本发明揭示了一种替格瑞洛中间体2-[[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂_4-基]氧基]乙醇(中间体C)的制备方法。该方法以(1R，2R，3S.4S)-rel-1，2；3，4-二环氧环戊烷(I)为原料，通过开环、氨解、丙缩酮化和拆分等步骤得到目标产物。该制备方法原料易得，工艺简洁，可以有效控制其生产成本，并使产品的品质得到提高，促进替格瑞洛原料药的经济技术发展。
1.一种替格瑞洛中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基]乙醇(中间体C)的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：(1R,2R,3S.4S)-rel-1,2；3,4-二环氧环戊烷(I)通过乙二醇开环反应得到化合物(1S,2R,3S,4S)-rel-1-(2-羟基乙氧基)-2-羟基-3,4-环氧环戊烷(II)；所述化合物(II)通过氨解反应得到化合物(1R,2S,3R,5S)-rel-3-氨基-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇(III)，所述化合物(III)经丙酮的缩酮化反应制得化合物2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-rel-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基]乙醇(IV)；所述化合物(IV)经拆分反应得到2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基]乙醇(中间体C)。
2.根据权利要求1所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：所述开环反应用乙二醇作溶剂。
3.根据权利要求2所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：所述开环反应的催化剂为氯化锌、碘化锌、三氟化硼、三氯化硼、三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛、四氯化锡、五氟化锑、五氯化锑或五氯化铌，其投料量相对于原料(I)的摩尔比为5-15％。
4.根据权利要求3所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：所述开环反应的催化剂相对于原料(I)的摩尔比优选10％。
5.根据权利要求1所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：所述氨解反应的胺化剂为氨水，质量百分比浓度为15-35％。
6.根据权利要求5所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：所述氨水的质量百分比浓度优选25-30％。
7.根据权利要求5所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：所述氨解反应的温度为50-90℃。
8.根据权利要求7所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：所述氨解 反应的温度优选85℃。
9.根据权利要求1所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：所述
2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-rel-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基]乙醇(IV)的拆分剂为L-酒石酸、D-酒石酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、二乙酰基-L-酒石酸、二苯甲酰-L-酒石酸、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、L-苯甘氨酸、D-苯甘氨酸、L-苹果酸、D-苹果酸、L-天冬氨酸或L-谷氨酸。
替格瑞洛中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种替格瑞洛中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂-4-基]氧基]-乙醇的制备方法。
背景技术
[0002] 替格瑞洛(Ticagrelor，亦称替卡格雷)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，其进口制剂替格瑞洛片已获CFDA批准在我国上市。
[0003] 替格瑞洛的化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。
[0004]
[0005] 替格瑞洛的制备方法已有很多报道，如WO2010030224、WO2011036479、CN1680340、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864、CN102731467、CN102659815、CN102675321、CN103130726、CN103242171、CN103304535、CN103304545、CN103288836、CN103304567、CN103288837、CN103360396等专利通过不同的合成设计研究了替格瑞洛的制备方法。分析已公开的合成路线和制备方法后发现，在已知的制备方法中，大多会涉及以下三个中间体A、B及C。
[0006]
[0007] 本发明研究的中间体C的化学名为：2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂-4-基]氧基]乙醇，其合成路线主要有以下几种：
[0008] 专利WO2011017108、WO9905142、CN102659815等报道了以环戊二烯为原料，通过Diels-Alder反应成环，再经过氧化、丙缩酮化、还原、氨基保护、酯化和还原、脱保护等步骤得到目标中间体C。
[0009]
[0010] 专利WO9905143、WO99828300、WO0034283、WO0136421、WO01092263、WO2010069408、WO2010022121和WO2012063126等报道了一种以手性碳环中间体(V)为原料，通过三苯基膦钯催化下的氨化反应以及氧化、酸解、丙缩酮化、还原、氨基保护、酯化和还原、脱保护等步骤得到目标中间体C。
