1.一种氢溴酸加兰他敏口腔崩解片，其组成如下：氢溴酸加兰他敏 4-6g，微晶纤维素 64-66g，低取代羟丙基纤维素 9-11g，柠檬酸 5-7g，甜菊甙 2.7-2.9g，碳酸氢钠 1.3-1.5g，硬脂酸镁 0.7-0.9g，制成1000片，
并且，上述氢溴酸加兰他敏口腔崩解片的制备方法为：将各种组份混合，采用普通压片机进行压片，即得。
2.根据权利要求1所述的一种氢溴酸加兰他敏口腔崩解片，其组成如下：氢溴酸加兰他敏 4g，微晶纤维素 64g，低取代羟丙基纤维素 9g，柠檬酸 5g，甜菊甙 2.7g，碳酸氢钠 1.3g，硬脂酸镁 0.7g，制成1000片。
3．根据权利要求1所述的一种氢溴酸加兰他敏口腔崩解片，其组成如下：氢溴酸加兰他敏 5g，微晶纤维素 65g，低取代羟丙基纤维素 10g，柠檬酸 6g，甜菊甙 2.8g，碳酸氢钠 1.4g，硬脂酸镁 0.8g，制成1000片。
4．根据权利要求1所述的一种氢溴酸加兰他敏口腔崩解片，其组成如下：氢溴酸加兰他敏 5.5g，微晶纤维素 65.5g，低取代羟丙基纤维素 10.5g，柠檬酸 6.5g，甜菊甙 2.85g，碳酸氢钠 1.45g，硬脂酸镁 0.85g，制成1000片。
5．根据权利要求1所述的一种氢溴酸加兰他敏口腔崩解片，其组成如下：氢溴酸加兰他敏 6g，微晶纤维素 66g，低取代羟丙基纤维素 11g，柠檬酸 7g，甜菊甙 2.9g，碳酸氢钠 1.5g，硬脂酸镁 0.9g，制成1000片。
6．一种氢溴酸加兰他敏口腔崩解片的制备方法，包括将权利要求1-5任一所述的氢溴酸加兰他敏口腔崩解片的各种组份混合，采用普通压片机进行压片，即得。
一种氢溴酸加兰他敏口腔崩解片
技术领域
[0001] 本发明涉及制药领域，具体涉及一种氢溴酸加兰他敏口腔崩解片。
背景技术
[0002] 氢溴酸加兰他敏，为抗胆碱酯酶药，原用于小儿麻痹后遗症及重症肌无力。它是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂。能抑制体内胆碱酯酶，使体内释放的或是从体外注入的乙酰胆碱的破坏减慢，从而加强乙酰胆碱对各器官的作用，易透过血脑屏障，而对中枢神经系统有明显的影响。本品目前已成为治疗老年性痴呆的首选药物，因为本品的疗效至少与他克林相等，但本品无肝毒性，不用做肝功能试验；耐受性较他克林好，对神经元乙酰胆碱酯酶是高度特异的。在神经元及红细胞中它抑制乙酰胆碱酯酶的能力要比在血浆中抑制乙酰胆碱酯酶的能力强50倍。本品是乙酰胆碱酯酶的竞争性抑制剂，而他克林是非竞争性的，本品在高度胆碱缺少的区域如突触后区域的活性最大，这一点非常有利，因为治疗效应主要在突触后区域介导。本品不与蛋白质结合，故较少可能受进食或同时服药的影响。发明人考虑到老年性痴呆患者的具体临床表现，即一部分患者已失去吞咽功能，对普通片剂及胶囊剂的服用带来困难，为此研制了适合老年痴呆患者使用的氢溴酸加兰他敏口崩片，其特点是本品放入患者口腔后能迅速崩解溶出，就能解决临床上的特殊需求。
[0003] 现有氢溴酸加兰他敏口腔崩解片常用的压片方法为冷冻干燥法、固态溶液法、喷雾干燥法和直接压片法，前面3种方法对工艺的要求比较高，而直接压片工艺简单，成本低廉，应用广泛。
[0004] 现有技术【陆纪宏等，氢溴酸加兰他敏口腔崩解片的研制，《中国现代应用药学》2009年08期】公开了一种氢溴酸加兰他敏口腔崩解片直接压片的处方，由主药氢溴酸加兰他敏和辅料甘露醇、枸橼酸、碳酸氢钠、MCC、PVPP、阿司巴甜、微粉硅胶、硬脂酸镁、草莓香精等组成。
[0005] 专利申请CN200610096693.4公开了一种氢溴酸加兰他敏口腔崩解片及其制备方法，即由氢溴酸加兰他敏、填充剂、崩解剂、润滑剂等混合后采用粉末直接压片法制得。
[0006] 上述现有技术虽然均可直接压片获得氢溴酸加兰他敏口腔崩解片，但处方组成复杂，生产成本高昂。
[0007] 制备一种处方工艺简单，成本低廉，收率高，稳定性好，崩解迅速，且适用于普通压片机生产的氢溴酸加兰他敏口腔崩解片，是本发明着力解决的技术问题。
发明内容
[0008] 本发明提供了一种通过直接压片工艺得到的氢溴酸加兰他敏口腔崩解片，其组成如下：
[0009] 氢溴酸加兰他敏 4-6g，
[0010] 微晶纤维素 64-66g，
[0011] 崩解剂 9-11g，
[0012] 酸味剂 5-7g，
[0013] 甜味剂 2.7-2.9g，
[0014] 碳酸氢钠 1.3-1.5g，
[0015] 润滑剂 0.7-0.9g，
[0016] 制成1000片。
[0017] 具体地，本发明涉及如下四种氢溴酸加兰他敏口腔崩解片，其组成分别如下：
[0018] (1)
[0019] 氢溴酸加兰他敏 4g，
[0020] 微晶纤维素 64g，
[0021] 低取代羟丙基纤维素 9g，
[0022] 柠檬酸 5g，
[0023] 甜菊甙 2.7g，
