本发明提供了一种乌苯美司胶囊药物组合物及其制备方法。采用本发明的处方和工艺制备得到的乌苯美司胶囊，较现有技术处方中省去了粘合剂、崩解剂等辅料的使用，处方简单，安全性大大提高；制剂工艺易于操作，非常适合工业化大生产。制备得到的产品可在短时间内溶出完全，溶出效果较好，且产品的有关物质较低，产品质量非常稳定，较现有技术具有明显进步。
一种乌苯美司胶囊药物组合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种乌苯美司胶囊药物组合物及其制备方法。
背景技术
[0002] 乌苯美司可有效干扰肿瘤细胞代谢，抑制肿瘤细胞增生，使肿瘤细胞凋亡，并激活人体细胞免疫功能，刺激细胞因子的生成和分泌，促进抗肿瘤效应细胞的产生和增殖。临床上用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗，对急、慢性髓细胞性白血病、肺鳞癌、鼻咽癌等有明显疗效。国内上市剂型有片剂和胶囊剂。
[0003] 通过对乌苯美司胶囊上市产品临床跟踪发现，胶囊剂存在崩解和药物溶出缓慢等问题，在一定程度上影响了药物的生物利用度。中国专利（CN103142544A）公开了一种乌苯美司胶囊组合物及其制备方法，该乌苯美司胶囊由乌苯美司、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、波拉克林钾、聚维酮、十二烷基硫酸钠、蔗糖硬脂酸酯和硬脂酸镁组成。由于辅料种类较多，制备工艺较复杂，生产成本高，不利于工业化大生产。
发明内容
[0004] 本发明提供了一种乌苯美司胶囊药物组合物及其制备方法，本发明提供的处方和制备方法较现有技术简单，更适用于工业化大生产，且制得的产品溶出迅速，质量稳定。
[0005] 本发明公开了如下技术方案：
[0006] 一种乌苯美司胶囊药物组合物，每单位制剂的乌苯美司胶囊由下列组分组成：
[0007]乌苯美司 10.0～30.0mg
蔗糖脂肪酸酯 0.8～20.0mg
乳糖 35.0～125.0mg
微晶纤维素 95.0～125.0mg
硬脂酸镁 0.3～3.5mg
[0008] 进一步的，每单位制剂的乌苯美司胶囊由下列组分组成：
[0009]乌苯美司 10.0～30.0mg
蔗糖脂肪酸酯 1.2～15.0mg
乳糖 47.5～115.0mg
微晶纤维素 100.0～115.0mg
硬脂酸镁 0.5～3.0mg
[0010] 更进一步的，每单位制剂的乌苯美司胶囊由下列组分组成：
[0011]乌苯美司 10.0～30.0mg
蔗糖脂肪酸酯 1.7～13.5mg
乳糖 52.5～111.9mg
微晶纤维素 105.0～111.9mg
硬脂酸镁 0.8～2.7mg
[0012] 具体的，本发明所述的乌苯美司胶囊药物组合物中，每单位制剂的乌苯美司胶囊由下列组分组成：
[0013]乌苯美司 10.0mg
蔗糖脂肪酸酯 1.7mg
乳糖 52.5mg
微晶纤维素 105.0mg
硬脂酸镁 0.8mg
[0014] 或者，每单位制剂的乌苯美司胶囊由下列组分组成：
[0015]乌苯美司 10.0mg
蔗糖脂肪酸酯 1.2mg
乳糖 47.5mg
微晶纤维素 100.0mg
硬脂酸镁 0.5mg
[0016] 或者，每单位制剂的乌苯美司胶囊由下列组分组成：
[0017]乌苯美司 10.0mg
蔗糖脂肪酸酯 0.8mg
乳糖 35.0mg
微晶纤维素 95.0mg
硬脂酸镁 0.3mg
[0018] 或者，每单位制剂的乌苯美司胶囊由下列组分组成：
[0019]乌苯美司 25.0mg
蔗糖脂肪酸酯 5.9mg
乳糖 75.5mg
微晶纤维素 108.5mg
硬脂酸镁 1.6mg
[0020] 或者，每单位制剂的乌苯美司胶囊由下列组分组成：
[0021]乌苯美司 20.0mg
蔗糖脂肪酸酯 7.5mg
乳糖 80.0mg
微晶纤维素 110.3mg
硬脂酸镁 2.2mg
[0022] 或者，每单位制剂的乌苯美司胶囊由下列组分组成：
[0023]乌苯美司 15.0mg
蔗糖脂肪酸酯 10.5mg
乳糖 65.0mg
微晶纤维素 99.5mg
硬脂酸镁 2.5mg
[0024] 或者，每单位制剂的乌苯美司胶囊由下列组分组成：
[0025]乌苯美司 30.0mg
