(α-取代的芳烷基氨基和杂芳基烷基氨基)嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑、含有其的药物组合物以及这些化合物在治疗增生性疾病中的用途转让专利
申请号 : CN201280026047.4
文献号 : CN103582636A
文献日 : 2014-02-12
发明人 : S·大卫·布朗 , 大卫·J·马修斯
申请人 : 梅制药公司
摘要 :
权利要求 :
1.式I的化合物:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中:X X
X、Y和Z各自独立地为N或CR,条件是,X、Y和Z中的至少两个为氮原子;其中R 为氢或C1-6烷基;
1 2
R 和R 各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
1a 1a
C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1aNR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )
1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1dNR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–
1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1dNR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1cNR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R
1b 1c 1a 1b 1c 1d
或–S(O)2NR R ;其中,每个R 、R 、R 和R 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、
1b 1c
C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基;
3 4 3 4
R 和R 各自独立地为氢或C1-6烷基;或R 和R 连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基;
5a
R 为(a)氢或卤素;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、
1a 1a 1b 1c 1a
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1cNR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1aR 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1aOR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1cNR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
5b
R 为(a)卤素;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1aOC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)
1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1cNR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–
1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1cNR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–
1a 1a 1a 1b 1c 1b 1cSR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
5c 5f 5g 5f 5g
R 为–(CR R )n–(C6-14芳基)或–(CR R )n–杂芳基;
5d 5e
R 和R 各自独立地为(a)氢或卤素;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、
1a 1a 1b 1c
C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1cC(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1aR 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1aOR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1cNR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
5f 5g
R 和R 各自独立地为(a)氢或卤素;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、
1a 1a 1b 1c
C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1cC(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1aR 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1aOR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1cNR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;或
5f 5g 5f 5g
(d)当出现的R 和出现的R 连接到相同的碳原子时,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成C3–10环烷基或杂环基;
6
R 为氢、C1-6烷基、–S–C1-6烷基、–S(O)–C1-6烷基或–SO2–C1-6烷基;
m为0或1;和
n为0、1、2、3或4;
1 2 3 4 6 X 1a 1b 1c 1d 5a 5b 5c 5d 5e 5f 5g其中,R、R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 中的每个烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基可选地被一个或多个,在一种实施方式中,被一个、两个、三个或四个取代基Q取代,其中每个取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤素和硝基;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基,其各自进一步可选地被一个或多a a个,在一种实施方式中,被一个、两个、三个或四个取代基Q 取代;和(c)–C(O)R、–C(O)a b c a b c a a a b c aOR、–C(O)NRR、–C(NR)NRR、–OR、–OC(O)R、–OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)b c a a b c b c b c a d aNRR、–OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–OS(O)2NRR、–NRR、–NRC(O)R、–NRC(O)d a b c a d b c a d a d a b cOR、–NRC(O)NRR、–NRC(=NR)NRR、–NRS(O)R、–NRS(O)2R、–NRS(O)NRR、–a b c a a a b c b c a b cNRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR,其中每个R、R、R 和dR 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基,其各自进一步可选地被一个或多个,在一种实施方式中,被一个、两个、三a b c个或四个取代基Q 取代;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基,其进一步a可选地被一个或多个,在一种实施方式中,被一个、两个、三个或四个取代基Q 取代;
a
其中,每个Q 独立地选自(a)氧代、氰基、卤素和硝基;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6e炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基;和(c)–C(O)R、–C(O)e f g e f g e e e f g eOR、–C(O)NRR、–C(NR)NRR、–OR、–OC(O)R、–OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)f g e e f g f g f g e h eNRR、–OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–OS(O)2NRR、–NRR、–NRC(O)R、–NRC(O)h e f g e h f g e h e h e f gOR、–NRC(O)NRR、–NRC(=NR)NRR、–NRS(O)R、–NRS(O)2R、–NRS(O)NRR、–e f g e e e f g f g e f gNRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR ;其中每个R、R、Rh和R 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷f g基、杂芳基或杂环基;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物,其中,所述化合物不是4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-N-(2-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺或
6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(4-((R)-3-甲氧基甲基)吗啉基)苯基)乙基)-2-吗啉基嘧啶-4-胺。
5b
3.如权利要求1所述的化合物,其中,R 为(a)卤素;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
1a 1a 1b 1c
C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基或杂芳基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1cC(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1dR 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–S(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–
1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1cNR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1cNR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R 。
5a 5b
4.如权利要求1所述的化合物,其中,R 和R 各自独立地为(a)卤素;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1aR 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1cNR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–
1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1aNR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)
1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1aR 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–
1b 1c 1b 1c
S(O)NR R 或–S(O)2NR R 。
5a 5b
5.如权利要求4所述的化合物,其中,R 和R 各自为甲基,可选地被一个或多个卤素取代。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中,n为1。
5f 5g
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中,R 和R 各自为氢。
8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中,n为0。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中,m为0。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物,具有式Ia所示的结构:或其同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物,具有式Ib所示的结构:或其同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
12.如权利要求1至8中任一项所述的化合物,具有式II所示的结构:或其同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
13.如权利要求12所述的化合物,具有式IIa所示的结构:或其同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
14.如权利要求12所述的化合物,具有式IIb所示的结构:或其同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
5c
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物,其中,R 为C6-14芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
5c
16.如权利要求15所述的化合物,其中,R 为苯基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
5c
17.如权利要求15所述的化合物,其中,R 为萘基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
5c 5f 5g
18.如权利要求1至14中任一项所述的化合物,其中,R 为–(CR R )n–(C6-14芳基),其中所述芳基可选地被一个或多个取代基Q取代。
5c
19.如权利要求18所述的化合物,其中,R 为–(CH2)–苯基,其中所述苯基可选地被一个或多个取代基Q取代。
5c
20.如权利要求18所述的化合物,其中,R 为–(CH2)–萘基,其中所述萘基可选地被一个或多个取代基Q取代。
5c
21.如权利要求1至14中任一项所述的化合物,其中,R 为杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
5c
22.如权利要求21所述的化合物,其中,R 为单环杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
5c
23.如权利要求21所述的化合物,其中,R 为5-或6-元杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
5c
24.如权利要求21所述的化合物,其中,R 为双环杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
5c 5f 5g
25.如权利要求1至14中任一项所述的化合物,其中,R 为–(CR R )n–杂芳基,其中所述杂芳基可选地被一个或多个取代基Q取代。
5c 5f 5g
26.如权利要求25所述的化合物,其中,R 为–(CR R )n–(单环杂芳基),其中所述杂芳基可选地被一个或多个取代基Q取代。
5c 5f 5g
27.如权利要求25所述的化合物,其中,R 为–(CR R )n–(5-或6-元杂芳基),其中所述杂芳基可选地被一个或多个取代基Q取代。
5c 5f 5g
28.如权利要求25所述的化合物,其中,R 为–(CR R )n–(双环杂芳基),其中所述杂芳基可选地被一个或多个取代基Q取代。
29.如权利要求1至12中任一项所述的化合物,具有式VII所示的结构:或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中:
7a 7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 和R 各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基,其各自可选地被一个或多个
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a取代基Q取代;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1aR 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)
1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1cNR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–
1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1cNR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–
1a 1a 1a 1b 1c 1b 1cSR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;或
7a 7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 和R 中彼此相邻的两个形成C3-10环烯基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
30.如权利要求29所述的化合物,具有式VIIa所示的结构:或其同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
31.如权利要求29所述的化合物,具有式VIIb所示的结构:或其同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
32.如权利要求1至12中任一项所述的化合物,具有式XI所示的结构:或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或其同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中:
7a 7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 和R 各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基,其中各自可选地被一个或
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a多个取代基Q取代;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1aOC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)
1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1cNR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–
1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1cNR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–
1a 1a 1a 1b 1c 1b 1cSR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;或
7a 7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 和R 中彼此相邻的两个形成C3-10环烯基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
33.如权利要求32所述的化合物,具有式XIa所示的结构:或其同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
34.如权利要求32所述的化合物,具有式XIb所示的结构:或其同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
7a
35.如权利要求32至34中任一项所述的化合物,其中,R 为氢、卤素、可选地被一个或
1a
多个取代基Q取代的C1–6烷基、或–OR 。
7a
36.如权利要求35所述的化合物,其中,R 为氢。
7a
37.如权利要求35所述的化合物,其中,R 为(a)氰基、卤素或硝基;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基,其各自可选
1a 1a 1b 1c 1a
地被一个或多个取代基Q取代;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1cNR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1aR 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1aOR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1cNR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R 。
7a
38.如权利要求35所述的化合物,其中,R 为(i)卤素;(ii)C1-6烷基、C6-14芳基、
1a
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基,其各自可选地被一个或多个取代基Q取代;或(iii)–OR
1b 1c
或–NR R 。
7b
39.如权利要求32至38中任一项所述的化合物,其中,R 为氢、卤素、可选地被一个或
1a
多个取代基Q取代的C1–6烷基,或–OR 。
7b
40.如权利要求39所述的化合物,其中,R 为氢。
7c
41.如权利要求32至40中任一项所述的化合物,其中,R 为氢、卤素、可选地被一个或
1a
多个取代基Q取代的C1–6烷基、或–OR 。
7c 1a
42.如权利要求41所述的化合物,其中,R 为氢、卤素或–OR 。
7c
43.如权利要求41所述的化合物,其中,R 为氯。
7c
44.如权利要求41所述的化合物,其中,R 为–O-C1-6烷基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
7d
45.如权利要求32至44中任一项所述的化合物,其中,R 为氢、卤素、可选地被一个或
1a
多个取代基Q取代的C1–6烷基、或–OR 。
7d
46.如权利要求45所述的化合物,其中,R 为氢。
7e
47.如权利要求32至46中任一项所述的化合物,其中,R 为氢、卤素、可选地被一个或
1a
多个取代基Q取代的C1–6烷基、或–OR 。
7e
48.如权利要求47所述的化合物,其中,R 为氢。
7a 7b 7c 7d 7e
49.如权利要求32至34中任一项所述的化合物,其中,R 、R 、R 、R 和R 中彼此相邻的两个形成C3-10环烯基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
7a 7b
50.如权利要求49所述的化合物,其中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成C6-14芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
7b 7c
51.如权利要求49所述的化合物,其中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成C6-14芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
5a
52.如权利要求1至3和6至51中任一项所述的化合物,其中,R 为氢。
5a
53.如权利要求1至51中任一项所述的化合物,其中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
5a
54.如权利要求1至51中任一项所述的化合物,其中,R 为氢、甲基或乙基。
5b
55.如权利要求1至4和6至54中任一项所述的化合物,其中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
5b
56.如权利要求55所述的化合物,其中,R 为甲基、乙基或丙基。
5b 1a
57.如权利要求1至4和6至54中任一项所述的化合物,其中,R 为–C(O)OR 。
5b
58.如权利要求57所述的化合物,其中,R 为–C(O)O-C1-6烷基。
5b
59.如权利要求57所述的化合物,其中,R 为–C(O)OCH3。
60.如权利要求32所述的化合物,具有式XV所示的结构:或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或其同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
61.如权利要求60所述的化合物,具有式XVa所示的结构:或其同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
62.如权利要求60所述的化合物,具有式XVb所示的结构:或其同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
5a
63.如权利要求60至62中任一项所述的化合物,其中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
5a
64.如权利要求63所述的化合物,其中,R 为甲基。
5b
65.如权利要求60至64中任一项所述的化合物,其中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
5b
66.如权利要求65所述的化合物,其中,R 为甲基。
5a 5b
67.如权利要求60至66中任一项所述的化合物,其中,R 和R 为甲基。
7a
68.如权利要求60至67中任一项所述的化合物,其中,R 为氢、卤素、C1–6烷基、C6–14芳基、杂芳基或杂环基,其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
7a
69.如权利要求68所述的化合物,其中,R 为C6–14芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
7a
70.如权利要求69所述的化合物,其中,R 为苯基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
7a
71.如权利要求69所述的化合物,其中,R 为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、
2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或3-吗啉-4-基甲基苯基。
7a
72.如权利要求68所述的化合物,其中,R 为杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
7a
73.如权利要求72所述的化合物,其中,R 为单环杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
7a
74.如权利要求72或73所述的化合物,其中,R 为5-或6-元杂芳基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
7a
75.如权利要求74所述的化合物,其中,R 为咪唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
7a
76.如权利要求74所述的化合物,其中,R 为咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基。
7a
77.如权利要求68所述的化合物,其中,R 为杂环基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
7a
78.如权利要求77所述的化合物,其中,R 为单环杂环基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
7a
79.如权利要求77或78所述的化合物,其中,R 为5-或6-元杂环基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
7a
80.如权利要求79所述的化合物,其中,R 为吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
7a
81.如权利要求79所述的化合物,其中,R 为吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
7b
82.如权利要求60至81中任一项所述的化合物,其中,R 为氢、卤素、或可选地被一个或多个取代基Q取代的C1–6烷基。
7b
83.如权利要求82所述的化合物,其中,R 为氢。
7c
84.如权利要求60至83中任一项所述的化合物,其中,R 为氢、卤素、或可选地被一个或多个取代基Q取代的C1–6烷基。
7c
85.如权利要求84所述的化合物,其中,R 为氢。
7d
86.如权利要求60至85中任一项所述的化合物,其中,R 为氢、卤素、或可选地被一个或多个取代基Q取代的C1–6烷基。
7d
87.如权利要求86所述的化合物,其中,R 为氢。
7e
88.如权利要求60至87中任一项所述的化合物,其中,R 为氢、卤素、或可选地被一个或多个取代基Q取代的C1–6烷基。
7e
89.如权利要求88所述的化合物,其中,R 为氢。
7a
90.如权利要求60至62中任一项所述的化合物,其中,R 为C6–14芳基、杂芳基或杂环
7b 7c 7d 7e
基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R 、R 、R 和R 为氢。
1
91.如权利要求1至90中任一项所述的化合物,其中,R 为氢。
1 1a
92.如权利要求1至90中任一项所述的化合物,其中,R 为–OR 。
1
93.如权利要求92所述的化合物,其中,R 为–O-C1-6烷基。
1
94.如权利要求92所述的化合物,其中,R 为甲氧基。
2
95.如权利要求1至94中任一项所述的化合物,其中,R 为氢。
2 1b 1c
96.如权利要求1至94中任一项所述的化合物,其中,R 为–NR R 。
2
97.如权利要求96所述的化合物,其中,R 为氨基。
3
98.如权利要求1至97中任一项所述的化合物,其中,R 为氢。
4
99.如权利要求1至98中任一项所述的化合物,其中,R 为氢。
6
100.如权利要求1至99中任一项所述的化合物,其中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个取代基Q取代。
6
101.如权利要求100所述的化合物,其中,R 为甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
6
102.如权利要求100所述的化合物,其中,R 为二氟甲基。
103.如权利要求1至102中任一项所述的化合物,其中,X为N。
X
104.如权利要求1至102中任一项所述的化合物,其中,X为CR。
105.如权利要求104所述的化合物,其中,X为CH。
106.如权利要求1至105中任一项所述的化合物,其中,Y为N。
X
107.如权利要求1至105中任一项所述的化合物,其中,Y为CR。
108.如权利要求107所述的化合物,其中,Y为CH。
109.如权利要求1至108中任一项所述的化合物,其中,Z为N。
X
110.如权利要求1至108中任一项所述的化合物,其中,Z为CR。
111.如权利要求110所述的化合物,其中,Z为CH。
112.如权利要求1至102中任一项所述的化合物,其中,X、Y和Z为N。
113.如权利要求1所述的化合物,选自:和其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物和同位素变体;和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
114.一种药物组合物,包含如权利要求1至113中任一项所述的化合物,或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
115.如权利要求114所述的药物组合物,其中,所述组合物被配制用于单剂量给药。
116.如权利要求114或115所述的药物组合物,其中,所述组合物被配制为口服、肠胃外或静脉剂型。
117.如权利要求116所述的药物组合物,其中,所述组合物被配制为口服剂型。
118.如权利要求117所述的药物组合物,其中,所述口服剂型为片剂或胶囊剂。
119.如权利要求114至118中任一项所述的药物组合物,还包含第二治疗剂。
120.一种用于治疗、预防或改善受试者中的PI3K介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法,包括向受试者给予如权利要求1至113中任一项所述的化合物或如权利要求114至118中任一项所述的药物组合物。
121.如权利要求120所述的方法,其中,所述PI3K-介导的紊乱、疾病或病症为炎性疾病。
122.如权利要求120或121所述的方法,其中,所述化合物或药物组合物与第二治疗剂联合给药。
123.一种用于调节PI3K酶活性的方法,包括使PI3K酶与如权利要求1至113中任一项所述的化合物或如权利要求114至118中任一项所述的药物组合物接触。
124.如权利要求120至123中任一项所述的方法,其中,所述PI3K为野生型。
125.如权利要求120至123中任一项所述的方法,其中,所述PI3K为PI3K变体。
126.如权利要求120至125中任一项所述的方法,其中,所述PI3K为I类PI3K。
127.如权利要求126所述的方法,其中,PI3K为p110γ。
说明书 :
(α-取代的芳烷基氨基和杂芳基烷基氨基)嘧啶基和
1,3,5-三嗪基苯并咪唑、含有其的药物组合物以及这些化
合物在治疗增生性疾病中的用途
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技术领域
背景技术
人,Curr.Opin.Pharmacol.2005,5,357)。I类酶进一步根据其活化机制分为Ia类和Ib类。
Ia类PI3K为异源二聚体结构,由催化亚单元(p110α、p110β或p110δ)与调节p85亚单
元复合组成,而Ib类PI3K(p110γ)在结构上相似,但缺乏p85调节亚单元,而是被异源三
聚体G-蛋白的βγ亚单元活化(Walker等人,Mol.Cell.2000,6,909)。
长中起特异性的作用,p110β在由整合素αIIβ3介导的血栓形成中起特异性的作用
(Jackson等人,Nat.Med.2005,11,507)以及p110γ在炎症、类风湿性关节炎和其它慢
性炎症状态中起特异性的作用(Barber等人,Nat.Med.2005,11,933;Camps等人,Nat.
Med.2005,11,936;Rommel 等 人 ,Nat.Rev.2007,7,191; 和 Ito 等 人 ,J.Pharm.Exp.
Therap.2007,321,1)。因此,需要用于治疗癌症和/或炎性疾病的PI3K抑制剂。
发明内容
炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c
OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c
OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–
1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d
NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–
1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a
NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)
1b 1c 1b 1c 1a 1b 1c 1d
NR R 或–S(O)2NR R ;其中每个R 、R 、R 和R 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯
1b 1c
基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基;
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;或
5f 5g 5f 5g
(d)当出现的R 和出现的R 连接到相同的碳原子时,R 和R 与它们连接的碳原子一起
形成C3–10环烷基或杂环基;
多个,在一种实施方式中,一个、两个、三个或四个取代基Q 取代;和(c)–C(O)R、–C(O)a b c a b c a a a b c a
OR、–C(O)NRR、–C(NR)NRR、–OR、–OC(O)R、–OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)
b c a a b c b c b c a d a
NRR、–OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–OS(O)2NRR、–NRR、–NRC(O)R、–NRC(O)
d a b c a d b c a d a d a b c
OR、–NRC(O)NRR、–NRC(=NR)NRR、–NRS(O)R、–NRS(O)2R、–NRS(O)NRR、–
a b c a a a b c b c a b c
NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR,其中每个R、R、R 和
d
R 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基,其各自进一步可选地被一个或多个,在一种实施方式中,被一个、两个、三a b c
个或四个取代基Q 取代;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基,其进一步
a
可选地被一个或多个,在一种实施方式中,被一个、两个、三个或四个取代基Q 取代;
OR、–C(O)NRR、–C(NR)NRR、–OR、–OC(O)R、–OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)
f g e e f g f g f g e h e
NRR、–OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–OS(O)2NRR、–NRR、–NRC(O)R、–NRC(O)
h e f g e h f g e h e h e f g
OR、–NRC(O)NRR、–NRC(=NR)NRR、–NRS(O)R、–NRS(O)2R、–NRS(O)NRR、–
e f g e e e f g f g e f g
NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR ;其中每个R、R、R
h
和R 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷f g
基、杂芳基或杂环基;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基。
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a
R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–
1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a
NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)
1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a
R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–
1b 1c 1b 1c
S(O)NR R 或–S(O)2NR R 。
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
所示的化合物,或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合
物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
示的化合物,或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物
或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体;或其药
学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
非对映异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药接
触。
前药接触。
具体实施方式
语具有与本公开文本所属的领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
容的意义上是“药学上可接受的”,并且适合与人类和动物的组织或器官接触使用而没有
过多的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症,与合理的利益/风险比相
应。参见,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott W
illiams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients,第
5版,Rowe等人,Eds.,The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical
Association:2005; 和 Handbook of Pharmaceutical Additives, 第 3 版 ,Ash and
Ash Eds.,Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and
Formulation,第2版,Gibson Ed.,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。
所使用,“活性成分”和“活性物质”可以是本文所描述的化合物的光学活性异构体。
氨基酸序列相比具有一个或多个天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白(例
如,PI3K衍生物、同源物和片段)。PI3K变体的氨基酸序列与天然PI3K至少约80%相
同、至少约90%相同或至少约95%相同。PI3K的实例包括但不限于,p110α、p110β、
p110δ、p110γ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、mTOR、ATM、ATR和DNA-PK。参见Fry,Biochem.Biophys.Acta1994,1226,237-268;Vanhaesebroeck和 Waterfield,Exp.
Cell.Res.1999,253,239-254;和Fry,Breast Cancer Res.2001,3,304-312。PI3K分为至
少四类。I类包括p110α、p110β、p110δ和p110γ。II类包括PI3K-C2α、PI3K-C2β和
PI3K-C2γ。III类包括Vps34。IV类包括mTOR、ATM、ATR和DNA-PK。在某些实施方式中,
PI3K是I类激酶。在某些实施方式中,PI3K是p110α、p110β、p110δ或p110γ。在某些实
施方式中,PI3K是I类激酶的变体。在某些实施方式中,PI3K是p110α突变体。p110α突
变体的实例包括但不限于,R38H、G106V、K111N、K227E、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M1043I、M1043V、H1047L、H1047R和H1047Y(Ikenoue等人,Cancer Res.2005,65,4562-4567;Gymnopoulos等人,Proc.Natl.