[0024] 碳酸氢钠 1.3g，
[0025] 硬脂酸镁 0.7g，
[0026] 制成1000片。
[0027] (2)
[0028] 氢溴酸加兰他敏 5g，
[0029] 微晶纤维素 65g，
[0030] 低取代羟丙基纤维素 10g，
[0031] 柠檬酸 6g，
[0032] 甜菊甙 2.8g，
[0033] 碳酸氢钠 1.4g，
[0034] 硬脂酸镁 0.8g，
[0035] 制成1000片。
[0036] (3)
[0037] 氢溴酸加兰他敏 5.5g，
[0038] 微晶纤维素 65.5g，
[0039] 低取代羟丙基纤维素 10.5g，
[0040] 柠檬酸 6.5g，
[0041] 甜菊甙 2.85g，
[0042] 碳酸氢钠 1.45g，
[0043] 硬脂酸镁 0.85g，
[0044] 制成1000片。
[0045] (4)
[0046] 氢溴酸加兰他敏 6g，
[0047] 微晶纤维素 66g，
[0048] 低取代羟丙基纤维素 11g，
[0049] 柠檬酸 7g，
[0050] 甜菊甙 2.9g，
[0051] 碳酸氢钠 1.5g，
[0052] 硬脂酸镁 0.9g，
[0053] 制成1000片。
[0054] 其中，微晶纤维素具有填充剂的作用，低取代羟丙基纤维素具有崩解剂的作用，柠檬酸和甜菊甙具有矫味剂的作用，碳酸氢钠具有协助崩解的作用，硬脂酸镁具有润滑剂的作用。
[0055] 另外，本发明还提供了一种氢溴酸加兰他敏口腔崩解片的制备方法，包括将上述的氢溴酸加兰他敏口腔崩解片的各种组份混合，采用普通压片机进行压片，即得。
[0056] 通过对氢溴酸加兰他敏口腔崩解片的组份及其含量的大量的处方筛选，发明人惊奇的发现，本发明的处方无需额外的助流剂——微粉硅胶，依然可以采用直接压片法生产。而且，本发明制备的氢溴酸加兰他敏口腔崩解片具有性状良好，稳定性好，崩解迅速等特点。
[0057] 另外，由于直接压片法工艺自身的原因，口崩片崩解时可能产生较大的颗粒，从而导致在口腔内带来沙砾感。本发明通过各个组分的科学配比，制备的氢溴酸加兰他敏口腔崩解片不但崩解迅速(崩解时限为12秒左右)，而且产生的颗粒远小于710μm(在崩解时限的检测过程中，产生的颗粒能够全部通过50目筛)。因此，本发明制备的氢溴酸加兰他敏口腔崩解片不存在沙砾感问题。
[0058] 因此，本发明通过科学地选择氢溴酸加兰他敏口腔崩解片的组份及其含量，取得了如下技术效果：1)工艺简单，无需用冷冻干燥法、固态溶液法、喷雾干燥法等复杂工艺；2)产品收率高；3)产品性状良好；4)产品稳定性好；5)产品崩解迅速；5)产品无沙砾感。
具体实施方式
[0059] 具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。
[0060] 本发明所用的原料与辅料均为市售。
[0061] 实施例1～4氢溴酸加兰他敏口腔崩解片
[0062] 氢溴酸加兰他敏口腔崩解片的组方(制1000片)见下表：
[0063]
[0064]
[0065] 制备工艺：将处方量的氢溴酸加兰他敏口腔崩解片的各种组份混合，采用普通压片机进行压片，即得。
[0066] 实验例1氢溴酸加兰他敏口腔崩解片的收率、崩解时限及稳定性研究(40℃，RH75％)
[0067] 按如下方法，将实施例1～4与对照例(专利申请CN200610096693.4的实施例1)制得的氢溴酸加兰他敏口腔崩解片进行稳定性检测：在模拟上市包装条件下，于40℃和相对湿度75％条件下放置6个月，于0、3、6个月取样分析，结果与零月样品比较。
[0068] 有关物质
[0069] 仪器：岛津LC-10A高效液相色谱仪系统(配备：LC-10ATVP泵及SPD-10AVP紫外检测器)
[0070] 色谱条件：色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂4.6×150mm不锈钢柱，粒度5um(shimpack-CLCODS柱)。流动相：甲醇-0.05mol/L醋酸铵溶液(0.05mol/L醋酸铵溶液用醋酸调pH至3.5)(15∶85)检测波长：289nm。进样量：20ul。流速：1.0ml/min。
[0071] 崩解时限
[0072] 仪器：10ml针筒一个(内径1.5cm，出口位于针筒下端的中间)；50目筛。
[0073] 溶剂：水
[0074] 测定法：取上述针筒1个，下端出口处套有一段2cm长的橡皮管，并用一止水夹夹紧，置溶出仪或崩解仪上并固定，于针筒上端加入2ml温度为37℃的水，将针筒的下半部浸入溶出仪或崩解仪中的37℃恒温循环水浴中恒温5分钟，加入本品1片，开始记录崩解时限，并观察崩解情况，应在1分钟内完全崩解。取出针筒，放开止水夹，使溶液通过50目筛网。应全部通过。测定6次均能在1分钟内崩解完全并全部通过50目筛网。
[0075] 试验结果如下：
[0076]