蔗糖脂肪酸酯 15.0mg
乳糖 115.0mg
微晶纤维素 115.0mg
硬脂酸镁 3.0mg
[0026] 或者，每单位制剂的乌苯美司胶囊由下列组分组成：
[0027]乌苯美司 30.0mg
蔗糖脂肪酸酯 13.5mg
乳糖 111.9mg
微晶纤维素 111.9mg
硬脂酸镁 2.7mg
[0028] 或者，每单位制剂的乌苯美司胶囊由下列组分组成：
[0029]乌苯美司 30.0mg
蔗糖脂肪酸酯 20.0mg
乳糖 125.0mg
微晶纤维素 125.0mg
硬脂酸镁 3.5mg
[0030] 本发明还提供一种乌苯美司胶囊药物组合物的制备方法，其制备方法包括以下步骤：
[0031] （1）混合：先将处方量的微晶纤维素、蔗糖脂肪酸酯和处方量的乌苯美司依次加入混合机料斗中，在混合机上执行混合操作；然后将乳糖加入上述混合机料斗中，在混合机上执行混合操作；最后将硬脂酸镁加入料斗中，混合，得到总混粉末；
[0032] （2）胶囊填充：将乌苯美司胶囊总混粉末加入胶囊填充机下料斗中，填充胶囊。
[0033] 进一步的，上述混合步骤中，优选第一次混合操作的时间为（5～35min），优选第二次混合操作的时间为（2～30min），优选第三次混合操作的时间为（5～35min）。
[0034] 采用本发明提供的技术方案制备的乌苯美司胶囊，具有以下优点：
[0035] 1.安全性更好。现有技术公开的处方中含有9种组分，包括粘合剂聚维酮，崩解剂交联羧甲基纤维素钠、波拉克林钾，增溶剂蔗糖硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和粘合剂聚维酮等。而本发明处方非常简单，处方种类仅有5种，省略了聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、波拉克林钾和十二烷基硫酸钠的使用。其中，十二烷基硫酸钠具有中等毒性，长期吸入对肺有损害。采用本发明技术方案制备的产品质量稳定，安全性大大提高。
[0036] 2.溶出效果更好。现有技术公开的技术方案中，需要加入崩解剂和增溶剂才能使产品快速崩解溶出；而本发明不需加入崩解剂，制备的产品仍然溶出迅速，在10min时基本释放完全，在水中10min时溶出度就能达到93%，生物利用度显著改善，符合临床用药需求。
[0037] 3.本发明处方种类少，制剂工艺易于操作，生产成本较现有技术大大降低，更适合工业化大生产。
具体实施方式
[0038] 以下采用实施例对本发明进行详细说明，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
[0039] 实施例1乌苯美司胶囊处方：（以1000粒计，单位：g）
[0040]乌苯美司 10.0g
蔗糖脂肪酸酯 0.8g
乳糖 35.0g
微晶纤维素 125.0g
硬脂酸镁 0.3g
[0041] 制备工艺：
[0042] （1）混合：先将处方量的微晶纤维素、蔗糖脂肪酸酯和处方量的乌苯美司依次加入混合机料斗中，在混合机上执行混合操作10min；然后将乳糖加入上述混合机料斗中，在混合机上执行混合操作30min；最后将硬脂酸镁加入料斗中，混合15min，得到总混粉末；
[0043] （2）胶囊填充：将乌苯美司胶囊总混粉末加入胶囊填充机下料斗中，填充胶囊。
[0044] 实施例2乌苯美司胶囊处方：（以1000粒计，单位：g）
[0045]乌苯美司 10.0g
蔗糖脂肪酸酯 1.7g
乳糖 52.5g
微晶纤维素 105.0g
硬脂酸镁 0.8g
[0046] 制备工艺：
[0047] （1）混合：先将处方量的微晶纤维素、蔗糖脂肪酸酯和处方量的乌苯美司依次加入混合机料斗中，在混合机上执行混合操作5min；然后将乳糖加入上述混合机料斗中，在混合机上执行混合操作20min；最后将硬脂酸镁加入料斗中，混合5min，得到总混粉末；
[0048] （2）胶囊填充：将乌苯美司胶囊总混粉末加入胶囊填充机下料斗中，填充胶囊。
[0049] 实施例3乌苯美司胶囊处方：（以1000粒计，单位：g）
[0050]乌苯美司 10.0g
蔗糖脂肪酸酯 1.2g
乳糖 47.5g
微晶纤维素 100.0g
硬脂酸镁 0.5g
[0051] 制备工艺：