[0011]
[0012] 另一种较为普遍使用的方法是以D-核糖为起始原料，通过其固有的天然手性中心，更好地控制制备过程中光学纯度。专利WO2011017108、WO2013092900和《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》2012年22期第3598-3602页报道了D-核糖通过丙缩酮化、1-位甲基化、5-碘代、锌/乙酸开环、羟胺化、环合、氨基保护、酯化和还原、脱保护等步骤制备中间体C的方法。
[0013]
[0014] 同样使用D-核糖为起始原料，专利WO9703084、《Tetrahedron：Asymmetry》1991年2卷第961-964页和1997年8卷第2249-2256页报道了另一种通过丙缩酮化、5-位碘代、内酯还原、肟醚反应、环合、构型转化、羟基酯化和还原、脱保护等步骤实现中间体C的制备。
[0015]
[0016] 由此可见，目前对替格瑞洛中间体C的制备虽有较多的研究报道，但都存在诸多缺陷，如步骤较长、原料难得、收率偏低、分离困难、污染较重、安全制约或成本较高等，这些不利因素使得上述工艺的工业化受到一定的制约。
发明内容
[0017] 本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种新的替格瑞洛中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂-4-基]氧基]乙醇的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进替格瑞洛原料药的经济技术发展。
[0018] 为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种替格瑞洛中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂-4-基]氧基]乙醇(中间体C)的制备方法，
[0019]
[0020] 该方法包括步骤：(1R,2R,3S.4S)-rel-1，2；3，4-二环氧环戊烷(I)通过乙二醇开环反应得到化合物(1S,2R,3S,4S)-rel-1-(2-羟基乙氧基)-2-羟基-3,4-环氧环戊烷(II)；化合物(II)通过氨解反应得到化合物(1R,2S,3R,5S)-rel-3-氨基-5-(2-羟基乙氧基)-1，2-环戊二醇(III)，化合物(III)经丙酮的缩酮化反应制得化合物2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-rel-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂-4-基]氧基]乙醇(IV)；化合物(IV)经拆分反应得到2-[[(3aR,4S，6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂-4-基]氧基]乙醇(中间体C)。
[0021]
[0022] 此外，本发明还提供如下附属技术方案：
[0023] 所述开环反应的溶剂为乙二醇。
[0024] 所述开环反应的催化剂为氯化锌、碘化锌、三氟化硼、三氯化硼、三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛、四氯化锡、五氟化锑、五氯化锑或五氯化铌，其投料量相对于原料(I)的摩尔比为5-15％，优选三氟化硼或四氯化锡，其投料量优选10％。
[0025] 所述氨解反应的胺化剂为氨水，浓度为15-35％，优选25-30％；
[0026] 所述氨解反应的温度为50-90℃，优选85℃。
[0027] 所述2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-rel-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂-4-基]氧基]乙醇(IV)的拆分剂为L-酒石酸、D-酒石酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、二乙酰基-L-酒石酸、二苯甲酰-L-酒石酸、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、L-苯甘氨酸、D-苯甘氨酸、L-苹果酸、D-苹果酸、L-天冬氨酸或L-谷氨酸，优选二乙酰基-L-酒石酸、二苯甲酰-L-酒石酸。
[0028] 相比于现有技术，本发明所涉及的替格瑞洛中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂-4-基]氧基]乙醇的制备方法，其优点主要是合成步骤简洁，反应条件温和易控，原料廉价易得，产品收率及产品纯度高，适于大规模工业化生产。
具体实施方式
[0029] 实施例一：
[0030] 于反应瓶中加入(1R,2R,3S.4S)-rel-1，2；3，4-二环氧环戊烷(I)(9.8g，0.1mol)和新蒸馏的乙二醇200mL，开动搅拌，升温至40-45℃，反应30小时，GC检测反应完成。加入10％碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)得无色油状物(1S,2R,3S,4S)-rel-1-(2-羟基乙氧基)-2-羟基-3,4-环氧环戊烷(II)11.8g，收率73.8％。
[0031] 实施例二：
[0032] 于反应瓶中加入(1S,2R,3S,4S)-rel-1-(2-羟基乙氧基)-2-羟基-3,4-环氧环戊烷(II)(8.0g，0.05mol)、30％氨水75mL，将反应液置于微波照射下，使之达到85℃反应30分钟。冷却至室温，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相后，用水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏回收溶剂，得粘稠油状物(1R,2S,3R,5S)-rel-3-氨基-5-(2-羟基乙氧基)-1，
2-环戊二醇(III)8.4g，收率95.0％。
[0033] 实施例三：
[0034] 于反应瓶中加入(1R,2S,3R,5S)-rel-3-氨基-5-(2-羟基乙氧基)-1，2-环戊二醇(III)(5.3g，0.03mol)和丙酮100mL，开动搅拌，保持5-10℃下，于30分钟内滴加4mL浓硫酸。滴完后，室温反应6小时，TLC检测反应完成。用50％氢氧化钠中和至中性。静置，过滤除去盐。滤液减压浓缩，残留物溶于二氯甲烷，依次用5％的盐酸、饱和食盐水和水洗涤。
