顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法

摘要

式（I）所示的一类顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，以取代或未取代的吡咯-2-甲酸，或取代或未取代的吡啶-2-甲酸，或取代或未取代的吲哚-2-甲酸为起始原料，采用Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物2（如Scheme4）的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成，成功构建顺式稠环的β-内酰胺骨架作为关键步骤。本发明原料简单易得，价格低廉，实验操作简单，路线短，收率高，具有很高的原子经济性，废弃物少，对环境良好，底物适用范围宽，普适性好，能高效地得到手性保持的光学活性β-内酰胺类化合物。

权利要求

1.顺式稠环的β-内酰胺化合物5的合成方法，其特征在于所述方法的反应流程如Scheme 4，以光学活性的L-proline为起始原料，首先将L-proline分子中的N原子保护起来得到化合物1，接着用5-甲氧基-8-氨基喹啉与化合物1的羧基反应生成酰胺化合物2，化合物2在Pd(OAc)2为催化剂，AgOAc为氧化剂，通过钯催化对化合物2的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成得到化合物3，化合物3脱保护得到化合物4，化合物4再进一步脱去保护基Cbz得到化合物5，反应条件：a)CbzCl,NaOH,THF/H2O,室温,4h,95％；b)5-甲氧基-8-氨基喹啉,EDCI,DMAP,CH2Cl2,室温,12h,98％；c)10mol％Pd(OAc)2,1.2equiv AgOAc,6.8equiv C6F5I,微波,

160℃,1.5h,86％；d)3equiv硝酸铈铵,CH3CN/H2O,0℃,1h,66％；e)Pd/C,H2,MeOH,室温,

24h,83％。

2.顺式稠环的β-内酰胺化合物13的合成方法，其特征在于所述方法的反应流程如Scheme 5，以光学活性的(S)-吲哚-2-甲酸，即化合物8为起始原料，首先将化合物8分子中的N原子保护起来得到化合物9，接着用5-甲氧基-8-氨基喹啉与化合物9的羧基反应生成酰胺化合物10，化合物10在Pd(OAc)2为催化剂，AgOAc为氧化剂，通过钯催化对化合物10的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成得到化合物11，化合物11脱保护得到化合物12，化合物12再进一步脱去保护基Cbz得到化合物13，反应条件：a)CbzCl,NaOH,THF/H2O,室温,4h；b)5-甲氧基-8-氨基喹啉,EDCI,DMAP,CH2Cl2,室温,12h；c)10mol％Pd(OAc)2,1.2equiv AgOAc,6.8equiv C6F5I,微波,160℃,

1.5h；d)3equiv硝酸铈铵,CH3CN/H2O,0℃；e)Pd/C,H2,MeOH,室温,24h。

3.顺式稠环的β-内酰胺化合物21的合成方法，其特征在于所述方法的反应流程如Scheme 6，以光学活性的(2S,3aS,7aS)-八氢吲哚-2-甲酸，即化合物16为起始原料，首先将化合物16分子中的N原子保护起来得到化合物17，接着用5-甲氧基-8-氨基喹啉与化合物17的羧基反应生成酰胺化合物18，化合物18在Pd(OAc)2为催化剂，AgOAc为氧化剂，通过钯催化对化合物18的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成得到化合物19，化合物19脱保护得到化合物20，化合物20再进一步脱去保护基Cbz得到化合物21，反应条件：a)CbzCl,NaOH,THF/H2O,室温,4h；b)5-甲氧基-8-氨基喹啉,EDCI,DMAP,CH2Cl2,室温,12h；c)10mol％Pd(OAc)2,1.2equiv AgOAc,6.8equiv C6F5I,微波,160℃,

1.5h；d)3equiv硝酸铈铵,CH3CN/H2O,0℃；e)Pd/C,H2,MeOH,室温,24h。

4.顺式稠环的β-内酰胺化合物39的合成方法，其特征在于所述方法的反应流程如Scheme 8，以光学活性的(2S)-吡啶-2-甲酸,即化合物34为起始原料，首先将化合物34分子中的N原子保护起来得到化合物35，接着用5-甲氧基-8-氨基喹啉与化合物35的羧基反应生成酰胺化合物36，化合物36在Pd(OAc)2为催化剂，AgOAc为氧化剂，通过钯催化对化合物36的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成得到化合物37，化合物37脱保护得到化合物38，化合物38再进一步脱去保护基Cbz得到化合物39，反应条件：a)CbzCl,NaOH,THF/H2O,室温,4h；b)5-甲氧基-8-氨基喹啉,EDCI,DMAP,CH2Cl2,室温,12h；c)10mol％ Pd(OAc)2,1.2equiv AgOAc,6.8equiv C6F5I,微波,160℃,

