某些化学个体、组合物及方法

摘要

描述了化合物的化学、其药物组合物、以及该化合物用于治疗癌症的用途。

权利要求

1.至少一种化学个体，其选自式I的化合物及其药学上可接受的盐：其中

R1、R2、R3、R5、R6、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基和C1-C7烷氧基；

R4是羟基；

R7选自氢、羟基、C1-C7烷氧基、氨基羰基氧基、H-C(O)O-、(C1-C8烷基)-C(O)O-、(C3-C8环烷基)-C(O)O-和C1-C7烷氧基羰基氧基；

R8选自氢、C1-C8烷基和C3-C8环烷基；

R13选自氢和任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或卤素取代的C1-C8烷基；

Z是NR15R16；其中

R15和R16与任何居间原子连接在一起，以形成4元至8元杂环烷基环，所述4元至8元杂环烷基环任选被独立选自氨基、羟基、氧代和C1-6烷基的一种或两种基团取代；W1选自下列结构部分：其中Y选自O和NR18；

R17选自卤素、羟基、C1-C7烷氧基和C1-C8烷基；

R18选自氢、C1-C8烷基和C3-C8环烷基；

W2选自氢、C1-C8烷基和C3-C8环烷基；

m选自0、1、2、和3；

n选自0和1，和

虚线代表单键；

条件是当R4是OH，R13是甲基，W1是 (2-氧代-2H-吡喃-5-基)，且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、和W2是氢时，则R12不是氢，且条件是当R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和W2为氢，R4是羟基，R13为氢或甲基，W1为 时，Z不是吗啉-4-基，且条件是，所述式I的化合物不是14β-羟基-3β-[(4'-羟基-1'-哌啶基)羰基氧基]-5β-卡烯-20(22)-内酯、14β-羟基-3β-[(4'-氨基-1'-哌啶基)羰基氧基]-5β-卡烯-20(22)-内酯、

14β-羟基-3β-[(1'-哌啶基)羰基氧基]-卡烯-20(22)-内酯和

2.如权利要求1所述的至少一种化学个体，其中R1、R2、R3、R5、R6、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、羟基、C1-C8烷基和C1-C7烷氧基。

3.如权利要求2所述的至少一种化学个体，其中R1、R2、R3、R5、R6、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、羟基和C1-C8烷基。

4.如权利要求3所述的至少一种化学个体，其中R1、R2、R3、R5、R6、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、羟基、和甲基。

5.如权利要求1至4中任一项所述的至少一种化学个体，其中R7选自氢、H-C(O)O-、(C1-C8烷基)-C(O)O-和(C3-C8环烷基)-C(O)O-。

6.如权利要求5所述的至少一种化学个体，其中R7选自氢和-OCOCH3。

7.如权利要求1至4中任一项所述的至少一种化学个体，其中R8和W2独立地选自氢和C1-C8烷基。

8.如权利要求1至4中任一项所述的至少一种化学个体，其中R13选自氢、甲基和羟甲基。

9.如权利要求1至4中任一项所述的至少一种化学个体，其中Y选自O、NH和NCH3。

10.如权利要求9所述的至少一种化学个体，其中Y是O。

11.如权利要求1至4中任一项所述的至少一种化学个体，其中m是0。

12.如权利要求1至4中任一项所述的至少一种化学个体，其中R15和R16连接在一起以形成5元至7元杂环烷基环，所述5元至7元杂环烷基环选自3-羟基吡咯烷-1-基、3-氨基吡咯烷-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、和吗啉-4-基。

13.至少一种化学个体及其药学上可接受的盐，所述至少一种化学个体选自：哌嗪-1-羧酸(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,16S,17R)-16-乙酰氧基-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯和哌嗪-1-羧酸(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(5-氧代-

2,5-二氢呋喃-3-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯。

14.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和如权利要求1至13中任一项所述的至少一种化学个体。

