一种非布司他晶型A及其制备方法

摘要

本发明属于药物化学结晶技术领域，具体涉及一种新型单一非布司他晶型A及其制备方法。本发明提供的晶型A粒度D50为16～25μm，其粒度分布曲线呈正态单峰分布，其制剂溶出度好、溶出曲线无偏差，生物利用度高。本发明还提供了制备方法，能制备单一非布司他晶型A，且收率高达86%以上。同时制备工艺稳定、结晶条件温和、所用溶剂量少，在工业化大生产中，大大降低生产成本，有利于溶剂回收套用，而且本发明溶媒为含有乙醇的水溶液，具有无毒无害，利于营造绿色安全生产环境，非常适于产业化大生产。

权利要求

1.一种单一非布司他晶型A的制备方法，其特征在于：所述晶型A的粒度D50为16～

25μm，且粒度分布曲线呈正态单峰分布，包括如下步骤：①将非布司他加热搅拌溶解在含有乙醇的溶媒中；

②加晶种，所述晶种为非布司他晶型A，粒度D50为3～15μm；等时间分段降温，所述等时间分段降温为降温时间总长0.5～3小时；降温时间等分为3段；降温速率为7.2～

60℃/小时，其降温速率为先慢后快的非线性降温；温度最终降至10～40℃；

③分离、洗涤、干燥。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤①中所述含有乙醇的溶媒为无水乙醇。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤①中所述含有乙醇的溶媒为无水乙醇和水混合溶剂。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤①中所述非布司他与无水乙醇重量体积比为30～150:1mg/ml。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤①中所述非布司他与无水乙醇重量体积比为100～130:1mg/ml。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤①中所述非布司他与无水乙醇重量体积比为110～125:1mg/ml。

7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述无水乙醇与水体积比为15:1～1:1。

8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述无水乙醇与水体积比为12:1～5:1。

9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述无水乙醇与水体积比为9:1～7:1。

10.根据权利要求1～9中任意一项权利要求所述的方法，其特征在于：步骤②中所述晶种为非布司他晶型A，粒度D50为5～10μm；按重量计，加入晶种量占非布司他投料量的

0.3～2.0％。

11.根据权利要求1～9中任意一项权利要求所述的方法，其特征在于：步骤②中按重量计，加入晶种量占非布司他投料量的0.5～1.5％。

12.根据权利要求1～9中任意一项权利要求所述的方法，其特征在于：步骤②中按重量计，加入晶种量占非布司他投料量的0.5～1.0％。

13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤②中所述的降温时间总长为1.0～

2.5小时；温度最终降至20～35℃。

14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤②中所述的降温时间总长为1.5～

2小时；温度最终降至25～30℃。

15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤②中所述的等时间分段降温在第一段降温速率为7.2～24℃/小时，第二段降温速率为9.6～48℃/小时，最后一段降温速率为15.6～60℃/小时。

16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤①中所述搅拌速度为300～900转/min。

17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤③中所述干燥温度为60～120℃。

18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤③中所述干燥温度为90～100℃。

说明书

一种非布司他晶型A及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学结晶技术领域，具体涉及一种单一非布司他晶型A及其制备方法。技术背景

[0002] 非布司他于2004年4月在欧盟批准上市，于2009年2月在美国经FDA批准上市。

[0003] 非布司他是一种非嘌吟类选择性黄嘌吟氧化酶/黄嘌吟脱氢酶抑制剂，能够抑制黄嘌吟氧化酶的氧化态和还原态，用于治疗与尿酸过高有关的疾病。非布司他主要通过肝脏代谢，可以较好的避免别嘌吟醇因肾脏代谢和排泄引起的不良反应。

[0004] 非布司他的化学名称是2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸，具有如下所示的化学结构式：

[0005]

[0006] 中国发明专利CN1642546A记载了由日本帝人公司发明的含有单一非布司他晶型A的固体制剂，提供了稳定且溶出曲线偏差小的固体制剂，其单一晶型的平均粒径优选在3μm以上50μm以下。平均粒径小于3μm时，称量时容易飞散，在称量和投料时需要注意的缺点。

