一种微粉化的替硝唑粉针制剂

摘要

本发明涉及一种微粉化的替硝唑粉针制剂，先将替硝唑和辅料进行大盘冻干无菌处理，然后采用超微粉碎技术进行微粉化，制成细粉，无菌分装。或者，先将替硝唑再采用超微粉碎技术进行微粉化，制成细粉，再和辅料进行大盘冻干无菌处理，无菌分装。本发明采用超微粉碎技术制备的微粉化的替硝唑粉针制剂，提高了替硝唑的水溶解性，改善了生物利用度，增加了药物制剂的临床疗效。

权利要求

1.一种微粉化的替硝唑粉针制剂，其特征在于由基于重量份计的微粉化的以下成分制成，替硝唑1份、羟丙基-β-环糊精0-7份，聚乙二醇400为0-4份，丙二醇0-4份，甘露醇

3-8份和枸橼酸0.2份，其中所述替硝唑和辅料先预粉碎制成粗颗粒的粒径为70-150μm，再通过超微粉碎技术微粉化制成的粒径为2-10μm。

2.一种微粉化的替硝唑粉针制剂，其特征在于由基于重量份计以下成分制成，微粉化的替硝唑1份、羟丙基-β-环糊精0-7份，聚乙二醇400为0-4份，丙二醇0-4份，甘露醇

3-8份和枸橼酸0.2份，所述替硝唑先预粉碎制成粗颗粒的粒径为70-150μm，再通过超微粉碎技术微粉化制成的粒径为2-10μm。

3.一种制备权利要求1所述的微粉化的替硝唑粉针制剂的方法，其特征在于制备方法具体为：(1)将替硝唑和辅料溶解，大盘冻干，得到注射用替硝唑无菌粉；

(2)预粉碎注射用替硝唑无菌粉，制成粗颗粒；

(3)采用超微粉碎技术对粗颗粒进行粉碎，制成细粉；

(4)在无菌条件下进行分装，得到注射用粉针剂。

4.一种制备权利要求2所述的微粉化的替硝唑粉针制剂的方法，其特征在于制备方法具体为：(1)将注射用替硝唑预粉碎，制成粗颗粒；

(2)采用超微粉碎技术对粗颗粒进行粉碎，制成细粉；

(3)再和辅料溶解，大盘冻干，得到注射用替硝唑无菌粉；

(4)在无菌条件下进行分装，得到注射用粉针剂。

说明书

一种微粉化的替硝唑粉针制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及替硝唑粉针制剂，具体涉及一种采用超微粉碎技术制成的微粉化的替硝唑粉针制剂，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 替硝唑对原虫及厌氧菌有较高活性。对脆弱拟杆菌等拟杆菌属、梭杆菌属、梭菌属、消化球菌、消化链球菌、韦容球菌属及加得纳菌等具抗菌活性，2～4mg/L的浓度可抑制大多数厌氧菌；微需氧菌、幽门螺杆菌对其敏感；对阴道滴虫的MIC与甲硝唑相仿，其代谢物对加得纳菌的活性较替硝唑为强。

[0003] 替硝唑的作用机制尚未完全阐明，厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中起重要作用。替硝唑的硝基被还原成一种细胞毒，从而作用于细菌的DNA代谢过程，促使细菌死亡。耐药菌往往缺乏硝基还原酶而对本品耐药。替硝唑抗阿米巴原虫的机制为抑制其氧化还原反应，使原虫的氮链发生断裂，从而杀死原虫。

[0004] 替硝唑的溶解性较差，导致生物利用度较低，利用现有的制剂技术提高其生物利用度，成为现在一项热门的课题。

[0005] 超微粉碎是近20年迅速发展起来的一项高新技术，能把原材料加工成微米甚至纳米级的微粉，已经在各行业得到了广泛的应用。气流超微粉碎技术是超微粉碎技术的一种，其利用物料在高速气流的作用下，获得巨大的动能，在粉碎室中造成物料颗粒之间的高速碰撞、剧烈摩擦，同时高速气流对物料产生剪切作用，从而达到粉碎物料的目的，它能将原料加工成极细的粉末(＜10μm)。但是目前，药物领域的技术人员主要是将超微粉碎技术应用于中药，迄今为止，几乎没有将超微粉碎技术应用于化学药品西药方面，以改善化学药品的制剂方面所存在缺陷的应用。

