相转移催化法制备曲克芦丁

摘要

目前，曲克芦丁的合成主要有采用芦丁在甲醇中与环氧乙烷反应和芦丁在水中鱼环氧乙烷反应，曲克芦丁由芦丁和环氧乙烷经Willanson醚化亲核取代反应，会有至少15种羟乙基化合物，含量低，收率低，成本高，本发明采用相转移催化法制备曲克芦丁，利用相转移催化技术(PTC)，可以将反应实体(芦丁负离子)从固相转移到液相中，与底物环氧乙烷接触而发生反应，这将会减少醚化剂的用量及大大缩短反应时间，提高反应效率。反应时间短，成本低，含量高。

权利要求

1.相转移催化法制备曲克芦丁，其特征在于以NF11版芦丁为原料，加入反应介质，催化剂，醚化剂，在碱性条件下反应，脱色，过滤，结晶，离心，得到粗品；粗品溶解，再次结晶，离心，干燥，粉碎，包装，得到成品曲克芦丁；

所述的反应介质为下列之一：水，甲醇，乙醇，丙酮，异丙醇，正丁醇，1，2-二甲氧基乙烷；

所述的催化剂为下列之一：吡啶，三乙胺，四羟乙基乙二胺，羟乙基乙二胺；

所述的醚化剂为下列之一：2-氯乙醇，环氧乙烷，乙二醇碳酸酯；

所述的芦丁碱化试剂为下列之一：氢氧化钠，氢氧化钾；

所述的相转移催化剂为下列之一：四正丁基溴化铵TBAB、四乙基溴化铵TEAB、四丁基氯化铵TBAC及十六烷基三甲基溴化铵CTAB；

所述的相转移催化法制备曲克芦丁，其中的合成方法是常压反应和加压反应，常压反应中醚化剂需持续不断加入，反应介质的用量为芦丁量的2～4倍，60～90℃反应3～10h，醚化剂用量为芦丁量的20～40％，氢氧化钠或氢氧化钾用量为芦丁量的0.1～0.3％；加压反应中醚化剂需一次性加入，反应介质的用量为芦丁量的2～5倍，反应压力在0.30～

0.50Mpa，时间1.0～3.0h，醚化剂用量为芦丁量的20～40％，催化剂用量为芦丁量的0.5～

1.5％；

所述曲克芦丁反应液中加入3～6％的活性炭，脱色釜温度升至75±5℃，压力0.10～

0.12Mpa脱色30min，过滤，滤液以醋酸调节pH5.5～6.5，结晶，离心，粗品以1～3倍量w/w的甲醇或乙醇加热溶解，结晶，离心，干燥，得到精品。

2.一种相转移催化法制备曲克芦丁，其特征在于：

封闭好反应釜口，将计量准确的360.0kg水用真空抽入反应釜，打开反应釜口，开动搅拌，从反应釜口缓慢加入芦丁粗品100.0kg，吡啶2.5kg，四正丁基溴化铵1.5kg，氢氧化钾

2.0kg，充氮气2次，在真空度90.64kPa；密封反应釜口，碱化0.5～1.0h，碱化温度为10～25℃；将计量准确的环氧乙烷45kg用真空抽入反应釜，冷搅一段时间后开始，开启反应釜载热蒸汽阀门加热，待反应釜上压力表指示压力达到0.22MPa时关闭载热蒸汽阀门，待压力升至

0.20MPa开始计时，釜内压力在0.18～0.25MPa下保持1.0～3.0h，在此过程中若压力降低接近0.18MPa时需开启载热蒸汽阀门补压，压力升高接近0.25MPa时需用冷却水降温，在反应

1.0h后从取样口取样检测，眼观反应液清澈透明、流动性好后以高效液相检测，证明反应完全，醚化结束，先排气至环氧乙烷吸收塔，压力降至0.05MPa，否则，继续反应直至检测合格；

每隔5min记录一次压力，并做好压力调整记录；反应体系加入双氧水后控制升温到70±5℃，恒温继续反应30min；将反应液压入脱色釜；

向脱色釜加入1.5kg活性炭封闭釜口，将反应好料液压入加好活性炭的脱色釜，待1/3料液进入脱色釜后开启脱色釜搅拌，待反应液压完后，关闭脱色釜进料阀，开启脱色釜载热蒸汽阀，待脱色釜温度升至70±5℃，压力升至0.10～0.12MPa时关闭脱色釜载热蒸汽，保持此条件搅拌脱色30min；

