一种4-甲氧基-N,N′-二取代苯基-1,3-苯二磺酰胺类化合物及其应用

摘要

一种4-甲氧基- N,N′-二取代苯基-1,3-苯二磺酰胺类化合物的制备方法，步骤如下：合成目标物粗品，将芳胺化合物与4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯加入溶剂a中并混合均匀，在-5至80℃温度下反应4-120h，蒸馏除去溶剂得到目标物粗品；粗品重结晶，将上述目标物粗品干燥后加入溶剂b，加热至沸腾，冷却至室温后过滤静置，即可制得目标物纯品，用于制备抑制血小板聚集药物。本发明的优点是：该4-甲氧基- N,N′-二取代苯基-1,3-苯二磺酰胺类化合物具有很强抗血小板聚集活性，其制备方法工艺简单、易于实施，收率可达25-99%，为今后进一步深入研究和开发新的抗血小板聚集药物及应用打下良好基础。

权利要求

1.一种4-甲氧基- N,N′-二取代苯基-1,3-苯二磺酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物为：化合物4-甲氧基-N,N′-二(4-氟苄基)-1,3-苯二磺酰胺(代号：PN463)、

4-甲氧基-N,N′-二(2-氟苄基)-1,3-苯二磺酰胺(代号：PN466)和4-甲氧基-N,N′-二(2,3-二甲基苯基)-1,3-苯二磺酰胺(代号：PN476)。

2.根据权利要求1所述化合物4-甲氧基-N,N′-二(4-氟苄基)-1,3-苯二磺酰胺、

4-甲氧基-N,N′-二(2-氟苄基)-1,3-苯二磺酰胺和4-甲氧基-N,N′-二(2,3-二甲基苯基)-1,3-苯二磺酰胺在制备抗血小板聚集的药物中的应用。

说明书

一种4-甲氧基- N,N′-二取代苯基-1,3-苯二磺酰胺类

化合物及其应用

技术领域

[0001] 本发明涉及抗血小板聚集药物，特别是一种4-甲氧基- N,N′-二取代苯基-1,3-苯二磺酰胺类化合物及其应用。

背景技术

[0002] 抗血小板聚集药物是指可抑制血小板的粘附和聚集功能，阻抑血栓形成的药物，因此在治疗血栓病中发挥重要作用。

[0003] 近年来，为了发现更新更有效和更广谱的抗血小板聚集新药，本发明对4-甲氧基- N,N′-二取代苯基-1,3-苯二磺酰胺类化合物做了进一步研究。结果发现，其中四个化合物，具有很高的抗血小板聚集活性，均具有开发为新的抗血小板聚集药物的前景。本发明涉及的4-甲氧基- N,N′-二取代苯基-1,3-苯二磺酰胺类化合物包括：4-甲氧基-N,N′-二(4-氟苄基)-1,3-苯二磺酰胺、4-甲氧基-N,N′-二(2-氟苄基)-1,3-苯二磺酰胺、4-甲氧基-N,N′-二(4-氟苯乙基)-1,3-苯二磺酰胺和4-甲氧基-N,N′-二(2,3-二甲基苯基)-1,3-苯二磺酰胺。目前尚无关于本发明权利的四个4-甲氧基- N,N′-二取代苯基-1,3-苯二磺酰胺类化合物的专利报道；也未见有关本发明的相关文献报道。

发明内容

[0004] 本发明的目的在于提供新的具有抗血小板聚集药物前景的一种4-甲氧基- N,N′-二取代苯基-1,3-苯二磺酰胺类化合物，所述化合物具有较高的抗血小板聚集活性，具有开发为新的抗血小板聚集药物的前景。

[0005] 本发明的技术方案：

[0006] 一种4-甲氧基- N,N′-二取代苯基-1,3-苯二磺酰胺类化合物，包括4-甲氧基-N,N′-二(4-氟苄基)-1,3-苯二磺酰胺、4-甲氧基-N,N′-二(2-氟苄基)-1,3-苯二磺酰胺、4-甲氧基-N,N′-二(4-氟苯乙基)-1,3-苯二磺酰胺和4-甲氧基-N,N′-二(2,3-二甲基苯基)-1,3-苯二磺酰胺。

