一种治疗带状疱疹的中药醇质体凝胶贴剂及其制备方法

摘要

一种治疗带状疱疹的中药醇质体凝胶贴剂，其特征是该贴剂疗效成分为中药组合物，压敏胶为乳剂型聚丙烯酸酯。所述中药组合物按重量百分比计算，由甘草醇质体30%，龙胆草、白芍、柴胡、当归、生地、川芎、川楝子水混煎液60%，聚乙烯醇2%，桅子1%，乳香3%，青黛1%，冰片3%配方组成。本贴剂药效学研究表明，对早中期的带状疱疹疗效良好，特别是在缩短病程，促进皮疹消退，减轻局部疼痛方面有较好的作用。本贴剂用药简单，使用方便，且疗效好、见效快，镇痛作用强，无不良反应，开发应用将产生良好社会效益和经济效益。

权利要求

1.一种治疗带状疱疹的中药醇质体凝胶贴剂的制备方法，其特征是包括以下步骤：

（1）按需称取甘草，粉碎，按甘草重量计，加入10倍量30%乙醇，加氨水调pH8.5~9.5，于 80℃~90℃回流2 h，立即用三层纱布滤出药渣，滤液趁热过0.45μm滤膜后回收乙醇得水液1；向药渣加甘草重量8倍量的30%乙醇，加氨水调pH8.5~9.5，于 80℃~90℃回流

1 h，立即用三层纱布滤出药渣，滤液趁热过0.45μm滤膜后回收乙醇得水液2；合并水液1和水液2，真空浓缩至甘草酸含量≥50%，水分含量15%~30%，其余为甘草酸以外的甘草提取物，如此得到浓缩的甘草提取物；

（2）按浓缩的甘草提取物︰大豆磷脂︰胆固醇︰无水乙醇为1︰4︰0.03︰60的重量比，先将无水乙醇加入大豆磷脂和胆固醇的混合物中，搅拌溶解后加入浓缩的甘草提取物，并以高速分散均质机3000r/min均质1min，再经高压均质机常温均质10分钟即得甘草醇质体；

（3）分别称取1/5甘草量的龙胆草、白芍、柴胡、当归、生地、川芎、川楝子，混合粗粉碎后加混合药粉的10倍重量水1h先后煎煮两次，合并煎煮液，趁热过0.45μm滤膜后真空浓缩至中药组合物配方量，加入中药组合物配方量的聚乙烯醇，使其自然溶胀溶解得中药水凝胶；所述的中药组合物的配方为：甘草醇质体30%，龙胆草、白芍、柴胡、当归、生地、川芎、川楝子水混煎液60%，聚乙烯醇2%，栀子1%，乳香3%，青黛1%，冰片3%；

（4）分别称取中药组合物配方量的栀子、乳香、青黛、冰片，混合，超微粉碎得纳米级中药粉；

（5）将甘草醇质体加入中药水凝胶中，边搅拌边撒入纳米级中药粉，以高速分散均质机

3000r/min均质1min，再经高压均质机常温均质10分钟即得中药组合物；

（6）在防粘纸底层均匀涂布乳剂型聚丙烯酸酯，中层均匀涂上中药组合物，上层再均匀涂布乳剂型聚丙烯酸酯，覆盖弹力布，切割成规定大小密封保存。

说明书

一种治疗带状疱疹的中药醇质体凝胶贴剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种治疗带状疱疹的中药醇质体凝胶贴剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 带状疱疹是临床上较常见的急性疱疹样皮肤病，由水痘、带状疱疹病毒所致，一般多在春季发病。对本病的治疗，现代医学常用病毒唑、消炎痛和维生素类药物，但疗效很不理想。带状疱疹是一种可治愈性疾病,但带状疱疹消退后,患部遗留长时间疼痛,称之为带状疱疹后遗神经痛(postherpetic neuralgia,PHN),治疗比较困难。该病在老年患者中发生率较高,且临床症状较重,疼痛常持续数月甚至数年。本病发病机制还不十分清楚,临床治疗十分棘手,患者不仅疼痛异常,而且昼夜不安,难以入睡,还不时伴有难以忍受的瘙痒,严重影响生活质量。西医包括系统用药、局部用药、神经阻滞、物理疗法等,主要以对症治疗为主,疗效不十分满意。中医药对本病有着丰富的治疗方法和良好临床疗效，目前以汤药内服为主，此外光疗、针灸、穴位注射、穴位按摩治疗、外用酊剂、散剂、橡皮膏等，治疗带状疱疹的中药贴剂还属空白。