从储料罐将过滤好料液移至结晶槽上的结晶缸内，结晶槽内冷却水保持冷却循环，并保证结晶槽内水温不高于30℃，待料液温度降至30℃以下时，用醋酸调节pH值至5.5～6.5，加酸时应缓慢滴加，并充分搅拌；加酸前后均应准确称量醋酸重量，以便计算加酸量，计算用酸量做好记录；从加酸搅拌结束开始计时结晶24h后离心；给离心机内铺好干净的滤布，空转离心机1min使滤袋紧贴离心机内壁，将结晶好物料40kg倒入离心机离心5min，待离心机出液口母液成滴时，关闭离心机将离心物料装入干净塑料袋内，每批离心3～4次，离心计量称重完后，填写中间体请验单申请取样检测；

封闭反应釜釜口，将准确计量的450kg甲醇用负压吸入反应釜，打开釜口，开启反应釜搅拌将离心检测合格的20小批一次曲克芦丁中间体加入反应釜，封闭釜口，开启反应釜载热蒸汽阀门加热，打开反应釜上回流阀门，待温度升至55℃时关闭反应釜载热蒸汽阀门，开始计时，保持温度60±5℃搅拌回流溶解30min后关闭反应釜上回流阀门，反应釜开始升压，调整反应釜载热蒸汽阀门，观察釜上压力表待压力表指示压力至0.10MPa时关闭反应釜上载热蒸汽阀门，反应釜上压力继续上升，当压力升至0.10～0.12MPa时通知洁净区结晶岗位做好接料准备开始过滤；在溶解同时应安装好过滤器，保证过滤能及时正常进行；

接收完溶解、过滤岗位过滤的料液后，关闭物流进料阀，开启结晶罐搅拌，打开结晶罐冷却循环水阀门，开启循环水开关，搅拌结晶24h；给离心机内铺好干净的滤布，空转离心机

1min使滤袋紧贴离心机内壁，将结晶好物料40kg倒入离心机离心5min，待离心机出液口母液成滴时，用乙醇洗涤除去醋酸钠和低分子量的有机副产物，关闭离心机将离心物料装入干净塑料袋内，每批离心16～18次，离心计量称重完后，填写中间体请验单申请取样检测；

将离心后的曲克芦丁湿品均分两次转移到干燥机中，在-(0.06～0.08)MPa温度40～60℃条件下干燥2.5h；检查干燥质量合格后，放料称重交粉碎岗位；将干燥后的曲克芦丁用粉碎机粉碎，粉碎完成后将粉碎物料交中间站申请取样检测；按混批后曲芦丁成品重量为

500.0kg计算，确定混批批次，每小批的产品均应是检测合格产品，将其加入到总混机，以

2r/min的转速旋转30min，混合完成；物料分装在聚乙烯包装袋中，在内包装间调整每袋装量在25.0±0.1kg，取样检测，扎封口，套第2层包装袋，扎封口，然后从传递窗口转移到外包装间，外包，贴签入库，每批次20件。

说明书

相转移催化法制备曲克芦丁

技术领域

[0001] 本发明涉及相转移催化法制备曲克芦丁。

背景技术

[0002] 曲克芦丁又名羟乙基芦丁、托克芦丁、三羟乙基芦丁、维脑路通、维生素P4，英文名称Troxerutine，英文别名Hydroxyetbylrutin、Pherarutin、Pur-Rutin、Trioxyethylrutin、Venamitol、Venoruton、Vitamin P4。本品为黄色、黄绿色或浅棕黄色粉末，无臭，味微咸，有引湿性，在水中易溶，甲醇、乙醇中溶解，在氯仿中不溶。分子式：C33H42O19，分子量742.68。结构式如下：

[0003]

[0004] 曲克芦丁具有抑红细和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同时能增加血中氧的含量，改善微循环，促进新血管生成以增进侧支循环。曲克芦丁对内皮细胞有保护作用，能对抗5-羟色胺和缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管的抵抗力，降低毛细血管的通透性，有防止因血管通透性升高而引起的水肿的作用，并有抗放射性损伤、抗炎症、抗过敏、抗溃疡等作用。适用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合征、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等。

[0005] 目前，曲克芦丁的合成主要有采用芦丁在甲醇中与环氧乙烷反应和芦丁在水中鱼环氧乙烷反应，曲克芦丁由芦丁和环氧乙烷经Willanson醚化亲核取代反应，会有15种羟乙基化合物，含量低，收率低，成本高，本发明采用相转移催化法制备曲克芦丁，反应时间短，成本低，含量高。利用相转移催化技术(PTC)，可以将反应实体(芦丁负离子)从固相转移到液相中，与底物氯乙醇接触而发生反应，这将会减少醚化剂的用量及大大缩短反应时间，提高反应效率。