[0007] 当粒径大于50μm时，制成固体制剂时的溶出曲线会产生偏差。但是，其满足平均粒径为3μm以上50μm以下是通过不同型号的粉碎机打粉才能满足要求，具体如下表1，制剂工艺相对复杂。

[0008] 表1:

[0009]

[0010] 中国发明专利CN1275126记载了由日本帝人公司发明的涉及非布司他晶型A、B、C、D、G和无定型六种晶型及其制备方法，文献报道晶型A相对稳定，片剂的溶出较好。该方法采用的溶剂是甲醇和水，专利相图可知（如图7的I区）能获得晶型A，该工艺条件由温度以及甲醇和水形成的混合溶剂的组成来确定，并需要加一定量的晶型A作为晶种来诱导晶体的析出，对结晶条件控制非常苛刻，可操作区间非常狭小，极易形成甲醇溶剂化物、水合物或者稳定的晶型C，获得单一无水晶型A的重现性低，并在此专利中没有提到制备晶型A的收率和纯度，难以实现工业化大生产；晶型D是用乙醇精制，但晶型不稳定。

[0011] 中国发明专利CN102267957A公开了制备非布司他晶型A的方法，实施例2利用95%的乙醇，溶解后置于25-40℃静置，当开始有晶体析出时，搅拌20-40分钟，然后置于-15-0℃继续析晶8-10小时，析晶需在零度以下，若工业化大生产，导致生产成本高，不利用工业化大生产，该工艺收率为94.6%，纯度为99.96%。

[0012] 中国发明专利CN101139325公开了制备晶型Ⅱ的方法，首先用乙醇在碱性加热条件下溶解非布司他，然后用盐酸调节溶液PH值至中性，搅拌析晶，该工艺较复杂，收率为80%。还公开了利用乙醇加热溶解非布司他，然后冰水冷却至5℃搅拌2分钟，过滤得到晶体D，该工艺较简单，但收率为70%。

[0013] 中国发明专利CN101525319公开了一种单斜晶系（其空间群为P2(1)，晶胞参数为：a＝4.7179(9)，b＝17.813(4)，c＝10.690(2)，利用乙醇-水体系制备，浓度为50～100%，非布司他与乙醇水溶液的体积重量比为1：20～80，降温，自然析晶，得到非布司他与乙醇缔合体以1：1形式的特有单晶。

[0014] 中国发明专利CN101805310A公开了δ-晶型及其用无水乙醇制备得到乙醇化物（δ-晶型）的方法。

[0015] CN101805310（δ-晶型）、CN101926795A、CN101926794、WO2012020272A2均公开了乙醇作溶剂或含水乙醇作溶剂制备方法，但其晶型均为乙醇溶剂化物；

[0016] 世界专利WO2011139886A2公开了采用醇类的混合溶剂，其得到的不是无水晶型A；世界专利WO2012140632A1报道了采用喷雾干燥法制备一种无定形固体分散剂的方法，其将非布司他和高分子载体溶于醇类等溶剂，用喷雾干燥法将溶剂除去后制得；世界专利WO2012098501A1公开了采用乙醇或丙酮等为溶剂，采用降温结晶方式来制备非布司他与尿素、烟酰胺或咖啡因的共结晶物。

[0017] 目前，制备非布司他晶型A这一单一晶型的文献报道较少，公开的制备工艺多是含有非布司他其他晶型如晶型B，并且制备工艺不稳定，收率低，条件苛刻，难以实现工业化生产。

[0018] 目前，报道的非布司他晶型很多，其中晶型A相对稳定，片剂的溶出度较好。因此，本领域需要开发一种获得单一非布司他晶型A、其粒度分布曲线呈正态单峰分布、工艺稳定、结晶条件温和、成本低、非常适于产业化大生产的非布司他晶型A的制备方法。