15.如权利要求14所述的药物组合物，其中将所述组合物配制成选自如下的形式：片剂、胶囊、散剂、液体剂、混悬剂、栓剂、和气雾剂。

16.包装的药物组合物，其包含如权利要求14或15所述的药物组合物、和使用所述组合物来治疗患有癌症的对象的说明书。

17.权利要求1－13中任一项所述的至少一种化学个体在制备治疗癌症的药物中的用途。

说明书

某些化学个体、组合物及方法

[0001] 本申请要求2011年2月2日提交的美国专利申请N0.61／438，945的权益，通过引用将所述申请并入本文中。

[0002] 本发明提供了可用于治疗癌症的某些化学个体及其组合物。

[0003] 癌症可被视作肿瘤细胞与它们的环境(包括它们的正常的相邻细胞)之间的通讯中断。在组织内，细胞之间通常交换生长刺激信号和生长抑制信号。通常，细胞在没有刺激信号时不分裂，同样，在存在抑制信号时停止分裂。在癌性状态或肿瘤性状态下，细胞获得“覆盖(0verride)”这些信号的能力和在正常细胞不会生长的条件下增殖的能力。

[0004] 强心的类固醇(如地高辛和洋地黄毒苷)是一类天然来源的化合物，其结合并抑制Na+／K+-ATP酶(钠泵)。该家族的成员已用于治疗心力衰竭和心率失常多年。最近的发现揭示，这些化合物可能牵涉数种重要的细胞过程的调节。数种强心的类固醇(例如洋地黄毒苷和夹竹桃苷)显示出对人肿瘤细胞生长的抑制作用。

[0005] 本发明提供至少一种化学个体，其选自式I的化合物及其药学上可接受的盐：

[0006]

[0007] 其中

[0008] R1、R2、R3、R5、R6、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环烷氧基、任选取代的氨基羰基氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的烷氧基羰基氧基、和任选取代的氨基；或

[0009] R1和R2、或R5和R6、或R7和R8，或R9和R10、或R11和R12互相独立 地，在每种情况下一起表示氧代基团(=O)；

[0010] R4是羟基，或R4和R5可任选与任何居间原子连接在一起，以形成任选取代的杂环烷基环；

[0011] R7选自氢、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环烷氧基、任选取代的氨基羰基氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的烷氧基羰基氧基、和任选取代的氨基；

[0012] R8选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、和任选取代的炔基；

[0013] R13选自氢、任选取代的烷基、和甲酰基；

[0014] Z选自OR14和NR15R16；其中

[0015] R14选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；

[0016] R15选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；

[0017] R16选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；

[0018] 或R15和R16可任选与任何居间原子连接在一起，以形成任选取代的杂环烷基环；

[0019] W1选自下列结构部分：

[0020]

[0021] 其中Y选自O和NR18；

[0022] R17选自氰基、卤素、羟基、叠氮基、硝基、羧基、亚磺酰基、硫烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环烷氧基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的甲脒基(carbaminodoyl)、和任选取代的炔基；

[0023] R18选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、 任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；

[0024] W2选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、和任选取代的炔基；

[0025] m选自0、1、2、和3；

[0026] n选自0和1，和

[0027] 虚线代表单键或双键；

[0028] 条件是当R4是OH，R13是甲基，W1是 (2-氧代-2H-吡喃-5-基)，且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、和W2是氢时，则R12不是氢。

