一种基于抗抑郁药物氯丙嗪的超分子球状胶束的制备方法转让专利
申请号 : CN201310579324.0
文献号 : CN103550156B
文献日 : 2015-04-22
发明人 : 刘育 , 秦占斌 , 郭东升 , 高晓宁
申请人 : 南开大学
摘要 :
一种基于抗抑郁药物氯丙嗪的纳米超分子球状胶束的制备方法，通过两亲磺化杯[4]芳烃与抗抑郁药物氯丙嗪盐酸盐超分子相互作用构筑药物载体，将两亲磺化杯[4]芳烃和氯丙嗪盐酸盐溶解于水中，均匀混合后得到纳米超分子球状胶束溶液；通过胶束表面杯芳烃的键合位点非共价修饰靶向剂三甲基壳聚糖，得到表面负载有三甲基壳聚糖的超分子胶束。本发明的优点是：1）制备方法简便，主客体原料用量少；2）药物负载率高，这是由于药物分子是药物载体的构筑单元，这对药物分子起到了固定的作用；3）胶束可以通过表面杯芳烃的键合位点非共价修饰靶向剂三甲基壳聚糖，使其在靶向药物传递领域具有广阔的应用前景。
权利要求 :
1.一种基于抗抑郁药物氯丙嗪的纳米超分子球状胶束的制备方法，其特征在于：通过两亲磺化杯[4]芳烃与抗抑郁药物氯丙嗪盐酸盐超分子相互作用构筑药物载体，所述两亲磺化杯[4]芳烃为下沿全庚基修饰的两亲磺化杯[4]芳烃，将两亲磺化杯[4]芳烃和氯丙嗪盐酸盐溶解于水中，均匀混合后得到纳米超分子球状胶束溶液；通过胶束表面杯芳烃的键合位点非共价修饰靶向剂三甲基壳聚糖，得到表面负载有三甲基壳聚糖的超分子胶束；
所述纳米超分子球状胶束溶液中两亲磺化杯[4]芳烃和氯丙嗪盐酸盐的浓度分别为25 μM和75 μM。
说明书 :
一种基于抗抑郁药物氯丙嗪的超分子球状胶束的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于纳米超分子药物载体制备，特别是一种基于抗抑郁药物氯丙嗪的超分子球状胶束的制备方法。【背景技术】
[0002] 自组装纳米载体在很多领域尤其是药物传递都有着广泛的应用。多种组装体已经被用作药物载体，如磷脂、聚合物、树枝状分子和无机纳米粒子等，参见：1）Vladimir,P.T.Nat.Rev.Drug Discovery2005,4,145-160；2）Vasant,V.R.J.Clin.Pharmacol.1990,30,10-23；3）Samad,A.;Alam,M.I.;Saxena,K.Curr.Pharm.Des.2009,15,2958-2969；4）Liong,M.;Lu,J.;Kovochich,M.;Xia,T.;Ruehm,S.G.;Nel,A.E.;Tamanoi,F.;Zink,J.I.ACS Nano2008,2,889-896。常用的药物载体是先由纳米材料形成组装体，然后将药物分子包封于其中，参见：Mary,E.C.;William,B.L.;Nicholas,A.P.Acc.Chem.Res.2011,44,1061-1070。但此方法的不足之处在于药物的负载率不高（不高于10%）。与此方法相对的，将药物分子通过在特定生理条件下易被破坏的共价键修饰到由高分子形成的纳米载体上可以大大提高药物负载率。然而该方法合成路线冗长而且连接药物分子与高分子的共价键在特定生理条件下不能完全断开进而影响药物的释放效率，参见：Ruth,D.Nat.Rev.Cancer2006,6,688-701。因此药物分子与纳米材料通过非共价共组装形成药物载体为药物载体的构筑提供了一个新的途径。药物分子自身作为构筑单元参与载体的构筑从而提高了药物负载率，同时也避免了复杂的合成，参见：Jeremy,P.K.T.;Sung,H.K.;Fredrik,N.;Eric,A.A.;Robert,M.W.;Zhang,Y.;James,L.H.;Yang,Y.Y.Small2009,5,1504-1507。然而目前关于这方面的报道还很少，主要是因为大多数药物分子并不具备自组装的特性。
[0003] 吩噻嗪类化合物是一类重要的两亲性药物分子，在临床上被用作抗抑郁药物。其中研究最为广泛的是氯丙嗪，其结构是一个疏水的含氮杂环通过短烷基链连接一个荷电胺基。氯丙嗪在临界聚集浓度能自组装成类似胶束的结构，参见：1）Parkanyi,C.;Boniface,C.;Aaron,J.J.;Maafi,M.Spectrochim.Acta1993,12,1715-1720；2）Ford,J.M.;Hait,W.N.Pharmacol.Rev.1990,42,155-199；3）Fowler,G.J.S.;Rees,R.C.;Devonshire,R.Photochem.Photobiol.1990,52,489-494；4）Ramu,A.;Ramu,N.;Cancer Chemother.Pharmacol.1992,30,165-173；5）Attwood,D.Adv.Colloid Interface Sci.1995,55,271-303。因此，氯丙嗪可以用作药物共组装的理想药物模型。
[0004] 杯芳烃是由对位取代的苯酚和甲醛缩合而成的一类大环寡聚物，参见：Asfari,M.-Z.; V.;Harrowfield,J.;Vicens,J.Calixarenes,Kluwer