发明内容

[0003] 本发明的目的是提供一种治疗带状疱疹的中药醇质体凝胶贴剂及其制备方法。

[0004] 本发明所述的治疗带状疱疹的中药醇质体凝胶贴剂，包括中药组合物和压敏胶，压敏胶为乳剂型聚丙烯酸酯；所述中药组合物按重量百分比计算，由甘草醇质体30%，龙胆草、白芍、柴胡、当归、生地、川芎、川楝子水混煎液60%，聚乙烯醇2%，桅子1%，乳香3%，青黛1%，冰片3%配方组成。

[0005] 本发明还公开制备所述治疗带状疱疹的中药醇质体凝胶贴剂的制备方法，包括以下步骤：

[0006] （1）按需称取甘草，粉碎，按甘草重量计，加入10倍量30%乙醇，加氨水调pH8.5～9.5，于80℃～90℃回流2h，立即用三层纱布滤出药渣，滤液趁热过0.45μm滤膜后回收乙醇得水液1；向药渣加甘草重量8倍量的30%乙醇，加氨水调pH8.5～9.5，于80℃～90℃回流1h，立即用三层纱布滤出药渣，滤液趁热过0.45μm滤膜后回收乙醇得水液2；合并水液1和水液2，真空浓缩至甘草酸含量≥50%，水分含量15%～30%，其余为甘草酸以外的甘草提取物，如此得到浓缩的甘草提取物。

[0007] （2）按浓缩的甘草提取物︰大豆磷脂︰胆固醇︰无水乙醇为1︰4︰0.03︰60的重量比，先将无水乙醇加入大豆磷脂和胆固醇的混合物中，搅拌溶解后加入浓缩的甘草提取物，并以高速分散均质机3000r/min均质1min，再经高压均质机常温均质10分钟即得甘草醇质体。

[0008] （3）分别称取1/5甘草量的龙胆草、白芍、柴胡、当归、生地、、川芎、川楝子，混合粗粉碎后加混合药粉的10倍重量水1h先后煎煮两次，合并煎煮液，趁热过0.45μm滤膜后真空浓缩至中药组合物配方量，加入中药组合物配方量的聚乙烯醇，使其自然溶胀溶解得中药水凝胶。

[0009] （4）分别称取中药组合物配方量的桅子、乳香、青黛、冰片，混合，超微粉碎得纳米级中药粉。

[0010] （5）将甘草醇质体加入中药水凝胶中，边搅拌边撒入纳米级中药粉，以高速分散均质机3000r/min均质1min，再经高压均质机常温均质10分钟即得中药组合物。

[0011] （6）在防粘纸底层均匀涂布乳剂型聚丙烯酸酯，中层均匀涂上中药组合物，上层再均匀涂布乳剂型聚丙烯酸酯，覆盖弹力布，切割成规定大小密封保存。

[0012] 按2010年版《中国药典》二部附录贴剂项下通则检查符合要求；释放度实验表明24h释药90%以上；体外经皮给药实验发现指标成分甘草酸在皮肤内产生蓄积，停止给药3h在角质层和去角质层皮肤仍可检测到甘草酸；药效学研究表明，对早中期的带状疱疹疗效良好，特别是在缩短病程，促进皮疹消退，减轻局部疼痛方面有较好的作用。本贴剂用药简单，使用方便，且疗效好、见效快，镇痛作用强，无不良反应，开发应用将产生良好社会效益和经济效益。

具体实施方式

[0013] 实施例1：

[0014] 1、称取甘草1kg，粉碎，加10倍量30%乙醇，加氨水调pH8.9，于85℃回流2h，立即用三层纱布滤出药渣，滤液趁热过0.45μm滤膜后回收乙醇得水液1；向药渣加8倍量30%乙醇，加氨水调pH9.1，于80℃～90℃回流1h，立即用三层纱布滤出药渣，滤液趁热过
0.45μm滤膜后回收乙醇得水液2；合并水液1和水液2，真空浓缩得甘草提取物0.1721kg，含甘草酸0.1009kg，水分0.0424kg。

[0015] 2、先将10kg无水乙醇加入0.69kg大豆磷脂和0.0052kg胆固醇的混合物中，搅拌溶解后将制备的甘草提取物全部加入，并以高速分散均质机3000r/min均质1min，再经ATS-AH-100D型超高压纳米均质机，在50MPa压力下均质10分钟得甘草醇质体10.63kg。