[0029] 本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体、和至少一种本文中描述的化学个体。

[0030] 本发明还提供包装的药物组合物，其包含本文中描述的药物组合物、和使用所述组合物来治疗患有癌症的对象(subiect)的说明书。

[0031] 本发明还提供治疗对象中的癌症的方法，其包括给予需要其的对象治疗有效量的至少一种本文中描述的化学个体。

[0032] 如本文中使用的，下列词语和短语通常意欲具有如下阐述的含义，除非其中使用它们的上下文中另有说明的情况(extent)。

[0033] 以下缩写和术语自始至终具有指出的含义：

[0034] AcOH=乙酸

[0035] Boc=叔丁氧基羰基

[0036] c-=环

[0037] DCC=二环己基碳二亚胺

[0038] DCM=二氯甲烷

[0039] DIEA=N,N-二异丙基乙胺

[0040] DMAP=4-二甲基氨基吡啶

[0041] EDC=1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

[0042] eq=当量

[0043] Et=乙基

[0044] EtOAc或EA=乙酸乙酯

[0045] EtOH=乙醇

[0046] g=克

[0047] h或hr=小时

[0048] HBTU=O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

[0049] HOBt=羟基苯并三唑

[0050] HPLC=高压液相色谱

[0051] i-=异

[0052] kg或Kg=千克

[0053] L或l=升

[0054] LC／MS=LCMS=液相色谱-质谱

[0055] LRMS=低分辨质谱

[0056] m／z=质荷比

[0057] Me=甲基

[0058] MeOH=甲醇

[0059] mg=毫克

[0060] min=分钟

[0061] mL=毫升

[0062] mmol=毫摩尔

[0063] n-=正

[0064] NaOAc=乙酸钠

[0065] PE=石油醚

[0066] Ph=苯基

[0067] Prep=制备型

[0068] quant.=定量的

[0069] RP-HPLC=反相高压液相色谱

[0070] rt或RT=室温

[0071] s-=sec-=仲

[0072] t-=tert-=叔

[0073] THF=四氢呋喃

[0074] TLC=薄层色谱

[0075] UV=紫外

[0076] 当本文所用的任何变量在化学式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每一其它出现时的定义。

[0077] 如本文所用的，不在两个字母或符号之间的连接号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。

[0078] 本文所用的“任选的”或“任选地”表示随后所述的事件或情况可能发生或可能不发生，且说明书包括其中事件或情况发生的例子和其中事件或情况不发生的例子。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“取代的烷基”两者。本领域技术人员应理解，对于含有一个或更多个取代基的任何基团，此类基团无意引入在空间上不现实的、不易合成的、和／或本质上不稳定的任何取代或取代方式。

[0079] 本文所用的“烷基”指具有指定数目的碳原子(通常是1至20个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子)的直链或支链。例如，C1-C6烷基包括具有1至6个碳原子的直链和支链烷基。当对具有具体数目的碳的烷基残基(residue)进行命名时，意欲包括具有该数目的碳的全部直链和支链变体(version)；因此例如，“丁基”表示包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”指具有1至6个碳的烷基基团。烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的子集(subset)，指与烷基相同但具有两个连接点的残基。亚烷基基团通常具有2至20个碳原子，例如2至8个碳原子，例如2至6个碳原子。例如，C0亚烷基表示共价键，C1亚烷基是亚甲基基团。

[0080] 本文所用的“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述双键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除一分子氢而得到。所述基团可以关于一个或更多个双键呈顺式或反式构型。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基；等。在某些实施方案中，烯基基团具有2至20个碳原子，且在其它实施方案中具有2至6个碳原子。“低级烯基”指具有2至6个碳的烯基基团。

[0081] 本文所用的“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述三键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除两分子氢而得到。典型的 炔基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基；等。在某些实施方案中，炔基基团具有2至20个碳原子，且在其它实施方案中具有3至6个碳原子。“低级炔基”指具有2至6个碳的炔基基团。

[0082] 本文所用的“环烷基”指非芳族碳环，其通常具有3至8个环碳原子。所述环可以是饱和的或具有一个或更多个碳-碳双键。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基，以及桥连的和笼形的(caged)环基团，如降冰片烷。

[0083] 本文所用的术语“烷氧基”指具有通过氧桥连接的指定数目的碳原子的烷基基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基基团通常具有通过氧桥连接的1至7个碳原子。“低级烷氧基”指具有1至6个碳的烷氧基基团。

[0084] 本文所用的“酰基”指基团H-C(O)-、(烷基)-C(O)-、(环烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接，且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基如本文所述。酰基具有指定数目的碳原子，其中酮基的碳包含于该计数的碳原子内。例如，C2酰基为具有式CH3(C=O)-的乙酰基。

[0085] 本文所用的“甲酰基”指基团-C(O)H。

[0086] 本文所用的“烷氧基羰基”指通过羰基碳连接的式(烷氧基)(C=O)-的基团，其中烷氧基基团具有指定数目的碳原子。因此，C1-C6烷氧基羰基基团是通过其氧与羰基连接基连接的具有1至6个碳原子的烷氧基基团。

[0087] 本文所用的“叠氮基”指基团-N3。

[0088] 本文所用的“氨基”指基团-NH2。

[0089] 本文所用的“单-和二(烷基)氨基”指仲烷基氨基和叔烷基氨基基团，其中烷基基团如上所定义并具有指定数目的碳原子。烷基氨基基团的连接点在氮上。单-和二烷基氨基基团的实例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。