1.5h；d)3equiv硝酸铈铵,CH3CN/H2O,0℃；e)Pd/C,H2,MeOH,室温,24h。

说明书

顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学合成领域，具体地，涉及式（I）所示的一类顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法。

背景技术

[0002] 碳青霉素烯类抗生素（如亚胺培南）是一类用于治疗细菌感染的非常重要的药物，在临床上已经使用了二十多年。然而，近些年一些假单胞菌菌株通过失去膜孔蛋白或表达β-内酰胺酶的方式对碳青霉素烯类抗生素产生耐药性。这些β-内酰胺酶通过水解的方式使碳青霉素烯类抗生素失活。根据结构可以将数百个已知的β-内酰胺酶分为A—D四种类型。A型的β-内酰胺酶是造成青霉素（penicillin）耐药性的主要因素。由假单胞菌菌株引起的碳青霉素烯类抗生素耐药性主要是由C型β-内酰胺酶（如AmpC）产生的。经过多年研究，科学家们发现了一些β-内酰胺酶抑制剂在与青霉素联用的情况下对A型β-内酰胺酶的表达起到了很好的抑制作用（如头孢菌素与克拉维酸钾联用）。到目前，虽然报道了一些对C型β-内酰胺酶有抑制活性的化合物，但仍然没有用于临床的上市的C型β-内酰胺酶抑制剂。最近，Merk公司的研发人员发现具有式（II）结构的β-内酰胺化合物具有良好的C型β-内酰胺酶抑制活性，特别是MK-8712具有很好的体外和体内活性，已经进入到临床前的研究阶段（Blizzard et al.,Bioorg.Med.Chem Lett.2010,20,918-921;Chen et al.,Bioorg.Med.Chem Lett.2011,21,4267-4270;Blizzard,et al.,WO2008039420A2,2008）。这为寻找用于临床的C型β-内酰胺酶抑制剂带来了很大的希望。

[0003]

[0004] 目前用于合成β-内酰胺化合物式（II）的路线主要是基于Staudinger和Mitsunobu环化反应，分别如Scheme1，Scheme2和Scheme3所示，但三种路线方法都存在不同程度的缺点。

[0005]

[0006] 第一条路线如Scheme1所示，是瑞士Hoffmann-La Roche公司的研发人员发展的合成路线（Heinze-Krauss,et al.,J.Med.Chem.1998,41,3961-3971.;Hubschwerlen,et al.,J.Med.Chem.1998,41,3972-3975。该路线是以分子间的Staudinger反应为关键步骤，存在路线长，多次使用官能团保护和脱保护技术，有些步骤收率低的缺点。

[0007]

[0008] 第二条路线如Scheme2所示，采用Mitsunobu环化反应为关键步骤（Miller et al.,Tet.Lett.1997,38,167）。但存在着底物使用范围窄，试剂昂贵的不利因素。

[0009]

[0010] 第三条路线如Scheme3所示，采用分子内的Staudinger反应为关键步骤（Muller,et al.,WO2009037229A1,2009），但需要使用手性辅基，存在立体和对映选择性的问题。

发明内容

[0011] 针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一类顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，本方法采用Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物2（如Scheme4）的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成，成功构建順式稠环的β-内酰胺骨架作为关键步骤。该方法可实现原料简单易得，价格低廉，实验操作简单，路线短，收率高，具有很高的原子经济性，与文献方法相比产生的废弃物少，对环境良好。

[0012] 为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

[0013] 式（I）所示的一类顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，

[0014]

[0015] 式中β-内酰胺化合物的A，B环是顺式构象；X、Y是相互独立的H或C1-12的直链或支链的烃基、芳基、烷氧基、羟基、酰氧基或氨基，或者X与Y形成取代或未取代的5～8元环，所述的5～8元环含或不含杂原子，所述的杂原子是N、O、S；n是0或1；R2是H或C1-12的直链或支链的烃基、芳基、烷氧基或酰氧基；R3是取代或未取代的5～8元环，所述的5～8元环含或不含杂原子，所述的杂原子是N、O、S；