[0006] 一般而言，通过对药物化合物结晶进行粉碎以具有较小的粒径，有助于改善药剂的溶解性，然而对于替硝唑及其制剂而言，要预测需要怎样粒径的药物微粒以便控制溶解度对于该领域专业技术人员而言是困难的。

[0007] 事实上，药物微粒的粒径分布与药剂的生物利用度并非成线性变化。虽然现有技术教导了可以将某些化合物进行微粉化，然而，寻找适于临床使用的具有令人满意的生物利用的微粉化替硝唑的药学制剂成为当前临床治疗的迫切需要。

[0008] 注射用粉针剂，是针对在水中不稳定的药物而制备的一种剂型。其常规采用冷冻干燥法制备，即将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态而不经过升华除去水分的一种干燥方法，其适合对于热敏感而在水溶液中不稳定的药物。但是常规采用的制备注射用无菌粉末如冻干粉针存在如下缺点：冻干粉末不均匀、色泽较差、纯装量存在差异，澄明度存在问题，制备的产品纯度较低，物质的稳定性问题没有得到完全解决，仍然不易长期保存等，而且冻干粉针工艺比较复杂，成本较高。

[0009] 普通的注射用无菌分装制剂，颗粒粒径较大，复溶慢，而且复溶后澄明度差，分装过程中装量差异较大。

[0010] 针对注射用无菌粉末存在的上述问题，本发明人经过长期认真的研究，发现将超微粉碎技术应用于替硝唑的注射用无菌粉末的制备中，可解决常规注射用无菌粉末所存在的上述一系列问题，产生了意想不到的效果，获得了具有纯度高、质量更优良更稳定、澄明度更好等优点的注射用无菌粉末，从而完成了本发明。

发明内容

[0011] 针对替硝唑存在的上述问题，本发明人经过长期认真的研究，发现替硝唑化合物颗粒粒径并非与其药代动力学效果成正比小，将超微粉碎技术应用于替硝唑化合物的制备中，得到处于特定粒径的微粉化替硝唑化合物的颗粒，可显著提高其水中的溶解性，产生了意想不到的效果，大大改善了生物利用度，从而完成了本发明。

[0012] 本发明的目的在于提供一种微粉化的替硝唑粉针制剂，即先将替硝唑和辅料进行大盘冻干无菌处理，然后预粉碎，制成粗颗粒，再采用超微粉碎技术进行微粉化，制成细粉，无菌分装。

[0013] 本发明的目的在于提供一种微粉化的替硝唑粉针制剂，即先将替硝唑预粉碎，制成粗颗粒，再采用超微粉碎技术进行微粉化，制成细粉，再和辅料进行大盘冻干无菌处理，无菌分装。

[0014] 其中，所述辅料可以选自羟丙基-β-环糊精，聚乙二醇400，丙二醇，甘露醇，枸橼酸等中的一种或几种。

[0015] 在优选的具体实施方案中，本发明的一种微粉化的替硝唑粉针制剂，主要由基于重量份计的微粉化的替硝唑1份、羟丙基-β-环糊精0-7份，聚乙二醇400为0-4份，丙二醇0-4份，甘露醇3-8份和枸橼酸0.2份制成。

[0016] 在优选的具体实施方案中，本发明的一种微粉化的替硝唑粉针制剂，主要由基于重量份计的微粉化的以下成分制成，替硝唑1份、羟丙基-β-环糊精0-7份，聚乙二醇400为0-4份，丙二醇0-4份，甘露醇3-8份和枸橼酸0.2份。

[0017] 作为本发明一优选实施方案，所述替硝唑先预粉碎制成粗颗粒的粒径为70-150μm，再通过超微粉碎技术微粉化制成的粒径为2-10μm的适于本发明的微粉化替硝唑。