[0019] 代码解释：

[0020] D50：一个样品的累计粒度分布百分数达到50%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径大于它的颗粒占50%，小于它的颗粒也占50%，D50也叫中位径或中值粒径。D50常用来表示粉体的平均粒度。

发明内容

[0021] 本发明的目的就是为了克服现有技术的不足，提供利于制剂的非布司他晶型A。

[0022] 本发明公开了一种单一非布司他晶型A，其D50为16～25μm，且粒度分布曲线呈正态单峰分布。本申请中所述的单一，是指只含有一种晶型，而不是二种或二种以上的晶型的混晶或者无定与晶型的混合物。

[0023] 所述单一非布司他晶型A的X-射线粉末衍射的反射角2θ与现有技术公开的一致：在约为6.62、7.18、12.80、13.26、16.48、19.58、21.92、22.68、25.84、26.70、29.16、36.70±0.02°处有特征吸收峰。其X-射线粉末衍射图见图1。

[0024] 本发明还提供了一种制备单一非布司他晶型A的方法，包括如下步骤：

[0025] ①将非布司他加热搅拌溶解在含有乙醇的溶媒中；

[0026] ②加晶种，等时间分段降温；

[0027] ③分离、洗涤、干燥。

[0028] 其中，步骤①中所述含有乙醇的溶媒为无水乙醇、无水乙醇和水混合溶剂，优选无水乙醇和水混合溶剂。其中，无水乙醇与水体积比为15:1～1:1，优选12:1～5:1，更优选9:1～7:1。

[0029] 其中，步骤①中所述非布司他与无水乙醇重量体积比为30～150:1（mg/ml），优选100～130:1（mg/ml），更优选110～125:1（mg/ml）。

[0030] 其中，步骤②中加入晶种，为非布司他晶型A，粒度D50为3～15μm，优选5～10μm；按重量计，加入晶种量占非布司他投料量的0.3～2.0%，优选0.5～1.5%，更优选
0.5～1.0%。

[0031] 其中，步骤②所述等时间分段降温是指将非布司他样品加热搅拌溶解后，在溶解温度下保持搅拌10min，然后降温至62℃，从62℃至析晶结束时所用的降温时间总长为0.5～3小时，优选1.0～2.5小时，更优选1.5～2小时，上述降温时间平均分成3段，例如降温时间为1小时，平均分成3段，每段为20分钟。

[0032] 其中，步骤②中温度最终（析晶结束时）降至10～40℃，优选20～35℃，更优选25～30℃。

[0033] 这其中，步骤②所述等时间分段降温是采用常用的降温方式降温，恒温循环装置降温、冷盐水控制系统循环降温等。这其中，恒温循环装置是利用由微电脑控制的制冷器和加热器来实现降温、升温和恒温，可以选程序控制恒温循环装置JULABO Presto LH50，程序控制恒温循环装置PCC-7000S（EYELA）、NCB-3300低温循环水槽（EYELA），考虑到降温效果、自动化控制水平，本发明中优选了程序控制恒温循环装置JULABO Presto LH50；冷盐水控制系统选用南京天加重工冷冻设备有限公司，型号TES370.1J。

[0034] 其中，步骤②所述等时间分段降温速率为7.2～60℃/小时，在第一段降温速率为7.2～24℃/小时，第二段降温速率为9.6～48℃/小时,最后一段降温速率为15.6～
60℃/小时，其降温速率呈先慢后快的非线性降温。

[0035] 其中，步骤②所述分段降温制备时控制搅拌速度为300～900转/min。

[0036] 本发明制备过程完成后，将析出的晶体与溶液分离。所述分离可以采用本领域已知的任何常规的分离方法，例如过滤或离心。然后将分离得到的固体洗涤，所述方法中洗涤所用溶剂乙醇和水混合溶剂，之后干燥，优选真空干燥或鼓风干燥，干燥温度为60～120℃，优选90-100℃，即可得到单一非布司他无水晶型A。