[0016] 该合成方法以取代或未取代的吡咯-2-甲酸，或取代或未取代的吡啶-2-甲酸，或取代或未取代的吲哚-2-甲酸为起始原料，首先将N原子保护起来得到化合物1，接着用5-甲氧基-8氨基-喹啉与底物的羧基反应生成酰胺化合物2，化合物2在Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成得到3，化合物3脱保护得到化合物4，化合物4再进一步脱去保护基R1得到化合物5，化合物5采用已知文献方法经过磺酰化反应，酰胺化及脱保护的方法得到目标产物式（I）所示的顺式稠环的β-内酰胺化合物。

[0017] 合成路线如Scheme4-8所示，采用Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物2（Scheme4），10（Scheme5），18（Scheme6）,27（Scheme7）和36（Scheme8）的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成，成功构建顺式稠环的β-内酰胺骨架作为关键步骤。

[0018]

[0019] 反应条件：a)CbzCl,NaOH,THF/H2O,rt,4h,95%;b)5-MeO-8-NH2-quinoline,EDCI,DMAP,CH2Cl2,rt,12h,98%；c)Pd(OAc)2(10mol%),AgOAc(1.2equiv),C6F5I(6.8equiv),microwave,160℃,1.5h,86%;d)CAN(3equiv),CH3CN/H2O,0℃,1h,66%;e)Pd/C,H2(balloon),MeOH,rt,24h,83%.CAN=ceric ammonium nitrate.

[0020] 如Scheme4所示，合成路线以光学活性的L-proline为起始原料，首先将L-proline分子中的N原子保护起来得到化合物1，接着用5-甲氧基-8氨基-喹啉与底物的羧基反应生成酰胺化合物2，化合物2在Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成得到3，化合物3脱保护得到4，4再进一步脱去保护基R1得到化合物5。

[0021]

[0022] 反应条件：a)CbzCl,NaOH,THF/H2O,rt,4h;b)5-MeO-8-NH2-quinoline,EDCI,DMAP,CH2Cl2,rt,12h;c)Pd(OAc)2(10mol%),AgOAc(1.2equiv),C6F5I(6.8equiv),microwave,160℃,1.5h;d)CAN(3equiv),CH3CN/H2O,0℃;e)Pd/C,H2(balloon),MeOH,rt,24h.CAN=ceric ammonium nitrate.

[0023] 如Scheme5所示，合成路线以光学活性的(S)-吲哚-2-甲酸8为起始原料，首先将(S)-吲哚-2-甲酸8分子中的N原子保护起来得到化合物9，接着用5-甲氧基-8氨基-喹啉与底物的羧基反应生成酰胺化合物10，化合物10在Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成得到11，化合物11脱保护得到12，12再进一步脱去保护基R1得到化合物13。

[0024]

[0025] 反应条件：a)CbzCl,NaOH,THF/H2O,rt,4h;b)5-MeO-8-NH2-quinoline,EDCI,DMAP,CH2Cl2,rt,12h;c)Pd(OAc)2(10mol%),AgOAc(1.2equiv),C6F5I(6.8equiv),microwave,160℃,1.5h;d)CAN(3equiv),CH3CN/H2O,0℃;e)Pd/C,H2(balloon),MeOH,rt,24h.CAN=ceric ammonium nitrate.

[0026] 如Scheme6所示，合成路线以光学活性的(2S,3aS,7aS)-八氢吲哚-2-甲酸16为起始原料，首先将(2S,3aS,7aS)-八氢吲哚-2-甲酸16分子中的N原子保护起来得到化合物17，接着用5-甲氧基-8氨基-喹啉与底物的羧基反应生成酰胺化合物18，化合物18在Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成得到19，化合物19脱保护得到20，20再进一步脱去保护基R1得到化合物21。

[0027]

[0028] 反应条件：a)CbzCl,NaOH,THF/H2O,rt,4h;b)5-MeO-8-NH2-quinoline,EDCI,DMAP,CH2Cl2,rt,12h;c)Pd(OAc)2(10mol%),AgOAc(1.2equiv),C6F5I(6.8equiv),microwave,160℃,1.5h;d)CAN(3equiv),CH3CN/H2O,0℃;e)Pd/C,H2(balloon),MeOH,rt,24h.CAN=ceric ammonium nitrate.。

