多索茶碱半水化合物

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种多索茶碱半水化合物，本发明所提供的多索茶碱半水化合物稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显，有关物质不增长；较其它晶态的多索茶碱溶解度高，其制备方法为称取多索茶碱至反应容器中，加入适当体积的乙醇水溶液，搅拌，升温回流，自然降温到室温，再降温到5℃，继续搅拌析晶1小时，过滤，氮气氛围下，于50℃干燥，得多索茶碱半水化合物，化学纯度高达99.9%，总杂质小于0.08%。

权利要求

1.式Ⅰ所示的多索茶碱半水化合物，

用卡尔费休法测定，所述水合物含有3.17％—3.36％(重量百分比)的水分；

所述多索茶碱半水化合物，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列

2θ衍射角和D值，

2θ衍射角的误差为±0.2。

2.根据权利要求1所述的多索茶碱半水化合物，红外光谱图，溴化钾压片法测定，-1 -1 -1 -1 -1 -1在 3103±5cm ；2982±5cm ；2800±5cm ；2710±5cm ；2692±5cm ；2601±2cm ；

-1 -1

1506±2cm ；1156±2cm 处有特征峰。

3.根据权利要求1所述的多索茶碱半水化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：配制乙醇水溶液(水：乙醇)＝1：5-20，备用；称取多索茶碱及0.5-1.0％的二甲基甲酰胺(DMF)至反应容器中，加入3-10体积的上述配制的乙醇水溶液，搅拌，升温回流一小时，自然降温到室温，在降温到5℃，继续搅拌析晶1小时，过滤，氮气氛围下，于50℃干燥，得多索茶碱半水化合物，化学纯度高达99.9％，总杂质小于0.08％。

4.根据权利要求1所述多索茶碱的半水化合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的多索茶碱半水化合物的组合物。

5.根据权利所要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备注射剂。

说明书

多索茶碱半水化合物

技术领域

[0001] 本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种多索茶碱半水化合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 随着地球空气污染和环境恶化，哮喘的发病率和死亡率呈逐年上升态势，专家预测，平喘药市场是未来20年内最具发展前途的十大药品市场之一，哮喘在我国沿海与华南地区发病率较高，福建最高为3.03%，广东其次为2.53%，北方与内陆地区较少，哮喘冬季发病率较高，其次为晚秋和早春，夏季最低，支气管哮喘和慢性支气管炎、肺气肿等慢性阻塞性肺病（COPD）最为常见，哮喘病素有治愈难、费用高的特点，在呼吸疾病中，以支气管哮喘和慢性支气管炎、肺气肿等慢性阻塞性肺病（COPD）最为常见。在西方国家，哮喘是最常见的慢性疾病。哮喘发病的主要因素有：环境污染、接触宠物、食物过敏、药物诱发、心理因素。哮喘会导致呼吸道肌肉过度紧张，使人呼吸困难。其发病率和死亡率正在逐年上升。2000年我国流行病学调查显示，哮喘的患病率为0.25—4.63％，比上10年增加了1倍以上，其发病率和死亡率均呈上升趋势。因此针对以上疾病有显著疗效的治疗药物市场需求量极为广大。

[0003] 多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，它是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管，松弛气管平滑肌。多索茶碱通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，松弛平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用。

[0004] 多索茶碱

[0005] 英文名称：Doxofylline；

[0006] 化学名：1，3-二甲基-7-（1，3-二氧环戊基-2-基）甲基-3，7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮半水化合物；

[0007] 分子式：

[0008] 分子量：275.2609；

[0009] 化学性质：结晶，溶于水、乙酸乙酯、热甲醇或热乙醇，几不溶于乙醚或石油醚；

[0010] 熔点：144-146℃；

[0011] 结构式：

[0012] 多索茶碱为甲基黄嘌呤衍生物，是最新一代茶碱类平喘药物，具有平喘、抗炎和镇咳作用。其支气管扩张作用是茶碱的10—15倍，副作用则明显小于茶碱及氨茶碱，而且由于多索茶碱治疗指数高，因而用药剂量的安全范围大，在用药过程中无需检测血药浓度。临床研究表明多索茶碱还是一种安全有效的治疗慢性阻塞性肺病的药物。