[0016] 3、分别称取0.2kg的龙胆草、白芍、柴胡、当归、生地、川芎、川楝子，混合粗粉碎后加10倍量水1h先后煎煮两次，合并煎煮液，趁热过0.45μm滤膜后真空浓缩至21.22kg，加入0.6kg聚乙烯醇，使其自然溶胀溶解得中药水凝胶21.6kg。

[0017] 4、分别称取0.3kg桅子、1kg乳香、0.3kg青黛、1kg冰片，混合，超微粉碎得纳米级中药粉2.58kg。

[0018] 5、将甘草醇质体加入中药水凝胶中，边搅拌边撒入纳米级中药粉，以高速分散均质机3000r/min均质1min，再经高压均质机常温均质10分钟即得中药组合物35kg。

[0019] 6、在防粘纸底层均匀涂布乳剂型聚丙烯酸酯，中层均匀涂上中药组合物，上层再均匀涂布乳剂型聚丙烯酸酯，覆盖弹力布，切割成2cm×5cm大小的透皮贴剂共175万片，分别密封保存。该透皮贴剂每片含中药组合物≥16mg，含指标成分甘草酸≥50μg。

[0020] 实施例2：

[0021] 1、称取甘草2kg，粉碎，加10倍量30%乙醇，加氨水调pH8.6，于85℃回流2h，立即用三层纱布滤出药渣，滤液趁热过0.45μm滤膜后回收乙醇得水液1；向药渣加8倍量30%乙醇，加氨水调pH9.2，于90℃回流1h，立即用三层纱布滤出药渣，滤液趁热过0.45μm滤膜后回收乙醇得水液2；合并水液1和水液2，真空浓缩得甘草提取物0.2836kg，含甘草酸0.2369kg，水分0.0618kg。

[0022] 2、先将17kg无水乙醇加入1.1kg大豆磷脂和0.0085kg胆固醇的混合物中，搅拌溶解后将制备的甘草提取物全部加入，并以高速分散均质机3000r/min均质1min，再经ATS-AH-100D型超高压纳米均质机，在50MPa压力下均质10分钟得甘草醇质体17.92kg。

[0023] 3、分别称取0.4kg的龙胆草、白芍、柴胡、当归、生地、川芎、川楝子，混合粗粉碎后加10倍量水1h先后煎煮两次，合并煎煮液，趁热过0.45μm滤膜后真空浓缩至40kg，加入1kg聚乙烯醇，使其自然溶胀溶解得中药水凝胶41kg。

[0024] 4、分别称取0.6kg桅子、2kg乳香、0.6kg青黛、2kg冰片，混合，超微粉碎得纳米级中药粉5.19kg。

[0025] 5、将甘草醇质体加入中药水凝胶中，边搅拌边撒入纳米级中药粉，以高速分散均质机3000r/min均质1min，再经高压均质机常温均质10分钟即得中药组合物64kg。

[0026] 6、在防粘纸底层均匀涂布乳剂型聚丙烯酸酯，中层均匀涂上中药组合物，上层再均匀涂布乳剂型聚丙烯酸酯，覆盖弹力布，切割成2cm×5cm大小的透皮贴剂共350万片，分别密封保存。该透皮贴剂每片含中药组合物≥16mg，含指标成分甘草酸≥50μg。

[0027] 压敏胶系指在轻压力下即能产生粘附而移去时无残余物留下的一类粘性聚合物，目前市场上主要应用的压敏胶主要有聚丙烯酸酯压敏胶；聚异丁烯橡胶型压敏胶；聚硅氧烷型压敏胶。聚异丁烯橡胶型压敏胶价格低廉但性能较差；聚硅氧烷型压敏胶性能较好但价格昂贵；一般的聚丙烯酸酯压敏胶使用时需用大量有机溶剂，成本高也不环保，使用往往造成皮肤泛白甚至损伤；乳剂型聚丙烯酸酯压敏胶对皮肤无刺激，具有高的抗氧化性，不需要添加抗氧剂和稳定剂，具有适宜的玻璃化转变温度和较好的粘性，可以不添加低分子质量的增塑剂或增粘剂，性能良好。

[0028] 实施例3：药效学研究

[0029] 1、研究对象

[0030] 所选对象均来自扬州大学附属医院皮肤科门诊患者,共63例中药贴剂治疗组31例（1例脱落）,对照组32例（1例脱落）。所有入组患者均签写知情通知书。

[0031] 2、诊断标准

[0032] 参照2008年人民卫生出版社出版的皮肤性病学：

[0033] (1)发疹前有轻度乏力、低热、纳差等全身症状;