Acad.Sci.,2007,104,5569-5574)。在某些实施方式中,PI3K为II类激酶。在某些实施方
式中,PI3K是PI3K-C2α、PI3K-C2β或PI3K-C2γ。在某些实施方式中,PI3K是III类激
酶。在某些实施方式中,PI3K是Vps34。在某些实施方式中,PI3K是IV类激酶。在某些实
施方式中,PI3K是mTOR、ATM、ATR或DNA-PK。
常PI3K功能活性产生的原因可以是PI3K在细胞中过表达、PI3K在通常不表达PI3K的细胞
中表达或由例如PI3K中的突变引起的组成性活化导致的调节异常。PI3K介导的紊乱、疾病
或病症可以完全或部分由异常PI3K活性介导。特别地,PI3K介导的紊乱、疾病或病症是其
中调节PI3K活性导致对潜在的紊乱、疾病或病症造成一些影响的紊乱、疾病或病症,例如,
PI3K抑制剂导致在接受治疗的至少一些患者中有一些改善。
中表达或由例如p110δ中的突变引起的组成性活化导致的调节异常。p110δ介导的紊乱、
疾病或病症可以完全或部分由异常PI3K活性介导。特别地,p110δ介导的紊乱、疾病或病
症是其中调节p110δ活性导致对潜在的紊乱、疾病或病症造成一些影响的紊乱、疾病或病
症,例如,p110δ抑制剂导致在接受治疗的至少一些患者中有一些改善。
实施方式中,烷基为具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至10(C1-10)或1至6(C1-6)个碳原子的直链饱和一价烃基,或具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至
6(C3-6)个碳原子的支链饱和一价烃基。如本文所使用的,直链C1-6和支链C3-6烷基也称为
“低级烷基”。烷基的实例包括但不限于,甲基、乙基、丙基(包括所有异构体形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有异构体形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有异构体形式)和己基(包括所有异构体形式)。例如,C1-6烷基是指1到6个碳原子的直链饱和一
价烃基或3到6个碳原子的支链饱和一价烃基。
在某些实施方式中,亚烷基为具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至10(C1-10)或1至6(C1-6)个碳原子的直链饱和二价烃基,或3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链饱和二价烃基。如本文所使用的,直链C1-6和支链C3-6亚烷基也
称为“低级亚烷基”。亚烷基的实例包括但不限于,亚甲基、亚乙基、亚丙基(包括所有异构体形式)、亚正丙基、亚异丙基、亚丁基(包括所有异构体形式)、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基(包括所有异构体形式)和亚己基(包括所有异构体形式)。例如,C1-6亚烷基是指
1到6个碳原子的直链饱和二价烃基或3到6个碳原子的支链饱和二价烃基。
饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链二价烃基。在某些实施方式中,亚杂烷基是具有1至
20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至10(C1-10)或1至6(C1-6)个碳原子的直链饱和二价烃基,或
3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链饱和二价烃基。如本文所使用,直链C1-6和支链C3-6亚杂烷基也称为“低级亚杂烷基”。亚杂烷基的实例包括但不限于,–CH2O–、–CH2OCH2–、–CH2CH2O–、–CH2NH–、–CH2NHCH2–、–CH2CH2NH–、–CH2S–、–CH2SCH2–和–CH2CH2S–。在某些实施方式中,亚杂烷基还可以可选地被本文所述的一个或多个取代基Q取代。
“烯基”也包括具有“顺式”和“反式”构型的基团,或可替代地,具有“E”和“Z”构型的基团。
如本文使用的,术语“烯基”包括直链和支链烯基,除非另有规定。例如,C2-6烯基是指2到
6个碳原子的直链不饱和一价烃基,或3到6个碳原子的支链不饱和一价烃基。在某些实施
方式中,烯基是2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的直链一价烃基,或3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链一价烃基。烯基的实例包括但不限于,乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁
烯基和4-甲基丁烯基。
饱和二价烃基,或3到6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施方式中,亚烯基是2
至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的直链二价烃基,或3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链二价烃基。亚烯基的实例包括但不限于,亚乙烯基、亚烯丙基、亚丙烯基、亚丁烯基和4-甲基亚丁烯基。
多个本文所述的取代基Q取代。如本领域普通技术人员所理解的,术语“亚杂烯基”包括具
有“顺式”和“反式”构型或其混合物的基团,或供选择地,具有“E”和“Z”构型或其混合物的基团。例如,C2-6亚杂烯基是指2至6个碳原子直链不饱和二价烃基或3至6个碳原子
的支链不饱和二价烃基。在某些实施方式中,亚杂烯基是2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的直链二价烃基,或3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链二价烃基。亚杂烯基的实例包括但不限于,–CH=CHO–、–CH=CHOCH2–、–CH=CHCH2O–、–CH=CHS–、–CH=CHSCH2–、–CH=CHCH2S–
或–CH=CHCH2NH–。
原子的支链不饱和一价烃基。
15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至7(C3-7)个碳原子。环烷基的实例包括但不限于,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、十氢化萘基和金刚烷基。
(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至7(C3-7)个碳原子。环烷基的实例包括但不限于,环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。
的,例如,二氢萘基、茚基、二氢茚基或四氢萘基(四氢化萘基)。在某些实施方式中,芳基可以可选地被本文所述的一个或多个取代基Q取代。
被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
于分子的其余部分。杂芳基的每个环可以含有一个或两个O原子,一个或两个S原子,一个
至四个N原子和/或一个或两个P原子,只要每个环中的杂原子总数为四个或更少,并且每
个环含有至少一个碳原子。在某些实施方式中,杂芳基具有5至20、5至15或5至10个环原
子。单环杂芳基的实例包括但不限于,呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。双环杂芳基的实例包括但不限于,苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基,异吲哚基、异喹啉基,异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基的实例包括但不限于,吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌间二氮杂苯基( 啶基,perimidinyl)、菲咯啉基、菲啶基、啡呻基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在某些实施方式中,杂芳基还可以可选地被本文所述的
一个或多个取代基Q取代。
子为碳原子。在某些实施方式中,杂环烷基或杂环基具有3至20、3至15、3至10、3至8、4
至7或5至6个环原子。杂环烷基通过其非芳香性环连接于分子的其余部分。在某些实施
方式中,杂环烷基是单环、双环、三环或四环系统,其可以是螺环、稠环或桥环系统,其中氮或硫原子可以可选地被氧化,氮原子可以可选地被季铵化,以及一些环可以是部分或完全
饱和的,或是芳香性的。杂环烷基可以在任意杂原子或碳原子处连接于主体结构,导致稳定
化合物的产生。这样的杂环基的实例包括但不限于,氮七环基(azepinyl)、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色酮基(chromonyl)、噌啉基、香豆素基(coumarinyl)、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并二氢吡喃基、异香豆素基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、噻唑烷基、四氢喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些实施方式中,杂环基或杂环烷基可选地被本文所述的
一个或多个取代基Q取代。
a a a b c a b c a a
OR、–OC(O)R、–OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)NRR、–OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)
b c b c b c a d a d a b c a d
NRR、–OS(O)2NRR、–NRR、–NRC(O)R、–NRC(O)OR、–NRC(O)NRR、–NRC(=NR)
b c a d a d a b c a b c a d a
NRR、–NRS(O)R、–NRS(O)2R、–NRS(O)NRR、–NRS(O)2NRR、–P(O)RR、–P(O)(OR)
d a d a a a b c b c a b
R、–P(O)(OR)(OR)、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR,其中R、R、
c d
R 和R 各自独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基,其各自可选地被一个或多个,在一种实施方式中,被一个、两个、a b c
三个或四个取代基Q 取代;或(iii)R 和R 与它们所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环
a
基,可选地被一个或多个,在一种实施方式中,被一个、两个、三个或四个取代基Q 取代。如本文所使用,可以被取代的所有基团是“可选地被取代的”,除非另有规定。
f g e f g e e f g f g f g
NRR、–OC(=NR)NRR、–OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–OS(O)2NRR、–NRR、–
e h e h e f g e h f g e h e h
NRC(O)R、–NRC(O)OR、–NRC(O)NRR、–NRC(=NR)NRR、–NRS(O)R、–NRS(O)2R、–
e f g e f g e h e h e h e
NRS(O)NRR、–NRS(O)2NRR、–P(O)RR、–P(O)(OR)R、–P(O)(OR)(OR)、–SR、–S(O)
e e f g f g e f g h
R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR ;其中R、R、R 和R 各自独立地为(i)氢、C1-6烷f
基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(ii)R 和g
R 与它们所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基。
于约99%,不低于约99.5%,或不低于约99.8%的对映体过量。在某些实施方式中,化合物包
括基于所讨论的外消旋体的总重量的约95%或更多的需要的对映异构体和约5%或更少的
不优选的对映异构体。
1 2 3 11 12 13
种同位素,包括但不限于,氢(H)、氘(H)、氚(H)、碳-11( C)、碳-12( C)、碳-13( C)、
14 13 14 15 14 15
碳-14( C)、氮-13( N)、氮-14( N)、氮-15( N)、氧-14( O)、氧-15( O)、氧-16
16 17 18 17 18 31 32
( O)、氧-17( O)、氧-18( O)、氟-17( F)、氟-18( F)、磷-31( P)、磷-32( P)、磷-33
33 32 33 34 35 36 35
( P)、硫-32( S)、硫-33( S)、硫-34( S)、硫-35( S)、硫-36( S)、氯-35( Cl)、
36 37 79 81 123 125
氯-36( Cl)、氯-37( Cl)、溴-79( Br)、溴-81( Br)、碘-123( I)、碘-125( I)、
127 129 131
碘-127( I)、碘-129( I)和碘-131( I)。在某些实施方式中,化合物的“同位素变
体”处于稳定的形式,即非放射性的。在某些实施方式中,化合物的“同位素变体”含有非
1 2 12 13
天然比例的一种或多种同位素,包括但不限于,氢(H)、氘(H)、碳-12( C)、碳-13( C)、
14 15 16 17 18 17
氮-14( N)、氮-15( N)、氧-16( O)、氧-17( O)、氧-18( O)、氟-17( F)、磷-31
31 32 33 34 36 35 37
( P)、硫-32( S)、硫-33( S)、硫-34( S)、硫-36( S)、氯-35( Cl)、氯-37( Cl)、
79 81 127
溴-79( Br)、溴-81( Br)和碘-127( I)。在某些实施方式中,化合物的“同位素变体”处于非稳定的形式,即放射性的。在某些实施方式中,化合物的“同位素变体”含有非天然
3 11 14 13
比例的一种或多种同位素,包括但不限于,氚(H)、碳-11( C)、碳-14( C)、氮-13( N)、
14 15 18 32 33 35
氧-14( O)、氧-15( O)、氟-18( F)、磷-32( P)、磷-33( P)、硫-35( S)、氯-36
36 123 125 129 131
( Cl)、碘-123( I)、碘-125( I)、碘-129( I)和碘-131( I)。应懂得的是,在如
2
本文提供的化合物中,当根据本领域技术人员的判断可行时,例如任何氢可以是 H,或例如
13 15 18
任何碳可以是 C,或例如任何氮可以是 N,或例如任何氧可以是 O。在某些实施方式中,
化合物的“同位素变体”含有非天然比例的氘(D)。
不限于,水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方式中,溶剂是药学上可接受的。在一种实施方式中,复合物或聚集体为晶体形式。在另一种实施方式中,复合物或聚集
体为非晶体形式。当溶剂为水时,溶剂化物是水合物。水合物的实例包括但不限于,半水合
物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
素变体;或其中引用的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;或其中引用
的化合物的对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同
位素变体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药”相同的含义。
X X
1 2
炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c
OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c
OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–
1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d
NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–
1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a
NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)
1b 1c 1b 1c 1a 1b 1c 1d
NR R 或–S(O)2NR R ;其中每个R 、R 、R 和R 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯
1b 1c
基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基;
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;或
5f 5g 5f 5g
(d)当出现的R 和出现的R 连接到相同的碳原子时,R 和R 与它们连接的碳原子一起
形成C3–10环烷基或杂环基;
多个,在一种实施方式中,一个、两个、三个或四个取代基Q 取代;和(c)–C(O)R、–C(O)a b c a b c a a a b c a
OR、–C(O)NRR、–C(NR)NRR、–OR、–OC(O)R、–OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)
b c a a b c b c b c a d a
NRR、–OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–OS(O)2NRR、–NRR、–NRC(O)R、–NRC(O)
d a b c a d b c a d a d a b c
OR、–NRC(O)NRR、–NRC(=NR)NRR、–NRS(O)R、–NRS(O)2R、–NRS(O)NRR、–
a b c a a a b c b c a b c
NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR,其中每个R、R、R
d
和R 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基,其各自进一步可选地被一个或多个,在一种实施方式中,一个、两个、a b c
三个或四个取代基Q 取代;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基,其进一
a
步可选地被一个或多个,在一种实施方式中,一个、两个、三个或四个取代基Q 取代;
OR、–C(O)NRR、–C(NR)NRR、–OR、–OC(O)R、–OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)
f g e e f g f g f g e h e
NRR、–OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–OS(O)2NRR、–NRR、–NRC(O)R、–NRC(O)
h e f g e h f g e h e h e f g
OR、–NRC(O)NRR、–NRC(=NR)NRR、–NRS(O)R、–NRS(O)2R、–NRS(O)NRR、–
e f g e e e f g f g e f g
NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR ;其中每个R、R、R
h
和R 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷f g
基、杂芳基或杂环基;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基。
炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c
OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c
OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–
1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d
NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–
1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a
NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)
1b 1c 1b 1c 1a 1b 1c 1d
NR R 或–S(O)2NR R ;其中每个R 、R 、R 和R 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯
1b 1c
基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基;
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;或
5f 5g 5f 5g
(d)当出现的R 和出现的R 连接到相同的碳原子时,R 和R 与它们连接的碳原子一起
形成C3–10环烷基或杂环基;
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(4-((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉基)苯基)乙
基)-2-吗啉基嘧啶-4-胺;
炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c
OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c
OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–
1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d
NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–
1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a
NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)
1b 1c 1b 1c 1a 1b 1c 1d
NR R 或–S(O)2NR R ;其中每个R 、R 、R 和R 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯
1b 1c
基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基;
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;或
5f 5g 5f 5g
(d)当出现的R 和出现的R 连接到相同的碳原子时,R 和R 与它们连接的碳原子一起
形成C3–10环烷基或杂环基;
CH,以及R 是氢时,R 不是4-((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉基)苯基;
炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c
OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c
OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–
1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d
NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–
1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a
NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)
1b 1c 1b 1c 1a 1b 1c 1d
NR R 或–S(O)2NR R ;其中每个R 、R 、R 和R 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯
1b 1c
基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基;
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;或
5f 5g 5f 5g
(d)当出现的R 和出现的R 连接到相同的碳原子时,R 和R 与它们连接的碳原子一起
形成C3–10环烷基或杂环基;
炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c
OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c
OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–
1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d
NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–
1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a
NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)
1b 1c 1b 1c 1a 1b 1c 1d
NR R 或–S(O)2NR R ;其中每个R 、R 、R 和R 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯
1b 1c
基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基;
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
基或杂芳基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)
1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c
NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–
1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–
1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;或
5f 5g 5f 5g
(d)当出现的R 和出现的R 连接到相同的碳原子时,R 和R 与它们连接的碳原子一起
形成C3–10环烷基或杂环基;
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、m、X、Y和Z各自如本文所定义。在一种实施方式中,m为0。
在另一种实施方式中,m为1。
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、m、X、Y和Z各自如本文所定义。在一种实施方式中,m为0。
在另一种实施方式中,m为1。
5a 5b
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中m是0;R 和R 各自独立地为(a)
卤素;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c
OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–
1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d
OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )
1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a
NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1 2 3 4 5c 6 1a 1b 1c
R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;R、R、R、R、R 、R、X、Y、Z、R 、R 、R 和
1d
R 如本文其它地方所定义。
X X
1 2
炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c
OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c
OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–
1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d
NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–
1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a
NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)
1b 1c 1b 1c 1a 1b 1c 1d
NR R 或–S(O)2NR R ;其中每个R 、R 、R 和R 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯
1b 1c
基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基;
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;或
5f 5g 5f 5g
(d)当出现的R 和出现的R 连接到相同的碳原子时,R 和R 与它们连接的碳原子一起
形成C3–10环烷基或杂环基;
个,在一种实施方式中,被一个、两个、三个或四个取代基Q 取代;和(c)–C(O)R、–C(O)a b c a b c a a a b c a
OR、–C(O)NRR、–C(NR)NRR、–OR、–OC(O)R、–OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)
b c a a b c b c b c a d a
NRR、–OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–OS(O)2NRR、–NRR、–NRC(O)R、–NRC(O)
d a b c a d b c a d a d a b c
OR、–NRC(O)NRR、–NRC(=NR)NRR、–NRS(O)R、–NRS(O)2R、–NRS(O)NRR、–
a b c a a a b c b c a b c
NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR,其中每个R、R、R 和
d
R 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基,其各自进一步可选地被一个或多个,在一种实施方式中,被一个、两个、三a b c
个或四个取代基Q 取代;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基,其进一步
a
可选地被一个或多个,在一种实施方式中,被一个、两个、三个或四个取代基Q 取代;
OR、–C(O)NRR、–C(NR)NRR、–OR、–OC(O)R、–OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)
f g e e f g f g f g e h e
NRR、–OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–OS(O)2NRR、–NRR、–NRC(O)R、–NRC(O)
h e f g e h f g e h e h e f g
OR、–NRC(O)NRR、–NRC(=NR)NRR、–NRS(O)R、–NRS(O)2R、–NRS(O)NRR、–
e f g e e e f g f g e f g
NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR ;其中每个R、R、R
h
和R 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷f g
基、杂芳基或杂环基;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基。
炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c
OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–
1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c
OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–
1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d
NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–
1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a
NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)
1b 1c 1b 1c 1a 1b 1c 1d
NR R 或–S(O)2NR R ;其中每个R 、R 、R 和R 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯
1b 1c
基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基;
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
中,被一个、两个、三个或四个取代基Q 取代;和(c)–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NRR、–a b c a a a b c a b c
C(NR)NRR、–OR、–OC(O)R、–OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)NRR、–OS(O)
a a b c b c b c a d a d a
R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–OS(O)2NRR、–NRR、–NRC(O)R、–NRC(O)OR、–NRC(O)
b c a d b c a d a d a b c a b c
NRR、–NRC(=NR)NRR、–NRS(O)R、–NRS(O)2R、–NRS(O)NRR、–NRS(O)2NRR、–
a a a b c b c a b c d
SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR,其中每个R、R、R 和R 独立地为(i)
氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基,其各自进一步可选地被一个或多个,在一种实施方式中,被一个、两个、三个或四个取代a b c
基Q 取代;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基,其进一步可选地被一个
a
或多个,在一种实施方式中,被一个、两个、三个或四个取代基Q 取代;
OR、–C(O)NRR、–C(NR)NRR、–OR、–OC(O)R、–OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)
f g e e f g f g f g e h e
NRR、–OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–OS(O)2NRR、–NRR、–NRC(O)R、–NRC(O)
h e f g e h f g e h e h e f g
OR、–NRC(O)NRR、–NRC(=NR)NRR、–NRS(O)R、–NRS(O)2R、–NRS(O)NRR、–
e f g e e e f g f g e f g
NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR ;其中每个R、R、R
h
和R 独立地为(i)氢;(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷f g
基、杂芳基或杂环基;或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基。
R、R、R、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
R、R、R、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
5a 5b
体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中R 和R 各自独立地为(a)卤
素;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c
OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–
1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d
OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )
1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a
NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1 2 3 4 5c 6 1a 1b 1c
R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;R、R、R、R、R 、R、X、Y、Z、R 、R 、R 和
1d
R 如本文其它地方所定义。
同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中,R、R、R、R、R、R 、
5b 5c 5d 5e
R 、R 、R 、R 和m各自如本文所定义。在一种实施方式中,m为0。在另一种实施方式中,
m为1。
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 和m各自如本文所定义。在一种实施方式中,m为0。在另一
种实施方式中,m为1。
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 和m各自如本文所定义。在一种实施方式中,m为0。在另一
种实施方式中,m为1。
5a 5b
变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中m为0;R 和R 各自独立地
为(a)卤素;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
杂环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c
OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–
1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d
OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )
1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a
NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1 2 3 4 5c 6 1a 1b 1c 1d
R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;R、R、R、R、R 、R、R 、R 、R 和R 如本
文其它地方所定义。
同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中,R、R、R、R、R、R 、
5b 5c
R 和R 各自如本文所定义。
R、R、R、R 、R 和R 各自如本文所定义。
R、R、R、R 、R 和R 各自如本文所定义。
5a 5b
变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中R 和R 各自独立地为(a)
卤素;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c
OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–
1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d
OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )
1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a
NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1 2 3 4 5c 6 1a 1b 1c 1d
R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;R、R、R、R、R 、R、R 、R 、R 和R 如本
文其它地方所定义。
同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中,R、R、R、R、R、R 、
5c
R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
R、R、R、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中,R、R、R、R、R、R 和
5c
R 各自如本文所定义。
R、R、R、R 和R 各自如本文所定义。
R、R、R、R 和R 各自如本文所定义。
多个取代基Q取代;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)
1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c
NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–
1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–
1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自如本文所定义。
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自如本文所定义。
多个取代基Q取代;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)
1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c
NR R 、–OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–
1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR C(=NR )NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–
1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
7a 7b 7c 7d 7e
7a 7b 7c 7d 7e
中,R 、R 、R 、R 和R 中的一个为C6-14芳基,例如,苯基,可选地被一个或多个取代基Q取
7a 7b 7c 7d 7e
代;在某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和R 中的一个为C6-14杂芳基,例如,5-元或6-元
7a 7b 7c 7d 7e
杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和R 中的
一个为C6-14杂环基,例如,5-元或6-元杂环基,可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些
7a 7b 7c 7d 7e
实施方式中,R 、R 、R 、R 和R 中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪
7a 7b 7c 7d 7e
基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和R 中的
一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一
7a 7b 7c 7d 7e
个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和R 中的一个为苯基、2-氟苯
基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯
基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基,4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡
唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4基、
7a
2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;在某些实施方式中,R 、
7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 和R 中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧
基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、
1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡
啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、
嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基
哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲
基哌嗪-1-基。
7a
其各自可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为C6-14芳基,例如苯基,
7a
可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为杂芳基,例如5-元或6-元
7a
杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为杂环基,例如5-元
7a
或6-元杂环基,可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为苯基、咪唑
基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施
7a
方式中,R 为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基,各自可选
7a
地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴
苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯
苯基、4-溴苯基,4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡
唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4基、2-甲氧基吡啶-4-基、
7a
1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;在某些实施方式中,R 为苯基、2-氟苯基、2-氯
苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、
3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、