[0029] 如Scheme7所示，合成路线以光学活性的(2S,4R)-吡咯-2-甲酸24为起始原料，首先将24分子中的N原子保护起来得到化合物25，接着用5-甲氧基-8氨基-喹啉与底物的羧基反应生成酰胺化合物26，保护化合物26中的羟基得到27，化合物27在Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子1
内的C-N键形成得到28，化合物28脱保护得到29，29再进一步脱去保护基R得到化合物30。

[0030]

[0031] 反应条件：a)CbzCl,NaOH,THF/H2O,rt,4h;b)5-MeO-8-NH2-quinoline,EDCI,DMAP,CH2Cl2,rt,12h;c)Pd(OAc)2(10mol%),AgOAc(1.2equiv),C6F5I(6.8equiv),microwave,160℃,1.5h;d)CAN(3equiv),CH3CN/H2O,0℃;e)Pd/C,H2(balloon),MeOH,rt,24h.CAN=ceric ammonium nitrate.。

[0032] 如Scheme8所示，合成路线以光学活性的(2S)-吡啶-2-甲酸34为起始原料，首先将34分子中的N原子保护起来得到化合物35，接着用5-甲氧基-8氨基-喹啉与底物的羧基反应生成酰胺化合物36，化合物36在Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成得到37，化合物37脱保护得到38，38再进一步脱去保护基R1得到化合物39。

[0033] 本发明提供的上述合成方法的用途是从化合物5，13，21，30，39出发，采用已知文献方法（Heinze-Krauss,et al.,J.Med.Chem.1998,41,3961-3971.;Blizzard et al.,Bioorg.Med.Chem Lett.2010,20,918-921;Chen et al.,Bioorg.Med.Chem Lett.2011,21,4267-4270;Blizzard,et al.,WO2008039420A2,2008）经过磺酰化反应，酰胺化及脱保护的方法得到一系列结构式（I）的目标化合物。采用此合成路线合成了已知化合物7a-7d（如Scheme9）。由光学活性的D-proline为起始原料，经过相同的合成路线，合成得到目标化合物7的对映异构体。

[0034]

[0035] 所示路线Scheme4-8中，R1基团是苄氧羰基，叔丁氧羰基，乙酰基，新戊酰基，对甲苯磺酰基，4-硝基苯磺酰基，2-硝基苯磺酰基，9-Fluorenylmethyl或Carbamate,C1-C6直链或支链的烷烃。

[0036] 所示路线Scheme7中，R4基团是乙酰基，苯酰基，甲基，取代或未取代的苄基，甲氧甲基，取代或未取代的苄氧甲基，取代或未取代的烯丙基，取代或未取代的硅基，苄氧羰基，叔丁氧羰基，新戊酰基，甲氧羰基。

[0037] 如所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，以光学活性的L-proline为起始原料，保护N原子得到化合物1，R1基团是苄氧羰基，叔丁氧羰基，乙酰基，新戊酰基，对甲苯磺酰基，4-硝基苯磺酰基，2-硝基苯磺酰基，9-Fluorenylmethyl或Carbamate，C1-C6直链或支链的烷烃，

[0038]

[0039] a)CbzCl,NaOH,THF/H2O,rt,4h,95%。

[0040] 如所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，化合物1与5-甲氧基-8-氨基-喹啉反应生成酰胺化合物2，

[0041]

[0042] b)5-MeO-8-NH2-quinoline,EDCI,DMAP,CH2Cl2,rt,12h,98%。

[0043] 如所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，化合物2在Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成得到3，

[0044]

[0045] c)Pd(OAc)2(10mol%),AgOAc(1.2equiv),C6F5I(6.8equiv),microwave,160℃,1.5h,86%。

[0046] 如所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，化合物3脱保护得到4，[0047]

[0048] d)CAN(3equiv),CH3CN/H2O,0℃,1h,66%。

[0049] 如所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，化合物4再进一步脱去保护基R1得到化合物5，

[0050]

[0051] e)Pd/C,H2(balloon),MeOH,rt,24h,83%。

[0052] 如所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，以化合物5为原料，采用已知文献方法（Heinze-Krauss,et al.,J.Med.Chem.1998,41,3961-3971.;Blizzard et al.,Bioorg.Med.Chem Lett.2010,20,918-921;Chen et al.,Bioorg.Med.Chem Lett.2011,21,4267-4270;Blizzard,et al.,WO2008039420A2,2008），经过磺酰化反应，酰胺化及脱保护的方法得到目标产物7，

[0053]