[0034] (2)患处皮肤自觉灼热或灼痛,触之有明显的痛觉敏感;

[0035] (3)好发部位是肋间神经、颈神经、二叉神经和腰骸神经支配区域;

[0036] (4)皮损常首先出现潮红斑,很快出现粟粒至黄豆大小丘疹,簇状分布而不融合,继之迅速变为水疤,疽壁薄,疙液澄清;

[0037] (5)皮损沿某一周围神经呈带状排列,多发生在身体的一侧,一般不超过[0038] 正中线;

[0039] (6)病程一般2一3周,老年人为3一4周,水疽干涸、结痴脱落后留有暂时性淡红斑或色素沉着:

[0040] (7)尚可有眼带状疤疹、耳带状疤疹等特殊表现"

[0041] 3、治疗方法

[0042] 两组均采用内科综合治疗(包括静滴抗病毒药物阿昔洛韦，口服止痛剂，肌注营养神经药物维生素B1、甲钴胺等综合措施)加局部治疗的方法。对照组使用阿昔洛韦软膏外用，每日4－5次涂抹患处。本发明中药贴剂治疗组按皮损大小使用,每7日为1疗程,根据病情,连续2个疗程,若患者皮损消退,疼痛消失,既可停止中药贴剂。若局部皮损水疤)ICm,可行疤液抽取术后,再外贴药物。治疗期间禁饮酒,避免食用辛辣!刺激食物,避免皮损处搔抓等机械性刺激,以免影响疗效观察"1周为1疗程,连续观察2周,患者于第7、14天复诊,观察并纪录指标。在第30天随访患者,记录是否出现后遗神经痛,并记录出现的例数。

[0043] 4、疗效评定

[0044] 皮损观察指标

[0045] (1)皮损面积:

[0046] 根据2002年版《中药新药临床研究指导原则》及相关文献

[0047] 0分无皮损

[0048] 1分皮损面积<50cm2

[0049] 3分皮损面积50emZ一99Cm2

[0050] 5分皮损面积)100cm2

[0051] (2)红斑:

[0052] 0分无红斑

[0053] 1分淡红斑

[0054] 2分水肿型红斑

[0055] 3分水肿型鲜红斑

[0056] 4分紫红斑

[0057] (3)水疽

[0058] O分无水疤

[0059] 1分轻度水肿或水疤塌陷、结痴

[0060] 2分散在针尖至粟粒大丘疤疹

[0061] 3分密集丘疮疹、水疙

[0062] 4分脓疙、血疽或大疽

[0063] 疼痛观察指标

[0064] 采用六点行为评分法(BRS一6),根据带状疙疹疼痛特点分为六级:

[0065] 0分无疼痛

[0066] 1分有疼痛,但可被轻易忽视

[0067] 2分有疼痛无法忽视,影响日常生活

[0068] 3分有疼痛,无法忽视,干扰注意力

[0069] 4分白天疼痛无法忽视,干扰注意力,夜间疼痛加剧影响睡眠

[0070] 5分存在剧烈疼痛,影响日常生活与睡眠

[0071] 疗效评价标准

[0072] 采用尼莫地平法,将疗效判断标准分为痊愈、显效、有效、无效4个等级"[0073] (1)痊愈:痊愈:≤90%皮疹消退,临床体征消失无疼痛,不留任何后遗症,[0074] 疗效指数≥90%

[0075] (2)显效:≤70%皮损消退，疼痛明显减轻,疗效指数＞60%，<90%

[0076] (3)有效:皮损消退%30%，<70%,疼痛减轻,

[0077] (4)无效:皮损消退<30%,疼痛无明显减轻,疗效指数<30%

[0078] 疗效指数<30%

[0079] 5、研究结果

[0080] 病例入组况

[0081] 本研究共纳入63例带状疱疹患者进入临床试验，随机分组后治疗组31例，30例完成全部试验，脱落1例；对照组32例，31例完成全部试验，脱落1例。共有62例符合方案。治疗组1例因违背治疗方案，按脱落处理，对照组1例因工作原因中断治疗，也按脱落处理。

[0082] 两组均衡性比较

[0083] 从性别来看治疗组31例，其中男性16例，女性15例；对照组30例，其中男性172
例，女性14例。经卡方检验，两组患者性别比较χ=0.127，P=0.810，P>0.05。