2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗
啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基
哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯
烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙
酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中,R、R、R、R、R、R 、
5b 5d 5e 7a 7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自如本文所定义。
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自如本文所定义。
芳基、杂芳基或杂环基,其各自可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 、
7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 和R 中的一个为C6-14芳基,例如苯基,其可选地被一个或多个取代基Q取代;在
7a 7b 7c 7d 7e
某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和R 中的一个为杂芳基,例如5-元或6-元杂芳基,其可
7a 7b 7c 7d 7e
选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和R 中的一个为杂环
基,例如,5-元或6-元杂环基,其可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,
7a 7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 和R 中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基,各自可选
7a 7b 7c 7d 7e
地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和R 中的一个为苯基、
咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取
7a 7b 7c 7d 7e
代基Q取代;在某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和R 中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯
基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯
基、4-氯苯基、4-溴苯基,4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、
2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4基、2-甲氧基吡
7a 7b 7c 7d
啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;在某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和
7e
R 中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)
苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲
氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡
唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲
基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡
咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、
1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
各自可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为C6-14芳基,例如苯基,其
7a
可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为杂芳基,例如,5-元或6-元
7a
杂芳基,其可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为杂环基,例如5-元
7a
或6-元杂环基,其可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为苯基、咪唑
基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施
7a
方式中,R 为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基,各自可选
7a
地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴
苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯
苯基、4-溴苯基,4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡
唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、
7a
1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;在某些实施方式中,R 为苯基、2-氟苯基、2-氯
苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、
3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、
2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗
啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基
哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯
烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙
酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
5a 5b
素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中R 和R 各自独立地为(a)卤素;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c
OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–
1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d
OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )
1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a
NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1 2 3 4 5f 5g 6 7a 7b 7c 7d 7e
R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;R、R、R、R、R 、R 、R、R 、R 、R 、R 、R 、
1a 1b 1c 1d
X、Y、Z、R 、R 、R 和R 如本文其它地方所定义。
7a 7b 7c 7d 7e
7a 7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 和R 中的一个为C6-14芳基,例如苯基,可选地被一个或多个取代基Q取代;
7a 7b 7c 7d 7e
在某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和R 中的一个为杂芳基,例如5-元或6-元杂芳基,可
7a 7b 7c 7d 7e
选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和R 中的一个为杂
环基,例如,5-元或6-元杂环基,可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,
7a 7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 和R 中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基,各自可选
7a 7b 7c 7d 7e
地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和R 中的一个为苯基、
咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取
7a 7b 7c 7d 7e
代基Q取代;在某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和R 中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯
基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯
基、4-氯苯基、4-溴苯基,4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、
2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4基、2-甲氧基吡
7a 7b 7c 7d
啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;在某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和
7e
R 中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)
苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲
氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡
唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲
基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡
咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、
1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
其各自可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为C6-14芳基,例如苯基,
7a
可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为杂芳基,例如,5-元或6-元
7a
杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为杂环基,例如5-元
7a
或6-元杂环基,可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为苯基、咪唑
基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施
7a
方式中,R 为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基,各自可选
7a
地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴
苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯
苯基、4-溴苯基,4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡
唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、
7a
1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;在某些实施方式中,R 为苯基、2-氟苯基、2-氯
苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、
3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、
2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗
啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基
哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯
烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙
酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
R 和R 与它们连接的碳原子一起形成C1–10环烷基或杂环基,其各自可选地被一个或多个
取代基Q取代;
同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中,R、R、R、R、R、R 、
5b 5f 5g 7a 7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自如本文所定义。
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自如本文所定义。
位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中R5a和R5b各自独立地为
(a)卤素;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(=NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c;R1、R2、R3、R4、R5f、R5g、R6、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R1a、R1b、R1c和R1d如本文其它地方所定义。
7a 7b 7c 7d 7e
芳基,其可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和R 中的
一个为杂环基,例如5-元或6-元杂环基,其可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实
7a 7b 7c 7d 7e
施方式中,R 、R 、R 、R 和R 中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基,
7a 7b 7c 7d 7e
各自可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和R 中的一
个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个
7a 7b 7c 7d 7e
或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和R 中的一个为苯基、2-氟苯
基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯
基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基,4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡
唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4基、
7a
2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;在某些实施方式中,R 、
7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 和R 中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧
基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、
1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡
啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、
嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基
哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲
基哌嗪-1-基。
环基,其各自可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为C6-14芳基,例如
7a
苯基,可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为杂芳基,例如,5-元或
7a
6-元杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为杂环基,例如,
7a
5-元或6-元杂环基,可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为苯基、
咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;在某
7a
些实施方式中,R 为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基,各
7a
自可选地被一个或多个取代基Q取代;在某些实施方式中,R 为苯基、2-氟苯基、2-氯苯
基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯
基、4-氯苯基、4-溴苯基,4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、
2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡
7a 7b 7c 7d
啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;在某些实施方式中,R 、R 、R 、R 和
7e
R 中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)
苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲
氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡
唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲
基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡
咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、
1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
R 和R 与它们连接的碳原子一起形成C1–10环烷基或杂环基,其各自可选地被一个或多个
取代基Q取代;
同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中,R、R、R、R、R、R 、
7a 7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中,R、R、R、R、R、R 、
7a 7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 和R ,各自如本文所定义。
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自如本文所定义。
同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中,R、R、R、R、R、R 、
5b 7a 7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
或杂环基,其各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、
7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,
X、Y和Z各自如本文所定义。
地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y
和Z各自如本文所定义。
杂芳基,其可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、
7d 7e
R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y
和Z各自如本文所定义。
杂环基,其可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、
7d 7e
R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、
5a 5b 7a 7b 7c 7d 7e
R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基
哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯
烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙
酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、
1 2 3 4 6 5a 5b
2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;R、R、R、R、R、R 、R ,
7a 7b 7c 7d 7e
其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、
7e
R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
咯烷基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、
7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪
唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、
吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、
2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲
基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰
基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
基、4-溴苯基,4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡
唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、
1 2 3 4 6 5a 5b 7b 7c 7d 7e
1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和
Z各自如本文所定义。
选地被一个或多个取代基Q取代;R 、R 、R 和R 为氢;和
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
基或杂环基,其各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、
7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,
X、Y和Z各自如本文所定义。
选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
杂芳基,其可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、
7d 7e
R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
杂环基,其可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、
7d 7e
R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基,其各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、
6 5a 5b 7a 7b 7c 7d 7e
R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基
哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯
烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙
酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、
1 2 3 4 6 5a 5b
2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;R、R、R、R、R、R 、R ,
7a 7b 7c 7d 7e
其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
咯烷基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、
7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪
唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、
吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、
2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲
基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰
基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
基、4-溴苯基,4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡
唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、
1 2 3 4 6 5a 5b 7b 7c 7d 7e
1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和
Z各自如本文所定义。
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
基或杂环基,其各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、
7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,
X、Y和Z各自如本文所定义。
选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
杂芳基,其可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、
7d 7e
R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
杂环基,其可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、
7d 7e
R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、
5a 5b 7a 7b 7c 7d 7e
R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基
哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯
烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙
酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、
1 2 3 4 6 5a 5b
2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;R、R、R、R、R、R 、R ,
7a 7b 7c 7d 7e
其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
咯烷基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、
7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪
唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、
吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、
2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲
基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰
基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
基、4-溴苯基,4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡
唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、
1 2 3 4 6 5a 5b 7b 7c 7d 7e
1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和
Z各自如本文所定义。
5a 5b
素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中R 和R 各自独立地为(a)卤素;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
环基;或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c
OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–
1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d
OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )
1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a
NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1 2 3 4 6 7a 7b 7c 7d 7e
R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y、Z、
1a 1b 1c 1d
R 、R 、R 和R 如本文其它地方所定义。
同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中,R、R、R、R、R、R 、
5b 7a 7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
7a 7b 7c 7d 7e
基或杂环基,其各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、
7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
7a 7b 7c 7d 7e
可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,
X、Y和Z各自如本文所定义。
7a 7b 7c 7d 7e
选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
7a 7b 7c 7d 7e
杂芳基,其可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、
7d 7e
R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
7a 7b 7c 7d 7e
选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
7a 7b 7c 7d 7e
杂环基,其可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、
7d 7e
R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
7a 7b 7c 7d 7e
吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、
5a 5b 7a 7b 7c 7d 7e
R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基
哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯
烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙
酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、
1 2 3 4 6 5a 5b
2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;R、R、R、R、R、R 、R ,
7a 7b 7c 7d 7e
其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、
7e
R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
咯烷基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、
7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪
唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、
吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、
2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲
基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰
基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
基、4-溴苯基,4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡
唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、
1 2 3 4 6 5a 5b 7b 7c 7d 7e
1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和
Z各自如本文所定义。
R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
芳基或杂环基,其各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的
7a 7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,
X、Y和Z各自如本文所定义。
选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
杂芳基,其可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、
7d 7e
R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
杂环基,其可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、
7d 7e
R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、
6 5a 5b 7a 7b 7c 7d 7e
R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧
基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基
吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、
2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、
1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌
啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
1 2 3 4 6 5a 5b
2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;R、R、R、R、R、R 、R ,
7a 7b 7c 7d 7e
其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、
5b 7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪
唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、
吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、
2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲
基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰
基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
基、4-溴苯基,4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡
唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、
1 2 3 4 6 5a 5b 7b 7c 7d 7e
1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和
Z各自如本文所定义。
杂环基,其可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、
7d 7e
R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、
6 5a 5b 7a 7b 7c 7d 7e
R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
取代;R、R、R、R、R、R 、R ,其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧
基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基
吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、
2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、
1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌
啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
1 2 3 4 6 5a 5b
2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;R、R、R、R、R、R 、R ,
7a 7b 7c 7d 7e
其余的R 、R 、R 、R 和R ,X、Y和Z各自如本文所定义。
被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代;R、R、R、R、R、R 、
5b 7b 7c 7d 7e
R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和Z各自如本文所定义。
基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪
唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、
吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、
2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲
基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰
基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
基、4-溴苯基,4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡
唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、
1 2 3 4 6 5a 5b 7b 7c 7d 7e
1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、Y和
Z各自如本文所定义。
5a 5b
变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;其中R 和R 各自独立地为(a)
卤素;(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
环基;或c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c
OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–
1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d
OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )
1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a
NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1 2 3 4 6 7a 7b 7c 7d 7e 1a 1b
R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ;R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
1c 1d
R 和R 如本文其它地方所定义。
基团或变量R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、m、n、X、Y和Z在本文所述的实施方式中进一步定义。本文提供的针对这些基团和/或变量的实施方式的
所有组合在本公开的范围内。
R 为卤素。在某些实施方式中,R 为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中,R 为硝基。在某些
1
实施方式中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方
1 1
式中,R 为C2-6烯基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R
1
为C2-6炔基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C3-10
1
环烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C6-14芳
1
基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C7-15芳烷基,
1
可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂芳基,可选地被
1
一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂环基,可选地被一个或多
个本文所述的取代基Q取代。
R 为–C(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(O)NR R ,其中R
1c 1 1a 1b 1c 1a 1b 1c
和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(NR )NR R ,其中R 、R 和R 各
1 1a 1a
自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方
1
式中,R 为–O–C1-6烷基,其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
1
在某些实施方式中,R 为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或3-二甲基氨基丙氧基。在某
1 1a 1a 1
些实施方式中,R 为–OC(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)
1a 1a 1 1b 1c 1b 1c
OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)NR R ,其中R 和R 各自
1 1a 1b 1c 1a 1b 1c
如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(=NR )NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文
1 1a 1a
所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,
1 1a 1a 1 1b 1c 1b
R 为–OS(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)NR R ,其中R
1c 1 1b 1c 1b 1c
和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)2NR R ,其中R 和R 各自如
1 1b 1c 1b 1c
本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些
1 1a 1d 1a 1d 1
实施方式中,R 为–NR C(O)R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1d 1a 1d 1 1a
为–NR C(O)OR ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1 1a 1d
NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(=NR )
1b 1c 1a 1b 1c 1d 1 1a 1d
NR R ,其中R 、R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)R ,