[0054] 如所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，起始原料是取代或未取代的吡咯-2-甲酸，或取代或未取代的吡啶-2-甲酸，或取代或未取代的吲哚-2-甲酸，或是光学活性的化合物或消旋体化合物。

[0055] 本发明的新的合成方法，采用Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物2（如Scheme4）的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成，成功构建顺式稠环的β-内酰胺骨架作为关键步骤。该关键步骤具有高区域选择性、高收率的特点。利用此方法由光学纯的起始原料，即光学纯的取代或未取代的吡咯-2-甲酸，或取代或未取代的吡啶-2-甲酸，或取代或未取代的吲哚-2-甲酸可以合成得到光学纯的β-内酰胺化合物,底物构型完全保持。基于所述合成路线方法，本发明合成了一系列具有-内酰胺酶抑制活性的结构新颖的β-内酰胺类化合物。与现有技术中已知合成方法相比，本发明的合成路线的特点是原料简单易得，价格低廉，实验操作简单，路线短，收率高，具有很高的原子经济性，与文献方法相比产生的废弃物少，对环境良好。同时具有底物适用范围宽，普适性好的特点。由光学活性的底物出发，采用本发明的合成路线高效地得到手性保持的光学活性β-内酰胺类化合物。

具体实施方式

[0056] 以下具体实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，并不限制本发明的权利保护范围。

[0057] 实施例1

[0058] (1)化合物1的制备(1):

[0059]

[0060] 操作如下:在室温下，将NaOH（0.8g20mmol）加入到50ml水溶液中，待冷却至室温，把L-脯氨酸（1.15g，10mmol）加入到上述溶液。然后将CbzCl（2.05g，12mmol）的50ml THF溶液缓慢滴入。保持反应4小时。反应液用HCl（2M）水溶液酸化至Ph=3后，用乙酸乙酯（3x100ml）萃取3次，有机层用饱和食盐水（50ml）洗涤后用无水硫酸钠干燥，旋干。用CHCl3：MeOH=20:1过柱得到2.36g化合物1，产率95%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.2(s,1H),7.48–
7.36(m,5H),5.12(s,2H),4.25-4.10(m,1H),3.40-3.31(m,2H),2.01-1.62(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.9,154.3,136.1,127.6,129.0,127.1,65.8,50.1,28.5,24.4.。

[0061] (2)化合物2的制备(2):

[0062]

[0063] 操作如下:将5-甲氧基-8-氨基喹啉(1.74g,10mmol),1(2.99g，12mmol),EDCI(2.88g，15mmol)，DMAP(0.12g,1mmol)加入到50ml的CH2Cl2溶液中，反应12小时。反应液用HCl（2M）水溶液酸化至Ph=3后，用CH2Cl（2 3x50ml）萃取3次，有机层用饱和食盐水（50ml）洗涤后用无水硫酸钠干燥，旋干。用石油醚：乙酸乙酯=15:1过柱得到3.97g化合物2，产率98%。25 1
[α] D-100.8(c2.42,CHCl3).H NMR(400MHz,C5D5N)δ10.47(s,1H),9.02(d,J=8.5Hz,1H),
8.80(d,J=3.7Hz,1H),8.59(d,J=8.5Hz,1H),7.50–7.30(m,3H),7.26–7.04(m,3H),6.90(d,J=8.6Hz,1H),5.36(s,2H),4.84(d,J=5.8Hz,1H),3.94–3.52(m,5H),2.44–1.95(m,3H),
1.90–1.73(m,1H).13C NMR(100MHz,C5D5N)δ171.2,156.0,151.4,149.7,140.5,138.1,
131.8,129.2,129.1,128.5,121.51,121.45,117.8,105.7,67.7,62.9,56.5,48.1,31.8,
24.8;HRMS(EI)Calcd for C23H23N3O4[M+]:405.1689,Found405.1690;IR(KBr)V(cm-1):
1706,1704,1533,1495,1091.。

[0064] (3)化合物3的制备(3):

[0065]