[0090] 本文所用的“氨羰基”指基团-CONRbRc，其中

[0091] Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基；和

[0092] Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或

[0093] Rb和Rc和与它们连接的氮一起形成任选取代的5元至8元含氮杂环烷基，所述含氮杂环烷基在杂环烷基环中任选包含1个或2个选自O、N和S的另外杂原子；

[0094] 其中各取代的基团独立被一个或更多个独立选自如下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素(halo)、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-N HSO2(C1-C4卤代烷基)。

[0095] 本文所用的“芳基”指6元碳环芳族环，如苯；双环体系，其中至少一个环是碳环的和芳族的，如萘、茚满和1,2,3,4-四氢化萘；和三环体系，其中至少一个环是碳环的和芳族的，如芴。

[0096] 例如，芳基包括与5元至7元杂环烷基环稠合的6元碳环芳族环，所述杂环烷基环含有选自N、O和S的一个或更多个杂原子。对于其中只有一个环是碳环芳族环的此类稠合双环体系，连接点可以在碳环芳族环或杂环烷基环上。将形成自取代的苯衍生物且在环原子上具有自由价的二价基团称为取代的亚苯基基团。从其名称以“基”结尾的一价多环烃基团中通过从具有自由价的碳原子上去除一个氢原子而衍生的二价基团通过在相应的一价基团的名称上加上“亚”来命名，如具有两个连接点的萘基基团称为亚萘基。然而，芳基不以任何方式包括杂芳基或与杂芳基重叠，杂芳基单独定义如下。因此，如果一个或更多个碳环芳族环与杂环烷基芳族环稠合，则所得环体系是杂芳基而不是芳基，如本文所定义。

[0097] 本文所用的“芳氧基”指基团-O-芳基。

[0098] 本文所用的“芳烷基”指-烷基-芳基。

[0099] 本文所用的“甲脒基(carbamimidoyl)”指基团-C(=NH)-NH2。

[0100] 本文所用的“取代的甲脒基”指基团-C(=NRe)-NRfRg，其中

[0101] Re选自氢、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；和

[0102] Rf和Rg独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，

[0103] 条件是Re、Rf和Rg中的至少一种不是氢，且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别指其中一个或更多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自如下的基团置换的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：

[0104] -Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基和杂芳b b基的取代基)、任选取代的酰基(如-COR )、任选取代的烷氧羰基(如-CO2R )、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，

[0105] 其中Ra选自任选C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

[0106] Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和[0107] Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或

[0108] Rb和Rc和与它们连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；和

[0109] 其中各任选取代的基团为未取代的或被一个或更多个(如一个、两个或三个)独立选自如下的取代基独立地取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。

[0110] 本文所用的“卤素(halo)”指氟(基)(fiuoro)、氯(基)(chloro)、溴(基)(bromo)和碘(基)(iodo)，术语“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴和碘。

[0111] 本文所用的“卤代烷基”指具有特定数目的碳原子，被1个或更多个卤素原子(至多为最大允许数目的卤素原子)取代的如上定义的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。

[0112] 本文所用的“杂芳基”指：

[0113] 5元至7元芳族单环，其含有一个或更多个(如1至4个，或在某些实施方案中是1至3个)选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳；

[0114] 双环杂环烷基环，其含有一个或更多个(如1至4个，或在某些实施方案中是1至3个)选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳族环中；和[0115] 三环杂环烷基环，其含有一个或更多个(如1至5个，或在某些实施方案中是1至4个)选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳族环中。

[0116] 例如，杂芳基包括与5元至7元环烷基或杂环烷基环稠合的5元至7元杂环烷基芳族环。对于其中只有一个环含有一个或更多个杂原子的此类稠合双环杂芳基环体系，连接点可以在任一环上。当杂芳基基团中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在某些实施方案中，杂芳基基团中S和O原子的总数不超过2。在某些实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基基团的实例包括但不限于(从指定为1位(assigned priority1)的连接位置编号)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2,
4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2,4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、呋喃基(furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,
6,7,8-四氢异喹啉基。从其名称以“基”结尾的一价杂芳基基团中通过从具有自由价的原子上去除一个氢原子而得到的二价基团通过在相应的一价基团的名称上加上“亚”来命名，如具有两个连接点的吡啶基基团是亚吡啶基。杂芳基不包括芳基、环烷基或杂环烷基或不与芳基、环烷基或杂环烷基重叠，如本文所定义。