[0013] 适应症：支气管哮喘、喘息型慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难。

[0014] 用法用量：成人每次200mg，12小时一次，以25%葡萄糖注射液稀释至40ml缓慢静脉注射，时间应在20分钟以上，5-10日为一疗程，或遵医嘱。也可将本品300mg加入5%葡萄糖注射液或生理盐水注射液100ml中，缓慢静脉滴注，每日一次。

[0015] 作用机理：通过抑制磷酸二脂酶，直接松弛支气管平滑肌；抑制各种炎症介质、细胞因子释放，从而控制气道炎症，降低气道高反应性；明显增强膈肌力量，减缓外部阻力所致的疲劳，加速疲劳状态的恢复。

[0016] 多索茶碱优势：多索茶碱是茶碱类药物中的换代产品；多索茶碱具有较强的支气管扩张作用，其抑制支气管痉挛的作用比氨茶碱强10-15倍；体内外实验证明，本品有极强的抗支气管痉挛作用，效果比茶碱显著；作为镇咳剂，本品能抑制柠檬酸和组胺气雾剂诱发的咳嗽，临床效果显著；多索茶碱具有明显的抗炎作用，对哮喘的治疗尤为有利；多索茶碱的吸收、分布、代谢研究表明其吸收迅速且作用时间长；多索茶碱为新一代黄嘌呤衍生物，与传统药物茶碱和氨茶碱相比，毒性相对较小，无成瘾性。

[0017] 申请号为CN95111601.0的发明涉及制备多索茶碱的新方法。该方法采用茶碱(或无水茶碱)为原料，与卤代乙醛缩乙二醇，通过N-烃基化反应，直接制得多索茶碱。

[0018] 申请号为CN94113971.9的发明公开了一种多索茶碱的合成方法，是由茶碱与2-卤甲基-1，3-二甲氧杂环戊烷在极性溶剂中，用碱作酸吸收剂，一步反应生成多索茶碱，产率可达75-85%。

[0019] 申请号为CN97100911.2的发明涉及一种多索茶碱的合成方法，由7-(2，2-二烷氧乙基)茶碱与乙二醇在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，用碳酸碱做缩合剂，在对甲苯磺酸催化下缩合而成。

[0020] 在研究过程中，重复上述制备的专利文献的方法，得到的多索茶碱粗品，杂质种类多，杂质量不能得到有效控制，多索茶碱半水化合物的精制方法尚无详细研究及公开。

[0021] 本发明得到的多索茶碱半水化合物，纯度高，总杂质不超过0.08%；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；有关物质不增加；制得的注射剂稳定性好。

发明内容

[0022] 本发明的一个目的，公开了一种多索茶碱半水化合物。

[0023] 本发明的另一个目的，公开了多索茶碱半水化合物的制备方法。

[0024] 本发明还公开了多索茶碱半水化合物在治疗伴有支气管哮喘、喘息型慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难的药物中的应用。

[0025] 现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

[0026] 该多索茶碱半水化合物

[0027]

[0028] 卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在3.17%—3.36%(重量百分比)之间。多索茶碱半水化合物中水的理论含量为3.27%，可以认定发明化合物含有半个结晶水。

[0029]批次 1 2 3 4 5 6
水分（%） 3.19 3.26 3.35 3.30 3.21 3.33

[0030] 多索茶碱半水化合物，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。以2θ±0.2°它的粉末x—射线衍射图谱，见图1。

[0031]

[0032]

[0033] 红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中国药典之规定。

[0034] 该多索茶碱半水化合物红外光谱图(KBr压片法测定）在3103±5cm-1；-1 -1 -1 -1 -1 -1
2982±5cm ；2800±5cm ；2710±5cm ；2692±5cm ；2601±2cm ；1506±2cm ；
-1
1156±2cm 处有特征峰，见图2。误差范围根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅣC-红外分光光度法确定。