[0037] 非布司他原料，不论为何种结晶形态或者无定形，按上述制备过程均可得到单一非布司他晶型A。

[0038] 其中，步骤①所述非布司他或本发明实施例中提到的非布司他样品，是指根据文献WO2010142653A1公开的方法制备得到或者市场购买得到。

[0039] 其中，步骤②所述的晶种是根据本发明在不加晶种条件下获得的单一非布司他晶型A，采用BFM-6A试验型贝利微粉机(济南倍力粉技术工程有限公司)打粉获得。

[0040] 采用本发明的制备方法，在所述溶剂体系和操作工艺下，可以简化工艺操作，获得晶型A粒度D50为16～25μm的特定粒度范围内的单一非布司他晶型A。

[0041] 本发明制备的单一非布司他晶型A在本发明所述的实验条件范围内稳定，不会发生晶型之间的相互转化。

[0042] 本发明制备的非布司他无水晶型A可以采用本领域常规的晶型检测方法检测，例如采用X-射线粉末衍射、热重分析（TGA分析）、差示扫描量热分析（DSC分析）等方法进行检测。

[0043] 所述“单一非布司他晶型A”是指经X-射线粉末衍射、TGA分析和DSC分析检测是单一非布司他晶型A。

[0044] 与现有技术相比，本发明带来的有益的技术效果如下：

[0045] 对于难溶性药物非布司他来说，本发明提供的单一非布司他晶型A，其D50为16～25μm，且粒度分布曲线呈正态单峰分布，溶出度好，以原有处方工艺制备的制剂在15分钟内溶出率均达到85%以上，有助于其制剂生物利用度的提高。

[0046] 本发明提供的单一晶型A，粒径较小，无需后序工序对原料进行粉碎打粉，从而简化了工艺，提高了效率，节约了成本。

[0047] 本发明提供的是单一非布司他晶型A，而非水合物、溶剂化物、晶型B、晶型C或混合晶型。相对于水合物而言，无水晶型的药物有效成分含量更高；相对于混合晶型而言，单一晶型更利于产品质量的控制和质量标准的建立。

[0048] 本发明制备工艺稳定，重现性高，重复试验制备的晶型均为单一非布司他晶型A。在制备过程中，非布司他与乙醇重量体积比为30～150:1（mg/ml），优选100～130:1（mg/ml），更优选110～125:1（mg/ml），所用溶媒量少，在工业化大生产中，大大降低生产成本，有利于溶剂回收套用，而且本发明溶媒为含有乙醇的水溶液，具有无毒无害，有利于营造绿色安全生产环境。

[0049] 本发明工艺采用低温结晶，反应条件温和，无需将反应温度升高至接近溶剂沸点温度，无需在高温条件下反应较长时间，缩短了反应周期，降低了能耗，提高产能，更利于工业化大生产，而且所得晶型稳定，纯度较高，可长期存储。

附图说明

[0050] 图1是本发明制备单一非布司他晶型A的X-射线粉末衍射图谱。

[0051] 图2是本发明制备单一非布司他晶型A的热重分析(TGA)图谱。

[0052] 图3是本发明制备单一非布司他晶型A的差示扫描量热法（DSC）谱图。

[0053] 图4是本发明制备单一非布司他晶型A采用延时扫描的X-射线粉末衍射图谱。

[0054] 图5是本发明制备单一非布司他晶型A的粒度分布图（PSD）。

[0055] 图6是本发明制备单一非布司他晶型A的不同平均粒径的片剂溶出度曲线。

[0056] 使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射图的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5%或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常反射角2θ允许有±0.02°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许有一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明不同制备方法获得的单一晶型X-射线衍射图不必和图1中所示谱图完全相同，只要其反射角2θ在允许的±0.02°的误差范围内，均为相一致的X-射线粉末衍射图谱。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或在误差范围内特征峰的晶型均属于本发明的范畴之内。