[0006] 通过控制物料量、碱量、醚化剂量来控制取代度和取代方式，反应的温度和时间也与反应是否完全密切相关，应结合具体制备工艺对关键工艺参数和控制范围进行系统的研究。反应程度可以用取代度表示，常用的羟乙基化剂包括环氧乙烷、氯乙醇。精制过程的控制：羟乙基芦丁粗品可以采用过滤、超滤、喷雾干燥或者活性炭吸附、重结晶、干燥等方式进行精制，精制工艺也是除去氯化钠等杂质的重要过程，可以通过监测某些杂质的情况来控制精制过程。由于羟乙基化过程获得的一系列分子量产品的混合物，制备过程的控制情况决定了产品质量情况，所以建议将生产过程及生产过程的控制作为其质量标准的附件，一并用于终产品质量的控制。

发明内容

[0007] 第一合成反应：芦丁在分散介质中，在催化剂，相转移催化剂存在的条件下与醚化剂反应。

[0008] 第二脱色，过滤：将反应好的反应液加入活性炭脱色，得到脱色反应液。

[0009] 第三一次结晶离心：脱色好的反应液调pH值至酸性，静置，结晶，离心，得到粗品曲克芦丁。

[0010] 第四溶解，过滤：将粗品曲克芦丁以溶剂溶解，过滤，得到曲克芦丁溶液。

[0011] 第五二次结晶离心：将曲克芦丁溶液在低温下结晶，离心，得到精品曲克芦丁。

[0012] 第六干燥，粉碎：将离心后的曲克芦丁湿品转移到干燥机中干燥，将干燥后的曲克芦丁用粉碎机粉碎。

[0013] 第七混合，包装：确定混批批次后，将曲克芦丁加入到总混机，旋转混合。

具体实施方式

[0014] 封闭好反应釜口，将计量准确的360.0kg水用真空抽入反应釜，打开反应釜口，开动搅拌，从反应釜口缓慢加入芦丁粗品100.0kg，吡啶2.5kg，四正丁基溴化铵1.5kg，氢氧化钾2.0kg，充氮气2次，在真空度90.64kPa。密封反应釜口，碱化0.5～1.0h，碱化温度为10～25℃。将计量准确的环氧乙烷45kg用真空抽入反应釜，冷搅一段时间后开始，开启反应釜载热蒸汽阀门加热，待反应釜上压力表指示压力达到0.22MPa时关闭载热蒸汽阀门，待压力升至0.20MPa开始计时，釜内压力在0.18～0.25MPa下保持1.0～3.0h(在此过程中若压力降低接近0.18MPa时需开启载热蒸汽阀门补压，压力升高接近0.25MPa时需用冷却水降温)，在反应1.0h后从取样口取样检测，眼观反应液清澈透明、流动性好后以高效液相检测，证明反应完全，醚化结束，先排气至环氧乙烷吸收塔，压力降至0.05MPa，否则，继续反应直至检测合格。每隔5min记录一次压力，并做好压力调整记录。反应体系加入双氧水后控制升温到(70±5)℃，恒温继续反应30min。将反应液压入脱色釜。

[0015] 向脱色釜加入1.5kg活性炭封闭釜口，将反应好料液压入加好活性炭的脱色釜，待约1/3料液进入脱色釜后开启脱色釜搅拌，待反应液压完后，关闭脱色釜进料阀，开启脱色釜载热蒸汽阀，待脱色釜温度升至(70±5)℃，压力升至0.10～0.12MPa时关闭脱色釜载热蒸汽，保持此条件搅拌脱色30min。

[0016] 从储料罐将过滤好料液移至结晶槽上的结晶缸内(结晶槽内冷却水保持冷却循环，并保证结晶槽内水温不高于30℃)，待料液温度降至30℃以下时，用约醋酸调节pH值至5.5～6.5，加酸时应缓慢滴加，并充分搅拌。(加酸前后均应准确称量醋酸重量，以便计算加酸量)计算用酸量做好记录。从加酸搅拌结束开始计时结晶24h后离心。给离心机内铺好干净的滤布，空转离心机1min使滤袋紧贴离心机内壁，将结晶好物料约40kg倒入离心机离心约5min，待离心机出液口母液成滴时，关闭离心机将离心物料装入干净塑料袋内，每批约离心3～4次，离心计量称重完后，填写中间体请验单申请取样检测。

[0017] 封闭反应釜釜口，将准确计量的450kg甲醇用负压吸入反应釜，打开釜口，开启反应釜搅拌将离心检测合格的20小批一次曲克芦丁中间体加入反应釜，封闭釜口，开启反应釜载热蒸汽阀门加热，打开反应釜上回流阀门，待温度升至55℃时关闭反应釜载热蒸汽阀