[0018] 作为本发明一优选实施方案，所述替硝唑和辅料先预粉碎制成粗颗粒的粒径为70-150μm，再通过超微粉碎技术微粉化制成的粒径为2-10μm。

[0019] 作为本发明一优选实施方案，预粉碎采用本领域常规粉碎技术进行，所述技术包括，但不限于研磨、挤压、碰撞、切割，所用粉碎装置包括，但不限于研钵、球磨机、流能磨，优选采用碰撞技术的流能磨。

[0020] 作为本发明一优选实施方案，超微粉碎技术选自机械粉碎、振动粉碎、气流粉碎、超声粉碎、高压研磨，优选气流粉碎技术。超微粉碎技术所用装置选自QWJ-5气流涡旋粉碎机、QWJ-15气流涡旋粉碎机、CWM-80超级涡流磨、CWM-120超级涡流磨、CWJ-30超微粉碎机、CWJ-45超微粉碎机，优选CWJ-30型超微粉碎机。

[0021] 更优选的，所述气流粉碎技术采用的具体操作步骤如下：将预粉碎为粗颗粒的替硝唑与经冷冻干燥后的惰性气体共同注入超微粉碎机，采用高速气流进行粉碎，优选地，冷冻干燥后的惰性气体，优选空气或氮气，温度为0-15℃，优选5℃-10℃，含水量≤1%，空气注入超微粉碎机时压力为0.8-1.5MPa，优选1.1-1.2MPa，超微粉碎机的工作压力为0.8-1.5MPa，优选1.1-1.2MPa，内部工作温度为0-8℃，优选2℃-6℃，粉碎时间为30-200min，优选50-150min。

[0022] 本发明所述的微粉化的替硝唑粉针制剂，其制备方法包括如下步骤：

[0023] （1）将替硝唑和若干辅料溶解，大盘冻干，得到注射用替硝唑无菌粉；

[0024] （2）预粉碎注射用替硝唑无菌粉，制成粗颗粒；

[0025] （3）采用超微粉碎技术对粗颗粒进行粉碎，制成细粉；

[0026] （4）在无菌条件下进行分装，得到注射用粉针剂。

[0027] 上述所述的制备方法中，辅料可以选自羟丙基-β-环糊精，聚乙二醇400，丙二醇，甘露醇，枸橼酸等中的一种或几种。

[0028] 本发明采用超微粉碎技术制备粒径为2-7μm的注射用替硝唑无菌粉，提高了替硝唑的水溶解性，复溶更快，改善了生物利用度，增加了药物制剂的临床疗效。

[0029] 在本发明中，如果没有特殊说明，所采用的技术、工艺、设备、装置、试验等都为本领域常规已知的。

附图说明

[0030] 图1说明了四组注射用替硝唑粉针剂的血药浓度与时间的关系曲线。

具体实施方式

[0031] 如下给出本发明的具体实施方式，应当理解本发明并不限于这些具体的实施方式，本领域技术人员可以在不背离本发明的精神和范围下，可以对本发明进行各种修饰和改变，但这样的改进被认为都包括在本申请所附权利要求的范围内。实施例1微粉化的注射用替硝唑粉针制剂的制备

[0032] （1）将100g替硝唑和700g羟丙基-β-环糊精、300g甘露醇、20g枸橼酸混合溶解，大盘冻干，得到注射用替硝唑无菌粉；

[0033] （2）采用碰撞技术的流能磨预粉碎注射用替硝唑无菌粉，制成粒径为150μm粗颗粒；

[0034] （3）采用CWJ-30型超微粉碎机对上述粗颗粒进行超微粉碎，粉碎成2-10μm细粉；

[0035] 粉碎条件：冷冻干燥后的空气温度为10℃，含水量0.4%，注入超微粉碎机时压力为1.1MPa，超微粉碎机的工作压力为1.2MPa，内部工作温度为5℃，粉碎时间为60min。

[0036] （4）在无菌条件下进行分装，得到注射用粉针剂。

[0037] 实施例2微粉化的注射用替硝唑粉针制剂的制备

[0038] （1）将100g替硝唑和300g聚乙二醇400、600g甘露醇、20g枸橼酸混合溶解，大盘冻干，得到注射用替硝唑无菌粉；

[0039] （2）采用碰撞技术的流能磨预粉碎注射用替硝唑无菌粉，制成粒径为70μm粗颗粒；

[0040] （3）采用CWJ-30型超微粉碎机对上述粗颗粒进行超微粉碎，粉碎成2-10μm细粉；

[0041] 粉碎条件：冷冻干燥后的空气温度为5℃，含水量0.5%，注入超微粉碎机时压力为1.2MPa，超微粉碎机的工作压力为1.0MPa，内部工作温度为3℃，粉碎时间为120min。