[0117] 取代的杂芳基还包括被一个或更多个氧化物(-O-)取代基取代的环体系，如吡啶基N-氧化物。

[0118] 本文所用的“杂环烷基”指单个非芳族环，其通常具有3至8个环原子，除1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原予以外还含有至少2个碳原子，以及包含至少一种前述杂原子的组合。环可以是饱和的或具有一个或更多个碳-碳双键。合适的杂环烷基基团包括例如(从指定为1位的连接位置编号)2-吡咯烷基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基。还考虑吗啉基基团，包括2-吗啉基和3-吗啉基(编号中将氧指定为l位)。取代的杂环烷基还包括被一个或更多个氧代(=O)或氧化物(oxide)(-O-)取代基取代的环体系，如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1，1-二氧代-1-硫代吗啉基。

[0119] “杂环烷基”还包括双环体系，其中一个非芳族环(通常具有3至8个环原子)，除独立地选自氧、硫和氮的1-3个杂原子以外还包含至少2个碳原子，以及包含至少一种前述杂原子的组合；且另一个环(通常具有3至8个环原子)任选地包含1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，且是非芳族的。

[0120] 本文所用的“硫烷基”指以下基团：-S-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S-(任选取代的芳基)、-S-(任选取代的杂芳基)和-S-(任选取代的杂环烷基)。因此，硫烷基包括基团C1-C6烷基硫烷基。

[0121] 本文所用的“亚磺酰基”指以下基团：-S(O)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-(任选取代的芳基)、-S(O)-(任选取代的杂芳基)、-S(O)-(任选取代的杂环烷基)和-S(O)-(任选取代的氨基)。

[0122] 本文所用的“磺酰基”指以下基团：-S(O2)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-(任选取代的芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂环烷基)和-S(O2)-(任选取代的氨基)。

[0123] 本文所用的“取代的”指指定原子或基团上的任何一个或更多个氢被选自指定基团的(取代基)置换，条件是没有超过指定原子的正常价。若取代基为氧代(即，=O)，那么该原子上的两个氢被置换。取代基和／或变量的组合只有在此类组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意欲表示足够牢固以经受得住从反应混合物中分离及随后配制成具有至少实际用途的试剂的化合物。除非另有规定，将取代基命名入核心结构中。 例如，应理解，当列举(环烷基)烷基作为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在该烷基部分中。

[0124] 除非另有明确定义，本文所用的术语“取代的”烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别指烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中一个或更多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下的取代基置换：

[0125] -Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、叠氮基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-b c b a b c b cCONR R )、-OCOR 、-OCO2R 、-OCONR R 、-OP(O)(OR )OR 、硫烷基(如-SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，其中

[0126] Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和

[0127] Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或

[0128] Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；和

[0129] 其中各任选取代的基团是未取代的，或独立地被一个更或多个(如一个、两个或三个)独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。

[0130] 本文所用的“取代的酰基”指基团(取代的烷基)-C(O)-、(取代的环烷基)-C(O)-、(取代的芳基)-C(O)-、(取代的杂芳基)-C(O)-和(取代的杂环烷 基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接，且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基分别指烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中一个或更多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下的取代基置换：

[0131] -Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如-SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，

[0132] 其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

[0133] Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和

[0134] Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或

[0135] Rb)和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且

[0136] 其中各任选取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或更多个(如一个、两个或三个)独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。

[0137] 本文所用的术语“取代的烷氧基”指其中烷基成分被取代的烷氧基(即，-O-(取代的烷基))，其中“取代的烷基”指其中一个或更多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下的取代基置换：

[0138] -Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如-SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，

[0139] 其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

[0140] Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和

[0141] Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或

[0142] Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且

[0143] 其中各任选取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或更多个(如一个、两个或三个)独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。

[0144] 在一些实施方案中，取代的烷氧基基团是“多烷氧基”或-O-(任选取代的亚烷基)-(任选取代的烷氧基)，且包括诸如-OCH2CH2OCH3的基团、和乙二醇醚(如聚乙二醇)的残基、和-O(CH2CHzO)xCH3，其中x是2-20的整数(如2-10，以及例如2-5)。另一种取代的烷氧基基团是羟基烷氧基或-OCH2(CH2)vOH，其中y是1-10的整数，如1-4。