[0052] （1）混合：先将处方量的微晶纤维素、蔗糖脂肪酸酯和处方量的乌苯美司依次加入混合机料斗中，在混合机上执行混合操作25min；然后将乳糖加入上述混合机料斗中，在混合机上执行混合操作10min；最后将硬脂酸镁加入料斗中，混合8min，得到总混粉末；
[0053] （2）胶囊填充：将乌苯美司胶囊总混粉末加入胶囊填充机下料斗中，填充胶囊。
[0054] 实施例4乌苯美司胶囊处方：（以1000粒计，单位：g）
[0055]乌苯美司 20.0g
蔗糖脂肪酸酯 7.5g
乳糖 80.0g
微晶纤维素 110.3g
硬脂酸镁 2.2g
[0056] 制备工艺：
[0057] （1）混合：先将处方量的微晶纤维素、蔗糖脂肪酸酯和处方量的乌苯美司依次加入混合机料斗中，在混合机上执行混合操作20min；然后将乳糖加入上述混合机料斗中，在混合机上执行混合操作6min；最后将硬脂酸镁加入料斗中，混合12min，得到总混粉末；
[0058] （2）胶囊填充：将乌苯美司胶囊总混粉末加入胶囊填充机下料斗中，填充胶囊。
[0059] 实施例5乌苯美司胶囊处方：（以1000粒计，单位：g）
[0060]乌苯美司 25.0g
蔗糖脂肪酸酯 5.9g
乳糖 75.5g
微晶纤维素 108.5g
硬脂酸镁 1.6g
[0061] 制备工艺：
[0062] （1）混合：先将处方量的微晶纤维素、蔗糖脂肪酸酯和处方量的乌苯美司依次加入混合机料斗中，在混合机上执行混合操作17min；然后将乳糖加入上述混合机料斗中，在混合机上执行混合操作30min；最后将硬脂酸镁加入料斗中，混合10min，得到总混粉末；
[0063] （2）胶囊填充：将乌苯美司胶囊总混粉末加入胶囊填充机下料斗中，填充胶囊。
[0064] 实施例6乌苯美司胶囊处方：（以1000粒计，单位：g）
[0065]乌苯美司 20.0g
蔗糖脂肪酸酯 4.0g
乳糖 70.8g
微晶纤维素 125.0g
硬脂酸镁 1.2g
[0066] 制备工艺：
[0067] （1）混合：先将处方量的微晶纤维素、蔗糖脂肪酸酯和处方量的乌苯美司依次加入混合机料斗中，在混合机上执行混合操作6min；然后将乳糖加入上述混合机料斗中，在混合机上执行混合操作15min；最后将硬脂酸镁加入料斗中，混合30min，得到总混粉末；
[0068] （2）胶囊填充：将乌苯美司胶囊总混粉末加入胶囊填充机下料斗中，填充胶囊。
[0069] 实施例7乌苯美司胶囊处方：（以1000粒计，单位：g）
[0070]乌苯美司 30.0g
蔗糖脂肪酸酯 15.0g
乳糖 115.0g
微晶纤维素 115.0g
硬脂酸镁 3.0g
[0071] 制备工艺：
[0072] （1）混合：先将处方量的微晶纤维素、蔗糖脂肪酸酯和处方量的乌苯美司依次加入混合机料斗中，在混合机上执行混合操作15min；然后将乳糖加入上述混合机料斗中，在混合机上执行混合操作5min；最后将硬脂酸镁加入料斗中，混合25min，得到总混粉末；
[0073] （2）胶囊填充：将乌苯美司胶囊总混粉末加入胶囊填充机下料斗中，填充胶囊。
[0074] 实施例8乌苯美司胶囊处方：（以1000粒计，单位：g）
[0075]乌苯美司 30.0g
蔗糖脂肪酸酯 13.5g
乳糖 111.9g
微晶纤维素 111.9g
硬脂酸镁 2.7g
[0076] 制备工艺：
[0077] （1）混合：先将处方量的微晶纤维素、蔗糖脂肪酸酯和处方量的乌苯美司依次加入混合机料斗中，在混合机上执行混合操作5min；然后将乳糖加入上述混合机料斗中，在混合机上执行混合操作20min；最后将硬脂酸镁加入料斗中，混合5min，得到总混粉末；
[0078] （2）胶囊填充：将乌苯美司胶囊总混粉末加入胶囊填充机下料斗中，填充胶囊。
[0079] 实施例9乌苯美司胶囊处方：（以1000粒计，单位：g）
[0080]乌苯美司 30.0g
蔗糖脂肪酸酯 20.0g
乳糖 125.0g
微晶纤维素 95.0g
硬脂酸镁 3.5g
[0081] 制备工艺：
[0082] （1）混合：先将处方量的微晶纤维素、蔗糖脂肪酸酯和处方量的乌苯美司依次加入混合机料斗中，在混合机上执行混合操作15min；然后将乳糖加入上述混合机料斗中，在混合机上执行混合操作30min；最后将硬脂酸镁加入料斗中，混合10min，得到总混粉末；