1a 1d 1 1a 1d 1a 1d
其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)2R ,其中R 和R
1 1a 1b 1c 1a 1b 1c
各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)NR R ,其中R 、R 和R 各自如
1 1a 1b 1c 1a 1b 1c
本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)2NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文
1 1a 1a 1
所定义。在某些实施方式中,R 为–SR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1a 1 1a 1a
为–S(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)2R ,其中R 如本文
1 1b 1c 1b 1c
所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些
1 1b 1c 1b 1c
实施方式中,R 为–S(O)2NR R ;其中R 和R 各自如本文所定义。
R 为卤素。在某些实施方式中,R 为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中,R 为硝基。在某些
2
实施方式中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方
2 2
式中,R 为C2-6烯基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R
2
为C2-6炔基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C3-10
2
环烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C3-7环烷
2
基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C6-14芳基,可
2
选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C7-15芳烷基,可选
2
地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂芳基,可选地被一个
2
或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂环基,可选地被一个或多个本
文所述的取代基Q取代。
R 为–C(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(O)NR R ,其中R
1c 2 1a 1b 1c 1a 1b 1c
和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(NR )NR R ,其中R 、R 和R 各
2 1a 1a
自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方
1
式中,R 为–O–C1-6烷基,其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
1
在某些实施方式中,R 为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或3-二甲基氨基丙氧基。在某
2 1a 1a 2
些实施方式中,R 为–OC(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)
1a 1a 2 1b 1c 1b 1c
OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)NR R ,其中R 和R 各自
2 1a 1b 1c 1a 1b 1c
如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(=NR )NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文
2 1a 1a
所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,
2 1a 1a 2 1b 1c 1b
R 为–OS(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)NR R ,其中R
1c 2 1b 1c 1b 1c
和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)2NR R ,其中R 和R 各自如
2 1b 1c 1b 1c
本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些
2 2 1a 1d 1a 1d
实施方式中,R 为氨基(–NH2)。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)R ,其中R 和R 各自
2 1a 1d 1a 1d
如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)OR ,其中R 和R 各自如本文所定义。
2 1a 1b 1c 1a 1b 1c
在某些实施方式中,R 为–NR C(O)NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些
2 1a 1d 1b 1c 1a 1b 1c 1d
实施方式中,R 为–NR C(=NR )NR R ,其中R 、R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些
2 1a 1d 1a 1d 2
实施方式中,R 为–NR S(O)R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1d 1a 1d 2 1a
为–NR S(O)2R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 2 1a 1b 1c
NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)2NR R ,
1a 1b 1c 2 1a 1a
其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–SR ,其中R 如本文所
2 1a 1a 2
定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1a 2 1b 1c 1b
为–S(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)NR R ,其中R 和
1c 2 1b 1c 1b 1c
R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)2NR R ;其中R 和R 各自如本文
所定义。
多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为氢、甲基、乙基或丙基(例如,正丙基、异丙基或2-异丙基)。
多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为氢、甲基、乙基或丙基(例如,正丙基、异丙基或2-异丙基)。
3 4
方式中,R 和R 连接在一起以形成亚甲基、亚乙基或亚丙基,各自可选地被一个或多个本文
3 4
所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 连接在一起以形成C1-6亚杂烷基,可选
3 4
地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 连接在一起以形成
3 4
C2-6亚烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 连
接在一起以形成C2-6亚杂烯基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个,在
6
一种实施方式中,一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中,R 为C1-6烷基,可选地被
6
一个或多个,在一种实施方式中,一个、两个或三个氟取代。在某些实施方式中,R 为甲基、
6 6
氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在某些实施方式中,R 为二氟甲基。在某些实施方式中,R
为–S–C1-6烷基,其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实
6
施方式中,R 为–S(O)–C1-6烷基,其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q
6
取代。在某些实施方式中,R 为–SO2–C1-6烷基,其中所述烷基可选地被一个或多个本文
所述的取代基Q取代。
R 为卤素。在某些实施方式中,R 为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中,R 为C1-6烷基,
5a
可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为甲基、乙基、丙基
5a
或丁基,各自可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为甲
5a
基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些实施方式中,R 为甲基。在某
5a
些实施方式中,R 为C2-6烯基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实
5a
施方式中,R 为C2-6炔基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方
5a
式中,R 为C3-10环烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式
5a
中,R 为C3-7环烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,
5a 5a
R 为C6-14芳基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为
5a
C7-15芳烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂
5a
芳基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂环基,可
选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
R 为–C(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(O)OR ,其中R 为
5a
C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为–C(O)
5a 1b 1c 1b 1c
OCH3在某些实施方式中,R 为–C(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施
5a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 5a
方式中,R 为–C(NR )NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1a 5a 1a 1a
为–OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)R ,其中R 如本文所定
5a 1a 1a 5a
义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c 5a 1a
为–OC(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(=NR )
1b 1c 1a 1b 1c 5a 1a
NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)R ,其中
1a 5a 1a 1a
R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实
5a 1b 1c 1b 1c 5a
施方式中,R 为–OS(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c 5a 1b 1c
为–OS(O)2NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR R ,其
1b 1c 5a
中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为氨基(-NH2)。在某些实施方式中,
5a 1a 1d 1a 1d 5a 1a
R 为–NR C(O)R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)
1d 1a 1d 5a 1a 1b 1c
OR ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)NR R ,其中
1a 1b 1c 5a 1a 1d 1b 1c 1a
R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(=NR )NR R ,其中R 、
1b 1c 1d 5a 1a 1d 1a 1d
R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)R ,其中R 和R 各
5a 1a 1d 1a 1d
自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)2R ,其中R 和R 各自如本文所定
5a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在
5a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
某些实施方式中,R 为–NR S(O)2NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实
5a 1a 1a 5a 1a
施方式中,R 为–SR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)R ,其中
1a 5a 1a 1a
R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实
5a 1b 1c 1b 1c 5a
施方式中,R 为–S(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c
为–S(O)2NR R ;其中R 和R 各自如本文所定义。
(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c
OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–
1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d
OS(O)2NR R 、–NR R 、–NR C(O)R 、–NR C(O)OR 、–NR C(O)NR R 、–NR C(=NR )
1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a
NR R 、–NR S(O)R 、–NR S(O)2R 、–NR S(O)NR R 、–NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 5a
R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R 。在某些实施方式中,R 为(a)氢或卤素;或(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基或杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
实施方式中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施
5b
方式中,R 为甲基、乙基、丙基或丁基,各自可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
5b
在某些实施方式中,R 为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些实
5b 5b
施方式中,R 为甲基。在某些实施方式中,R 为C2-6烯基,可选地被一个或多个本文所述
5b
的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C2-6炔基,可选地被一个或多个本文所述的取
5b
代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C3-10环烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代
5b
基Q取代。在某些实施方式中,R 为C3-7环烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q
5b
取代。在某些实施方式中,R 为C6-14芳基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
5b
在某些实施方式中,R 为C7-15芳烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在
5b
某些实施方式中,R 为杂芳基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实
5b
施方式中,R 为杂环基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式
5b
中,R 不为杂环基。
R 为–C(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(O)OR ,其中R 为
5b
C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为–C(O)
5b 1b 1c 1b 1c
OCH3在某些实施方式中,R 为–C(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施
5b 1a 1b 1c 1a 1b 1c 5b
方式中,R 为–C(NR )NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1a 5b 1a 1a
为–OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)R ,其中R 如本文所定
5b 1a 1a 5b
义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c 5b 1a
为–OC(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(=NR )
1b 1c 1a 1b 1c 5b 1a
NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)R ,其中
1a 5b 1a 1a
R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实
5b 1b 1c 1b 1c 5b
施方式中,R 为–OS(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c 5b 1b 1c
为–OS(O)2NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR R ,其
1b 1c 5b
中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为氨基(-NH2)在某些实施方式中,
5b 1a 1d 1a 1d 5b 1a
R 为–NR C(O)R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)
1d 1a 1d 5b 1a 1b 1c
OR ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)NR R ,其中
1a 1b 1c 5b 1a 1d 1b 1c 1a
R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(=NR )NR R ,其中R 、
1b 1c 1d 5b 1a 1d 1a 1d
R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)R ,其中R 和R 各
5b 1a 1d 1a 1d
自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)2R ,其中R 和R 各自如本文所定
5b 1a 1b 1c 1a 1b 1c
义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在
5b 1a 1b 1c 1a 1b 1c
某些实施方式中,R 为–NR S(O)2NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实
5b 1a 1a 5b 1a
施方式中,R 为–SR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)R ,其中
1a 5b 1a 1a
R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实
5b 1b 1c 1b 1c 5b
施方式中,R 为–S(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c
为–S(O)2NR R ;其中R 和R 各自如本文所定义。
R 和R 各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基,各自可选地被
5a 5b
一个或多个卤素取代。在某些实施方式中,R 和R 各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙
5a 5b
基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些实施方式中,R 和R 各自为甲基。
代。在某些实施方式中,R 为2位被本文所述的一个取代基Q取代的C6-14芳基。在某些实
5c
施方式中,R 为苯基或萘基,各自可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些
5c
实施方式中,R 为苯基、萘-1基或萘-2-基,各自可选地被一个或多个本文所述的取代基
5c
Q取代。在某些实施方式中,R 为苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基或萘-2-基。在某些实
5c
施方式中,R 为杂芳基,可选地被本文所述的一个或多个取代基取代。在某些实施方式中,
5c 5c
R 为单环杂芳基,可选地被本文所述的一个或多个取代基取代。在某些实施方式中,R 为
5c
5-元或6-元杂芳基,可选地被本文所述的一个或多个取代基取代。在某些实施方式中,R
为双环杂芳基,可选地被本文所述的一个或多个取代基取代。
一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为苄基、2-苯乙基、3-苯丙
基或4-苯丁基,其中每个苯基部分可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某
5c 5c
些实施方式中,R 为苄基、2-苯乙基、3-苯丙基或4-苯丁基。在某些实施方式中,R 为苄
5c
基、氟苄基、氯苄基、溴苄基、氰基苄基、甲基苄基或甲氧基苄基。在某些实施方式中,R 为(萘-1-基)甲基、(萘2-基)甲基、2-(萘-1-基)乙基、2-(萘2-基)乙基、3-(萘-1-基)
丙基、3-(萘2-基)丙基、4-(萘-1-基)丁基或4-(萘2-基)丁基,其中每个萘基部分可
选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,n为0或1。在一种实施
5c
方式中,n为1。在一种实施方式中,n为1、2、3或4。在某些实施方式中,R 为–CH2–(C6-14芳基),其中所述C6-14芳基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式
5c
中,R 为–C(CH3)2–(C6-14芳基),其中所述C6-14芳基可选地被一个或多个本文所述的取代
5c
基Q取代。在某些实施方式中,R 为–CH2–苯基或–CH2–萘基,其中所述苯基或萘基各
自可选地被如本文所述的一个或多个取代基Q取代,例如,可选地被一个或多个F、Cl、Br、
5c
I、–CN、–CH3、–CF3、–OCH3或–OCF3取代。在某些实施方式中,R 为–CH2–苯基、–CH2–萘-1-基或–CH2–萘-2-基,其中所述苯基或萘基各自可选地被如本文所述的一个或多个
取代基Q取代,例如,可选地被一个或多个F、Cl、Br、I、–CN、–CH3、–CF3、–OCH3或–OCF3
5c
取代。在某些实施方式中,R 为–CH2–苯基、–CH2–萘-1-基或–CH2–萘-2-基,其中
所述苯基或萘基各自可选地被一个或多个F、Cl、Br、I、–CN、–CH3、–CF3、–OCH3、–OCF3。
5c
在其它实施方式中,R 为–CH2–苯基、–CH2–萘-1-基或–CH2–萘-2-基,其中所述苯基
或萘基各自可选地被一个或多个F、Cl、Br、I、–CN、–CH3、–CF3、–OCH3、–OCF3、–O–(C1-4亚烷基)–N–(C1-4烷基)2(例如,–O–CH2CH2–N(CH3)2)、–O–杂环基(例如,–O–(N-甲基哌啶基)或–O–哌啶基)、–O–杂芳基(例如,–O–吡啶基)、–NH–杂环基(例
如,–NH–(N-甲基哌啶基)、–NH–(N-甲基吡咯烷基)、–NH–哌啶基或–NH–吡咯烷
基)、–NH–杂芳基(例如,–NH–吡啶基)、–NCH3–杂环基(例如,–NCH3–(N-甲基哌啶基)、–NCH3–(N-甲基吡咯烷基)、–NCH3–哌啶基或–NCH3–吡咯烷基)、–NCH3–杂芳
基(例如,–NCH3–吡啶基)、杂环基(例如,哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌啶基或N-甲基哌嗪基)
5c
或杂芳基(例如,吡啶基或咪唑基)。在某些实施方式中,R 为–CH2–苯基、–C(CH3)2–苯基、–CH2–(2-甲基苯基)、–CH2–(2-甲氧基苯基)、–CH2–(2-氟苯基)、–CH2–(2-氯苯基)、–CH2–(2-溴苯基)、–CH2–(3-甲基苯基)、–CH2–(3-甲氧基苯基)、–CH2–(3-氟
苯基)、–CH2–(3-氯苯基)、–CH2–(3-溴苯基)、–CH2–(4-甲基苯基)、–CH2–(4-甲氧
基苯基)、–CH2–(4-氟苯基)、–CH2–(4-氯苯基)、–CH2–(4-溴苯基)、–CH2–萘-1-基
或–CH2–萘-2-基。
被如本文所述的一个或多个取代基Q取代,和其中R 和R 与它们连接的碳原子一起形成
5c
3-元至6-元环烷基或杂环基。在一种实施方式中,R 为–环丙基-苯基。在一种实施方
5c 5c
式中,R 为–环丁基-苯基在一种实施方式中,R 为–环戊基-苯基。在一种实施方式
5c
中,R 为–环己基-苯基。
文所述的一个或多个取代基Q取代,其中n为本文别处所定义。在某些实施方式中,R
为–CH2–(单环杂芳基),其中所述杂芳基可选地被本文所述的一个或多个取代基取代。在
5c
某些实施方式中,R 为–CH2–(5-元或6-元杂芳基),其中所述杂芳基可选地被本文所述
5c
的一个或多个取代基取代。在某些实施方式中,R 为–CH2–(双环杂芳基),其中所述杂
芳基可选地被本文所述的一个或多个取代基取代。
R 为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的
5d
取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为甲基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q
5d 5d
取代。在某些实施方式中,R 为甲基。在某些实施方式中,R 为甲基、乙基、丙基或丁基,
5d
各自可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为甲基、乙基、
5d
正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些实施方式中,R 为C2-6烯基,可选地被一
5d
个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C2-6炔基,可选地被一个或
5d
多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C3-10环烷基,可选地被一个或多
5d
个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C6-14芳基,可选地被一个或多个本
5d
文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C7-15芳烷基,可选地被一个或多个本文
5d
所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂芳基,可选地被一个或多个本文所述的
5d
取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂环基,可选地被一个或多个本文所述的取代基
Q取代。
R 为–C(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(O)OR ,其中R 为
5d
C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为–C(O)
5d 1b 1c 1b 1c
OCH3在某些实施方式中,R 为–C(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施
5d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 5d
方式中,R 为–C(NR )NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1a 5d 1a 1a
为–OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)R ,其中R 如本文所定
5d 1a 1a 5d
义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c 5d 1a
为–OC(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(=NR )
1b 1c 1a 1b 1c 5d 1a
NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)R ,其中
1a 5d 1a 1a
R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实
5d 1b 1c 1b 1c 5d
施方式中,R 为–OS(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c 5d 1b 1c
为–OS(O)2NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR R ,其
1b 1c 5d
中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为氨基(-NH2)在某些实施方式中,
5d 1a 1d 1a 1d 5d 1a
R 为–NR C(O)R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)
1d 1a 1d 5d 1a 1b 1c
OR ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)NR R ,其中
1a 1b 1c 5d 1a 1d 1b 1c 1a
R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(=NR )NR R ,其中R 、
1b 1c 1d 5d 1a 1d 1a 1d
R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)R ,其中R 和R 各
5d 1a 1d 1a 1d
自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)2R ,其中R 和R 各自如本文所定
5d 1a 1b 1c 1a 1b 1c
义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在
5d 1a 1b 1c 1a 1b 1c
某些实施方式中,R 为–NR S(O)2NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实
5d 1a 1a 5d 1a
施方式中,R 为–SR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)R ,其中
1a 5d 1a 1a
R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实
5d 1b 1c 1b 1c 5d
施方式中,R 为–S(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c
为–S(O)2NR R ;其中R 和R 各自如本文所定义。
R 为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的
5e
取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为甲基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q
5e 5e
取代。在某些实施方式中,R 为甲基。在某些实施方式中,R 为甲基、乙基、丙基或丁基,
5e
各自可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为甲基、乙基、
5e
正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些实施方式中,R 为C2-6烯基,可选地被一
5e
个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C2-6炔基,可选地被一个或
5e
多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C3-10环烷基,可选地被一个或多
5e
个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C6-14芳基,可选地被一个或多个本
5e
文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C7-15芳烷基,可选地被一个或多个本文
5e
所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂芳基,可选地被一个或多个本文所述的
5e
取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂环基,可选地被一个或多个本文所述的取代基
Q取代。
R 为–C(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(O)OR ,其中R 为
5e
C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为–C(O)
5e 1b 1c 1b 1c
OCH3在某些实施方式中,R 为–C(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施
5e 1a 1b 1c 1a 1b 1c 5e
方式中,R 为–C(NR )NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1a 5e 1a 1a
为–OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)R ,其中R 如本文所定
5e 1a 1a 5e
义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c 5e 1a
为–OC(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(=NR )
1b 1c 1a 1b 1c 5e 1a
NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)R ,其中
1a 5e 1a 1a
R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实
5e 1b 1c 1b 1c 5e
施方式中,R 为–OS(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c 5e 1b 1c
为–OS(O)2NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR R ,其
1b 1c 5e
中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为氨基(-NH2)。在某些实施方式中,
5e 1a 1d 1a 1d 5e 1a
R 为–NR C(O)R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)
1d 1a 1d 5e 1a 1b 1c
OR ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)NR R ,其中
1a 1b 1c 5e 1a 1d 1b 1c 1a
R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(=NR )NR R ,其中R 、
1b 1c 1d 5e 1a 1d 1a 1d
R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)R ,其中R 和R 各
5e 1a 1d 1a 1d
自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)2R ,其中R 和R 各自如本文所定
5e 1a 1b 1c 1a 1b 1c
义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在
5e 1a 1b 1c 1a 1b 1c
某些实施方式中,R 为–NR S(O)2NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实
5e 1a 1a 5e 1a
施方式中,R 为–SR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)R ,其中
1a 5e 1a 1a
R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实
5e 1b 1c 1b 1c 5e
施方式中,R 为–S(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c
为–S(O)2NR R ;其中R 和R 各自如本文所定义。
R 为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的
5f
取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为甲基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q
5f 5f
取代。在某些实施方式中,R 为甲基。在某些实施方式中,R 为甲基、乙基、丙基或丁基,
5f
各自可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为甲基、乙基、
5f
正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些实施方式中,R 为C2-6烯基,可选地被一
5f
个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C2-6炔基,可选地被一个或
5f
多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C3-10环烷基,可选地被一个或多
5f
个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C6-14芳基,可选地被一个或多个本
5f
文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C7-15芳烷基,可选地被一个或多个本文
5f
所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂芳基,可选地被一个或多个本文所述的
5f
取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂环基,可选地被一个或多个本文所述的取代基
Q取代。
R 为–C(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(O)OR ,其中R 为
5f
C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为–C(O)
5f 1b 1c 1b 1c
OCH3在某些实施方式中,R 为–C(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施
5f 1a 1b 1c 1a 1b 1c 5f
方式中,R 为–C(NR )NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1a 5f 1a 1a
为–OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)R ,其中R 如本文所定
5f 1a 1a 5f
义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c 5f 1a
为–OC(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(=NR )
1b 1c 1a 1b 1c 5f 1a
NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)R ,其中
1a 5f 1a 1a
R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实
5f 1b 1c 1b 1c 5f
施方式中,R 为–OS(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c 5f 1b 1c
为–OS(O)2NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR R ,其
1b 1c 5f
中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为氨基(-NH2)。在某些实施方式中,
5f 1a 1d 1a 1d 5f 1a
R 为–NR C(O)R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)
1d 1a 1d 5f 1a 1b 1c
OR ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)NR R ,其中
1a 1b 1c 5f 1a 1d 1b 1c 1a
R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(=NR )NR R ,其中R 、
1b 1c 1d 5f 1a 1d 1a 1d
R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)R ,其中R 和R 各
5f 1a 1d 1a 1d
自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)2R ,其中R 和R 各自如本文所定
5f 1a 1b 1c 1a 1b 1c
义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在
5f 1a 1b 1c 1a 1b 1c
某些实施方式中,R 为–NR S(O)2NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实
5f 1a 1a 5f 1a
施方式中,R 为–SR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)R ,其中
1a 5f 1a 1a
R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实
5f 1b 1c 1b 1c 5f
施方式中,R 为–S(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c
为–S(O)2NR R ;其中R 和R 各自如本文所定义。
R 为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的
5g
取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为甲基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q
5g 5g
取代。在某些实施方式中,R 为甲基。在某些实施方式中,R 为甲基、乙基、丙基或丁基,
5g
各自可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为甲基、乙基、
5g
正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些实施方式中,R 为C2-6烯基,可选地被一
5g
个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C2-6炔基,可选地被一个或
5g
多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C3-10环烷基,可选地被一个或多
5g
个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C6-14芳基,可选地被一个或多个本
5g
文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C7-15芳烷基,可选地被一个或多个本文
5g
所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂芳基,可选地被一个或多个本文所述的
5g
取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂环基,可选地被一个或多个本文所述的取代基
Q取代。
R 为–C(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(O)OR ,其中R 为
5g
C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为–C(O)
5g 1b 1c 1b 1c
OCH3在某些实施方式中,R 为–C(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施
5g 1a 1b 1c 1a 1b 1c 5g
方式中,R 为–C(NR )NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1a 5g 1a 1a
为–OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)R ,其中R 如本文所定
5g 1a 1a 5g
义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c 5g 1a
为–OC(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(=NR )
1b 1c 1a 1b 1c 5g 1a
NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)R ,其中
1a 5g 1a 1a
