，DNA值越高，传染性越强；若病毒DNA为阴性，说明乙肝病毒牌低复制的状态下，传染性很弱。

[0004] 慢性乙肝主要通过母婴传播、医源性器械传播、血液传播、性接触传播、生活密切接触传播等，其中母婴传播是最主要的传播方式。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于公开了一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物。

[0006] 本发明的另一个目的在于公开了上述中药组合物的蜜丸剂。

[0007] 本发明的第三个目的在于公开了上述蜜丸剂的制备方法。

[0008] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

[0009] 一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物，由下列重量份的物质组成：拟黑多刺蚁150份、五味子300份、黄芪150份、虎仗100份、山豆根100份、丹参100份和三七100份。

[0010] 一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂，所述蜜丸剂通过下述方法制备：

[0011] (1)、称取下列重量份的拟黑多刺蚁150份、五味子300份、黄芪150份、虎仗100份、山豆根100份、丹参100份和三七100份；

[0012] (2)、将以上七味药材混合，粉碎成细粉，过筛，混匀；

[0013] (3)、按每100g粉末加炼蜜90～110g，往步骤(2)中得到的粉末中加入炼蜜，制得治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂。

[0014] 上述技术方案所述的治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂，其中，所述蜜丸剂每丸重6g，每丸含五味子甲素以干燥品计≥1.7mg。

[0015] 上述技术方案所述的治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂，其中，步骤(2)中的细粉过80目筛。

[0016] 一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂的制备方法，包括下述步骤：

[0017] (1)、称取下列重量份的拟黑多刺蚁150份、五味子300份、黄芪150份、虎仗100份、山豆根100份、丹参100份和三七100份；

[0018] (2)、将步骤(1)称取的药材混合，粉碎成细粉，过筛，混匀；

[0019] (3)、按照每100g步骤(2)所得粉末加炼蜜90～110g的比例，制得治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂。

[0020] 上述技术方案所述的制备方法，其中，步骤(2)的细粉过80目筛。

[0021] 本发明中原料(药材)的质量标准如下：

[0022] (1)、五味子：

[0023] 本品为木兰科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz.)Baill.或华中五味子Schisandra sphenanthera Rehd.et Wils.的干燥成熟果实。主产于湖北、湖南、江西等省。

[0024] 本品应符合中国药典1995年版一部第51页五味子项下之有关规定。

[0025] (2)、黄芪：

[0026] 本品 为豆 科植 物蒙 古黄芪 Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。主产于河北、山西、黑龙江、甘肃等省。

[0027] 本品应符合中国药典1995年版一部第271页黄芪项下之有关规定。

[0028] (3)、虎仗：

[0029] 本品为蓼科植物虎仗Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.的干燥根茎和根。主产于江苏、浙江、江西等省。

[0030] 本品应符合中国药典1995年版一部第179页虎仗项下之有关规定。

[0031] (4)、山豆根：

[0032] 本品为豆科植物越南槐Sophora tonkinensis Gapnep.的干燥根及根茎。主产于广西。

[0033] 本品应符合中国药典1995年版一部第19页山豆根项下之有关规定。

[0034] (5)、丹参：

[0035] 本品为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。主产于安徽、山西、河北等省。

[0036] 本品应符合中国药典1995年版一部第62页丹参项下之有关规定。

[0037] (6)、三七：

[0038] 本品为五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根。主产于云南、广西两省。

[0039] 本品应符合中国药典1995年版一部第8页三七项下之有关规定。

[0040] (7)、拟黑多刺蚁：

[0041] 本品为蚁科动物拟黑多刺蚁Polyrhachis vicina Roger的干燥全体。主产于广西。

[0042] 本品应符合《广西药用动物》拟黑多刺蚁项下之有关规定。

[0043] 本发明具有以下有益效果：

[0044] 本发明的中药组合物及其蜜丸剂能够解毒利湿，益气养阴，祛瘀通络；用于慢性肝炎、早期肝硬化、乙肝病毒携带者并属中医辩证的湿毒久滞，内伤气阴，瘀毒阻络证型者。

[0045] 本发明蜜丸剂，每丸重6g，口服，一次1～2丸，一日2次。具体实施方式：

[0046] 为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体试验例对本发明治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂(以下简称蜜丸剂)作进一步的说明。