[0035] 本发明的另外一个目的，公开了多索茶碱半水化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：配制乙醇水溶液（水：乙醇）=1：5-20，备用；称取多索茶碱及0.5%—1%的二甲基甲酰胺（DMF）至反应容器中，加入3-10体积的上述配制的乙醇水溶液，搅拌，升温回流一小时，自然降温到室温，在降温到5℃，继续搅拌析晶1小时，过滤，氮气氛围下，于50℃干燥，得多索茶碱半水化合物，化学纯度高达99.9%，总杂质小于0.08%。

[0036] 上述制备方法中，埃索美拉唑钠0.5%—1%的二甲基甲酰胺（DMF）的加入有助于水合物的形成,乙醇水溶液（水：乙醇）=1：5-20的混合液的量与结晶水的量有关：使用3-10倍乙醇水溶液（水：乙醇）=1：5-20的混合液，易生成半水合物；使用11-13倍乙醇水溶液（水：乙醇）=1：5-20的混合液，易生成一水合物；使用13-15倍乙醇水溶液（水：乙醇）=1：5-20的混合液，则易生成二水合物。

[0037] 上述二水合物、一水合物在放置、干燥时易失去水分，稳定性差，不能保证药物制剂的质量。

[0038] 在40℃，相对湿度（RH）（75%）条件下,埃索美拉唑钠二水合物、一水合物晶体中水分的测定：

[0039]检查项目 多索茶碱二水合物 多索茶碱一水合物 多索茶碱半水合物
0小时 11.92 6.34 3.33
4小时 10.18 5.23 3.34
8小时 8.86 4.31 3.36
12小时 6.78 3.45 3.38

[0040] 本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。

[0041] 经动物（雄性大鼠）试验，给予乙醇诱导胃黏膜损伤大鼠灌胃，实验结果显示：经胃组织学观察损伤模型组大鼠溃疡底部可见大量坏死物质，周围组织中中性粒细胞浸润明显；本发明晶型和多索茶碱（参考US4187308制得）组溃疡底部坏死物质和周围组织中中性粒细胞浸润均比损伤模型组明显减少，对大鼠胃黏膜损伤具有保护作用，两用药组间的差异无显著性(P>0.05)。

[0042] 所用多索茶碱，根据文献US4187308提供的方法合成，合成的多索茶碱的化学结1
构经核磁共振氢谱（H-NMR），元素分析，证明化学结构是正确的。

[0043] 本发明还提供了多索茶碱在治疗伴有支气管哮喘、喘息型慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难的药物中的应用。

[0044] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：

[0045] 1)本发明所提供的多索茶碱半水化合物彻底解决了多索茶碱对光的稳定性差的问题。

[0046] 2)本发明所提供的多索茶碱半水化合物纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显，有关物质不增长；较其它晶态的多索茶碱溶解度高。

[0047] 3)本发明所提供的多索茶碱半水化合物对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

[0048] 4)本发明所提供的多索茶碱半水化合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

[0049] 5)本发明所提供的多索茶碱半水化合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用多索茶碱对光稳定，稳定性好。

[0050] 说明书附图：

[0051] 图1，多索茶碱半水化合物的X射线衍射图；

[0052] 图2，多索茶碱半水化合物的红外光谱图；具体实施方式：

[0053] 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

[0054] 本发明中所用的多索茶碱半水化合物，化学名为1，3-二甲基-7-（1，3-二氧环戊基-2-基）甲基-3，7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮半水化合物，根据文献US4187308提供的方法合成，纯度97.0%(HPLC归一化法)，按实施例1的方法精制1—3次，它的化学1
结构经核磁共振氢谱（H-NMR）、元素分析确证，元素分析结果：实测值（计算值），C48.12%（48.00）,H5.35%（5.49）,N20.39%（20.35）,O26.14%（26.16）,证明化学结构是正确的。
用卡尔费休法测得的水分为3.33%。

