本发明涉及一种生物素中间体硫酮的制备方法，以硫代乙酸钾和硫代乙酸的混合溶液作为硫代试剂，与（3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮混合，对混合体系回收苯，脱水后，在氮气保护下，进行硫化反应，得到(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮。本发明使用硫代乙酸和氢氧化钾制备硫代乙酸钾与硫代乙酸的混合溶液作为硫代试剂，加入（3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮，利用苯低温回流和分水器分水脱除体系中的水，得到高纯度产品。本发明充分避免了硫代试剂易变质分解，硫化反应受体系中水影响大等缺点，提高了硫化效率，产品质量好，收率高。
1.一种生物素中间体硫酮的制备方法，其特征在于，以硫代乙酸钾和硫代乙酸的混合溶液作为硫代试剂，与(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮混合，对混合体系回收苯，脱水后，在氮气保护下，进行硫化反应，得到(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮；
低温条件下，硫代乙酸与氢氧化钾在N，N-二甲基甲酰胺与苯的混合溶剂中反应，生成硫代乙酸钾；
向步骤1)含有硫代乙酸钾、未反应的硫代乙酸的混合液中加入(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮，升温回流，再经油水分水器分离体系中的水分；
氮气保护下，将步骤2)脱水后的混合液加热至一定温度，硫代乙酸和硫代乙酸钾分别与(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮发生硫化反应，冷却回收苯，再升温回收N，N-二甲基甲酰胺，得到淡红色(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮粗品；
用二氯甲烷溶解步骤3)所得的淡红色(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮粗品，水萃取，加乙酸乙酯，冷却，结晶，抽滤，得到白色(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮；
在步骤1)中，所述低温控制在0～-20℃；反应时间1～4H；
在步骤1)中，所述硫代乙酸与氢氧化钾的摩尔比为1:0.25～1；所述N，N-二甲基甲酰胺与硫代乙酸的摩尔比为1:1～2；所述N，N-二甲基甲酰胺与苯体积比为1:0.25～1；
在步骤2)中，所述回流温度60℃～80℃；回流时间1～4H；
在 步 骤2)中，所 述(3aS,6aR)-1,3-二 苄 基 -四 氢-4H-呋 喃 并[3,4-d] 咪唑-2,4(1H)-二酮与步骤1)中硫代乙酸的摩尔比为：1:1～2。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，所述硫化反应温度
140℃～170℃；硫化反应时间0.5～5H；苯回收温度为20-40℃；N，N-二甲基甲酰胺回收温度为80℃～100℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤4)中，所述结晶温度为
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤4)中，所述二氯甲烷与水的摩尔比为1:3～6；所述(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮与二氯甲烷、水用量为1g:5ml:5ml。
一种生物素中间体硫酮的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属有机化学领域，涉及一种生物素关键中间体硫酮(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮的制备方法。
背景技术
[0002] (3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮（Ⅰ）是合成d-生物素的关键中间体。该中间体经格式加侧链、氢化、脱苄、水解后可生成d-生物素。合成(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮的主要原料为硫代试剂和（3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮（内酮，Ⅱ），其化学式如下：
[0003]
[0004] 其中使用硫代乙酸钾作为硫代试剂与内酮反应是目前使用较多的硫酮合成方法，为瑞士罗氏公司首创并沿用至今。专利文献JP特开昭50-014692使用70%硫氢化钠、二硫化碳作为硫代试剂，昭62-7196使用硫代乙酰胺作为硫代试剂，专利CN1548440A使用硫化钠与硫代乙酸作为硫代试剂，专利CN1285595C使用自制的硫氢化钾溶液作为硫代试剂。目前这些方法中硫代试剂不稳定易氧化，在反应过程中硫代试剂受水和氧影响极大，硫代效率低，导致硫酮收率偏低。
发明内容
[0005] 本发明的目的是提供一种生物素中间体硫酮的制备方法。
[0006] 为了实现本发明的目的，本发明采用如下技术手段。
[0007] 一种生物素中间体硫酮的制备方法，以硫代乙酸钾和硫代乙酸的混合溶液作为硫代试剂，与（3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮混合，对混合体系回收苯，脱水后，在氮气保护下，进行硫化反应，得到(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮。
[0008] 上述生物素中间体硫酮的制备方法具体包括如下步骤：
[0009] 1）硫代试剂制备
[0010] 低温条件下，硫代乙酸与氢氧化钾在N，N-二甲基甲酰胺与苯的混合溶剂中反应，生成硫代乙酸钾；
[0011] 2）脱水处理
[0012] 向步骤1）含有硫代乙酸钾、未反应的硫代乙酸的混合液中加入（3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮，升温回流，再经油水分水器分离体系中的水分；
[0013] 3）硫化反应
[0014] 氮气保护下，将步骤2）脱水后的混合液加热至一定温度，硫代乙酸和硫代乙酸钾分别与（3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮发生硫化反应，冷却回收苯，再升温回收N，N-二甲基甲酰胺，得到淡红色(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮粗品；
[0015] 4）萃取结晶
[0016] 用二氯甲烷溶解步骤3）所得的淡红色(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮粗品，水萃取，加乙酸乙酯，冷却，结晶，抽滤，得到白色(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮。
[0017] 其中，在步骤1）中，所述低温控制在0～-20℃，优选-10℃；反应时间1～4H，优选2H；
[0018] 在步骤1）中，所述硫代乙酸与氢氧化钾的摩尔比为1:0.25～1，优选1:0.7；从而确保硫代乙酸既可直接作为硫代试剂与（3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮反应，又可以抑制生成的硫代乙酸钾水解。
[0019] 在步骤1）中，所述N，N-二甲基甲酰胺与硫代乙酸的摩尔比为1:1～2；所述N，N-二甲基甲酰胺与苯体积比为1:0.25～1，优选1:0.5；
[0020] 在步骤2）中，所述回流温度60℃～80℃，优选70℃；回流时间1～4H，优选2H；
[0021] 在步骤2）中，所述（3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮与步骤1）中硫代乙酸的摩尔比为：1:1～2，优选1:1.1；
[0022] 在步骤3）中，所述硫化反应温度140℃～170℃，优选150℃，硫化反应时间0.5～5H，优选1H；
[0023] 在步骤3）中，苯回收温度为20-40℃，优选30℃；N，N-二甲基甲酰胺回收温度为80℃～100℃，优选90℃；
[0024] 在步骤4）中，为了获得更好的萃取效果，通常用水萃取2-4次；所述结晶温度为0℃～-10℃，优选-5℃；
[0025] 所述二氯甲烷与水的摩尔比为1:3～6；所述（3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮与二氯甲烷、纯水用量为1g:5ml:5ml。
[0026] 本发明的方法与现有方法比较具有下列优点：
[0027] 1、本发明利用过量的硫代乙酸与氢氧化钾制备硫代乙酸钾，余量的硫代乙酸再与硫代乙酸钾共同作为硫代试剂参与硫化反应；过量的硫代乙酸的存在可以有效克服硫代乙酸钾不稳定、极易变质，难以保存的缺陷，有效抑制其水解的发生，使硫代效率明显提高。
[0028] 2、在本发明硫化反应发生前，增加苯回流、分水器分水步骤，确保整个体系中的水被充分脱除，提高产品收率。
[0029] 3、本发明所得产品质量较高，比旋90.9。，熔点125-126℃，产品纯度经液相分析达99%，且收率较高达到94%。