[0047] 实施例一：一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物：

[0048] 称取以下重量的原料药，即得中药组合物：

[0049] 拟黑多刺蚁150g、五味子300g、黄芪150g、虎仗100g、山豆根100g、丹参100g和三七100g。

[0050] 实施例二：一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂：

[0051] 称取拟黑多刺蚁150g、五味子300g、黄芪150g、虎仗100g、山豆根100g、丹参100g和三七100g，将以上七味药材混合，粉碎成细粉，过80目筛，混匀，每100g粉末加炼蜜90～110g制成大蜜丸，即得治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂。

[0052] 以下通过试验例来说明本发明治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂(以下称蜜丸剂，均为本发明方法制备)所具有的特点。

[0053] 以下试验例中的五味子甲素对照品、五味子乙素对照品、大黄素和大黄素甲醚对照品、以及黄芪甲甙对照品等均购自中国药品与生物制品检定研究院。

[0054] 试验例一：蜜丸剂中五味子、虎仗、黄芪成分的定性测定：

[0055] 1、取蜜丸剂6g，切碎，加硅藻土适量，研细，加氯仿30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液；

[0056] 另取五味子甲素、五味子乙素对照品，加氯仿制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；

[0057] 按照薄层色谱法(中国药典1995年版一部附录ⅥB)进行试验，吸取上述供试品和对照品两种溶液各3μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚(60-90℃)-甲酸乙酯-甲酸(15:5:1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

[0058] 2、取蜜丸剂6g，切碎，加硅藻土适量，研细，加氯仿30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液；

[0059] 另取大黄素和大黄素甲醚对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；

[0060] 按照薄层色谱法(中国药典1995年版一部附录ⅥB)进行试验，吸取上述两种溶液各3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60-90℃)-甲酸乙酯-甲酸(15:5:1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的橙黄色荧光斑点；置氨蒸气中熏，斑点变为红色。

[0061] 3、取本品10g，切碎，加硅藻土适量，研细，加氯仿-正丁醇(2:1)75ml，置水浴上回流30min，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水30ml使溶解，移至分液漏斗中，用氯仿-正丁醇(2:1)50ml振摇提取，分取氯仿-正丁醇层；用1%磷酸二氢钾溶液50ml洗涤，弃去洗涤液，提取液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；

[0062] 另取黄芪甲甙对照品，加甲醇制成每1ml含0.6mg的溶液，作为对照品溶液；

[0063] 按照薄层色谱法(中国药典1995年版一部附录ⅥB)进行试验，吸取供试品溶液与对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水(10:20:11:5)10℃以下放置的下层溶液作为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在110℃烘至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；置紫外光灯(365nm)下检视，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的澄黄色荧光斑点。

[0064] 试验例二：蜜丸剂中五味子甲素的定量测定：

[0065] 本实施例蜜丸剂中五味子甲素的定量测定方法按照高效液相色谱法(中国药典1995年版一部附录ⅥD)测定。

[0066] 一、试剂、设备和方法：

[0067] 高效液相色谱仪：HP1050-DAD系统；

[0068] 试剂：甲醇为优级纯，氯仿为分析纯，水为超纯水。

[0069] 对照品：五味子甲素对照品(中国药品生物制品鉴定所提供)。

[0070] 色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水(81：19)为流动相，检测波长为240nm，流速1.5ml/min，柱温25℃。理论板数按五味子甲素峰计算，应不低于4000。

[0071] 方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，依中国药典1995年版一部附录ⅥD方法测定，计算，即得。

[0072] 二、实验条件

[0073] 1、对照品溶液的制备：五味子甲素对照品有中国药品生物制品检定所提供，纯度符合规定。精密称取减压干燥至恒重的五味子甲素对照品，加甲醇，准确配制每1ml含五味子甲素41.48μg的甲醇溶液，作为对照品溶液。

[0074] 2、标准曲线的绘制：准确配制每1ml含五味子甲素82.96μg甲醇溶液，精密吸取2.0μl、6.0μl、10.0μl、14.0μl、18.0μl，依次注入液相色谱仪，按正文所述色谱条件测定峰面积，以五味子甲素进样量(μg)为横坐标，以峰面积积分值为纵坐标，绘制标准曲线。其回归方程为：

[0075] Y＝1588.14X＋47.27(相关系数γ＝0.9999)