[0055] 实施例1

[0056] 在装有搅拌、温度计、冷凝器的5000ml反应瓶中，加入100克多索茶碱、0.5g的二甲基甲酰胺（DMF）及1000ml水—乙醇=1：10的混合液，开动搅拌，加热升温到55℃—60℃，升温回流1小时，自然降温到室温，然后冷至5℃，继续搅拌析晶1小时，过滤，氮气氛围下，于50℃干燥3小时，得到多索茶碱半水化合物粉末90.8克，用卡尔费休法测得的水分为3.33%。

[0057] 该化合物的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max2500型衍射仪；CuKa40Kv100mA;2θ扫描范围：0－50°。

[0058] 该化合物的红外光谱图见图2，测定时用KBr压片。

[0059] 实施例2

[0060] 在装有搅拌、温度计、冷凝器的5000ml反应瓶中，加入100克多索茶碱、0.5g的二甲基甲酰胺（DMF）及800ml水—乙醇=1：8的混合液，开动搅拌，加热升温到55℃—60℃，升温回流1小时，自然降温到室温，然后冷至5℃，继续搅拌析晶1小时，过滤，氮气氛围下，于50℃干燥3小时，得到多索茶碱半水化合物粉末91.8克，用卡尔费休法测得的水分为3.18%。

[0061] 试验例1

[0062] 稳定性试验

[0063] 发明人对本发明的多索茶碱半水化合物（实施例1）的化学稳定性进行了研究，考察条 件为高温（60℃±2℃）、光照（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。

[0064]测定条件时间 含量（%） 总杂质（%） 外观
光照0天 99.94 0.04 白色粉末
光照5天 99.94 0.05 白色粉末
光照10天 99.94 0.05 白色粉末
高温0天 99.94 0.04 白色粉末
高温5天 99.94 0.04 白色粉末
高温10天 99.94 0.05 白色粉末
高湿0天 99.94 0.04 白色粉末
高湿5天 99.92 0.05 白色粉末
高湿10天 99.91 0.05 白色粉末

[0065] 结果：在光照、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

[0066] 试验例2

[0067] 在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%）下,多索茶碱（实施例1）中水分的测定：

[0068]

[0069] 结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%）下，水分变化不大，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

[0070] 试验例3

[0071] 溶解度试验

[0072] 溶解度是药品的一种物理性质。溶剂的选择，应尽量采用与该药品溶解特性密切相关，配制制剂、制备溶液或精制操作所常用的常用溶剂；品种应简化，不要罗列过多，并避免使用昂贵或不常用的溶剂。不能采用先加下限量，再加至上限量的方法，应再次称样加入上限量的溶剂。按溶解度大小依次排列，"极易溶解"在前，尔后是"易溶"、"溶解"、"略溶"、"微溶"、"极微溶解"和"几乎不溶或不溶"；其中溶解度相似的溶剂，则按其极性大小依次排列(水、甲醇、乙醇、丙嗣、醋酸乙醋、氯仿、 乙醚或环己烷等);热水或热乙醇(不用其他的热溶剂)放在同一溶解度的各溶剂之前;在酸或碱性溶液中的溶解度放在最后，所用酸或碱性溶液要注明名称(不要用"矿酸"或"氢氧化碱"等名词)最好能写明浓度。

[0073] 药品的近似溶解度以下列名词表示：

[0074] 极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；

[0075] 易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；

[0076] 溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；

[0077] 略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；

[0078] 微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解；

[0079] 极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；

[0080] 几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。

[0081] 试验法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品（实施例1），置于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如看不见溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。

[0082] 溶解度试验结果

[0083]

[0084] 结论：极易溶解于水、易溶于乙酸乙酯、在热甲醇或热乙醇中溶解，几不溶于乙醚或石油醚。