[0066] 操作如下：在10ml的反应管中依次加入2(405mg,1mmol),Pd(OAc)2(22mg,0.1mmol),AgOAc(200mg,1.2mmol)和C6F5I(2g,6.8mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到348mg化合物3，产率86％。[α]25D-254.1(c1.45,CHCl3).1H NMR(400MHz,C5D5N)δ8.90(dd,J=
4.1and1.8Hz1H),8.58(dd,J=8.5and1.7Hz,1H),8.47(d,J=8.5Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,
2H),7.43–7.25(m,4H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),5.66(t,J=4.9Hz,1H),5.54(s,1H),5.43–
5.30(m,2H),4.25–4.01(m,1H),3.90(s,3H),3.61–3.47(m,1H),2.19(dd,J=14.2and6.3Hz,
1H),1.94–1.81(m,1H);13C NMR(100MHz,C5D5N)δ165.6,154.9,153.4,142.4,138.2,131.5,
129.3,128.7,128.6,127.8,122.9,122.0,121.4,105.6,69.8,67.8,64.2,56.6,45.4,
29.2.HRMS(EI)Calcd for C23H21N3O4[M+]:403.1532,Found403.1522;IR(KBr)V(cm-1):
1747,1707,1612,1525,1497.。

[0067] (4)化合物4的制备(4):

[0068]

[0069] 操作如下：把3(450mg,1.1mmol)溶于20ml乙腈中，保持反应温度在0℃，向上述溶液中缓慢滴加CAN(1.8g,3.3mmol)的水溶液2ml。反应一小时后，点板监测原料消失。向反应液中加入乙酸乙酯（3x20ml）萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，旋干。用CHCl3：MeOH=40：1过柱得到180mg化合物4，产率66%。[α]25D-122.8(c0.90,CHCl3).1H NMR(400MHz,C5D5N)δ8.47(s,1H),7.56–7.24(m,5H),5.47–5.22(m,3H),4.18(t,J=4.5Hz,1H),4.10(t,J=10.0Hz,1H),3.50–3.38(m,1H),1.82(dd,J=13.7,6.2Hz,1H),1.64–1.48(m,1H).13C NMR(100MHz,C5D5N)δ166.8,154.7,138.1,129.3,128.62,128.56,70.7,67.7,54.5,45.1,30.0;HRMS(EI)Calcd for C13H14N2O3[M+]:246.1004,Found246.1021;IR(KBr)V(cm-1):1760,1704,1423,
1102,699.。

[0070] (5)化合物5的制备(5):

[0071]

[0072] 操作如下：把4(330mg,1.3mmol),Pd/C(30mg)加入到20ml的MeOH溶液中，在H2氛围中反应24h。过滤掉Pd/C，旋干溶剂得到121mg化合物5，产率83%。[α]25D-9.3(c0.50,CHCl3)1
.H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.16(s,1H),4.50(t,J=3.1Hz,1H),4.23–4.10(m,1H),3.24(dd,J=
10.8,7.4Hz,1H),3.01–2.93(m,1H),2.06(s,1H),1.89(dd,J=13.6,5.3Hz,1H),1.58–1.43(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.6,72.0,54.5,44.1,30.5.HRMS(EI)Calcd for C5H8N2O[M+]:112.0637,Found112.0619.。

[0073] 实施例2

[0074] (6)化合物17的制备(17):

[0075]

[0076] 操作如下:在室温下，将NaOH（0.8g,20mmol）加入到50ml水溶液中，待冷却至室温，把L-八氢吲哚-2-羧酸（1.69g，10mmol）加入到上述溶液。然后将CbzCl（2.05g，12mmol）的50ml THF溶液缓慢滴入。保持反应4小时。用HCl（2M）水溶液酸化至Ph=3后，用乙酸乙酯（3x100ml）萃取3次，有机层用饱和食盐水（50ml）洗涤后用无水硫酸钠干燥，旋干。用CHCl3：
MeOH=20:1过柱得到2.09g化合物1，产率69%。谱图数据与文献报道一致
(Eur.J.Org.Chem.2008,934–940)。

[0077] (7)化合物18的制备(18):

[0078]

