氢溴酸右美沙芬注射液及其制备方法

摘要

本发明涉及氢溴酸右美沙芬注射液，由下述原料制成：15g氢溴酸右美沙芬、13g乳酸、7g山梨酸、42g聚乙二醇2000、2000ml注射用水；调pH至3.4～3.5。

权利要求

1.一种氢溴酸右美沙芬注射液，其由下述原料制成：15g氢溴酸右美沙芬、13g乳酸、7g山梨酸、42g聚乙二醇2000、2000ml注射用水；调pH至3.4～3.5；其中活性成分为氢溴酸右美沙芬。

2.如权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬注射液的制备方法，其特征在于：(1)取处方量的乳酸和山梨酸，加50％量的注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的氢溴酸右美沙芬加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟；

(2)取处方量的聚乙二醇2000，加40％量的注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至

3.0～3.5；

(3)将步骤(1)、(2)所得溶液合并，用pH调节剂调pH至3.4～3.5，加注射用水至全量，加0.15％的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌；

(4)按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。

说明书

氢溴酸右美沙芬注射液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及氢溴酸右美沙芬注射液及其制备方法。

背景技术

[0002] 氢溴酸右美沙芬是瑞士Hoffman Roche公司于1950年通过对吗啡结构改造人工合成的右旋性吗啡喃衍生物,作为异构体,其左旋性化合物有镇痛作用,右旋物即右美沙芬没有镇痛作用而具有明显的镇咳作用。动物和临床研究表明,美沙芬是一种有效的中枢镇咳药,主要作用于延髓咳嗽中枢,镇咳作用与相同剂量的可待因相当,且不抑制呼吸中枢,无成瘾性,在尿中以美沙芬原形或去甲基代谢物右吗喃被排泄,其毒性低、不良反应少,因此广泛用于各种原因引起的咳嗽。市售氢溴酸右美沙芬注射剂为得到稳定的氢溴酸右美沙芬注射剂往往添加了大量辅料，但较多辅料使用在增加产品成本的同时又使产品有较高的安全风险。

发明内容

[0003] 本发明提供一种稳定的氢溴酸右美沙芬注射液及其制备方法，所述氢溴酸右美沙芬注射液辅料较少，稳定性好，临床使用安全性较高。

[0004] 本发明提供的技术方案是：氢溴酸右美沙芬注射液，由下述原料制成：15g氢溴酸右美沙芬、13g乳酸、7g山梨酸、42g聚乙二醇2000、2000ml注射用水；调pH至3.4～3.5。

[0005] 其中乳酸和山梨酸在起到助溶剂的同时也起到了抗氧化剂的作用。

[0006] 本发明还提供了上述氢溴酸右美沙芬注射液的制备方法：

[0007] 1、取处方量的乳酸和山梨酸，加50％量的注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的氢溴酸右美沙芬加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。

[0008] 2、取处方量的聚乙二醇2000，加40％量的注射用水，搅拌15分钟，用盐酸(优选1mol/L的盐酸)调pH至3.0～3.5。

[0009] 3、将步骤1、2所得溶液合并，用pH调节剂(优选1mol/L的氢氧化钠溶液)调pH至3.4～3.5，加注射用水至全量，加0.15％的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌。

[0010] 4、按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。

[0011] 发明人吃惊地发现，使用特定量的乳酸和山梨酸的组合作为助溶剂，并且特定量的使用聚乙二醇2000而不是其他分子量的聚乙二醇作为注射液支持剂，制备得到的氢溴酸右美沙芬注射液稳定性高，有关物质含量少。并且，本发明的氢溴酸右美沙芬注射液辅料较少，稳定性好，临床使用安全性较高。

具体实施方式

[0012] 以下试验进一步说明本发明：

[0013] 助溶剂的考察

[0014] 氢溴酸右美沙芬的溶解需要酸性助溶剂，我们对几种助溶剂进行考察。各取1g氢溴酸右美沙芬加入事先分别用各种助溶剂调pH值为3.4～3.5左右的200ml水中。在60℃放置10天，考察氢溴酸右美沙芬含量的变化，结果见表1：

[0015] 表1

[0016]

[0017] 试验结果表面，60℃放置10天后，各种助溶剂溶解的氢溴酸右美沙芬含量都有明显下 降，但用乳酸和山梨酸组合物做助溶剂的样品含量下降明显较小。

[0018] 进一步的研究我们意外发现特定量的乳酸和山梨酸和聚乙二醇2000的联合使用对提高氢溴酸右美沙芬的质量稳定性起到了意想不到的显著效果。

[0019] 实施例1：

[0020] 氢溴酸右美沙芬：15g

[0021] 乳酸和山梨酸：13g乳酸+7g山梨酸

[0022] 聚乙二醇2000：42g

[0023] pH调节剂：适量

[0024] 注射用水：2000ml

[0025] 工艺：

[0026] 1、取处方量的乳酸和山梨酸，加50％注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的氢溴酸右美沙芬加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。