Academic Publishers,Dordrecht,2001。通过简单的修饰可以得到多种衍生物。杯芳烃的研究是由设计具有识别特性的主体分子开始。然而杯芳烃的特性并不局限于此。经过一定的修饰，杯芳烃还可以应用于组装体的构筑，参见：1）Mulder,A.;Auletta,T.;Sartori,A.;Ciotto,S.D.;Casnati,A.;Ungaro,R.;Huskens,J.;Reinhoudt,D.N.J.Am.Chem.Soc.2004,126,6627-6636；2）Arduini,A.;Demuru,D.;Pochini,A.;Secchi,A.Chem.Commun.2005,645-647；3）Arduini,A.;Ciesa,F.;Fragassi,M.;Pochini,A.;Secchi,A.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,278-281；4）Rudkevich,D.M.Bull.Chem.Soc.Jpn.2002,75,393-413；5）Helttunena,K.;Shahgaldian,P.New J.Chem.2010,34,2704-2714。通过在杯芳烃两端分别修饰亲水基团和亲脂基团可得到两亲性杯芳烃，其刚性锥式构型是形成球状胶束的理想结构，参见：1）Shinkai,S.;Mori,S.;Koreishi,H.;Tsubake,T.;Manabe,O.J.Am.Chem.Soc.1986,108,2409-2416；2）Shinkai,S.;Kawabata,H.;Arimura,T.;Matsuda,T.;Satoh,H.;Manabe,O.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.11989,1073-1074；3）Shinkai,S.;Arimura,T.;Araki,K.;Kawabata,H.;Satoh,H.;Tsubaki,T.;Manabe,O.;Sunamoto,J.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.11989,2039-2045；
4）Arimori,S.;Nagasaki,T.;Shinkai,S.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.21995,679-683；
5）Basílio,N.;García-Río,L.;Martin-Pastor,M.J.Phys.Chem.B2010,114,4816-4820；
6）Basílio,N.;García-Río,L.ChemPhysChem2012,13,2368-2376；7）Basílio,N.;García-Río,L.;Martin-Pastor,M.Langmuir2012,28,2404-2414；8）Sansone,F.;Dudic,M.;Donofrio,G.;Rivelli,C.;Baldini,L.;Casnati,A.;Cellai,S.;Ungaro,R.J.Am.Chem.Soc.2006,128,14528-14536；9）Consoli,G.M.L.;Granata,G.;Nigro,R.L.;Malandrino,G.;Geraci,C.Langmuir2008,24,6194-6200。
【发明内容】
Academic Publishers,Dordrecht,2001。通过简单的修饰可以得到多种衍生物。杯芳烃的研究是由设计具有识别特性的主体分子开始。然而杯芳烃的特性并不局限于此。经过一定的修饰，杯芳烃还可以应用于组装体的构筑，参见：1）Mulder,A.;Auletta,T.;Sartori,A.;Ciotto,S.D.;Casnati,A.;Ungaro,R.;Huskens,J.;Reinhoudt,D.N.J.Am.Chem.Soc.2004,126,6627-6636；2）Arduini,A.;Demuru,D.;Pochini,A.;Secchi,A.Chem.Commun.2005,645-647；3）Arduini,A.;Ciesa,F.;Fragassi,M.;Pochini,A.;Secchi,A.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,278-281；4）Rudkevich,D.M.Bull.Chem.Soc.Jpn.2002,75,393-413；5）Helttunena,K.;Shahgaldian,P.New J.Chem.2010,34,2704-2714。通过在杯芳烃两端分别修饰亲水基团和亲脂基团可得到两亲性杯芳烃，其刚性锥式构型是形成球状胶束的理想结构，参见：1）Shinkai,S.;Mori,S.;Koreishi,H.;Tsubake,T.;Manabe,O.J.Am.Chem.Soc.1986,108,2409-2416；2）Shinkai,S.;Kawabata,H.;Arimura,T.;Matsuda,T.;Satoh,H.;Manabe,O.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.11989,1073-1074；3）Shinkai,S.;Arimura,T.;Araki,K.;Kawabata,H.;Satoh,H.;Tsubaki,T.;Manabe,O.;Sunamoto,J.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.11989,2039-2045；