R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实
5g 1b 1c 1b 1c 5g
施方式中,R 为–OS(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c 5g 1b 1c
为–OS(O)2NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR R ,其
1b 1c 5g
中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为氨基(-NH2)。在某些实施方式中,
5g 1a 1d 1a 1d 5g 1a
R 为–NR C(O)R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)
1d 1a 1d 5g 1a 1b 1c
OR ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)NR R ,其中
1a 1b 1c 5g 1a 1d 1b 1c 1a
R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(=NR )NR R ,其中R 、
1b 1c 1d 5g 1a 1d 1a 1d
R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)R ,其中R 和R 各
5g 1a 1d 1a 1d
自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)2R ,其中R 和R 各自如本文所定
5g 1a 1b 1c 1a 1b 1c
义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在
5g 1a 1b 1c 1a 1b 1c
某些实施方式中,R 为–NR S(O)2NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实
5g 1a 1a 5g 1a
施方式中,R 为–SR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)R ,其中
1a 5g 1a 1a
R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实
5g 1b 1c 1b 1c 5g
施方式中,R 为–S(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c
为–S(O)2NR R ;其中R 和R 各自如本文所定义。
5f 5g 5f 5g
在某些实施方式中,当出现的R 和出现的R 连接到相同的碳原子时,R 和R 与它们连接
的碳原子一起形成C3-7环烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施
5f 5g 5f 5g
方式中,当出现的R 和出现的R 连接到相同的碳原子时,R 和R 与它们连接的碳原子一
起形成环丙基,其可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,当出
5f 5g 5f 5g
现的R 和出现的R 连接到相同的碳原子时,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环丁
5f
基,其可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,当出现的R 和
5g 5f 5g
出现的R 连接到相同的碳原子时,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环戊基,其可选
5f 5g
地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,当出现的R 和出现的R
5f 5g
连接到相同的碳原子时,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环己基,其可选地被一个或
5f 5g
多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,当出现的R 和出现的R 连接到相同
5f 5g
的碳原子时,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环庚基,可选地被一个或多个本文所述
5f 5g 5f
的取代基Q取代。在某些实施方式中,当出现的R 和出现的R 连接到相同的碳原子时,R
5g
和R 与它们连接的碳原子一起形成环丙基。
5f 5g 5f 5g
些实施方式中,当出现的R 和出现的R 连接到相同的碳原子时,R 和R 与它们连接的碳
原子一起形成3-元杂环基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方
5f 5g 5f 5g
式中,当出现的R 和出现的R 连接到相同的碳原子时,R 和R 与它们连接的碳原子一
起形成4-元杂环基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,
5f 5g 5f 5g
当出现的R 和出现的R 连接到相同的碳原子时,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成
5-元杂环基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,当出现的
5f 5g 5f 5g
R 和出现的R 连接到相同的碳原子时,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成6-元杂环
基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
中,R 为卤素。在某些实施方式中,R 为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中,R 为硝基。
7a
在某些实施方式中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某
7a
些实施方式中,R 为C2-6烯基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实
7a
施方式中,R 为C2-6炔基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方
7a
式中,R 为C3-7环烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式
7a
中,R 为C3-10环烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,
7a 7a
R 为C6-14芳基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为
7a
苯基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为苯基,可
选地被一个或多个取代基取代,其各自独立地选自氟、氯、溴、甲基和甲氧基。在某些实施
7a
方式中,R 为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯
基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基在某些实施
7a
方式中,R 为C7-15芳烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方
7a 7a
式中,R 为杂芳基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R
7a
为单环杂芳基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为
7a
5-元杂芳基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为咪
7a
唑基或吡唑基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为
咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基或2-甲基吡唑-3-基。在某些实施方式中,
7a
R 为6-元杂芳基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,
7a 7a
R 为吡啶基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为吡
啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基或2-甲氧基吡啶-4-基。在某些实
7a
施方式中,R 为杂环基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式
7a
中,R 为单环杂环基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,
7a 7a
R 为5-元杂环基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R
7a
为6-元杂环基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为
7a
哌啶基或哌嗪基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R
7a 1a 1a
为1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。在某些实施方式中,R 为–C(O)R ,其中R
7a 1a 1a
如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实
7a 1b 1c 1b 1c 7a
施方式中,R 为–C(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1b 1c 1a 1b 1c 7a 1a
为–C(NR )NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OR ,
1a 1
其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–O–C1-6烷基,其中所述烷基可选地被一
1
个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙
7a 1a 1a
氧基或3-二甲基氨基丙氧基。在某些实施方式中,R 为–OC(O)R ,其中R 如本文所定
7a 1a 1a 7a
义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c 7a 1a
为–OC(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(=NR )
1b 1c 1a 1b 1c 7a 1a
NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)R ,其中
1a 7a 1a 1a
R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实
7a 1b 1c 1b 1c 7a
施方式中,R 为–OS(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c 7a 1b 1c
为–OS(O)2NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR R ,其
1b 1c 7a
中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为氨基(-NH2)。在某些实施方式中,
7a 1a 1d 1a 1d 7a 1a
R 为–NR C(O)R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)
1d 1a 1d 7a 1a 1b 1c
OR ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)NR R ,其中
1a 1b 1c 7a 1a 1d 1b 1c 1a
R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(=NR )NR R ,其中R 、
1b 1c 1d 7a 1a 1d 1a 1d
R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)R ,其中R 和R 各
7a 1a 1d 1a 1d
自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)2R ,其中R 和R 各自如本文所定
7a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在
7a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
某些实施方式中,R 为–NR S(O)2NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实
7a 1a 1a 7a 1a
施方式中,R 为–SR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)R ,其中
1a 7a 1a 1a
R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实
7a 1b 1c 1b 1c 7a
施方式中,R 为–S(O)NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1b 1c 1b 1c
为–S(O)2NR R ;其中R 和R 各自如本文所定义。
或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为苯基、2-氟苯
基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟
苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、
3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基
哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯
烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙
酰基哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
R 为卤素。在某些实施方式中,R 为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中,R 为硝基。在某
7b
些实施方式中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施
7b
方式中,R 为C2-6烯基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式
7b 7b
中,R 为C2-6炔基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R
7b
为C3-10环烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为
7b
C3-7环烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C6-14
7b
芳基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C7-15芳烷
7b
基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂芳基,可选
7b
地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂环基,可选地被一
个或多个本文所述的取代基Q取代。
R 为–C(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(O)NR R ,其中R
1c 7b 1a 1b 1c 1a 1b 1c
和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(NR )NR R ,其中R 、R 和R 各
7b 1a 1a
自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方
1
式中,R 为–O–C1-6烷基,其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在
1
某些实施方式中,R 为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或3-二甲基氨基丙氧基。在某些
7b 1a 1a 7b
实施方式中,R 为–OC(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)
1a 1a 7b 1b 1c 1b 1c
OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)NR R ,其中R 和R 各自
7b 1a 1b 1c 1a 1b 1c
如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(=NR )NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文
7b 1a 1a
所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,
7b 1a 1a 7b 1b 1c 1b
R 为–OS(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)NR R ,其中R
1c 7b 1b 1c 1b 1c
和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)2NR R ,其中R 和R 各自如
7b 1b 1c 1b 1c
本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些
7b 7b 1a 1d 1a 1d
实施方式中,R 为氨基(-NH2)。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)R ,其中R 和R 各自
7b 1a 1d 1a 1d
如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)OR ,其中R 和R 各自如本文所定义。
7b 1a 1b 1c 1a 1b 1c
在某些实施方式中,R 为–NR C(O)NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些
7b 1a 1d 1b 1c 1a 1b 1c 1d
实施方式中,R 为–NR C(=NR )NR R ,其中R 、R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些
7b 1a 1d 1a 1d 7b
实施方式中,R 为–NR S(O)R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1d 1a 1d 7b 1a
为–NR S(O)2R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 7b 1a 1b 1c
NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)2NR R ,
1a 1b 1c 7b 1a 1a
其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–SR ,其中R 如本文所
7b 1a 1a 7b
定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1a 7b 1b 1c 1b
为–S(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)NR R ,其中R 和
1c 7b 1b 1c 1b 1c
R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)2NR R ;其中R 和R 各自如本
文所定义。
或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为苯基、2-氟苯
基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟
苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、
3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基
哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯
烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙
酰基哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
R 为卤素。在某些实施方式中,R 为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中,R 为硝基。在某
7c
些实施方式中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施
7c
方式中,R 为C2-6烯基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式
7c 7c
中,R 为C2-6炔基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R
7c
为C3-10环烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为
7c
C3-7环烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C6-14
7c
芳基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C7-15芳烷
7c
基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂芳基,可选
7c
地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂环基,可选地被一
个或多个本文所述的取代基Q取代。
R 为–C(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(O)NR R ,其中R
1c 7c 1a 1b 1c 1a 1b 1c
和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(NR )NR R ,其中R 、R 和R 各
7c 1a 1a
自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方
1
式中,R 为–O–C1-6烷基,其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在
1
某些实施方式中,R 为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或3-二甲基氨基丙氧基。在某些
7c 1a 1a 7c
实施方式中,R 为–OC(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)
1a 1a 7c 1b 1c 1b 1c
OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)NR R ,其中R 和R 各自
7c 1a 1b 1c 1a 1b 1c
如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(=NR )NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文
7c 1a 1a
所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,
7c 1a 1a 7c 1b 1c 1b
R 为–OS(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)NR R ,其中R
1c 7c 1b 1c 1b 1c
和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)2NR R ,其中R 和R 各自如
7c 1b 1c 1b 1c
本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些
7c 7c 1a 1d 1a 1d
实施方式中,R 为氨基(-NH2)。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)R ,其中R 和R 各自
7c 1a 1d 1a 1d
如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)OR ,其中R 和R 各自如本文所定义。
7c 1a 1b 1c 1a 1b 1c
在某些实施方式中,R 为–NR C(O)NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些
7c 1a 1d 1b 1c 1a 1b 1c 1d
实施方式中,R 为–NR C(=NR )NR R ,其中R 、R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些
7c 1a 1d 1a 1d 7c
实施方式中,R 为–NR S(O)R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1d 1a 1d 7c 1a
为–NR S(O)2R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 7c 1a 1b 1c
NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)2NR R ,
1a 1b 1c 7c 1a 1a
其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–SR ,其中R 如本文所
7c 1a 1a 7c
定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1a 7c 1b 1c 1b
为–S(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)NR R ,其中R 和
1c 7c 1b 1c 1b 1c
R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)2NR R ;其中R 和R 各自如本
文所定义。
或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为苯基、2-氟苯
基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟
苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、
3-吗啉-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基
哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯
烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙
酰基哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
R 为卤素。在某些实施方式中,R 为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中,R 为硝基。在某
7d
些实施方式中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施
7d
方式中,R 为C2-6烯基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式
7d 7d
中,R 为C2-6炔基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R
7d
为C3-10环烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为
7d
C3-7环烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C6-14
7d
芳基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C7-15芳烷
7d
基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂芳基,可选
7d
地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂环基,可选地被一
个或多个本文所述的取代基Q取代。
R 为–C(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(O)NR R ,其中R
1c 7d 1a 1b 1c 1a 1b 1c
和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(NR )NR R ,其中R 、R 和R 各
7d 1a 1a
自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方
1
式中,R 为–O–C1-6烷基,其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在
1
某些实施方式中,R 为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或3-二甲基氨基丙氧基。在某些
7d 1a 1a 7d
实施方式中,R 为–OC(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)
1a 1a 7d 1b 1c 1b 1c
OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)NR R ,其中R 和R 各自
7d 1a 1b 1c 1a 1b 1c
如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(=NR )NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文
7d 1a 1a
所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,
7d 1a 1a 7d 1b 1c 1b
R 为–OS(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)NR R ,其中R
1c 7d 1b 1c 1b 1c
和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)2NR R ,其中R 和R 各自如
7d 1b 1c 1b 1c
本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些
7d 7d 1a 1d 1a 1d
实施方式中,R 为氨基(-NH2)。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)R ,其中R 和R 各自
7d 1a 1d 1a 1d
如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)OR ,其中R 和R 各自如本文所定义。
7d 1a 1b 1c 1a 1b 1c
在某些实施方式中,R 为–NR C(O)NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些
7d 1a 1d 1b 1c 1a 1b 1c 1d
实施方式中,R 为–NR C(=NR )NR R ,其中R 、R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些
7d 1a 1d 1a 1d 7d
实施方式中,R 为–NR S(O)R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1d 1a 1d 7d 1a
为–NR S(O)2R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 7d 1a 1b 1c
NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)2NR R ,
1a 1b 1c 7d 1a 1a
其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–SR ,其中R 如本文所
7d 1a 1a 7d
定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1a 7d 1b 1c 1b
为–S(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)NR R ,其中R 和
1c 7d 1b 1c 1b 1c
R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)2NR R ;其中R 和R 各自如本
文所定义。
或哌嗪基,各自可选地取代一个或多个取代基Q。在某些实施方式中,R 为苯基、2-氟苯基、
2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯
基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯
基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、
3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基
哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯
烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙
酰基哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
R 为卤素。在某些实施方式中,R 为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中,R 为硝基。在某
7e
些实施方式中,R 为C1-6烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施
7e
方式中,R 为C2-6烯基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式
7e 7e
中,R 为C2-6炔基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R
7e
为C3-10环烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为
7e
C3-7环烷基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C6-14
7e
芳基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为C7-15芳烷
7e
基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂芳基,可选
7e
地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为杂环基,可选地被一
个或多个本文所述的取代基Q取代。
R 为–C(O)OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(O)NR R ,其中R
1c 7e 1a 1b 1c 1a 1b 1c
和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–C(NR )NR R ,其中R 、R 和R 各
7e 1a 1a
自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方
1
式中,R 为–O–C1-6烷基,其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在
1
某些实施方式中,R 为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或3-二甲基氨基丙氧基。在某些
7e 1a 1a 7e
实施方式中,R 为–OC(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)
1a 1a 7e 1b 1c 1b 1c
OR ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(O)NR R ,其中R 和R 各自
7e 1a 1b 1c 1a 1b 1c
如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OC(=NR )NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文
7e 1a 1a
所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,
7e 1a 1a 7e 1b 1c 1b
R 为–OS(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)NR R ,其中R
1c 7e 1b 1c 1b 1c
和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–OS(O)2NR R ,其中R 和R 各自如
7e 1b 1c 1b 1c
本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些
7e 7e 1a 1d 1a 1d
实施方式中,R 为氨基(-NH2)。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)R ,其中R 和R 各自
7e 1a 1d 1a 1d
如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR C(O)OR ,其中R 和R 各自如本文所定义。
7e 1a 1b 1c 1a 1b 1c
在某些实施方式中,R 为–NR C(O)NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些
7e 1a 1d 1b 1c 1a 1b 1c 1d
实施方式中,R 为–NR C(=NR )NR R ,其中R 、R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些
7e 1a 1d 1a 1d 7e
实施方式中,R 为–NR S(O)R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1d 1a 1d 7e 1a
为–NR S(O)2R ,其中R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 7e 1a 1b 1c
NR R ,其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–NR S(O)2NR R ,
1a 1b 1c 7e 1a 1a
其中R 、R 和R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–SR ,其中R 如本文所
7e 1a 1a 7e
定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R
1a 1a 7e 1b 1c 1b
为–S(O)2R ,其中R 如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)NR R ,其中R 和
1c 7e 1b 1c 1b 1c
R 各自如本文所定义。在某些实施方式中,R 为–S(O)2NR R ;其中R 和R 各自如本
文所定义。
或哌嗪基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 为苯基、2-氟苯
基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟
苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、
3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基
哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯
烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙
酰基哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
基,杂芳基或杂环基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R
与它们连接的碳原子一起形成C3-10环烯基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实
7a 7b
施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环己烯基,可选地被一个或多个取代基Q
7a 7b
取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成C6-14芳基,可选地被一个
7a 7b
或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成苯基,可
7a 7b
选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起
7a 7b
形成杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接
7a
的碳原子一起形成单环杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R
7b
和R 与它们连接的碳原子一起形成5-元或6-元杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取
7a 7b
代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成双环杂芳基,可选地被一个
7a 7b
或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成杂环基,
7a 7b
可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一
7a 7b
起形成单环杂环基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它
们连接的碳原子一起形成5-元或6-元杂环基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某
7a 7b
些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成双环杂环基,可选地被一个或多个取
代基Q取代。
基,杂芳基或杂环基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R
与它们连接的碳原子一起形成C3-10环烯基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实
7b 7c
施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环己烯基,可选地被一个或多个取代基Q
7b 7c
取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成C6-14芳基,可选地被一个
7b 7c
或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成苯基,可
7b 7c
选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起
7b 7c
形成杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接
7b
的碳原子一起形成单环杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R
7c
和R 与它们连接的碳原子一起形成5-元或6-元杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取
7b 7c
代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成双环杂芳基,可选地被一个
7b 7c
或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成杂环基,
7b 7c
可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一
7b 7c
起形成单环杂环基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它
们连接的碳原子一起形成5-元或6-元杂环基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某
7b 7c
些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成双环杂环基,可选地被一个或多个取
代基Q取代。
基、杂芳基或杂环基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R
与它们连接的碳原子一起形成C3-10环烯基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实
7c 7d
施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环己烯基,可选地被一个或多个取代基Q
7c 7d
取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成C6-14芳基,可选地被一个
7c 7d
或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成苯基,可
7c 7d
选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起
7c 7d
形成杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接
7c
的碳原子一起形成单环杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R
7d
和R 与它们连接的碳原子一起形成5-元或6-元杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取
7c 7d
代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成双环杂芳基,可选地被一个
7c 7d
或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成杂环基,
7c 7d
可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一
7c 7d
起形成单环杂环基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它
们连接的碳原子一起形成5-元或6-元杂环基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某
7c 7d
些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成双环杂环基,可选地被一个或多个取
代基Q取代。
基、杂芳基或杂环基,各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R
与它们连接的碳原子一起形成C3-10环烯基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实