[0042] （4）在无菌条件下进行分装，得到注射用粉针剂。

[0043] 实施例3微粉化的注射用替硝唑粉针制剂的制备

[0044] （1）将100g替硝唑和400g丙二醇、700g甘露醇、20g枸橼酸混合溶解，大盘冻干，得到注射用替硝唑无菌粉；

[0045] （2）采用碰撞技术的流能磨预粉碎注射用替硝唑无菌粉，制成粒径为100μm粗颗粒；

[0046] （3）采用CWJ-30型超微粉碎机对上述粗颗粒进行超微粉碎，粉碎成2-10μm细粉；

[0047] 粉碎条件：冷冻干燥后的空气温度为8℃，含水量0.4%，注入超微粉碎机时压力为1.0MPa，超微粉碎机的工作压力为1.2MPa，内部工作温度为6℃，粉碎时间为150min。

[0048] （4）在无菌条件下进行分装，得到注射用粉针剂。

[0049] 实施例4微粉化的注射用替硝唑粉针制剂的制备

[0050] （1）将100g替硝唑采用碰撞技术的流能磨预粉碎注射用替硝唑无菌粉，制成粒径为120μm粗颗粒；

[0051] （2）采用CWJ-30型超微粉碎机对上述粗颗粒进行超微粉碎，粉碎成2-10μm细粉；

[0052] 粉碎条件：冷冻干燥后的空气温度为7℃，含水量0.7%，注入超微粉碎机时压力为0.9MPa，超微粉碎机的工作压力为1.3MPa，内部工作温度为4℃，粉碎时间为70min。

[0053] （3）将微粉化的替硝唑和200g聚乙二醇400、300g丙二醇、800g甘露醇、20g枸橼酸混合溶解，大盘冻干，得到注射用替硝唑无菌粉；

[0054] （4）在无菌条件下进行分装，得到注射用粉针剂。

[0055] 对比例1样品的制备

[0056] 采用和实施例1相同的处方和工艺，不同之处在于对注射用替硝唑无菌粉（替硝唑和辅料）不进行微粉化处理。

[0057] 实施例5溶解度试验

[0058] 将实施例1-4制备的微粉化的注射用替硝唑粉针制剂溶于水中，制成过饱和溶液，通过检测含量计算替硝唑在水中的溶解度，并和对比例1制备的样品进行对比，结果如下：

[0059]物质 对比例1 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
替硝唑 12.3mg/ml 21.5mg/ml 22.3mg/ml 20.9mg/ml 18.35mg/ml

[0060] 实施例6生物利用度试验

[0061] 取40只大鼠，体重203±10g，随机分成四组，其中第一组注射实施例1制备的注射用替硝唑粉针剂，第二组注射实施例2制备的注射用替硝唑粉针剂，第三组注射实施例4制备的注射用替硝唑粉针剂，第四组注射对比例1制备的注射用替硝唑粉针剂。剂量均为注射用替硝唑0.4g加葡萄糖注射液250ml，注射剂量为5ml/kg体重。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h采血，血样经处理后，采用高效液相色谱法测定替硝唑的血药浓度。具体为：

[0062] 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05%mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.5）-甲醇（80:20）为流动相，检测波长310nm，理论板数按替硝唑峰计算不低于2000，替硝唑峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

[0063] 精密量取血样1ml置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取替硝唑对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含120μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

[0064] 绘制四组注射的血药浓度与时间的关系曲线，示于附图1中。

[0065] 由图1可知，四组中，第一组和第二组注射后具有以下优点：替硝唑的血药浓度峰值高，在体内的消除速度减缓，在体循环中分布时间延长，达到了改进的延迟释放效果，生物利用度增加。第三组次之，第四组的数据最差。