[0076] 表明五味子甲素在0.17～1.49μg范围内呈良好的线性关系。

[0077] 3、精密度实验：精密吸取浓度为41.48μg/ml五味子甲素对照品溶液20μl，重复进样5次，按正文所述色谱条件测定，峰面积积分值的相对标准偏差(RSD)为1.42%，如表1所示。

[0078] 表1精密度实验结果

[0079]

[0080] 4、稳定性实验：精密吸取正文所述供试品溶液20μl，每间隔一定时间进样，测定，结果见表2。

[0081] 表2稳定性实验结果

[0082]

[0083] 结果表明，供试品溶液在48小时内基本稳定，表明本方法有良好的稳定性。

[0084] 5、重现性实验：按含量测定项五味子甲素测定方法对蜜丸剂进行5次测定，结果如表3。

[0085] 表3重现性实验结果

[0086]

[0087] 6、加样回收率实验取已知含量样品，加入干燥至恒重的对照品适量，照供试品制备方法制备，按正文所述方法测定，以下式计算回收率，结果见表4。

[0088] 公式：

[0089]

[0090] 表4回收率实验结果

[0091]

[0092] 注：含量：325.04μg/g（即已知样品的含量325.04μg/g，例如表中0.6881g相当于加入223.66mg五味子甲素）。

[0093] 7、样品的测定：取样品1.5g，精密称定，加入少量硅藻土，研细，置索氏提取器中，加氯仿回流提取3h，挥干氯仿，残渣加甲醇定容至10ml，摇匀。照测定法进样20μl，以外标法计算五味子甲素的含量，结果见表5。

[0094] 表5三批样品的含量测定结果

[0095]

[0096] 按照上述数据，本品含五味子甲素(C24H32O6)以干燥品计，每丸不得低于1.70mg。

[0097] 试验例三：急性毒性试验：

[0098] 一、材料和方法

[0099] (一)、动物：昆明种小鼠，体重21～24g，雌雄各半，军事医学科学院实验动物中心提供<军医动字>BDW95007；

[0100] (二)、药物：蜜丸剂，丸剂，含3g生药/丸，通过本发明的方法制备。

[0101] (三)、方法：

[0102] 1、LD50计算：采用改良寇氏法，将小鼠随机分成5组，每组10只，雌雄各半，蜜丸剂原料(未加蜂蜜及其他赋形剂)加蒸馏水溶解，配成最大浓度，按小鼠最大允许容量给药，-1所给剂量依次为24，19.2，15.4，12.3，9.8(g·kg ),在动物禁食(不禁水)18小时后，一日内分两次给药(间隔半小时)，每次0.5ml，观察动物死亡情况。

[0103] 2、最大耐受剂量测定(MTD值)：取小鼠20只，雌雄各10只。将蜜丸剂原料(未加蜂蜜及其他赋形剂)加蒸馏水溶解，配成最高浓度，按动物的最大耐受量，以注射灌喂器能抽动为准。在动物禁食(不禁水)18小时后，一日内分两次给药(间隔半小时)，每次0.5ml(每ml含生药0.48g)，总药量为24g生药/kg·d,相当临床成人50Kg体重用量的
100倍，给药后连续观察7天。

[0104] 二、结果：

[0105] 在LD50计算中当用最大允许浓度和最大允许容量给予小鼠时(24g/Kg·d),未见小鼠死亡，即未测出LD50，只可求最大耐受剂量，在7天观察期中，动物其食欲、活动、毛色、精神状态等皆正常，发育正常，未见有死亡。即选用相当于临床剂量的100倍药量，并无不良反应发生，表明急性毒性极小，MTD>24g/Kg·d。

[0106] 试验例四：临床试验：

[0107] 本试验例的目的是观察蜜丸剂对慢性病毒性乙型肝炎且中医辨证属湿毒久滞，内伤气阴，瘀毒阻络诸症的临床疗效及不良反应。

[0108] 一、诊断标准：

[0109] (一)、西医诊断标准：参照1995年北京全国传染病寄生虫病学术会议修订《病毒性肝炎防治方案》有关慢性病毒性乙型肝炎的诊断标准。

[0110] (二)、中医诊断标准：参考病毒性肝炎中医辨证标准(试行)