7d 7e
施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环己烯基,可选地被一个或多个取代基Q
7d 7e
取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成C6-14芳基,可选地被一个
7d 7e
或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成苯基,可
7d 7e
选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起
7d 7e
形成杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接
7d
的碳原子一起形成单环杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R
7e
和R 与它们连接的碳原子一起形成5-元或6-元杂芳基,可选地被一个或多个取代基Q取
7d 7e
代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成双环杂芳基,可选地被一个
7d 7e
或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成杂环基,
7d 7e
可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一
7d 7e
起形成单环杂环基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中,R 和R 与它
们连接的碳原子一起形成5-元或6-元杂环基,可选地被一个或多个取代基Q取代。在某
7d 7e
些实施方式中,R 和R 与它们连接的碳原子一起形成双环杂环基,可选地被一个或多个取
代基Q取代。
2。在某些实施方式中,n为0、1、2或3。在某些实施方式中,n为1、2或3。在某些实施方
式中,n为1或2。
施方式中,m为0,n为1。在某些实施方式中,m为1,n为0、1、2或3。在某些实施方式中,
m为1,n为0、1或2。在某些实施方式中,m为1,n为0或1。在某些实施方式中,m为1,
n为0。在某些实施方式中,m为1,n为1。
在某些实施方式中,本文提供的化合物不为6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)-N-(1-(4-((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉)苯基)乙基)-2-吗啉并嘧啶-4-胺。
中,当X、Y和Z为N,R 为氢时,R 不为5-元杂环基。在某些实施方式中,当X、Y和Z为
5a 5b 5a 5b
N,R 为氢时,R 不为吡咯烷基。在某些实施方式中,当X、Y和Z为N,R 为氢时,R 不为
吡咯烷-1-基。
在某些实施方式中,当X和Z为N,Y为CH和R 为氢时,R 不为4-((R)-3-(甲氧基甲基)
吗啉)苯基。
异构体的一种或混合物存在。当结构异构体是可互相转化的时,化合物可以作为单一互变
异构体或互变异构体的混合物存在。这可以在含有例如亚氨基、酮基或肟基的化合物中表
现为质子互变异构的形式;或在含有芳香性部分的化合物中表现为所谓的价互变异构的形
式。由此断定单一的化合物可以显示一种以上类型的异构现象。
合物;或两种或更多种非对映异构体的混合物。因此,本领域技术人员将认识到,对于在体
内经历差向异构化的化合物,给予(R)形式的化合物等同于给予(S)形式的化合物。用于制备/分离单个对映异构体的传统技术包括由合适的光学纯的前体进行合成,由非手性的起
始原料进行不对称合成,或拆分对映异构体混合物,例如,手性色谱法、重结晶、拆分、非对映异构盐的形成或衍生成非对映异构的加合物然后分离。
Salts,Properties,and Use,”Stahl和Wermuth,Ed.;Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002)。
酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟
基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
在某些情况下,它们比母体化合物更容易给予。它们,例如,通过口服给予是生物可利
用的,而母体化合物不可以。前药在药物组合物中也可以具有比母体化合物提高的溶解
度。前药可以通过各种机制转化为母体药物,所述机制包括酶促过程和代谢水解。参见
Harper,Progress in Drug Research1962,4,221-294;Morozowich 等 人 的“Design of
Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,”Roche Ed.,APHA
Acad.Pharm.Sci.1977;“Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and
Application,”Roche Ed.,APHA Acad.Pharm.Sci.1987;“Design of Prodrugs,”Bundgaa
rd,Elsevier,1985;Wang等人,Curr.Pharm.Design1999,5,265-287;Pauletti等人,Adv.
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Sinko,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,183-209;Browne,Clin.Neuropharmacol.
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Enzymol.1985,112,360-381;Farquhar 等 人 ,J.Pharm.Sci.1983,72,324-325;
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Pharmac.1989,28,497-507。
化合物I-3的第二次芳香取代反应将化合物I-2转化为化合物I-4。化合物I-4随后可以
5d 5e 5a 5b 5c
通过与NH2(CR R )mC(R R R )的第三次芳香取代反应转化为式I所示的化合物。
与化合物I-3的第二次芳香取代反应将化合物I-2转化为化合物I-4。化合物I-4随后可
5a 5b 5c
以通过与NH2C(R R R )的第三次芳香取代反应转化为式II所示的化合物。
位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药;和药学上可接受的赋形剂、
辅助剂、载体、缓冲剂或稳定剂。
提供的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、粉末剂或液体形式。片剂可以包括固体载体或辅助
剂。液体药物组合物一般地包括液体载体,如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包括生理盐溶液、葡萄糖或其他糖溶液,或二醇类如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。胶囊剂
可以包括固体载体如明胶。
制用于静脉内、皮肤或皮下注射,活性成分为肠胃外可接受的水溶液的形式,其为无热原的
并具有合适的pH、等张性和稳定性。本领域相关技术人员使用例如等张溶媒,如氯化钠注射
液、林格注射液或乳酸钠林格注射液能够很好地制备合适的溶液。可以根据需要包括防腐
剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。
(参见,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,在前;Modified-Release
Drug Delivery Technology,2nd Edition,Rathbone等人,Eds.,Marcel Dekker,Inc.:New
York,NY,2008)。
个单位剂量含有足以产生所需的治疗效果的预定量的活性成分(或多种活性成分),与需要
的药物载体或赋形剂联合。单位剂型的实例包括安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊剂。
单位剂型可以以其分数或倍数给予。多剂型是多个相同的包装在单一容器中以分离的单位
剂型给予的单位剂型。多剂型的实例包括一小瓶、整瓶的片剂或胶囊剂、或品脱或加仑瓶。
用已知的测试方案或通过由体内或体外的测试或诊断数据外推来经验性地确定。还应该理
解的是,具体剂量方案应根据个体需要和给予或监督制剂的给予的人员的专业判断随着时
间调整。
括但不限于,片剂、速融片、咀嚼片、胶囊剂、丸剂、条剂(strips)、锭剂、糖锭、糖果锭剂、扁囊剂、小丸剂、含药的口香糖、散装粉末剂、泡腾或非泡腾粉末剂或颗粒剂、口腔喷雾(oral mist)、溶液剂、乳剂、混悬剂、囊剂(wafer)、喷剂(sprinkle)、酏剂和糖浆剂。除了活性成分(或多种活性成分)外,药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂,
包括但不限于,粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、助悬剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水性液体、有机酸和二氧化碳源。
如,STARCH1500);明胶;糖类,如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖;天然和合成树胶,如阿拉伯树胶、海藻酸、海藻酸盐、角叉菜提取物、panwar树胶、印度树胶、车前子壳的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸铝镁、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉末化的黄蓍胶和瓜尔树胶;纤维素,如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC);
微晶纤维素,如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC
Corp.,Marcus Hook,PA);和其混合物。合适的填充剂包括但不限于,滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉末化的纤维素、右旋糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化的淀粉及其混合物。本文提供的药物组合物中的粘合剂和填充剂的量根据制剂的类型变化,并且是本
领域普通技术人员容易辨别的。粘合剂或填充剂可以以按重量计约50至约99%存在于本
文提供的药物组合物中。
且是本领域普通技术人员容易辨别的。
型变化,并且是本领域普通技术人员容易辨别的。本文提供的药物组合物中的崩解剂的量
根据制剂的类型变化,并且是本领域普通技术人员容易辨别的。本文提供的药物组合物可
以含有按重量计约0.5至约15%或约1至约5%的崩解剂。
(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)和 (Cabot Co.of Boston,MA);及其混合
物。本文提供的药物组合物可以含有按重量计约0.1至约5%的润滑剂。
FD&C染料,和悬浮于水合氧化铝中的水不溶性FD&C染料,和色淀及其混合物。色淀是通过
将水溶性染料吸附到重金属的水合氧化物的组合,产生染料的不溶性形式。合适的调味剂
包括但不限于,从植物如水果中提取的天然香料,和产生令人愉悦的味觉的化合物的合成
共混物,如薄荷油和水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括但不限于,蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人工甜味剂,如糖精和阿斯巴甜。合适的乳化剂包括但不限于,明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂,如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯( 20)聚氧乙烯山梨醇
酐单油酸酯80( 80),和油酸三乙醇胺。合适的助悬剂和分散剂包括但不限于,
羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸铝镁、阿拉伯树胶、羰甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的防腐剂包括但不限于,甘油、尼泊金甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和乙醇。合适的润湿剂包括但不限于,丙二醇单硬脂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、二甘醇
单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。合适的溶剂包括但不限于,甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。乳
剂中利用的合适的非水性液体包括但不限于,矿物油和棉籽油。合适的有机酸包括但不限
于,柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的合适来源包括但不限于,碳酸氢钠和碳酸钠。
境。肠溶衣包括但不限于,脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。糖衣片是由糖衣包围的压缩片,在掩盖令人讨厌的味道或气味中以及在保护片剂
免受氧化中是有益的。膜衣片是覆盖了水溶性材料的薄层或膜的压缩片。膜衣包括但不限
于,羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。膜衣赋予与
糖衣相同的一般性质。多重压缩片是由一个以上的压缩循环制成的压缩片,包括分层片和
压制包衣片或干包衣片。
防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂如本文所述的那些,包括尼泊金甲酯和丙酯,和
山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以封装在胶囊中。合适的液体和半固体剂
型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬液。含有这样的溶液的胶囊可以
如第4,328,245号、第4,409,239号和第4,410,545号美国专利所述制备。胶囊剂还可以
如本领域技术人员已知的进行包衣,以改变或保持活性成分的溶解。
剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。水性醇溶液可以包
括药学上可接受的缩醛,如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛,例如,乙醛二乙醇缩醛;和具
有一个或多个羟基的可与水混溶的溶剂,如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的、甜的水醇溶液。
糖浆剂是浓缩的糖例如蔗糖的水溶液,并且还可以含有防腐剂。对于液体剂型,例如,在聚
乙二醇中的溶液可以使用足量的药学上可接受的液体载体例如水来稀释,以便利地测量用
于给药。
甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚,其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分
子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧化剂,如丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、棓酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸盐、偏亚硫酸氢钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于泡腾的颗粒或粉末中的药学上可接受的载体和赋形剂
可以包括有机酸和二氧化碳源。
方法制备(参见,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,同上)。
的局部麻醉剂包括但不限于,盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂是如本文所述的那
些,包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂是如本
文所述的那些,包括聚氧乙烯山梨醇酐月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80和三乙醇
胺油酸酯。合适的多价螯合或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限
于,氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于,环糊精,包括α-环糊
精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、硫代丁基醚-β-环糊精和硫代丁基醚7-β-环糊精
( CyDex,Lenexa,KS)。
践的。
在使用前使用溶媒复溶。在又一种实施方式中,药物组合物作为即用型无菌混悬剂提供。在
又一种实施方式中,药物组合物作为无菌的干燥不溶性产品提供,以在使用前使用溶媒重
新配制。在再一种实施方式中,药物组合物作为即用型无菌乳剂提供。
分通过其扩散的外部聚合物膜包围。
醋酸乙烯酯。
聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
注射如POWDERJECT (Chiron Corp.,Emeryville,CA)和BIOJECT (Bioject Medical
Technologies Inc.,Tualatin,OR)局部给予。
无水羊毛脂;可除去水的溶媒,如亲水性软膏;水溶性软膏溶媒,包括各种分子量的聚乙二
醇;乳剂溶媒,油包水(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂,包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,在前)。这些溶
媒是润肤剂但通常需要加入抗氧化剂和防腐剂。
组成。虽然不是必须的,水相通常在体积上超过油相,并通含有湿润剂。乳膏剂制剂中的乳
化剂可以是非离子性的、阴离子性的、阳离子性的或两性的表面活性剂。
聚合物和 亲水性聚合物,如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚
乙烯醇;纤维素聚合物,如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素;树胶,如黄蓍胶和黄原胶;藻酸钠;和明胶。为了制备均
匀的凝胶,可以加入分散剂如乙醇或甘油,或可以通过研磨、机械混合和/或搅拌分散胶凝
剂。
用的药学上可接受的载体包括基质或溶媒,如硬化剂,当所述硬化剂与本文提供的药物组
合物配制时,其产生接近于体温的熔点;和如本文所述的抗氧化剂,包括亚硫酸氢盐和偏亚
硫酸氢盐。合适的溶媒包括但不限于,可可油(可可豆油)、甘油-明胶、卡波蜡(聚氧乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡和脂肪酸的单、二和三甘油酯的合适混合物,和水凝胶,如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酸。还可以使用各种溶媒的组合。直肠和阴道栓剂可以
通过压制或模制制备。直肠和阴道栓剂的一般重量为约2g至约3g。
力学产生细雾的原子化器)或雾化器单独或与合适的推进剂如1,1,1,2-四氟乙烷或
1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷组合递送。药物组合物还可以作为干粉提供以单独或与惰性载体
如乳糖或磷脂质组合用于吹入剂;和滴鼻剂。为了鼻内使用,粉末可以包括生物粘附剂,包
括壳聚糖或环糊精。
择的试剂;作为溶剂的推进剂;和/或表面活性剂,如山梨醇酐三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
制备,如螺旋喷射研磨、流体床喷射研磨、形成纳米颗粒的超临界流体加工、高压均化或喷
雾干燥。
醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或是单水合物的形式。其他合适的赋形剂或载体包括但
不限于,葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻内给予的本文提供的药物组合物还可以包括合适的香料,如薄荷醇和左薄荷脑;和/或甜味剂,
如糖精和糖精钠。
型。调释剂型包括但不限于,延迟释放、持续释放、延长释放、缓释、脉冲释放、控释、加速释放、和快速释放、靶向释放和程序化释放,和胃部保留剂型。调释剂型中的药物组合物可以
使用本领域技术人员已知的多种调释装置和方法制备,包括但不限于,骨架控释装置、渗透
控释装置、多微粒控释装置、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分(或多种活性成分)的释放速率也可以通过改变粒径和活性成分(或多种活性成分)
的多态性进行调节。
第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、
第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,972,891号、
第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、
第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,376,461号、第
6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号和第6,699,500号美国专利中描述的那些。
Delivery,”Vol.2,Mathiowitz Ed.,Wiley,1999)。
于,合成聚合物和天然存在的聚合物和衍生物,如多糖和蛋白。
脂;海藻酸盐;海藻酸丙二醇酯;明胶;胶原;纤维素,如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟乙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素醋酸偏苯三酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose acetate trimellitate)(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC);聚乙烯吡咯
烷酮;聚乙烯醇;聚乙烯醋酸酯;甘油脂肪酸酯;聚丙烯酰胺;聚丙烯酸;乙基丙烯酸或甲
基丙烯酸的共聚物( Rohm America,Inc.,Piscataway,NJ);聚(甲基丙烯
酸-2-羟乙酯);聚乳酸;L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯的共聚物;可降解的乳酸-乙醇酸
共聚物;聚-D-(-)-3-羟基丁酸;和其他丙烯酸衍生物,如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲
酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙
基)氯化丙烯酸酯的均聚物和共聚物。
散来释放。适和用作不可腐蚀的骨架装置的材料包括但不限于,不可溶的塑料,如聚乙烯、
聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙
烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯和醋酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共
聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/
醋酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚
对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷和硅酮碳酸酯共聚物;亲水性聚
合物,如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯;和脂肪化
合物,如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。
口)挤出而导致药物释放。
也称为“渗透聚合物”和“水凝胶”。作为渗透剂的合适的水可膨胀的亲水性聚合物包括但
不限于,亲水性乙烯和丙烯酸聚合物、多糖如藻酸钙、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡
咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的共聚物、含有大PEO嵌段的疏水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、
角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和羧基乙酸淀粉钠。
中递送的速度。例如,无定型的糖类,如MANNOGEM EZ(SPI Pharma,Lewes,DE)可以用于在
前几个小时提供更快的递送,以迅速产生所需的治疗效果,并逐渐地和连续地释放其余的
量以在延长的一段时间内维持所需水平的治疗或预防效果。在这种情况下,活性成分(或多
种活性成分)以这样的速率释放,以代替代谢和排泄的活性成分的量。
容易变得不溶于水。在形成包衣中有用的合适的聚合物的实例包括,增塑的、未增塑的和加
固的醋酸纤维素(CA)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、CA丙酸酯、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、纤维素醋酸偏苯三酸酯(CAT)、CA二甲氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、β-葡聚糖乙酸酯、β-葡聚糖三
乙酸酯、乙醛醋酸二甲酯、槐树豆胶三乙酸酯、羟基化乙烯-醋酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)和酯和聚-(甲基丙烯酸)和酯及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤化乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
膜通常由疏水性聚合物组成,所述疏水性聚合物如聚烯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤化乙烯、聚偏氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
的膜部分原位形成。此外,递送端口可以在包衣过程中形成,与公开于第5,612,059号和第
5,698,220号美国专利中的类型的不对称膜包衣的情况一样。
Controlled Release1995,35,1-21;Verma 等 人 ,Drug Development and Industrial
Pharmacy2000,26,695-708;Verma等人,J.Controlled Release2002,79,7-27)。
形剂或载体的核。参见,第5,612,059号美国专利和WO2002/17918。AMT控释剂型可以根
据本领域技术人员已知的传统方法和技术制备,包括直接压制、干法制粒、湿法制粒和浸涂
法。
形剂或载体的核。
1mm。这样的多微粒可以通过本领域技术人员已知的方法制备,包括湿法和干法制粒、挤
出/滚圆、辊压实、熔融-固体化以及通过喷涂种核(spray-coating seed core)。参见,
例如,Multiparticulate Oral Drug Delivery;Marcel Dekker:1994;和Pharmaceutical
Pelletization Technology;Marcel Dekker:1989。
膨胀的和水溶性聚合物。多微粒可以进一步作为胶囊剂或片剂进行处理。
在第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、
第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、
第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第
5,840,674号、第5,759,542号和第5,709,874号美国专利中公开的那些。
物,例如,式I所示的化合物,或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
R38H、G106V、K111N、K227E、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M1043I、M1043V、H1047L、H1047R或H1047Y。在某些实施方式中,p110α突变体为R38H、K111N、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、I800L、T1025S、M1043I、H1047L、H1047R或H1047Y。在某些实施方式中,p110α突
变体C420R、E542K、E545A、E545K、Q546K、I800L、M1043I、H1047L或H1047Y。
选择性地靶向PI3Kδ的变体。
倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在某些实施方式中,本文提供的
化合物针对PI3Kδ的选择性超过PI3Kβ约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100
倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在某些实施方式中,本文提供的化合物针对PI3Kδ的
选择性超过PI3Kγ约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500
倍或约1000倍。在某些实施方式中,本文提供的化合物针对PI3Kδ的选择性超过mTOR约
2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。
倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在某些实施方式中,本文提供的
化合物针对PI3Kβ的选择性超过PI3Kδ约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100
倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在某些实施方式中,本文提供的化合物针对PI3Kβ的
选择性超过PI3Kγ约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500
倍或约1000倍。在某些实施方式中,本文提供的化合物针对PI3Kβ的选择性超过mTOR约
2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。
约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在某些实
施方式中,本文提供的化合物针对PI3Kδ和PI3Kβ的选择性超过PI3Kγ约2倍、约4倍、
约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在某些实施方式中,
本文提供的化合物针对PI3Kδ和PI3Kβ的选择性超过mTOR约2倍、约4倍、约8倍、约20
倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。
ATM、ATR或DNA-PK。在某些实施方式中,PI3K为mTOR。
所示的化合物,或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合
物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
紊乱。
性、早幼粒细胞性、髓单核细胞性、单核细胞性白血病、红白血病和骨髓增生异常综合征
或其症状(如贫血、血小板减少、嗜中性白血球减少、两系血细胞减少或全血细胞减少),难治性贫血(RA),RA伴环状铁粒幼细胞(RARS),RA伴原始细胞过多(RAEB),转化中的RAEB(RAEB-T),白血病前期和慢性粒单核细胞白血病(CMML),(2)慢性白血病,包括但不限于,慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病和毛细胞白血病;(3)真性红细胞增多症;(4)淋巴瘤,包括但不限于,霍奇金病和非霍奇金病;(5)多发性骨髓瘤,包括但不限于,郁积型多发性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma)、非分泌型骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤;(6)瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症;(7)意义未明的单克隆丙种球蛋白病;(8)良性单克隆丙种球蛋白病;(9)重链病;(10)骨和结缔组织肉瘤,包括但不限于,骨肉瘤(bone sarcoma)、骨原性肉瘤(osteosarcoma)、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性巨细胞瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤(血管内皮瘤)、纤维肉瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、转移性癌症、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤;(11)脑肿瘤,包括但不限于,神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干胶质细胞瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤、非神经胶质瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、成松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤和原发性脑淋巴瘤;(12)乳腺癌,包括但不限于,腺癌、小叶(小细胞)癌、导管内癌、髓样乳腺癌、粘液性乳腺癌、管状乳腺癌、乳头状乳腺癌、原发癌、佩吉特病和炎性乳腺癌;(13)肾上腺癌,包括但不限于,嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌;(14)甲状腺癌,包括但不限于,乳头状或滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和甲状腺未分化癌;(15)胰腺癌,包括但不限于,胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长激素抑制素分泌肿瘤和类癌或胰岛细胞瘤;(16)垂体癌,包括但不限
于,库欣病、垂体催乳素瘤、肢端肥大症,和尿崩症;(17)眼癌,包括但不限于,眼黑色素瘤,如虹膜黑色素瘤、脉络膜黑色素瘤、睫状体黑色素瘤和,视网膜母细胞瘤;(18)阴道癌,包括但不限于,鳞状细胞癌、腺癌和黑色素瘤;(19)外阴癌,包括但不限于,鳞状细胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤和佩吉特氏病;(20)宫颈癌,包括但不限于,鳞状细胞癌和腺癌;(21)子宫癌,包括但不限于,子宫内膜癌和子宫肉瘤;(22)卵巢癌,包括但不限于,卵巢上皮癌、交界性肿瘤、生殖细胞瘤和间质瘤;(23)食道癌,包括但不限于,鳞状细胞癌、腺癌、腺样囊性癌、粘液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑色素瘤、浆细胞瘤,疣状癌和燕麦细胞(小细胞)癌;(24)胃癌,包括但不限于,腺癌,蕈样(息肉样)、溃疡性、浅表扩散性、弥漫性扩散性、恶性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和癌肉瘤;(25)结肠癌;(26)直肠癌;(27)肝癌,包括但并不限于,肝细胞性肝癌和肝母细胞瘤;(28)胆囊癌,包括但不限于,腺癌;(29)胆管癌,包括但不限于,乳头状、结节性和扩散性;(30),肺癌,包括但不限于,非小细胞肺癌,鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌,大细胞癌和小细胞肺癌;(31)睾丸癌,包括但不限于,生殖细胞瘤、精原细胞瘤、未分化性、经典的(典型的)、精母细胞性、非精原细胞瘤、胚胎性癌、畸胎瘤癌和绒毛膜癌(卵黄囊瘤);(32)前列腺癌,包括但不限于,腺癌、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤;(33)阴茎癌(penal cancer);(34)口腔癌,包括但不限于,鳞状细胞癌;(35)基底细胞癌;(36)唾液腺癌,包括但不限于,腺癌、粘液表皮样癌和腺样囊性癌;(37)咽癌,包括但不限于,鳞状细胞癌和疣状;(38)皮肤癌,包括但不限于,基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤、浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤和肢端雀斑样痣黑色素
瘤;(39)肾癌,包括但不限于,肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤和移行细胞癌(肾盂和/或输尿管(uterer));(40)肾母细胞瘤;(41)膀胱癌,包括但不限于,移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌和癌肉瘤;和其它癌症,包括但不限于,粘液肉瘤、骨原性肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管-内皮肉瘤、间皮瘤、滑膜瘤、血管母细胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌和乳头状腺癌(参见,Fishman等人,1985,Medicine,第2版,J.B.Lippincott
Co.,Philadelphia and Murphy等 人 ,1997,Informed Decisions:The Complete Book
of Cancer Diagnosis,Treatment,and Recovery,Viking Penguin,Penguin Books
U.S.A.,Inc.,United States of America)。
合适的剂量单位。还提供了本文提供的化合物或药物组合物在储库制剂中的给予,其中活
性成分在预先确定的时间段内释放。
kg/天,约0.1至约50mg/kg/天,约0.5至约25mg/kg/天或约1至约20mg/kg/天,可以以
单一剂量或多剂量给予。在该范围内,剂量可以为约0.005至约0.05,约0.05至约0.5,约
0.5至约5.0,约1至约15,约1至约20或约1至约50mg/kg/天。
75、约100、约150、约200、约250、约300、约400、约500、约600、约750、约800、约900和约
1,000mg的活性成分,针对待治疗的患者的剂量的症状调整。药物组合物可以以每日1至4
次的方案给予,包括每日一次、两次、三次和四次。
合物或前药接触。在一种实施方式中,PIK3酶在细胞内。
R38H、G106V、K111N、K227E、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M1043I、M1043V、H1047L、H1047R或H1047Y。在某些实施方式中,p110α突变体为R38H、K111N、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、I800L、T1025S、M1043I、H1047L、H1047R或H1047Y。在某些实施方式中,p110α突
变体为C420R、E542K、E545A、E545K、Q546K、I800L、M1043I、H1047L或H1047Y。
选择性地靶向PI3Kγ的变体。
ATM、ATR或DNA-PK。在某些实施方式中,PI3K为mTOR。
可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药显示对PI3K及其变体的抑制活性。
可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药显示对PI3K的野生型的抑制活性。在某些实施方式
中,PI3K为PI3Kγ。
可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药显示对PI3K变体的抑制活性。在某些实施方式中,
PI3K变体为p110α突变体。在某些实施方式中,p110α突变体为C420R、E542K、E545A、
E545K、Q546K、I800L、M1043I、H1047L或H1047Y。
物、水合物或前药还可以与其他药剂或疗法组合或组合使用,所述其他药剂或疗法在治疗、
预防或改善本文提供的化合物有用的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状中是有用的,所
述紊乱、疾病或病症包括哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、银屑病、异位性皮炎、发热、败血症、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、动脉粥样硬化、移植排斥、炎性肠病、癌症、传染性疾病和本文记载的那些病症。
(23)内皮素转化酶(ECE)抑制剂,如膦酰二肽;(24)酶,如L-天冬酰胺酶;(25)因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂;(26)法呢基蛋白转移酶抑制剂;(27)贝特类药物;(28)生长因子抑制剂,如PDGF活性调节剂;(29)生长激素促分泌素;(30)HMG CoA还原酶抑制剂,如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(又名伊伐他汀、尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522(也称为瑞舒伐他汀、阿伐他汀或visastatin);中性肽链内切酶(NEP)抑制剂;
(31)激素类药物,如糖皮质激素(例如,可的松)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素、促黄体生成激素释放激素拮抗剂和醋酸奥曲肽;(32)免疫抑制剂;(33)盐皮质激素受体拮抗剂,如螺内酯和依普利酮;(34)的微管干扰剂,如海鞘素;(35)微管稳定剂,如紫杉醇、多西紫杉醇和埃博霉素A-F;(36)MTP抑制剂;(37)烟酸;(38)磷酸二酯酶抑制剂,如PDE III抑制剂(例如,西洛他唑)和PDE V抑制剂(例如,西地那非,他达那非和伐地那
非);(39)植物来源的产品,如长春花生物碱类、表鬼臼毒素和紫杉烷类;(40)血小板活化因子(PAF)拮抗剂;(41)铂配位络合物,如顺铂、赛特铂和卡铂;(42)钾通道开放剂;(43)异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂;(44)蛋白酪氨酸激酶抑制剂;(45)肾素抑制剂;(46)角
鲨烯合成酶抑制剂;(47)类固醇,如醛固酮、倍氯米松、倍他米松、醋酸去氧皮质酮、氟氢可的松、氢化可的松(皮质醇)、泼尼松龙、强的松、甲基强的松龙、地塞米松和曲安西龙;(48)TNF-α抑制剂,如替尼达普;(49)凝血酶抑制剂,如水蛭素;(50)血栓溶解剂,如阿尼普酶、瑞替普酶、替奈普酶,组织纤溶酶原激活剂(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC);(51)血栓素受体拮抗剂,如伊非曲班;(52)拓扑异构酶抑制剂;(53)血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂),如奥马曲拉和格莫曲拉;和(54)其他杂项药物,如羟基脲、丙卡巴肼、米托坦、六甲基蜜胺和金化合物。
cancer/druglistframe.htm,和The Merck Manual,Seventeenth Ed.1999可找到一系列经
FDA批准的肿瘤药物,将其全部内容以引用方式并入本文。
同位素变体,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的给予,连同给予选自以下
的一种或多种化疗剂和/或疗法:烷化剂(例如,顺铂、卡铂);抗代谢物(例如,氨甲喋呤和
5-FU);抗肿瘤抗生素(如阿霉素和博莱霉素);抗肿瘤植物生物碱(例如,紫杉醇和依托泊苷);抗肿瘤激素(例如,地塞米松和他莫昔芬),抗肿瘤免疫剂(例如,干扰素α、β、γ);放射治疗;和手术。在某些实施方式中,在给予本文提供的化合物之前、之中或之后给予受试
者一种或多种化疗剂和/或疗法。
时或序贯给予。当本文提供的化合物与一种或多种其他药物同时使用时,可以使用含有除
本文提供的化合物以外的这样的其他药物的药物组合物,但不是必须的。因此,本文提供的
药物组合物包括除本文提供的化合物以外还含有一种或多种其他活性成分或治疗剂的那
些。
合时,该化合物与NSAID的重量比可以为约1,000:1至约1:1,000,或约200:1至约1:200。
本文提供的化合物和其他活性成分的组合也通常在前述范围内,但在每种情况下,应当使
用每种活性成分的有效剂量。
料的实例包括但不限于,罩板包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器和任何适用于选择的制剂和预期的给药和治疗模式的包装材料。
的化合物)或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或
同位素变体,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的剂型。
一种或多种本文所述的其他治疗剂(或多种治疗剂)。
用于给予活性成分的避孕套。
剂盒可以包括合适的溶媒的密封容器,活性成分可以溶于所述溶媒中以形成适用于肠胃外
给予的无微粒的无菌溶液。药学上可接受的溶媒的实例包括但不限于:水性溶媒,包括但不
限于,注射用水USP、氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格注射液;可与水混溶的溶媒,包括但不限于,乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇;和非水
溶媒,包括但不限于,玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry。具体地但无
限制地,以下缩写以用于实施例和整个说明书中:g(克);mg(毫克);mL(毫升);μL(微升);
M(摩尔);mM(毫摩尔);μM(微摩尔);eq.(当量);mmol(毫摩尔);Hz(赫兹);MHz(兆赫兹);hr或hrs(小时或数小时);min(分钟);和MS(质谱法)。
说明。本文说明的合成方法意在通过使用具体实例例示可应用的化学过程,并不表示本公
开的范围。
的程序合成,将其公开的全部内容以引用方式并入本文。
1
到185mg(81%产率)的化合物A1为白色固体:97.1%纯度(HPLC);MS m/z:452.2(M+1);H
NMR(CDCl3,500MHz)(旋转异构体)δ8.42(d,J=8.0Hz,0.5H),8.09(d,J=8.0Hz,0.5H),7.90
-7.86(m,1H),7.65(t,JHF=53.5Hz,0.5H),7.44-7.28(m,8H),5.59(d,J=6.5Hz,0.5H),5.19-
5.06(m,1H),3.76-3.91(m,8H),1.63(d,J=7.0Hz,3H)ppm。
以82%产率得到产物:90.6%纯度(HPLC);MS m/z:452.2(M+1);HNMR(CDCl3,500MHz)(旋
转异构体)δ8.42(d,J=8.0Hz,0.5H),8.09(d,J=7.5Hz,0.5H),7.91-7.85(m,1H),7.65(t,
JHF=54.0Hz,0.5H),7.41-7.22(m,8H),5.61-5.57(m,0.5H),5.25-5.17(m,1H),3.87-3.66(
m,8H),1.68-1.61(m,3H)ppm。
到68%产率的化合物:98.7%纯度(HPLC);MS m/z:452(M+1);HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.41(d
,J=8.0Hz,0.5H),8.08(d,J=8.0Hz,0.5H),7.86(m,1H),7.64(t,JHF=54.0Hz,0.5H),7.44-7.