[0083] （2）胶囊填充：将乌苯美司胶囊总混粉末加入胶囊填充机下料斗中，填充胶囊。
[0084] 实施例10乌苯美司胶囊处方：（以1000粒计，单位：g）
[0085]乌苯美司 10.0g
蔗糖脂肪酸酯 0.8g
乳糖 35.0g
微晶纤维素 95.0g
[0086]硬脂酸镁 0.3g
[0087] 制备工艺：
[0088] （1）混合：先将处方量的微晶纤维素、蔗糖脂肪酸酯和处方量的乌苯美司依次加入混合机料斗中，在混合机上执行混合操作20min；然后将乳糖加入上述混合机料斗中，在混合机上执行混合操作2min；最后将硬脂酸镁加入料斗中，混合30min，得到总混粉末；
[0089] （2）胶囊填充：将乌苯美司胶囊总混粉末加入胶囊填充机下料斗中，填充胶囊。
[0090] 实施例11乌苯美司胶囊处方：（以1000粒计，单位：g）
[0091]乌苯美司 15.0g
蔗糖脂肪酸酯 10.5g
乳糖 65.0g
微晶纤维素 99.5g
硬脂酸镁 2.5g
[0092] 制备工艺：
[0093] （1）混合：先将处方量的微晶纤维素、蔗糖脂肪酸酯和处方量的乌苯美司依次加入混合机料斗中，在混合机上执行混合操作35min；然后将乳糖加入上述混合机料斗中，在混合机上执行混合操作15min；最后将硬脂酸镁加入料斗中，混合10min，得到总混粉末；
[0094] （2）胶囊填充：将乌苯美司胶囊总混粉末加入胶囊填充机下料斗中，填充胶囊。
[0095] 实施例12乌苯美司胶囊处方：（以1000粒计，单位：g）
[0096]乌苯美司 30.0g
蔗糖脂肪酸酯 20.0g
乳糖 125.0g
微晶纤维素 125.0g
硬脂酸镁 3.5g
[0097] 制备工艺：
[0098] （1）混合：先将处方量的微晶纤维素、蔗糖脂肪酸酯和处方量的乌苯美司依次加入混合机料斗中，在混合机上执行混合操作9min；然后将乳糖加入上述混合机料斗中，在混合机上执行混合操作12min；最后将硬脂酸镁加入料斗中，混合35min，得到总混粉末；
[0099] （2）胶囊填充：将乌苯美司胶囊总混粉末加入胶囊填充机下料斗中，填充胶囊。
[0100] 试验例1：溶出曲线对比试验
[0101] 对比例样品：按照中国专利CN103142544A实施例1的方法制备的样品。
[0102] 分别取本发明实施例2、3、4、5、7、8、11样品与对比例样品各6粒，按照中国药典2010年版二部附录ⅩC溶出度测定法，对各时间点的累积溶出百分率进行测定，具体条件如下：
[0103] 溶出介质：水、pH1.2氯化钠/盐酸缓冲液、pH4.0醋酸/醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液；
[0104] 转速：50转/min；
[0105] 分别于10、15、20、30min时取样，采用高效液相色谱法测定，结果如下表所示：
[0106] 表1在水中溶出曲线对比研究结果
[0107]
[0108] 表2在pH1.2氯化钠/盐酸缓冲液中溶出曲线对比研究结果
[0109]
[0110] 表3在pH4.0醋酸/醋酸盐缓冲液中溶出曲线对比研究结果
[0111]
[0112] 表4在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线对比研究结果
[0113]
[0114]
[0115] 从以上数据可以看出，在上述4种介质中，本发明实施例样品在10min时便基本释放完全，溶出速率均较对比例样品更加迅速。且在相同介质中，本发明实施例样品的累积溶出百分率明显高于相同溶出条件下的对比例样品，说明采用本发明的处方和工艺制备的乌苯美司胶囊溶出效果更好。
[0116] 试验例2：稳定性对比试验
[0117] 对比例样品：按照中国专利CN103142544A实施例1的方法制备的样品。
[0118] 分别取本发明实施例2、3、4、5、7、8、11样品和对比例样品置于40℃、相对湿度75%条件下进行考察，分别于0月、1月、2月、3月和6月时取样对其性状、含量、有关物质及溶出度进行检测。检测结果如表5所示。
[0119] 表5本发明实施例样品与对比例样品加速稳定性结果比较
[0120]
[0121]
