ManzamenoneO在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用

摘要

本发明公开了Manzamenone O的新用途，具有乙酰胆碱酯酶抑制活性和神经细胞保护作用；作为一种多作用靶点的化合物可用于制备抗阿尔茨海默病的药物，属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于乙酰胆碱酯酶抑制活性强，具备突出的实质性特点，同时用于阿尔茨海默病的防治显然具有显著的进步。

权利要求

1.Manzamenone O在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用，所述化合物Manzamenone O结构如式(Ⅰ)所示：

说明书

Manzamenone O在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用

技术领域

[0001] 本发明涉及化合物Manzamenone O的新用途，尤其涉及Manzamenone O在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。

背景技术

[0002] 阿尔茨海默病是一种常见的老年性脑神经退行性病变，发病率较高，已成为现代社会严重威胁老年人生命和健康的疾病之一。该疾病典型的病理变化包括β淀粉样蛋白沉积形成老年斑，神经纤维缠结，基底前脑胆碱能功能障碍和皮层、海马广泛的神经元丢失和突触形态的改变。

[0003] 本发明涉及的化合物Manzamenone O是一个2013年发表（Naonobu Tanaka，et al.,Manzamenone O,New Trimeric Fatty Acid Derivative from a Marine Sponge Plakortis sp.Organic Letters，2013,15(10):2518–2521.）的新化合物，该化合物拥有全新的骨架类型，目前的用途发现其能抗微生物（Naonobu Tanaka，et al.,Manzamenone O,New Trimeric Fatty Acid Derivative from a Marine Sponge Plakortis sp.Organic Letters，2013,15(10):2518–2521.），本发明涉及的Manzamenone O在制备治疗阿尔茨海默病药物中的用途属于首次公开。

发明内容

[0004] 本发明的目的在于提供一种具有乙酰胆碱酯酶抑制活性和神经细胞保护作用的Manzamenone O，具体为Manzamenone O在制备治疗阿尔茨海默病药物的应用。

[0005] 所述化合物Manzamenone O结构如式（Ⅰ）所示：

[0006]

[0007] 通过对该化合物的生物学活性进行研究，发现该化合物具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制作 用及对β-淀粉样蛋白诱导的神经细胞损伤的保护作用。因此，该化合物可以作为多靶点的抗阿尔茨海默病化合物，用于防治阿尔茨海默病药物的制备。本发明涉及所述的Manzamenone O在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。

[0008] Manzamenone O作为一种多作用靶点的新型抗阿尔茨海默病的化合物，能够同时具有乙酰胆碱酯酶抑制活性和神经细胞保护作用，用于制备治疗阿尔茨海默病的药物中，对阿尔茨海默病具有良好的治疗效果。本发明涉及的Manzamenone O在制备治疗阿尔茨海默病药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于乙酰胆碱酯酶抑制活性强，具备突出的实质性特点，同时用于阿尔茨海默病的防治显然具有显著的进步。

具体实施方式

[0009] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。

[0010] 本发明所涉及化合物Manzamenone O的制备方法参见文献（Naonobu Tanaka，et al.,Manzamenone O,New Trimeric Fatty Acid Derivative from a Marine Sponge Plakortis sp.Organic Letters，2013,15(10):2518–2521.），按照上述方法制备化合物Manzamenone O。

[0011] 实施例1：本发明所涉及化合物Manzamenone O片剂的制备：

[0012] 取5克化合物Manzamenone O加入糊精195克，混匀，常规压片制成1000片。

[0013] 实施例2：本发明所涉及化合物Manzamenone O胶囊剂的制备：

[0014] 取5克化合物Manzamenone O加入淀粉195克，混匀，装胶囊制成1000粒。

[0015] 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。

[0016] 实验例1：Manzamenone O的乙酰胆碱酯酶抑制活性

[0017] 酶反应在25℃，0.1M pH8.0的磷酸缓冲液中进行，总反应体积为200μL，内含3.33mM5，5’-二硫-联(2-硝基苯甲酸)20μL，0.35U/mL乙酰胆碱酯酶溶液20μL和5.3mM碘化硫代乙酰胆碱溶液20μL，测试该化合物溶液10μL，在412nm用酶标仪(Sunrise,Tecan,Austria)检测5min。样品重复三次。以未加化合物孔的光密度值作为100％，化合物测定孔的光密度与之比较，降低的百分率即为酶抑制率。该化合物至少测5个浓度梯度对乙酰胆碱酯酶的抑制活性，通过化合物浓度对数对抑制率作图求IC50值（抑制50％酶活性时化合物的浓度）。

[0018] 本发明测试了Manzamenone O的乙酰胆碱酯酶抑制活性。该化合物具有显著的乙酰胆 碱酯酶抑制活性，其抑制乙酰胆碱酯酶的IC50值为0.25μM，与阳性对照他克林相当（IC50值0.19μM）。

[0019] 实验例2：Manzamenone O对β-淀粉样蛋白诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用[0020] SH-SY5Y细胞以1×104个/mL接种于多孔板，培养24h贴壁后更换含10μM视黄酸（RA）的DMEM培养基。每两天更换一次培养基，处理7天，诱导细胞分化。诱导分化的细胞，用D-Hank’s液轻轻洗涤2次，试验分为空白对照组、模型组、药物处理组、阳性对照组。空白对照组更换含10%活性炭/葡聚糖处理胎牛血清的无酚红1640培养基；模型组加入终浓度为15μM的β-淀粉样蛋白；药物处理组在加入不同浓度的Manzamenone O预孵3h后加入15μMβ-淀粉样蛋白；阳性对照组在加入雌激素2nM3h后加入β-淀粉样蛋白。各处理组细胞培养72h后用MTT法检测细胞存活率。实验结果见表1。

[0021] 表1Manzamenone O对β-淀粉样蛋白诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用[0022]