4）Arimori,S.;Nagasaki,T.;Shinkai,S.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.21995,679-683；
5）Basílio,N.;García-Río,L.;Martin-Pastor,M.J.Phys.Chem.B2010,114,4816-4820；
6）Basílio,N.;García-Río,L.ChemPhysChem2012,13,2368-2376；7）Basílio,N.;García-Río,L.;Martin-Pastor,M.Langmuir2012,28,2404-2414；8）Sansone,F.;Dudic,M.;Donofrio,G.;Rivelli,C.;Baldini,L.;Casnati,A.;Cellai,S.;Ungaro,R.J.Am.Chem.Soc.2006,128,14528-14536；9）Consoli,G.M.L.;Granata,G.;Nigro,R.L.;Malandrino,G.;Geraci,C.Langmuir2008,24,6194-6200。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是针对上述技术分析，提供一种基于抗抑郁药物氯丙嗪的超分子球状胶束的制备方法，该纳米超分子球状胶束基于两亲性磺化杯[4]芳烃与氯丙嗪的共组装，磺化杯[4]芳烃的存在能够使氯丙嗪组装成大尺寸的球状胶束，此外由于杯芳烃的主客体识别位点位于胶束外表面且未被占用，因此能够通过超分子非共价相互作用将一些靶向剂修饰于胶束表面使其用于特定的靶向药物传递。
[0006] 本发明的技术方案：
[0007] 一种基于抗抑郁药物氯丙嗪的纳米超分子球状胶束的制备方法，通过两亲磺化杯[4]芳烃（SC4AH）与抗抑郁药物氯丙嗪盐酸盐（CPZ）超分子相互作用构筑药物载体，所述两亲磺化杯[4]芳烃为下沿全庚基修饰的两亲磺化杯[4]芳烃（SC4AH），将两亲磺化杯[4]芳烃和氯丙嗪盐酸盐溶解于水中，均匀混合后得到纳米超分子球状胶束溶液；通过胶束表面杯芳烃的键合位点非共价修饰靶向剂三甲基壳聚糖（TMC），得到表面负载有三甲基壳聚糖的超分子胶束。
[0008] 所述纳米超分子球状胶束溶液中两亲磺化杯[4]芳烃和氯丙嗪盐酸盐的浓度分别为25μM和75μM。
[0009] 本发明的优点是：1）制备方法简便、原料用量少、成本低；2）药物负载率高，这是由于药物分子是药物载体的构筑单元，对药物分子起到了固定的作用；3）超分子球状胶束溶液可以通过表面杯芳烃的键合位点非共价修饰靶向剂，使其在靶向药物传递领域具有广阔的应用前景。【附图说明】
[0010] 图1为通过非共价共组装构筑超分子组装体示意图。
[0011] 图2为两亲磺化杯[4]芳烃的临界聚集浓度图。
[0012] 图3为氯丙嗪盐酸盐的临界聚集浓度图。
[0013] 图4为两亲磺化杯[4]芳烃与氯丙嗪盐酸盐在摩尔比1：3下的临界聚集浓度图。
[0014] 图5为两亲磺化杯[4]芳烃和氯丙嗪盐酸盐超分子组装的球状胶束的动态光散射图。
[0015] 图6为两亲磺化杯[4]芳烃和氯丙嗪盐酸盐Z超分子组装的球状胶束的高分辨透射电子显微镜图像。【具体实施方式】
实施例：
实施例：
[0016] 一种基于抗抑郁药物氯丙嗪的超分子球状胶束的制备方法，将SC4AH和CPZ溶解于水中，均匀混合后得到超分子胶束，所述超分子胶束溶液中SC4AH和CPZ的浓度分别为25μM和75μM。
[0017] 图1为通过非共价共组装构筑超分子球状胶束示意图。
[0018] SC4AH和CPZ均具有两亲性，如图2所示，SC4AH的临界聚集浓度为210μM；如图3所示，CPZ的临界聚集浓度为140μM；如图4所示，固定SC4AH和CPZ摩尔比为1：3时SC4AH+CPZ的临界聚集浓度为12μM。
[0019] 该超分子胶束的粒径和形貌分别通过动态光散射和高分辨透射电子显微镜所表征，图5为SC4AH和CPZ超分子组装的球状胶束的动态光散射图；图6为SC4AH和CPZ超分子组装的球状胶束的高分辨透射电子显微镜图像。
[0020] 该超分子胶束中CPZ的负载率通过核磁测定为46%。
[0021] 将上述制备的超分子球状胶束，通过共组装胶束表面杯芳烃的键合位点非共价修饰靶向剂三甲基壳聚糖（TMC），得到表面负载有TMC的超分子胶束，方法如下：
[0022] 1）将SC4AH和CPZ溶解于水中，均匀混合后得到超分子胶束溶液目标物。加入TMC溶液，均匀混合后得到表面负载有TMC的超分子胶束溶液目标物。所述超分子胶束溶液中SC4AH、CPZ和TMC的浓度分别为25μM，75μM和20μg/mL。
[0023] 2）对负载TMC前后的胶束进行zeta电位的测定，负载TMC之前胶束的zeta电位为-16.18mV，而负载后胶束的zeta电位为-7.28mV。通过zeta电位的变化，可以证明TMC通过季铵正离子与杯芳烃通过超分子相互作用被负载于胶束的表面。