[0027] 2、取处方量的聚乙二醇2000，加40％注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。

[0028] 3、将步骤1、2所得溶液合并，用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调pH至3.4～3.5，加注射用水至全量，加0.15％的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。

[0029] 对照实施例1：

[0030] 氢溴酸右美沙芬：15g

[0031] 乳酸和山梨酸：13g乳酸+7g山梨酸

[0032] pH调节剂：适量

[0033] 注射用水：2000ml

[0034] 工艺：

[0035] 1、取处方量的乳酸和山梨酸，加80％注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的氢溴酸右美沙芬加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。

[0036] 2、用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调pH至3.4～3.5，加注射用水至全量，加0.15％ 的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。

[0037] 对照实施例2：

[0038] 氢溴酸右美沙芬：15g

[0039] 聚乙二醇2000：42g

[0040] pH调节剂：适量

[0041] 注射用水：2000ml

[0042] 工艺：

[0043] 1、取处方量的聚乙二醇2000，加80％注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。取处方量的氢溴酸右美沙芬加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。

[0044] 2、用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调pH至3.4～3.5，加注射用水至全量，加0.15％的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。

[0045] 对照实施例3：

[0046] 氢溴酸右美沙芬：15g

[0047] 乳酸和山梨酸：13g乳酸+7g山梨酸

[0048] 聚乙二醇6000：42g

[0049] pH调节剂：适量

[0050] 注射用水：2000ml

[0051] 工艺：

[0052] 1、取处方量的乳酸和山梨酸，加50％注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的氢溴酸右美沙芬加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。

[0053] 2、取处方量的聚乙二醇6000，加40％注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。

[0054] 3、将步骤1、2所得溶液合并，用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调pH至3.4～3.5， 加注射用水至全量，加0.15％的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。

[0055] 对照实施例4：

[0056] 氢溴酸右美沙芬：15g

[0057] 乳酸：20g

[0058] 聚乙二醇2000：42g

[0059] pH调节剂：适量

[0060] 注射用水：2000ml

[0061] 工艺：

[0062] 1、取处方量的乳酸，加50％注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的氢溴酸右美沙芬加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。

[0063] 2、取处方量的聚乙二醇2000，加40％注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。

[0064] 3、将步骤1、2所得溶液合并，用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调pH至3.4～3.5，加注射用水至全量，加0.15％的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。

[0065] 对照实施例5：

[0066] 氢溴酸右美沙芬：15g

[0067] 酒石酸：20g

[0068] 聚乙二醇2000：42g

[0069] pH调节剂：适量

[0070] 注射用水：2000ml

[0071] 工艺：

[0072] 1、取处方量的酒石酸，加50％注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的氢溴酸右美沙芬加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。

[0073] 2、取处方量的聚乙二醇2000，加40％注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。

[0074] 3、将步骤1、2所得溶液合并，用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调pH至3.4～3.5，加注射用水至全量，加0.15％的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。

[0075] 对照实施例6：

[0076] 氢溴酸右美沙芬：15g

[0077] 乳酸和山梨酸：15g乳酸+4g山梨酸

[0078] 聚乙二醇2000：30g

[0079] pH调节剂：适量

[0080] 注射用水：2000ml

[0081] 工艺：

[0082] 1、取处方量的乳酸和山梨酸，加50％注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的氢溴酸右美沙芬加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。

[0083] 2、取处方量的聚乙二醇2000，加40％注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。

[0084] 3、将步骤1、2所得溶液合并，用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调pH至3.4～3.5，加注射用水至全量，加0.15％的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。

[0085] 将上述7个实施例制得的产品和市购的氢溴酸右美沙芬注射液(阳性对照品)放置于60℃恒温恒湿箱中，于第5、10天取样检定，结果与0天比较：有关物质、含量按高效液相色谱法测定(见表2)。

[0086] 表2

[0087]

[0088] 结果表明；实施例1与对照实施例1-6、阳性对照品比较，pH、有关物质、含量稳定性有明显的优势，乳酸和山梨酸和聚乙二醇2000的联合使用较单独使用有明显的优势。

[0089] 将本发明实施例1制备的氢溴酸右美沙芬注射液和对照实施例1-6，市售的氢溴酸右美沙芬注射液进行长期稳定性考察(25℃±2℃。，RH60％±10％)，结果见表3：

[0090] 表3

[0091]

[0092]

[0093]