[0057] 图7是中国发明专利CN1275126公开的多晶型体在甲醇/水溶剂中的结晶条件图。

具体实施方式

[0058] 下面通过一些实施例对本发明作一些说明。应理解这些实施例仅用于例证的目的，并不限制本发明的范围，同时，本领域技术人员对本发明作出的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

[0059] 下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

[0060] X-射线粉末衍射检测（X-PRD）谱图所使用的仪器为Bruker D8Advance。检测过程为：采用Cu靶波长为1.54nm的Ka X-射线，3-40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2s.步-1，或者为4-14°2θ，步长：0.02°2θ，速度：1s.步-1,检测时通常将样品放置在无反射板上。

[0061] 差示扫描量热分析（DSC分析）所使用的仪器为TA-Q200DSC。差示扫描量热分析数据采自于TA Instruments Q200MDSC。检测过程为：通常将1～10mg的样品放置于铝坩埚内，在170℃平衡，再以2℃/min的升温速度在30～50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至220℃，同时记录样品在升温过程中的热量变化。

[0062] 热重分析（TGA分析）所使用的仪器为TA-Q500-1503-TGA。热重分析数据采自于TAInstruments Q500TGA His-Res。检测过程为：通常将5～15mg的样品放置于白金坩埚内，在30℃平衡后以10℃/min的升温速度在30～50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至250℃，同时记录样品在升温过程中的重量变化。

[0063] 粒度仪（PSD分析）所使用的仪器为7Microtrac FLEX S3500激光粒度仪器。检测参数：分散剂为水；分散剂流速55%，样品折射率：1.58，分散剂折射率：1.33，积分方式：体积，激光源波长：780nm(纳米)。

[0064] 以下实施例1或2中，等时间分段降温采用设备为：程序控制恒温循环装置JULABO Presto LH50。工作温度-50～250摄氏度，最大泵压力2.2bar，流速16～30L/min，流量体积13.5L，储液体积4.9L。

[0065] 实施例3～9中，等时间分段降温采用设备为：南京天加重工冷冻设备有限公司的冷盐水控制系统，型号TES370.1J。

[0066] 实施例1

[0067] 向装有3g样品的三口瓶中，加入100ml无水乙醇和6.67ml纯化水，搅拌，搅拌速率为600r/min，加热升温至70℃，体系溶清，呈淡黄绿色，在此温度下保持10min，然后降温至62℃，加入0.009g中位粒径为3μm的晶种。之后采用等时间分段降温方式在0.5小时内温度由62℃降至40℃，首先在10分钟内温度由62℃降至58℃，其次10分钟内温度由58℃降至50℃，最后在10分钟内温度由50℃降至40℃，抽滤。湿样在60℃真空干燥6小时以上称量得白色粉末固体，收率86.2%。经核对该白色粉末固体的X-射线粉末衍射图谱见图1，为单一非布司他晶型A，其粒度分布图见图5，其D50为24.4μm，其TGA图谱见图2，其DSC图谱见图3，其延时扫描的X-射线粉末衍射图谱见图4。

[0068] 实施例2

[0069] 向装有30g样品的夹套反应瓶中，加入333.3mL无水乙醇和27.8ml纯化水，搅拌，搅拌速率为400r/min，加热升温至70℃，体系溶清，在此温度下保持10min，然后降温至62℃，加入0.15g中位粒径为5μm的晶种，之后采用等时间分段降温方式在1小时内温度由62℃降至15℃，首先在20分钟内温度由62℃降至52℃，其次在20分钟内温度由52℃降至37℃，最后在20分钟内温度由37℃降至15℃，抽滤。湿样在60℃鼓风干燥6小时以上称量得白色粉末固体，收率86.8%。经核对该白色粉末固体的X-射线粉末衍射图谱与图
1相一致，为单一非布司他晶型A，其粒度分布图与图5相似，其D50为21.6μm，其他谱图与实施例1中的相一致。