[0084] 两组患者年龄分布比较，治疗组31例，18～44岁12例、45～60岁13例、61～75岁6例，平均年龄 对照组30例，18～44岁14例、45～60岁11
例、61～75岁5例，对照组平均年龄 经独立样本t检验，统计量
t=0.064，P=0.891,P>0.05。

[0085] 两组患者病程的比较，治疗组31例，1～3天20例、4～5天11例，平均病程3.25天；对照组30例，1～3天21例、4～5天9例，平均病程3.13天。经卡方检验，两组患者2
统计量χ=0.473，P=0.613，P>0.05。

[0086] 两组患者发病部位比较，治疗组31例，发病部位为肩颈上肢部的5例、胸胁部的8例、腰腹部的14例、臀部下肢部4例；对照组30例，发病部位为肩颈上肢部的4例、胸胁部的2
9例、腰腹部的12例、臀部下肢部5例。经卡方检验，两组患者统计量χ=0.757，P=0.823，P>0.05。

[0087] 两组患者病症量化总积分比较，治疗组31例， 对照组30例，经独立样本t检验，统计量t=0.216，P=0.753,P>0.05。

[0088] 7、疗效分析

[0089] 两组患者皮损积分比较

[0090] 从表1-2可以看出，在皮损消退方面，两组患者在治疗后，两组患者在治疗后的第1、11、14天，差异无统计学意义，而在治疗后第2、3、4、7、9天，治疗组优于对照组。

[0091] 表1两组患者治疗后第一周的皮损积分变化比较

[0092]

[0093] 表2两组患者治疗后第二周的皮损积分变化比较

[0094]

[0095] 经成组t检验，治疗后第1、11、14天两组比较P均>0.05；治疗后第2、3、4、7、9天，两组积分的比较P均<0.05

[0096] 治疗组治疗前与治疗后比较，t=23.103，P<0.001，治疗前后差异有统计学意义；对照组治疗前与治疗后比较，t=20.107，P<0.001,治疗前后差异有统计学意义。

[0097] 两组患者疼痛积分比较

[0098] 从表3-4可以看出，在疼痛缓解方面，两组患者在治疗后第1、9、11、14天，无差异，而在治疗后第2、3、4、7天，治疗组优于对照组。

[0099] 表3两组患者治疗后第一周疼痛积分变化比较

[0100]

[0101] 表4两组患者治疗后第二周疼痛积分变化比较

[0102]

[0103]

[0104] 经成组t检验，治疗后第1、9、11、14天，两组比较P均>0.05；治疗后第2、3、4、7天，两组比较的P均<0.05

[0105] 治疗组治疗前与治疗后比较，t=20.386，P<0.001，治疗前后差异有统计学意义；对照组治疗前与治疗后比较，t=22.013，P<0.001，治疗前后差异有统计学意义。

[0106] 症状消失时间比较

[0107] 从表5可以看出，在止疱时间、结痂时间、脱痂时间上比较，两组比较无差异，而在红斑消退时间、止痛时间和疼痛消失时间上，治疗组优于对照组。

[0108] 表5两组症状消失时间（天）比较

[0109]

[0110]

[0111] 经成组t检验，两组止疱时间、结痂时间、脱痂时间比较，P值均>0.05；而两组红斑消退时间、止痛时间、疼痛消失时间比较，P值均<0.05

[0112] 外用药治疗时间比较

[0113] 从表6可以看出，两组患者外用药治疗时间无差异。

[0114] 表6两组患者外用药时间（天）比较

[0115]

[0116] 经非参数检验，两组外用药物时间比较，统计量χ2=0.673，P=0.723,P>0.05[0117] 总体疗效比较

[0118] 从表7可以看出，两组患者均有疗效，且两组之间在痊愈率、总显效率和总有效率的差异无统计学意义。

[0119] 表7两组总体疗效比较

[0120]

[0121] 经非参数Mann-Whitney U检验，统计量Z=-0.765，P=0.426，P>0.05[0122] 患者发生后遗神经痛情况分析

[0123] 治疗后第30天，两组患者发生后遗神经痛情况比较见表8。其中治疗组有1例发生后遗神经痛，占总有效例数的3.45%；对照组有2例发生后遗神经痛，占总有效例数的7.41%。两组后遗神经痛的发生率无差异。

[0124] 表8两组患者治疗后发生后遗神经痛情况比较

[0125]