19(m,7.5H),5.58(d,J=7.5Hz,0.5H),5.20(m,1H),3.88-3.65(m,8H),1.62(d,J=7.0Hz,3H)
ppm。
73%产率得到产物:96.7%纯度(LCMS);MS m/z:466.2(M+1);HNMR(DMSOd6,500MHz)(旋转异
构体)δ8.58(d,J=8.5Hz,0.6H),8.49(d,J=8.0Hz,0.6H),8.46(d,J=8.5Hz,0.4H),8.11(m,
0.4H),7.91(t,JHF=53.0Hz,0.6H),7.85-7.78(m,1H),7.61(t,JHF=53.0Hz,0.4H),7.49(t,J=
7.5Hz,0.5H),7.45-7.38(m,3H),7.38-7.31(m,2H),7.27-7.20(m,1H),4.90(m,1H),3.88-3
.55(m,8H),1.95-1.65(m,1H),0.93(m,3H)ppm。
62%产率的产物:96.2%纯度(HPLC);MS m/z:466.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)(旋转异构
体)δ8.41(d,J=8.0Hz,0.4H),8.11(d,J=8.0Hz,0.6H),7.89(d,J=8.0Hz,0.4H),7.86(d,J=
7.5Hz,0.6H),7.65(t,JHF=53.5Hz,0.6H),7.46-7.25(m,7.4H),5.62(m,0.5H),4.99(m,0.5H
),4.92(m,0.5H),3.87-3.65(m,8H),2.02-1.89(m,2H),1.04-0.98(m,3H)ppm。
钠干燥,并在真空中浓缩。将残余物加到化合物1(50mg,0.14mmol)于二氧六环(5mL)
中的混合物中,并将得到的混合物回流4小时。在真空中除去挥发物后,将残余物置于
水和乙酸乙酯中。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥,并在真空中浓缩。将粗产物经硅
胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚=1/5)纯化得到44mg(65%产率)的化合物A11为黄色固
1
体:98.71%纯度(LCMS);MS m/z:496.1(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)(旋转异构体)δ8
.43(d,J=8.0Hz,0.5H),8.11(d,J=8.0Hz,0.5H),7.88(m,1H),7.64(t,JHF=53.5Hz,0.5H)
,7.52-7.35(m,7.5H),6.33 和 6.25(2d,J=6.5 和 6.0Hz,1H),5.69 和 5.60(2d,J=6.5 和
6.0Hz,1H),3.89-3.70(m,11H)ppm。
1
z:496.1(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.45(d,J=8.5Hz,0.5H),8.13(d,J=8.0Hz,0.5H)
,7.89(m,1H),7.64(t,JHF=53.5Hz,0.5H),7.52-7.36(m,7.5H),6.32 和 6.25(2d,J=6.0 和
5.5Hz,1H),5.69和5.60(2d,J=6.5和6.0Hz,1H),3.89-3.62(m,11H)ppm。
有机萃取液依次用氢氧化钠水溶液(1N)、水和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,并在真空中浓缩。将粗产物经快速柱色谱(10-21%乙酸乙酯于石油醚中的溶液)纯化得到148mg(63%产
1
率)为白色固体:99.6%纯度(HPLC);MS m/z:466.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)(旋转异构
体)δ8.45(d,J=8.0Hz,0.5H),7.90(d,J=7.5Hz,0.5H),7.79(d,J=8.0Hz,0.5H),7.66(t,JHF
=53.5Hz,0.5H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.38(m,3.5H),7.35-7.26(m,2H),7.22(t,J=7
.5Hz,0.5H),7.13(t,J=7.5Hz,0.5H),6.82(t,JHF=53.5Hz,0.5H),5.82(s,1H),3.87(m,2H),
3.81(m,2H),3.74(m,1H),3.67(m,1H),3.41(m,1H),3.31(m,1H),1.80和1.78(2s,6H)ppm。
微波中加热10分钟。向产生的混合物中加入钛酸四异丙酯(0.9mL,3.0mmol)然后在50℃
下用微波辐照1小时。将混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用无
水硫酸钠干燥并在真空中浓缩得到粗产物,将其通过滴加盐酸乙醚溶液(1N)磨碎,沉淀出
2-(萘-2-基)丙-2-胺为其盐酸盐(600mg,90%),为黄色固体:84.7%纯度(LCMS);MS m/
z:171(M+1)。
过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥并在
真空中浓缩。将粗产物用制备-HPLC纯化得到150mg(53%产率)化合物A13为白色
1
固 体:98.5% 纯 度 (HPLC);MS m/z:516.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.43(d,J=8
.0Hz,0.6H),7.98-7.36(m,10H),7.15-6.87(m,1H),6.26(t,J=8.0Hz,0.4H),5.88 和
5.83(2s,1H),3.87-2.89(m,8H),1.89和1.86(2s,6H)ppm。
1
(HPLC);MS m/z:500.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.44(d,J=8.0Hz,0.6H),7.90(d,J=7
.5Hz,0.6H),7.80(d,J=8.0Hz,0.4H),7.65(t,JHF=54.0Hz,0.6H),7.49-7.33(m,4H),7.33-7
.27(m,2H),7.15-6.87(m,0.8H),5.75和 5.72(2s,1H),3.86(m,2H),3.81(m,2H),3.76(m,1
H),3.69(m,1H),3.46(m,1H),3.30(m,1H),1.79和1.76(2s,6H)ppm。
1
纯度(LCMS),MS m/z:496.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.44(d,J=8.5Hz,0.5H),7.90(d
,J=8.0Hz,0.5H),7.80(d,J=8.0Hz,0.5H),7.65(t,JHF=53.5Hz,0.5H),7.53(d,J=8.5Hz,0.5
H),7.47-7.33(m,3H),7.31(t,J=7.5Hz,0.5H),7.16(t,J=7.5Hz,0.5H),6.95(d,J=9.0Hz,1
H),6.85(d,J=9.0Hz,1H),6.85(t,JHF=53.0Hz,0.5H),5.77(d,J=8.5Hz,1H),3.87(m,2H),3.
81(m,5H),3.76(m,1H),3.69(m,1H),3.48(m,1H),3.40(m,1H),1.79和1.75(2s,6H)ppm。
基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺(35mg,14%产率)为白色固体:98.1%纯度
1
(HPLC);MS m/z:498.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,J=7.5Hz,1H),7.88(d,J=7.5
Hz,1H),7.63(t,JHF=54.0Hz,1H),7.41(m,2H),7.04(t,J=8.0Hz,2H),6.96(t,J=8.5Hz,2H),
5.10(s,1H),4.00-3.72(m,8H),3.18(s,2H),1.45(s,6H)ppm。
(ca.200mL)。将水溶液用饱和氢氧化钠水溶液碱化至pH>11。将混悬液再搅拌0.5小时,然
后将沉淀的固体过滤并水洗。将白色固体风干得到N-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)乙酰胺
(1.5g,78%),不经进一步纯化用于下一步。
的有机流分用水洗涤,用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩得到2-甲基-1-苯基丙-胺粗品
(200mg)为棕色油状物,不经进一步纯化用于下一步。
1
产率)为白色固体:96.4%纯度(HPLC);MS m/z:480.3(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.39(
d,J=7.5Hz,1H),7.90(d,J=7.5Hz,1H),7.65(t,JHF=54.0Hz,1H),7.42(m,2H),7.28(m,3H),7
.16-7.10(m,2H),5.15(s,1H),4.01-3.75(m,8H),3.22(s,2H),1.49(s,6H)ppm。
在真空中除去挥发物,将残余物用反相快速色谱纯化(0至80%乙腈于0.5%碳酸氢铵水
溶液中)得到4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-甲
基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺(65mg,25%产率)为白色固体:99.2%纯度
1
(HPLC);MS m/z:514.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.41(d,J=8.0Hz,1H),7.90(d,J=7.0
Hz,1H),7.66(t,JHF=53.5Hz,1H),7.50-7.36(m,3H),7.24-7.05(m,3H),5.34(s,1H),4.05-3
.70(m,8H),3.43(s,2H),1.53(s,6H)ppm。
洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩得到1-甲氧基-4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯粗品(200mg,
62%产率)为黄色油状物,直接用于下一步。
物,浓缩滤液得到1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-胺(150mg,88%产率)为黄色油状物,
不经进一步纯化使用。(MS m/z:180(M+1))。
备-HPLC纯化得到化合物A25(40mg,29%产率)为白色固体:>99.5%纯度(HPLC);MS m/
1
z:510.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.38(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=7.5Hz,1H),7.64(
t,JHF=54.0Hz,1H),7.41(m,2H),7.01(d,J=8.5Hz,2H),6.82(d,J=8.0Hz,2H),5.10(s,1H),3
.93(m,3H),3.83(m,5H),3.77(s,3H),3.13(s,2H),1.45(s,6H)ppm。
于水中)纯化得到化合物A19(66mg,81%产率)为白色固体:>99.5%纯度(HPLC);MS m/
1
z:510.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.42(dd,J=7.5Hz和1.5Hz,1H),7.88(dd,J=6.5Hz
和2.5Hz,1H),7.67(t,JHF=53.5Hz,1H),7.39(m,2H),7.26(m,2H),7.12(dd,J=7.5Hz和1.5H
z,1H),6.95(m,2H),6.68(s,1H),3.97(s,3H),3.93-3.74(m,8H),3.04(s,2H),1.56(s,6H)
ppm。
腈于水中的溶液),产生化合物A24(110mg,39%产率)为白色固体:98.6%纯度(HPLC);MS
m/z:558.2(M+1),560.2(M+3);1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.38(d,J=7.5Hz,1H),7.90(d,J=7.
5Hz,1H),7.65(t,JHF=53.5Hz,1H),7.52-7.38(m,4H),6.97(d,2H),5.07(s,1H),4.00-3.70
(m,8H),3.18(s,2H),1.47(s,6H)ppm。
于石油醚中)得到化合物A18(120mg,89%产率)为白色固体:>99.5%纯度(HPLC);MS m/
1
z:494.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.39(d,J=8.0Hz,1H),7.88(d,J=7.0Hz,1H),7.64(
t,JHF=53.5,1H),7.40(m,2H),7.22-6.98(m,4H),5.24(s,1H),4.00-3.75(m,8H),3.25(s,2H
),2.36(s,3H),1.49(s,6H)ppm。
过夜,然后加水(30mL)淬灭。将有机相用盐水洗涤,用硫酸钠干燥并浓缩得到1-(4-氯苯
基)-2-甲基丙-2-醇(1.0g,100%产率)为黄色油状物,不经进一步纯化使用。
苯基)-2-甲基丙-2-基)乙酰胺为黄色固体。粗材料直接用于下一步。
物倒入冰中,加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH>8。将混合物用乙酸乙酯萃取,将合并的
有机流分用水洗涤,用硫酸钠干燥,在真空下浓缩。然后将粗产物经反相快速色谱(0至25%
乙腈于0.01%甲酸水溶液中的溶液)纯化得到1-(4-氯苯基)-2-甲基丙-2-胺(70mg,38%
产率)为白色固体。
1
到化合物A23(57mg,44%产率)为白色固体:93.1%纯度(HPLC);MS m/z:514.1(M+1);H
NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=7.5Hz,1H),7.63(t,JHF=54.0Hz,1H)
,7.41(m,2H),7.25(m,2H),7.18-6.90(m,2H),5.05(s,1H),4.00-3.72(m,8H),3.19(s,2H),
1.45(s,6H)ppm。
1.5g的2-(3-氯苯基)乙酸甲酯,其为黄色油状物,不经进一步纯化使用。
水溶液中)得到19mg化合物A20为白色固体:>99.5%纯度(HPLC);MS m/z:514.1(M+1);1H
NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=7.5Hz,1H),7.62(t,JHF=54.0Hz,1H)
,7.41(m,2H),7.21(m,2H),7.10(s,1H),6.96(m,1H),5.10(s,1H),4.00-3.69(m,8H),3.19(
s,2H),1.47(s,6H)ppm。
加3-甲氧基苄氯(1.15g,7.34mmol),将反应混合物在–78℃下再搅拌1小时,然后在室温
下过夜。将混合物用水淬灭,用乙酸乙酯萃取。将合并的有机流分用水洗涤,用硫酸钠干燥,在真空下浓缩得到3-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(1.3g)为黄色油状物,不经
进一步纯化用于下一步。
燥,蒸干产生3-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酸(600mg)为棕色油状物,直接用于下一
步。MS m/z:207(M-1)。
1.45mmol)于水(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将混合物用水稀
释,用乙酸乙酯萃取。将合并的有机流分用水洗涤,用硫酸钠干燥,浓缩得到3-(3-甲氧基
苯基)-2,2-二甲基丙酰叠氮(60mg)为黄色油状物粗品,不经进一步纯化使用。
基丙-2-基)脲(158mg)为棕色油状物,不经纯化使用:MS m/z:383(M-1)。
状物,直接用于下一步。MS m/z:180(M+1)。
22%产率)为白色固体:>99.5%纯度(HPLC);MS m/z:510.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ
8.37(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=7.5Hz,1H),7.62(t,JHF=53.5Hz,1H),7.40(m,2H),7.20(t,
J=7.5Hz,1H),6.79(dd,J=8.5Hz&2.0Hz,1H),6.69(d,J=7.5Hz,1H),6.65(s,1H),5.14(s,1H
),4.00-3.76(m,8H),3.74(s,3H),3.17(s,2H),1.48(s,6H)ppm。
将2-(氯甲基)萘(400mg,2.30mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液滴加到反应混合物
中。将混合物在–78℃下再搅拌1小时,然后在室温下过夜。将混合物加水淬灭,用萃
取乙酸乙酯。将合并的有机流分用水洗涤,用硫酸钠干燥,在真空下浓缩得到2,2-二甲
基-3-(萘-2-基)丙酸乙酯(1.00g)为黄色油状物,不经进一步纯化使用。
乙酯萃取。将合并的有机流分用硫酸钠干燥,浓缩产生2,2-二甲基-3-(萘-2-基)丙酸
(211mg,两步40%产率)为白色固体,直接用于下一步。
1.10mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟,滴加叠氮钠(120mg,1.84mmol)于水(0.5mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时后,将反应混合物用水稀释,用石油醚萃取。将合并的有机流
分用水洗涤,用硫酸钠干燥,蒸干得到2,2-二甲基-3-(萘-2-基)丙酰叠氮粗品(117mg,
50%产率)为无色油状物,不经进一步纯化使用。
空下浓缩得到2-甲基-1-(萘-2-基)丙-2-胺(98mg,90%产率)为黄色固体,直接用于下
一步。
备-HPLC纯化得到化合物A26(12mg,8%产率)为白色固体:>99.5%纯度(HPLC);MS m/
1
z:530.3(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,J=8.0Hz,1H),7.85-7.37(m,10H),5.19(s,
1H),4.04-3.75(m,8H),3.37(s,2H),1.53(s,6H)ppm。
应混合物加水淬灭。将有机流分用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,在真空下浓缩得到2-甲
基-1-(萘-1-基)丙-2-醇粗品(2.0g)为黄色油状物,直接用于下一步。
基-1-(萘-1-基)丙-2-基)乙酰胺(0.90g,37%产率)为黄色固体。
化至pH9。将混合物用乙酸乙酯萃取,将合并的有机流分用硫酸钠干燥并浓缩得到2-甲
基-1-(萘-1-基)丙-2-胺粗品(0.15g,23%产率)为黄色油状物,不经进一步纯化使用。
1
m/z:530.3(M+1);HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.29(d,J=8.0Hz,1H),8.15(d,J=7.0Hz,1H),7.88
(d,J=6.5Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,JHF=54.0Hz,1H),7.48(m,2H),7.39(m,3H),
7.27(d,J=7.0Hz,1H),5.29(s,1H),4.02-3.73(m,8H),3.66(s,2H),1.54(s,6H)ppm。
1
(HPLC);MS m/z:498.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.39(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=7.5
Hz,1H),7.65(t,JHF=53.5Hz,1H),7.41(m,2H),7.22(m,1H),7.06(m,3H),5.25(s,1H),4.00-
3.73(m,8H),3.28(s,2H),1.49(s,6H)ppm。
反应冷却至0℃,分别将水(66μL,3.7mmol),10%氢氧化钠(1.44g,3.6mmol)和水(195μL,
10.8mmol)滴加到反应混合物中。用无水硫酸镁过滤混悬液,将溶液在真空下浓缩得到
2-甲基-2-苯基丙-1-胺(400mg)为黄色油状物,不经进一步纯化用于下一步。
制备-HPLC纯化得到化合物A29(75mg,2步35%)为白色固体:>99.5%纯度(HPLC);MS
1
m/z:480.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)(旋转异构体)δ8.45(d,J=7.5Hz,0.5H),8.33
(d,J=8.0Hz,0.5H),7.92(d,J=7.5Hz,0.5H),7.88(d,J=7.5Hz,0.5H),7.64 和 7.60(2t,J
HF=53.5Hz,1H),7.42(m,6H),7.28(m,1H),5.13-5.00(m,1H),4.00-3.70(m,10H),1.45 和
1.44(2s,6H)ppm。
将反应混合物加热至100℃下10分钟。加入钛(IV)酸四异丙酯(0.9mL,3.0mmol),并在微波中将反应混合物加热至50℃下1小时。冷却后,将25%氨水溶液(2mL)滴加到反应混合
物中。将混悬液经硅藻土垫过滤,用四氢呋喃洗涤。将合并的滤液用水稀释,用萃取乙酸乙
酯。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠并在真空下浓缩得到2-(1-苯基环丙基)丙-2-胺
(400mg)为黄色油状物粗品:MS m/z:178(M+1)。
将有机萃取液用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物经反相快速色谱(0至85%乙腈
于0.01%碳酸氢铵中)纯化得到化合物A30(46mg34%产率为白色固体):94.4%(HPLC);MSm/
1
z:506.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.34(d,J=7.5Hz,1H),7.90(d,J=7.5Hz,1H),7.61(
t,JHF=54.0Hz,1H),7.42(m,2H),7.35(m,2H),7.29(m,2H),7.24(m,1H),5.26(s,1H),4.00-3
.65(m,8H),1.48(s,6H),1.17(m,2H),0.84(m,2H)ppm。
钟。然后,滴加2-溴苄溴(250mg,1.00mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液。将反应混合物
在-78℃下再搅拌1小时然后在室温下过夜。将混合物用水稀释,用乙酸乙酯萃取。用水洗
涤合并的有机流分,用硫酸钠干燥,浓缩得到482mg的3-(2-溴苯基)-2,2-二甲基丙酸乙
酯为黄色油状物。将中间体粗品直接用于下一步。
3-(2-溴苯基)-2,2-二甲基丙酸为白色固体。将羧酸粗品不经进一步纯化用于下一步:MS
m/z:255.0(M-1)。
体,直接用于下一步:MS m/z:252.9(M-28)。
水溶液(3mL)。将产生的混合物回流4小时。在真空中除去挥发物得到129mg(85%产率)
1-(2-溴苯基)-2-甲基丙-2-胺盐酸盐为白色固体。将胺盐酸盐粗品不经进一步纯化用于
下一步:MS m/z:228.1(M+1)。
硅胶柱色谱(9%乙酸乙酯于石油醚中)得到99mg(54%产率)化合物A17,4-(2-(二氟甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2-溴苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三
1
嗪-2- 胺,为 白 色 固 体:>99.5% 纯 度 (HPLC);MS m/z:558.2(M+1),560.2(M+3);H
NMR(CDCl3,500MHz)δ8.42(d,1H),7.91(d,1H),7.67(t,1H),7.60(d,1H),7.48-7.37(m,2H
),7.22(t,1H),7.11(m,2H),5.32(s,1H),4.01-3.76(m,8H),3.46(s,2H),1.54(s,6H)ppm。
0.036mmol)溶于N,N’-二甲基甲酰胺(4mL)和水(1mL)中并在氮气中100℃下搅拌过夜。
将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用硅藻土过滤。将滤液用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,浓
缩。将粗产物经制备-HPLC纯化得到18mg(9%产率)化合物A33,4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(吡啶-4-基)苯基)-丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三
嗪-2-胺,为白色固体:>99.5%纯度(HPLC);MS m/z:557.3(M+1);1H NMR(CDCl3,500MHz)(旋
转异构体)δ8.53(br s,2H),8.39(d,1H),7.92(d,1H),7.66(t,1H),7.49-7.38(m,2H),7.3
4(m,2H),7.26(m,1H),7.23-7.15(m,3H),4.88(s,1H),3.95-3.75(m,8H),3.35(s,2H),1.28
(s,6H)ppm。
0.0257mmol)溶于N,N’-二甲基甲酰胺(8mL)和水(2mL)中并在100℃下氮气中搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土过滤。将滤液用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,浓缩。
将粗产物经手性-SFC纯化得到60mg(44%产率)化合物A47,4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-1-基)-N-(1-(联苯-2-基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺,
1
为白色固体:>99.5%纯度(HPLC);MS m/z:556.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)(旋转异构
体)δ8.39(d,1H),7.92(d,1H),7.66(t,1H),7.44(m,2H),7.28(m,7H),7.22(m,2H),4.94(s
,1H),3.92-3.55(m,8H),3.37(s,2H),1.28(s,6H)ppm。
1
z:498.2(M+1);H NMR(DMSOd6,500MHz)δ8.60(d,1H),8.01(t,1H),7.84(d,1H),7.54(s,1H
),7.45(m,2H),7.30(m,1H),7.03(m,1H),6.94(m,2H),3.85(m,4H),3.75(m,4H),3.25(s,2H
),1.40(s,6H)ppm。
1
z:494.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.38(d,1H),7.90(d,1H),7.64(t,1H),7.48(s,1H)
,7.42(m,1H),7.19(t,1H),7.10-6.88(m,3H),5.17(s,1H),4.10-3.80(m,8H),3.16(s,2H),
2.31(s,3H),1.49(s,6H)ppm。
1
m/z:528.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,1H),7.90(d,1H),7.64(t,1H),7.43(m,2
H),6.99(m,1H),6.71-6.60(m,2H),5.12(s,1H),4.01-3.78(m,8H),3.77(s,3H),3.17(s,2H
),1.49(s,6H)ppm。
1
m/z:516.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.40(d,1H),7.90(d,1H),7.65(t,1H),7.43(m,2
H),7.04(m,1H),6.84(m,2H),5.19(s,1H),4.00-3.75(m,8H),3.26(s,2H),1.49(s,6H)ppm。
m/z:516.3(M+1);1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.41(d,1H),7.90(d,1H),7.66(t,1H),7.43(m,2
H),7.23(m,1H),6.91(t,2H),5.43(s,1H),4.05-3.70(m,8H),3.33(s,2H),1.53(s,6H)ppm。
1
41%产率)为白色固体:98%纯度(HPLC);MS m/z:557.3(M+1);H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ8.58(d,1H),8.40(s,1H),8.37(dd,1H),8.01(t,1H),7.84(d,1H),7.58(dd,1H),7.4
8(t,1H),7.43(t,1H),7.40-7.28(m,3H),7.19(s,1H),7.13(m,2H),3.82-3.60(m,8H),-
3.34(s,2H),1.23(s,6H)ppm。
1
m/z:587.3(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.40(d,J=8.0Hz,1H),8.06(d,1H),7.91(d,1H),
7.65(t,1H),7.43(m,2H),7.33(m,2H),7.25(t,1H),7.16(d,1H),6.78(d,1H),6.62(s,1H),
4.85(s,1H),3.95-3.75(m,8H),3.74(s,3H),3.36(s,2H),1.32(s,6H)ppm。
1
m/z:571.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.45(d,1H),8.40(d,1H),7.91(d,1H),7.66(t,1
H),7.44(m,2H),7.33(m,2H),7.24(m,1H),7.16(m,1H),7.13-6.95(m,2H),4.88(s,1H),4.0
0-3.75(m,8H),3.36(s,2H),2.49(s,3H),1.28(s,6H)ppm。
1
纯度(HPLC);MS m/z:546.3(M+1);H NMR(DMSOd6,500MHz)δ12.84(s,1H),8.59(d,1H),8.0
0(t,1H),7.84(d,1H),7.74(br s,1H),7.50(br s,1H),7.48(t,1H),7.42(t,1H),7.37(s,1
H),7.20(m,4H),3.85-3.42(m,8H),3.42(s,2H),1.21(s,6H)ppm。
1
98%纯度(HPLC);MS m/z:560.3(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.38(d,1H),7.91(d,1H),7
.65(t,1H),7.51(s,1H),7.48-7.37(m,2H),7.34(s,1H),7.28-7.17(m,4H),5.04(s,1H),3.