[0070] 实施例3

[0071] 向装有10kg样品的夹套反应瓶中，加入80L无水乙醇和11.4L纯化水，搅拌，搅拌速率为900r/min，加热升温至75℃，体系溶清，在此温度下保持10min，降温至62℃，加入0.1kg中位粒径为10.0μm的晶种，之后采用等时间分段降温方式在1.5小时内温度由62℃降至30℃，首先在30分钟内温度由62℃降至54℃，其次在30分钟内温度由54℃降至
44℃，最后在30分钟内温度由44℃降至30℃，抽滤。湿样在60℃真空干燥6小时以上称量得白色粉末固体，收率86.2%。经核对该白色粉末固体的X-射线粉末衍射图谱与图1相一致，为单一非布司他晶型A，其粒度分布图与图5相似，其D50为16.8μm，其他谱图与实施例
1中的相一致。

[0072] 实施例4

[0073] 向装有1.0kg样品的夹套反应瓶中，加入10L无水乙醇和1.1L纯化水，搅拌，搅拌速率为600r/min，加热升温至70℃，体系溶清，在此温度下保持10min，然后降温至62℃，加入0.1kg中位粒径为7.5μm的晶种,之后采用等时间分段降温方式在1.5小时内温度由62℃降至20℃，首先在30分钟内温度由62℃降至52℃，其次在30分钟内温度由52℃降至
38℃，最后在30分钟内温度由38℃降至20℃，抽滤。湿样在60℃鼓风干燥6小时以上称量得白色粉末固体，收率87.0%。经核对该白色粉末固体的X-射线粉末衍射图谱与图1相一致，为单一非布司他晶型A，其粒度分布图与图5相似，其D50为20.0μm，其他谱图与实施例
1中的相一致。

[0074] 实施例5

[0075] 向装有10kg样品的夹套反应瓶中，加入90.9L无水乙醇和11.4L纯化水，搅拌，搅拌速率为500r/min，加热升温至70℃，体系溶清，在此温度下保持10min，降温至62℃时加入0.15kg中位粒径为10μm的晶种，之后采用等时间分段降温方式在2小时内温度由62℃降至25℃，首先在40分钟内温度由62℃降至54℃，其次在40分钟内温度由54℃降至42℃，最后在40分钟内温度由42℃降至25℃，抽滤。湿样在75℃鼓风干燥6小时以上称量得白色粉末固体，收率87.5%。经核对该白色粉末固体的X-射线粉末衍射图谱与图1相一致，为单一非布司他晶型A，其粒度分布图与图5相似，其D50为16.4μm，其他谱图与实施例1中的相一致。

[0076] 实施例6

[0077] 向装有10kg样品的夹套反应瓶中，加入87.0L无水乙醇，搅拌，搅拌速率为700r/min，加热升温至70℃，体系溶清，在此温度下保持10min，降温至62℃时加入0.1kg中位粒径为10μm的晶种，之后采用等时间分段降温方式在1.5小时内温度由62℃降至30℃，首先在30分钟内温度由62℃降至54℃，其次在30分钟内温度由54℃降至44℃，最后30分钟内温度由42℃降至30℃，抽滤。湿样在60℃鼓风干燥6小时以上称量得白色粉末固体，收率86.3%。经核对该白色粉末固体的X-射线粉末衍射图谱与图1相一致，为单一非布司他晶型A，其粒度分布图与图5相似，其D50为16.7μm，其他谱图与实施例1中的相一致。

[0078] 实施例7

[0079] 向装有10kg样品的夹套反应瓶中，加入83.3L异丙醇和10.4L纯化水，搅拌，搅拌速率为600r/min，加热升温至70℃，体系溶清，在此温度下保持10min，降温至62℃时加入0.1kg中位粒径为7.5μm的晶种，之后采用等时间分段降温方式在2小时内温度由62℃降至25℃，首先在40分钟内温度由62℃降至52℃，其次在40分钟内温度由52℃降至40℃，最后40分钟内温度由40℃降至25℃，抽滤。湿样在90℃鼓风干燥6小时以上称量得白色粉末固体，收率87.7%。经核对该白色粉末固体的X-射线粉末衍射图谱与图1相一致，为单一非布司他晶型A，其粒度分布图与图5相似，其D50为16.0μm，其他谱图与实施例1中的相一致。