[0111] 1、中医症候：湿毒久滞，内伤气阴，瘀毒阻络证者；

[0112] 2、辨证标准：(1)面色黝黑，(2)手掌赤痕，(3)两协疼痛，(4)倦怠，(5)消瘦，(6)嗳气，脘腹胀满，(7)纳呆，(8)便溏，(9)舌质暗红或紫绛尖有瘀点瘀斑，(10)脉弦涩或弦细。

[0113] 二、病例纳入标准：

[0114] (1)、临床试验用药前2周内诊查符合上述"病毒性肝炎"诊断标准。

[0115] (2)、临床试验用药1周内辨证符合上述"湿毒久滞，内伤气阴，瘀毒阻络证"辨证标准者。

[0116] (3)、ALT、AST>正常1.5倍以上。BIL<51.3umol/L。

[0117] (4)、年龄18-65岁。

[0118] (5)、试验前2周内停用曾采用过针对上述病症的其它治疗方法。

[0119] 三、病例剔除标准：

[0120] (1)、正在或30天内接受其它的临床药物研究。

[0121] (2)、不能按要求服药或接受检查的病人。

[0122] (3)、经过检查证实为其它类型的肝炎(如药物中毒性、酒精性、自身免疫性以及其它非乙型病毒性肝炎等)。

[0123] (4)、严重的过敏反应及慢性疾病或疾病的终末期。

[0124] (5)、妊娠及哺乳期的妇女。

[0125] (6)、凡无法判断疗效或资料不全，疗程不满1个月者，影响疗效判断和安全性判断者。

[0126] 四、试验方法与分组：

[0127] 1、方法：采用随机对照试验方案。

[0128] 2、病例分组：试验组50例，对照组30例。

[0129] 五、对照药物选择：选用功能、主治与本观察新药基本相似的部颁标准阳性药"朝阳丸"。

[0130] 六、试验用药：

[0131] 1、观察药物：蜜丸剂，本发明制备，规格6g/丸，保存条件：室温，避光，置于阴冷处。

[0132] 2、对照药物：朝阳丸(阳性药)，北京广大药业公司；规格3g/丸；批号950302；保存条件：室温，避光，置于阴冷处。

[0133] 七、随机设计：采用随机数字表法。

[0134] 八、用药方法：

[0135] 剂量：治疗组：蜜丸剂，2丸/次，2/日；

[0136] 对照组：朝阳丸，2丸/次，2/日。

[0137] 疗程：4-8周

[0138] 给药途径：口服。

[0139] 用药2周ALT仍上升者可停改治疗。

[0140] 九、观察项目及指标：

[0141] 1、安全性指标：治疗前及治疗结束时各查一次肾功(BUN，Cr)、ECG及血、尿、便常规。

[0142] 2、治疗前及治疗结束时查肝脾彩色多普勒B超检查。

[0143] 3、肝功(ALT，AST，TBIL，DBIL，A/G，PT/PA)，肝炎病原学等实验室指标于治疗前及结束时至少各查一次，但肝功在治疗过程中可根据病情定期复查。

[0144] 十、疗效：

[0145] 疗效判定标准：

[0146] 参照"中药新药治疗病毒性肝炎的临床研究指导原则，疗效判定标准，分基本治愈、有效和无效。

[0147] 基本治愈：自觉症状消失，肝脾肿大恢复正常，肝区无明显压痛和叩痛，肝功能检查正常，血清HBV感染标志物转阴；以上各项指标稳定一年以上；

[0148] 有效：主要症状消失，或基本消失；肝脾肿大稳定不变或缩小，无压痛及叩痛；肝功能检查正常或原值下降50%以上，并持续3个月者；

[0149] 无效：疗程结束后，ALT不下降者。

[0150] 十一、资料统计学处理

[0151] 采用SAS软件数据处理系统中的X2检验进行数据处理。

[0152] 十二、试验结果：

[0153] 入选人数：治疗组50例，对照组30例，治疗组中男性47例，女性3例，平均年龄35.4±12.2岁(17-60岁)，对照组男性28例，女2例，平均年龄33.5±11.7岁(19-59岁)。

[0154] (一)、治疗前组间可比性分析：

[0155] (1)、治疗前组间性别、年龄可比性分析见表1：

[0156] 表1治疗前两组性别和年龄分布情况

[0157]

[0158] 经X2检验，P>0.05,治疗组与对照组性别及年龄比较无显著性差异，有可比性。

[0159] (2)、治疗前组间病情可比性分析见表2：