[0007] 一种所述4-甲氧基- N,N′-二取代苯基-1,3-苯二磺酰胺类化合物的制备方法，步骤如下：

[0008] 1）合成目标物粗品：将芳胺化合物与4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯加入溶剂a中并混合均匀，在-5至80℃温度下反应4-120h，蒸馏除去溶剂得到目标物粗品；

[0009] 2）粗品重结晶：将上述目标物粗品干燥后加入溶剂b，加热至沸腾，冷却至室温后过滤静置，即可制得目标物纯品。

[0010] 所述芳胺化合物为对氟苄胺、邻氟苄胺、对氟苯乙胺或2,3-二甲基苯胺，芳胺化合物与4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯的摩尔比为2:1。

[0011] 所述溶剂a为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷或丙酮，溶剂b为四氢呋喃、二氧六环、二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、冰乙酸或吡啶，溶剂a、溶剂b与4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯的用量比为10ml：20-40 ml ：0.75 g。

[0012] 一种所述4-甲氧基- N,N′-二取代苯基-1,3-苯二磺酰胺类化合物的应用，用于制备抑制血小板聚集药物。

[0013] 本发明的优点是：该4-甲氧基- N,N′-二取代苯基-1,3-苯二磺酰胺类化合物具有很强抗血小板聚集活性，其制备方法工艺简单、易于实施，收率可达25-99%，为今后进一步深入研究和开发新的抗血小板聚集药物及应用打下良好基础。

具体实施方式

[0014] 根据文献报导和本发明申请人实验室多年研究工作成果，本申请人设计并合成了四个磺酰胺类化合物，并对获得的目标化合物进行体外抗血小板聚集活性初筛药理研究试验。结果发现每个化合物均具有高的抗血小板聚集活性，具有开发为新的抗血小板聚集药物的前景。目标化合物的结构已经由红外光谱和核磁共振谱确证。

[0015] 实施例1：

[0016] 一种4-甲氧基-N,N′-二(4-氟苄基)-1,3-苯二磺酰胺（C21N2O5S2F2H20）的制备方法，步骤如下：

[0017] 1）将0.63g (5mmol)对氟苄胺与0.75 g（2.5mmol）4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯加入10ml乙酸乙酯中并混合均匀，在0℃温度下反应24h，蒸馏除去溶剂得到目标物粗品；

[0018] 2）将上述目标物粗品干燥后放在单口瓶中，加入25ml丙酮，加热至沸腾，冷却至室温后过滤静置，即可制得目标物纯品。用丙酮重结晶后得到透明状目标物结晶0.98 g。收率：82.7 %，mp：164.5-166.8C。该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为PN463。

[0019] 通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证PN463结构：IR (KBr, -1 1cm ):3267.1, 1586.7, 1502.3, 1348.5, 1170.3, 850.1; H-NMR(CDCl3)
δ:8.37(d,1H,-C6H3), 7.99(dd,1H,-C6H3), 7.23(q, 2H, -C6H4), 7.16(q, 2H, -C6H4),7.01(t, 2H, -C6H4), 6.94(t, 2H, -C6H4), 5.17(t, 1H, -NH), 4.83(t, 1H, -NH), 4.15(t, 4H, -CH2), 3.96(s, 3H, -OCH3).