[0080] 实施例8

[0081] 向装有10kg样品的夹套反应瓶中，加入76.9L无水乙醇和15.4L纯化水，搅拌，搅拌速率为800r/min，加热升温至75℃，体系溶清，在此温度下保持10min，降温至62℃加入0.15kg中位粒径为10μm的晶种，之后采用等时间分段降温方式在2.5小时内温度由62℃降至35℃，首先在50分钟内温度由62℃降至56℃，其次在50分钟内温度由56℃降至48℃，最后50分钟内温度由48℃降至35℃，抽滤。湿样在100℃鼓风干燥6小时以上称量得白色粉末固体，收率87.4%。经核对该白色粉末固体的X-射线粉末衍射图谱与图1相一致，为单一非布司他晶型A，其粒度分布图与图5相似，其D50为22.3μm，其他谱图与实施例1中的相一致。

[0082] 实施例9

[0083] 向装有10kg样品的夹套反应瓶中，加入66.7L无水乙醇和66.7L纯化水，搅拌，搅拌速率为300r/min，加热升温至75℃，体系溶清，在此温度下保持10min，降温至62℃加入0.2kg中位粒径为15μm的晶种，之后采用等时间分段降温方式在3小时内温度由62℃降至10℃，首先在60分钟内温度由62℃降至52℃，其次在60分钟内温度由52℃降至35℃，最后在60分钟内温度由35℃降至10℃，抽滤。湿样在120℃鼓风干燥6小时以上称量得白色粉末固体，收率87.5%。经核对该白色粉末固体的X-射线粉末衍射图谱与图1相一致，为单一非布司他晶型A，其粒度分布图与图5相似，其D50为25.0μm，其他谱图与实施例1中的相一致。

[0084] 实施例10

[0085] 取5mg本发明制备的单一非布司他晶型A加入到1.5mL的离心管中，再将离心管放置97%RH（硝酸钾饱和水溶液）的密封瓶中，45天后取样。其粉末X-Ray衍射图谱与图1相一致，DSC图谱与图3相一致，为单一非布司他晶型A。

[0086] 实施例11

[0087] 对不同粒径原料按CN1642546实施例1所述的制剂工艺制成的非布司他片。使用pH5.5的Mcllvaine缓冲液作为试验溶出介质，采用桨法实施了溶出试验。

[0088] 其中D50= 3、D50=50、D50= 不控制是按照CN1275126实施例1获得非布司他晶型A；

[0089] 其中D50=3是采用气流粉碎机（Dalton、PJM-100SP），粉碎条件为：供给速度5.0kg/小时，粉碎压力0.65MPa。

[0090] D50=50是采用冲击锤磨机（Dalton、P-3），粉碎条件为筛网2Hmm、4000rpm。

[0091] D50= 不控制，是指过80目筛，粒径大约为180um。

[0092] D50=16、D50=20、D50=25分别选自本发明实施例7、4、9。

[0093] 表2：不同粒径溶出情况，对应溶出曲线图见图6：

[0094]

[0095] 从上表知：对于难溶性药物非布司他来说，D50= 3、D50=16、D50=20、D50=25，其15分钟内溶出度均达到85%以上，均能满足制剂有关溶出的要求，且D50=3的溶出度相对于D50=16、D50=20、D50=25没有明显的优势，而D50=50的溶出相对较差，D50= 不控制的溶出存在问题，为不合格的制剂产品。

[0096] 由此可知，本发明所提供的单一晶型A，既能满足溶出度的药品要求，同时因制备工艺无需粉碎机打粉，制备工艺简单，达到节约成本的目的。

[0097] 对比试验：不同制备工艺制备的非布司他晶型A产品性质比较

[0098] 表3：不同制备工艺制备的非布司他晶型A产品性质比较

[0099]