95-3.78(m,11H),3.40(s,2H),1.35(s,6H)ppm。
1
纯度(HPLC);MS m/z:560.3(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.40(d,1H),7.91(d,1H),7.67(
t,1H),7.50-7.30(m,5H),7.24(t,2H),6.21(s,1H),5.03(s,1H),3.96-3.75(m,8H),3.65(s
,3H),3.21(s,2H),1.32(s,6H)ppm。
1
z:574.2(M+1);H NMR(DMSOd6,500MHz)δ8.61(d,1H),8.02(t,1H),7.84(d,1H),7.48(t,1H
),7.43(t,1H),7.39-7.22(m,5H),7.22(t,1H),7.14(m,2H),6.97(t,1H),3.74(m,8H),3.30
(d,1H),3.14(d,1H),1.20(s,3H),1.17(s,3H)ppm。
1
m/z:570.3(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.42(d,1H),7.92(d,1H),7.68(t,1H),7.44(m,2
H),7.35-6.95(m,8H),5.01(s,1H),4.10-3.70(m,8H),3.30(d,1H),2.99(d,1H),2.06(s,3H
),1.36(s,3H),1.30(s,3H)ppm。
1
z:590.2(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.92(d,1H),7.67(t,1H),7.44(m,2H),7.33(m,3H)
,7.27-7.00(m,5H),4.96(s,1H),4.00-3.75(m,8H),3.24(d,2H),1.33(s,6H)ppm。
1
m/z:575.3(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.38(d,1H),8.05(d,1H),7.92(d,1H),7.66(t,1
H),7.62(m,1H),7.49-7.32(m,4H),7.28(d,1H),7.15(d,1H),6.91(t,1H),4.80(s,1H),4.0
5-3.70(m,8H),3.60(d,1H),2.99(d,1H),1.42(s,3H),1.27(s,3H)ppm。
1
m/z:558.3(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.05(s,1H),8.62(s,2H),8.36(d,1H),7.90(d,1
H),7.65(t,1H),7.50-7.27(m,5H),7.16(d,1H),4.86(s,1H),3.95-3.80(m,8H),3.34(s,2H
),1.32(s,6H)ppm。
1
体:98%纯度(HPLC);MS m/z:655.4(M+1);H NMR(DMSOd6,500MHz)δ8.58(d,1H),7.99(t,1H
),7.96(d,1H),7.84(d,1H),7.48(t,1H),7.43(t,1H),7.37(d,1H),7.35-7.22(m,3H),7.21
(s,1H),7.07(d,1H),6.58(d,1H),3.82-3.62(m,8H),3.37(s,2H),3.26(br s,4H),2.25(br
s,4H),2.16(s,3H),1.23(s,6H)ppm。
1
99%纯度(HPLC);MS m/z:655.3(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.39(d,1H),7.91(d,1H),7
.64(t,1H),7.43(m,2H),7.35-7.10(m,8H),4.97(s,1H),3.93-3.74(m,8H),3.68(m,4H),3.
50-3.32(m,4H),2.38(m,4H),1.23(s,6H)ppm。
1
m/z:586.3(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.39(d,1H),7.91(d,1H),7.65(t,1H),7.43(m,2
H),7.29(m,2H),7.27-7.17(m,3H),6.88-6.70(m,3H),4.90(s,1H),3.95-3.75(m,8H),3.55
(s,1H)3.38(s,2H),1.32(s,6H)ppm。
m/z:586.2(M+1);1H NMR(DMSOd6,500MHz)δ8.61(d,1H),7.85(t,1H),7.84(d,1H),7.49(t,
1H),7.43(t,1H),7.30-7.19(m,4H),7.08-7.02(m,3H),6.73(d,2H),3.82-3.63(m,8H),3.6
2(s,3H),3.34(s,2H),1.21(s,6H)ppm。
程序合成,用N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯替代吡啶-4-硼酸。将粗产物
经快速色谱纯化得到4-(2-(2-((4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉
基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
(270mg,81%产率)为白色固体:MS m/z:586.2(M+1)。
物经快速色谱纯化得到70mg(33%产率)4-(2-(2-((4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙基)苯基)哌啶-1-羧酸叔
丁酯为白色固体。MS m/z:663(M+1)。
1
纯化得到化合物A68(12mg,22%产率)为白色固体:98%纯度(HPLC);MS m/z:563.3(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,1H),7.89(d,1H),7.66(t,1H),7.41(m,2H),7.33(d,1H),7.2
8(t,1H),7.16(t,1H),7.07(d,1H),5.16(s,1H),4.00-3.70(m,8H),3.37(m,2H),3.23(s,2H
),3.04(m,2H),2.76(m,2H),2.03(m,2H),1.80(m,2H),1.52(s,6H)ppm。
得到化合物A35(11mg,13%产率)为白色固体:99%纯度(HPLC);MS m/z:577.3(M+1);1H
NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,1H),7.90(d,1H),7.64(t,1H),7.42(m,2H),7.32(d,1H),7.2
4(t,1H),7.13(t,1H),7.07(d,1H),5.15(s,1H),4.00-3.70(m,8H),3.28(s,2H),2.94(m,2H
),2.78(m,2H),2.28(s,3H),1.89-1.60(m,6H),1.53(s,6H)ppm。
1H),7.90(d,1H),7.64(t,1H),7.41(m,2H),7.35(d,1H),7.24(t,1H),7.13(t,1H),7.07(d,
1H),5.17(s,1H),4.00-3.71(m,8H),3.28(s,2H),3.08(m,2H),2.85(m,1H),2.46(m,2H),1.
91(m,4H),1.70(m,2H),1.53(s,6H),1.11(t,3H)ppm。
水溶液碱化至pH8。减压除去挥发物,将残余物经制备-HPLC纯化得到化合物A70(40mg,
1
53%产率)为白色固体:97%纯度(HPLC);MS m/z:605.3(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.3
8(d,1H),7.91(d,1H),7.64(t,1H),7.49-7.35(m,3H),7.24(t,1H),7.13(t,1H),7.07(d,1H
),5.15(s,1H),4.01-3.73(m,8H),3.28(s,2H),2.97(m,2H),2.80(m,2H),2.05(m,2H),1.78
(m,2H),1.70(m,2H),1.53(s,6H),1.04(s,6H)ppm。
余物经制备-HPLC得到化合物A72(26mg,48%产率)为白色固体:99%纯度(HPLC);MS m/
1
z:605.3(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.36(d,1H),7.91(d,1H),7.64(t,1H),7.42(m,2H)
,7.28-7.20(m,2H),7.15(t,1H),7.08(d,1H),5.15(s,1H),4.78(m,1H),4.00-3.74(m,9H),
3.42(d,1H),3.20(d,1H),3.05(m,1H),2.97(m,1H),2.48(m,1H),2.10(s,3H),1.79-1.58(m
,4H),1.57(s,3H),1.50(s,3H)ppm。
余物经制备-HPLC得到化合物A73(22mg,38%产率)为白色固体:99%纯度(HPLC);MS m/
z:641.3(M+1);1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,1H),7.91(d,1H),7.63(t,1H),7.42(m,2H)
,7.27(m,2H),7.17(m,1H),7.08(d,1H),5.18(s,1H),3.97-3.71(m,10H),3.29(s,2H),2.92
(m,1H),2.76(s,3H),2.59(m,2H),1.90-1.74(m,4H),1.52(s,6H)ppm。
1
合物A74(13mg)为白色固体:92%纯度(HPLC);MS m/z:549(M+1);H NMR(CDCl3,500MHz)δ
8.39(d,1H),7.90(d,1H),7.67(t,1H),7.42(m,2H),7.35(d,1H),7.27(t,1H),7.14(t,1H),
7.05(d,1H),5.23(s,1H),3.97-3.74(m,8H),3.68(m,1H),3.47-3.25(m,4H),3.17(m,1H),2
.93(m,1H),2.25(m,1H),1.92(m,1H),1.51(s,6H)ppm。
备-HPLC纯化得到化合物A75(21mg)为白色固体:98%纯度(HPLC);MS m/z:563.4(M+1);H
NMR(CDCl3,500MHz)δ8.40(d,J=7.5Hz,1H),7.91(d,J=7.5Hz,1H),7.65(t,JHF=53.5Hz,1H)
,7.50-7.38(m,3H),7.26(t,J=7.0Hz,1H),7.11(t,J=7.5Hz,1H),7.01(d,J=7.5Hz,1H),5.1
9(s,1H),3.97-3.70(m,9H),3.32(s,2H),2.98(m,1H),2.85(m,1H),2.72(m,1H),2.48(m,1H
),2.43(s,3H),2.34(m,1H),1.88(m,1H),1.51(s,3H),1.48(s,3H)ppm。
取乙酸乙酯。用水洗涤合并的有机流分,用硫酸钠干燥,在真空下浓缩得到4-(2-(二氟甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2-(3-(二甲氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-2-甲
基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺粗品(200mg)为黄色油状物,不经进一步纯化
直接用于下一步:MS m/z:561(M+1)。
3(m,1H),7.05(d,1H),5.31(s,1H),3.95-3.75(m,8H),3.26(s,2H),2.80-2.24(m,10H),1.8
8(m,2H),1.51(s,6H)ppm。
计10个浓度),然后以1:25溶于反应缓冲液中。
过将PI3Kα(Invitrogen Corp.,Carlsbad,CA,USA)或PI3Kδ(Millipore,Billerica,MA,USA)溶解于反应缓冲液中,成为4x最终分析浓度(对于PI3Kα和PI3Kδ,酶的终浓度
分别为1.65nM和6.86nM)制备PI3K激酶溶液。通过将PIP2和ATP于反应缓冲液中混合
成2x最终分析浓度(对于PIP2和ATP,终浓度分别是50μM和25μM)制备底物溶液。将
2.5μL的各种化合物和激酶混合物加到白色低容量384-孔分析板的单个孔中,并通过振
摇混合。通过每孔加入5μL底物混合物并振摇启动反应。盖住分析板,将反应进行1小时
(PI3Kα)或2小时(PI3Kδ),然后加入10μL的Kinase 试剂。将板短暂离心并孵
化10分钟,然后使用FlexStation读板器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)测量
发光。通过使用Graphpad Prism软件(Graphpad Software,La Jolla,CA,USA)进行曲线
拟合测定IC50值。
(Millipore,Billerica,MA,USA)或PI3Kγ(Invitrogen Corp.,Carlsbad,CA,USA)溶解于反应缓冲液中,成为4x最终分析浓度(对于PI3Kβ和PI3Kγ,酶的终浓度分别为4.8nM
和7.6nM)制备PI3K激酶溶液。通过将PIP2和ATP于反应缓冲液中混合成2x最终分析浓
度(对于PIP2和ATP,终浓度分别是50μM和25μM)制备底物溶液。将2.5μL的各种化合
物和激酶混合物加到白色低容量384-孔分析板的单个孔中,并通过振摇混合。通过每孔加
入5μL底物混合物并振摇启动反应。盖住分析板,将反应进行1小时。然后,将5μL反应
TM
混合物转移至另一白色低容量384-孔板,加入5μL的ADP-Glo 试剂。将板短暂离心并孵
育40分钟,然后加入10μL激酶检测缓冲液。然后将板短暂离心,缓慢振摇并在室温下平
衡30分钟,然后使用FlexStation读板器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)测量
发光。通过使用Graphpad Prism软件(Graphpad Software,La Jolla,CA,USA)进行曲线
拟合测定IC50值。
其中A’代表比例大于20,B’代表比例不大于20但不小于10,C’代表比例不大于10但不
小于5,D’代表比例不大于5。
基-1,3,5-三嗪-2-胺。
mL青霉素、100μg/mL链霉素、和1xMEM非必需氨基酸的DMEM(CellGro#CV-10-013-CV)。磷
酸缓冲盐水(PBS)含有2.7M NaCl、54mM KCl、86mM Na3PO(4 二元碱,无水)、28mM K3PO4(一元碱,无水),pH7.2。10x刺激混合物含有50μM LPA(Cayman#62215),稀释于无血清的DMEM培养基(CellGro#CV-10-013-CV)。将待测化合物溶解并连续稀释于100%DMSO(总计10个浓
度),然后于无血清的DMEM中稀释成2x最终分析浓度。2x固定剂溶液含有稀释于PBS中的
8%甲醛(Amresco#M134)。破膜溶液含有补充有0.1%Triton X-100的PBS。封闭缓冲液得自
LiCor(LiCor#927-40000)。洗涤缓冲液含有PBS,补充有0.1%Tween-20。第一抗体溶液为
S473
分别于封闭液中稀释1:500和1:2000的兔抗pAKT 单克隆抗体(Cell Signaling#4060)
和小鼠抗总S6(Santa Cruz#74459)。第二抗体溶液为分别于封闭缓冲液中稀释1:2000和
1:1000的IRDye800CW-结合的山羊抗兔IgG(LiCor#926-32211)和IRDye680LT-结合的山
羊抗小鼠IgG(LiCor#926-68020)。
为100μL/孔的无血清DMEM,并于37℃,5%CO2培养箱中孵育过夜。将50μL/孔的新鲜无
血清DMEM加到板中。通过将50μL/孔的2x化合物混合物加到板中并在37℃,5%CO2中孵
育2小时,然后加入11μL/孔的10x刺激混合物并将板于37℃,5%CO2中孵育10分钟进行
化合物处理。通过将110μL/孔的2x固定剂溶液加到板中并在室温下孵育20分钟进行固
定。通过在室温下用150μL/孔的破膜溶液替换固定剂溶液并在室温下孵育10分钟进行
破膜。重复破膜(总计2次)。用100μL/孔的封闭缓冲液替换破膜溶液并将板在室温下孵
育1小时,然后加入100μL/孔的第一抗体溶液并将板于4℃下孵育过夜。以洗涤缓冲液洗
涤板,然后将100μL/孔的第二抗体溶液加到板中并于室温下黑暗中孵育1小时。将板以
洗涤缓冲液洗涤,接着以PBS洗涤一次。完全除去PBS后,于Licor Odyssey Imager上扫
描板。使用Licor Odyssey应用软件定量影像。通过使用Collaborative Drug Discovery
数据库(www.collaborativedrug.com)进行曲线拟合测定IC50值。
洗涤缓冲液含有PBS,补充有0.05%Tween-20。封闭液含有洗涤缓冲液,补充有1%BSA。10x
刺激混合物含有5μg/mL稀释于无血清的RPMI培养基(CellGro#CV-10-040-CV)的抗人
IgM抗体(Sigma#I2386)。将待测化合物溶解并连续稀释于100%DMSO(总计10个浓度),然
后于无血清的RPMI溶解成5x最终分析浓度。
体(Cell Signaling Technology#7142或#7144)包被96-孔分析板(Pierce#15042)制备
夹心ELISA板。将板于4℃下孵育过夜,然后用洗涤缓冲液洗涤,然后将200μL/孔的封闭
缓冲液加到板上并在室温下孵育至少2小时。将Raji细胞重新悬浮于无血清的RPMI培养
6
基中并按10 细胞/孔接种到V-底,2-mL96-孔区(Corning#3961),然后于37℃,5%CO2培
养箱中孵育2小时。通过将5x化合物混合物加到细胞中并37℃,5%CO2于下孵育2小时,
然后将10x刺激混合物加到板中并于37℃,5%CO2中孵育30分钟进行化合物处理。通过将
板于室温下1500RPM离心5分钟使细胞形成沉淀。小心除去培养基,通过加入100μL/孔
辅以蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Thermo Fisher#78443)的细胞溶解缓冲液(Cell Signaling
T308
Technology#9803)将细胞溶解。将板在冰上孵育30分钟,然后将溶解产物(对于pAKT 为
80μL,对于全部AKT为10μL)转移至制备好的分析板并在4℃下孵育过夜。用洗涤缓冲液
洗板后,将100μL/孔稀释于封闭缓冲液中的检测抗体(Cell Signaling Technology#7142
或#7144)加到板中,并于37℃下孵育1小时。洗板,将100μL/孔稀释于封闭缓冲液中的
HRP-结合的第二抗体(Cell Signaling Technology#7142或#7144)加到板中并于室温下
孵育1小时。用洗涤缓冲液洗板,将100μL/孔的发光底物加到板中。在摇板器上以中等
速度振摇1分钟后,用Wallac Victor2读板器读取发光。通过使用Collaborative Drug
Discovery数据库(www.collaborativedrug.com)进行曲线拟合测定IC50值。
10%胎牛血清、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素和1x MEM非必需氨基酸的DMEM
(CellGro#CV-10-013-CV)。磷酸缓冲盐水(PBS)含有2.7M NaCl、54mM KCl、86mM Na3PO(4 二元碱,无水)、和28mM K3PO(4一元碱,无水),pH7.2。刺激混合物(10x)为1000ng/mL稀释于无
3
血清的DMEM培养基(CellGro#CV-10-013-CV)中的 R 人IGF-1(Sigma#I1271)。将
待测化合物溶解并连续稀释于100%DMSO(总计10个浓度),然后于无血清的DMEM中稀释至
2x最终分析浓度。固定剂溶液(2x)为8%稀释于PBS中的甲醛(Amresco#M134)。破膜溶液
为补充有0.1%Triton X-100的PBS。封闭缓冲液得自LiCor(LiCor#927-40000)。洗涤缓冲
液为辅以0.1%Tween-20的PBS。第一抗体溶液为分别于封闭缓冲液中稀释1:500和1:2000
T308
的兔抗pAKT 单克隆抗体(Cell Signaling#2965)和小鼠抗总S6(Santa Cruz#74459)。
第二抗体溶液为分别于封闭缓冲液中稀释1:1000和1:2000的IRDye800CW-结合的山羊抗
兔IgG(LiCor#926-32211)和IRDye680LT-结合的山羊抗小鼠IgG(LiCor#926-68020)。
养基替换为100μL/孔的无血清DMEM,并于37℃,5%CO2培养箱中孵育过夜。将新鲜无血
清DMEM(50μL/孔)加到板中。通过将50μL/孔的2x化合物混合物加到板中并于37℃,
5%CO2中孵育1小时,然后加入11μL/孔的10x刺激混合物并将板于37℃,5%CO2中孵育10
分钟进行化合物处理。通过将110μL/孔的2x固定剂溶液加到板中并在室温下孵育20分
钟进行固定。通过在室温下用150μL/孔的破膜溶液替换固定剂溶液并在室温下孵育10
分钟进行破膜。重复破膜(总计2次)。以100μL/孔的封闭缓冲液替换破膜溶液并将板在
室温下孵育1小时,然后加入100μL/孔的第一抗体溶液并将板于4℃下孵育过夜。将板
以洗涤缓冲液洗涤,然后将100μL/孔的第二抗体溶液加到板中并于室温下黑暗中孵育1
小时。将板以洗涤缓冲液洗涤,接着以PBS洗涤一次。完全除去PBS后,于Licor Odyssey
Imager上扫描板。使用Licor Odyssey应用软件定量影像。通过使用Collaborative Drug
Discovery数据库(www.collaborativedrug.com)进行曲线拟合测定IC50值。
mL青霉素、100μg/mL链霉素和1x MEM非必需氨基酸的DMEM(CellGro#CV-10-013-CV)。
磷酸缓冲盐水(PBS)含有2.7M NaCl、54mM KCl、86mM Na3PO4(二元碱,无水)、和28mMK3PO4(一元碱,无水),pH7.2。刺激混合物(10x)为500ng/mL稀释于无血清的DMEM培养基
(CellGro#CV-10-013-CV)中的重组人补体C5a(R&D systems#2037-C5-025)。将待测化合
物溶解并连续稀释于100%DMSO(总计10个浓度),然后于无血清的DMEM中稀释至2x最终
分析浓度。固定剂溶液(2x)为8%稀释于PBS中的甲醛(Amresco#M134)。破膜溶液为辅以
0.1%Triton X-100的PBS。封闭缓冲液得自LiCor(LiCor#927-40000)。洗涤缓冲液为补
充有0.1%Tween-20的PBS。第一抗体溶液为分别于封闭缓冲液中稀释1:500和1:2000的
S473
兔抗pAKT 单克隆抗体(Cell Signaling#4060)和小鼠抗总S6(Santa Cruz#74459)。第
二抗体溶液为分别于封闭缓冲液中稀释1:1000和1:2000的IRDye800CW-结合的山羊抗兔
IgG(LiCor#926-32211)和IRDye680LT-结合的山羊抗小鼠IgG(LiCor#926-68020)。
养基替换为100μL/孔的无血清DMEM,并于37℃,5%CO2培养箱中孵育过夜。将新鲜无血
清DMEM(50μL/孔)加到板中。通过将50μL/孔的2x化合物混合物加到板中并于37℃,
5%CO2中孵育2小时,然后加入11μL/孔的10x刺激混合物并将板于37℃,5%CO2中孵育3
分钟进行化合物处理。通过将110μL/孔的2x固定剂溶液加到板中并在室温下孵育20分
钟进行固定。通过在室温下用150μL/孔的破膜溶液替换固定剂溶液并在室温下孵育10
分钟进行破膜。重复破膜(总计2次)。以100μL/孔的封闭缓冲液替换破膜溶液并将板在
室温下孵育1小时,然后加入100μL/孔的第一抗体溶液并将板于4℃下孵育过夜。将板
以洗涤缓冲液洗涤,然后将100μL/孔的第二抗体溶液加到板中并于室温下黑暗中孵育1
小时。将板以洗涤缓冲液洗涤,接着以PBS洗涤一次。完全除去PBS后,于Licor Odyssey
Imager上扫描板。使用Licor Odyssey应用软件定量影像。通过使用Collaborative Drug
Discovery数据库(www.collaborativedrug.com)进行曲线拟合测定IC50值。