[0020] 实施例2：

[0021] 一种4-甲氧基-N,N′-二(2-氟苄基)-1,3-苯二磺酰胺（C21N2O5S2F2H20）的制备方法，步骤如下：

[0022] 1）将0.63g (5mmol) 邻氟苄胺与0.75 g（2.5mmol）4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯加入10ml二氯甲烷中并混合均匀，在0℃温度下反应30h，蒸馏除去溶剂得到目标物粗品；

[0023] 2）将上述目标物粗品干燥后放在单口瓶中，加入30ml无水乙醇，加热至沸腾，冷却至室温后过滤静置，即可制得目标物纯品。用无水乙醇重结晶后得到白色目标物结晶0.8 og。收率：65.89%，mp：169.1-171.2C。该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为PN466。

[0024] 通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证PN466结构：IR (KBr,cm-1)：1
3271.1, 1601.4, 1565.9, 1356.7, 1150.6, 763.2;H-NMR (CDCl3) δ: 8.15(d, 1H, -C6H3), 7.80(dd,1H,-C6H3), 6.95-7.35(m, 8H, -C6H4), 6.69(d, 1H, -C6H3), 5.69(t,
1H, -NH), 5.11(t, 1H, -NH), 4.32(d, 2H, -CH2C6H4), 4.28(d, 2H, -CH2C6H4),
3.87(s, 3H, -OCH3).

[0025] 实施例3：

[0026] 一种4-甲氧基-N,N′-二(4-氟苯乙基)-1,3-苯二磺酰胺（C23N2O5S2F2H24））的制备方法，步骤如下：

[0027] 1）将0.7g (5mmol) 对氟苯乙胺与0.75 g（2.5mmol）4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯加入10ml丙酮中并混合均匀，在0℃温度下反应24h，蒸馏除去溶剂得到目标物粗品；

[0028] 2）将上述目标物粗品干燥后放在单口瓶中，加入20ml甲醇，加热至沸腾，冷却至室温后过滤静置，即可制得目标物纯品。用甲醇重结晶后得到白色目标物结晶0.65 g。o
收率：52.0%，mp：151.6-153.1C。该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为PN468。

[0029] 通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证PN468结构：IR（KBr）-1cm ：3190.62 , 1605.7, 1586.2, 1488.8, 1108.12, 817.0, 1259.5, 1059.5；
1
H-NMR(CDCl3): 8.46 (s, 1H, -C6H3), 7.98 (dd, 1H, -C6H3), 7.37 (d, 1H, -C6H3),
7.25-7.34 (m, 8H, -C6H4), 5.04 (t, 1H, -NH), 4.78 (t, 1H, -NH), 3.68 (s, 3H, -OCH3), 3.40 (m,4H,2×-NHCH2), 2.78 (dd, 4H, 2×-CH2C6H4)。

[0030] 实施例4：

[0031] 一种4-甲氧基-N,N′-二(2,3-二甲基苯基) -1,3-苯二磺酰胺（C23N2O5S2H26）的制备方法，步骤如下：

[0032] 1）将0.61g (5mmol) 2,3-二甲基苯胺与0.75 g（2.5mmol）4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯加入10ml四氢呋喃中并混合均匀，在25℃温度下反应36h，蒸馏除去溶剂得到目标物粗品；

[0033] 2）将上述目标物粗品干燥后放在单口瓶中，加入40ml四氢呋喃，加热至沸腾，冷却至室温后过滤静置，即可制得目标物纯品。用四氢呋喃重结晶后得到白色粉末状目标物o固体0.6 g。收率：50.42%，mp：210.7-212.9C。该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为PN476。

[0034] 通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证PN476结构：IR（KBr）-1 1cm ：3450.71, 1586.85, 1487.32, 1317.45, 1168.12, 566.98；H-NMR (CDCl3):
8.26(d,1H,-C6H3), 7.98(dd,1H, -C6H3), 6.91-7.08（m,6H,-NHC6H3-）, 6.82（d,1H, -C6H3）, 6.72(s,1H,-NH-), 6.28(s, 1H, -NH-), 4.08 (s,3H,-OCH3),2.22-2.28 (t,
12H, 4×-CH3).

[0035] 将上述制备的4-甲氧基- N,N′-二取代苯基-1,3-苯二磺酰胺类化合物用于制备抑制血小板聚集药物。

[0036] 依Born比浊法测得四个新化合物的胶原诱导体外抗血小板聚集活性，测定结果见表1。

[0037] 表1吡考他胺衍生物对胶原诱导大鼠血小板聚集反应的抑制作用

[0038]