[0079] 操作如下:将5-甲氧基-8-氨基喹啉(1.74g,10mmol),17(3.64g，12mmol),EDCI(2.88g，15mmol)，DMAP(0.12g,1mmol)加入到50ml的CH2Cl2溶液中，反应12小时。用HCl（2M）水溶液酸化至Ph=3后，用CH2Cl（2 3x50ml）萃取3次，有机层用饱和食盐水（50ml）洗涤后用无水硫酸钠干燥，旋干。用石油醚：乙酸乙酯=15:1过柱得到4.54g化合物18，产率99%。1H NMR(400MHz,C5D5N)δ8.96(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),8.59(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),8.37(d,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=6.2Hz,2H),7.49–7.33(m,3H),7.31(t,J=7.3Hz,1H),6.91(dd,J=8.5,
4.6Hz,1H),6.20(t,J=5.2Hz,1H),5.60(s,1H),5.40(s,2H),3.87(s,3H),2.51–2.16(m,
3H),1.86(d,J=14.2Hz,1H),1.68(dd,J=25.2,12.7,3.7Hz,1H),1.54–1.27(m,3H),1.07–
0.56(m,3H).13C NMR(100MHz,C5D5N)δ166.4,152.6,142.2,137.8,131.1,128.8,128.4,
128.2,128.1,122.6,121.5,121.1,105.0,69.2,67.2,59.2,56.0,44.2,39.3,29.9,23.4,
23.2,22.1.HRMS(EI)Calcd for C27H29N3O4[M+]:459.2158,Found459.2155;IR(KBr)V(cm-1):1707,1705,1536,1485,1192.。

[0080] (8)化合物19的制备(19):

[0081]

[0082] 操作如下：在10ml的反应管中依次加入18(458mg,1mmol),Pd(OAc)2(22mg,0.1mmol),AgOAc(200mg,1.2mmol)和C6F5I(2g,6.8mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到401mg化合物19，产率88％。1H NMR(400MHz,C5D5N)δ8.98(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.59(dd,J=8.5,
1.5Hz,1H),8.41(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=20.1Hz,2H),7.49–7.26(m,4H),6.91(d,J=
8.5Hz,1H),6.23(s,1H),5.48(d,J=43.0Hz,3H),4.97(s,2H),3.83(s,3H),2.58–2.24(m,
2H),1.98–1.15(m,5H),1.02–0.46(m,4H);13C NMR(100MHz,C5D5N)δ167.1,154.6,149.4,
147.9,137.7,137.0,132.4,132.2,129.1,128.3,128.2,122.1,119.7,118.5,110.8,67.5,
63.0,62.9,58.1,57.1,49.8,31.3,28.5,25.1,25.01.HRMS(EI)Calcd for C27H27N3O4[M+]:
457.2002,Found457.2008;IR(KBr)V(cm-1):1837,1777,1602,1526,1502.。

[0083] (9)化合物20的制备(20):

[0084]

[0085] 操作如下：把19(502mg,1.1mmol)溶于20ml乙腈中，保持反应温度在0℃，向上述溶液中缓慢低滴加CAN(1.8g,3.3mmol)的水溶液2ml。反应一小时后，点板监测原料消失。向反应液中加入乙酸乙酯（3x20ml）萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，旋干。用CHCl3：MeOH=40：1过柱得到205mg化合物4，产率62%。1H NMR(400MHz,C5D5N)δ7.71–7.15(m,5H),5.57–5.20(m,2H),5.02(s,3H),4.51-4.01(m,2H),2.52–1.85(m,4H),1.85–0.83(m,4H).13C NMR(100MHz,C5D5N)δ166.8,154.7,138.1,129.3,128.62,128.56,70.7,67.7,54.5,45.1,30.0;HRMS(EI)Calcd for C17H20N2O3[M+]:300.1474,Found300.1475;IR(KBr)V(cm-1):1760,1694,1443,
1102,699.。

[0086] (10)化合物21的制备(21):

[0087]

[0088] 操作如下：把20(390mg,13mmol),Pd/C(30mg)加入到20ml的MeOH溶液中，在H2氛围中反应24h。过滤掉Pd/C，旋干溶剂得到207mg化合物21，产率96%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.26(s,1H),4.30–4.01(m,2H),3.24(dd,J=11.2,5.2Hz,1H),2.23(dd,J=13.1,9.4Hz,1H),
13
2.00–1.07(m,9H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ64.6,58.1,37.5,35.3,25.8,24.1,23.4,
22.8.HRMS(EI)Calcd for C9H14N2O[M+]:166.1106,Found166.1105.IR(KBr)V(cm-1):1763,
1684,1453,1112,654.。

[0089] 实施例3

[0090] (11)化合物6的制备(6):

[0091]

[0092] 操作如下：把DMF·SO3(1.43g,9.35mmol)加入到5(1.8g85mmol)的DMF(20ml)溶液中，保持温度在5℃下反应3h。旋掉部分溶剂，加入10ml的水，搅拌一整晚，后重结晶得到0.94g化合物6，产率57%。谱图数据与文献报道一致(J.Med.Chem.1998,41,3961-3971)。

[0093] (12)化合物7d的制备(7d):