[0145] 本文所用的“取代的烷氧羰基”指基团(取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接，且其中“取代的”指烷基，其中一个或更多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下的取代基置换：

[0146] -Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨羰基(如-CONRbRc)、-b a b c b c b aOCOR 、-OCO2R 、-OCONRR 、-OP(O)(OR )OR、硫烷基(如-SR )、亚磺酰基(如-SOR )和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，

[0147] 其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

[0148] Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和

[0149] Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或

[0150] Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且

[0151] 其中各任选取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或更多个(如一个、两个或三个)独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。

[0152] 本文所用的“取代的氨基”指基团-NHRd或-NRdRe，其中Rd选自羟基、甲酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基、任选取代的甲脒基、氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧羰基、e亚磺酰基和磺酰基，且其中R 选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别指烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中一个或更多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下的取代基置换：

[0153] -Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如-SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，

[0154] 其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

[0155] Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和

[0156] Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或

[0157] Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且

[0158] 其中各任选取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或更多个(如一个、两个或三个)独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)；且

[0159] 其中任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、亚磺酰基和磺酰基如本文所定义。

[0160] 术语“取代的氨基”还指各自如上所述的基团-NHRd和NRdRd的N-氧化物。 可通过用例如过氧化氢或间氯过苯甲酸处理相应的氨基基团来制备N-氧化物。本领域技术人员熟知用于进行N-氧化的反应条件。

[0161] 本文所述的化合物包括但不限于它们在旋光异构体、其外消旋体及其它混合物。在那些情况下，可通过非对称合成或通过拆分外消旋体来获得单一对映体或非对映体(即，光学活性形式)。可例如通过常规方法来实现外消旋体的拆分，所述常规方法例如为拆分剂存在下的结晶法，或者使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法。此外，化合物包括具有碳-碳双键的化合物的Z形式和E形式(或顺式和反式形式)。当本文中所描述的化合物以各种互变异构体形式存在时，术语“化合物”意欲包括该化合物的所有互变异构体形式。

[0162] 式I的化合物还包括那些化合物的结晶形式和无定形形式，包括例如化合物的多晶型物(polymorphs)、假多晶型物(PseudoPolymorph)、溶剂合物(包括水合物)、非溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物(Conformational polymophs)和无定形形式，以及它们的混合物。“结晶形式”、“多晶型物”和“新颖形式”在本文中可以互换使用，且意味着包括化合物的所有结晶形式和无定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂合物(包括水合物)、非溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物，除非指特定的结晶形式或无定形形式。类似地，式I的化合物的药学上可接受的盐还包括那些化合物的结晶形式和无定形形式，包括例如药学上可接受的盐的多晶型物、假多晶型物、溶剂合物(包括水合物)、非溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式，及其混合物。

[0163] 通过溶剂和化合物的相互作用形成“溶剂合物”。术语“化合物”意欲包括化合物的溶剂合物。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的溶剂合物。合适的溶剂合物是药学上可接受的溶剂合物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。

[0164] 式I的化合物还包括所述化合物的其它药学上可接受的形式，包括螯合物、非共价络合物、前药和其混合物。

[0165] 通过化合物与金属离子在两个(或更多个)点配位来形成“螯合物”。术语“化合物”意欲包括化合物的螯合物。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的螯合物。

[0166] “非共价络合物”通过化合物与另一分子的相互作用而形成，其中所述化合物和所述分子之间不形成共价键。例如，可以通过范德华相互作用、氢键合和静 电相互作用(也称作离子键合)来发生络合。此类非共价络合物包括在术语“化合物”中。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的“非共价络合物”。

[0167] 术语“氢键”指负电原子(也称为氢键受体)与连接于第二个相对电负性的原子的氢原子(也称为氢键供体)之间的缔合形式。合适的氢键供体和受体在医药化学领域是众所周知的。

[0168] “氢键受体”指包含氧或氮的基团，如sp2-杂化的氧或氮、醚氧、或亚砜或N-氧化物的氧。

[0169] 术语“氢键供体”指携带氢的氧、氮或杂芳族碳；含有环氮的基团或含有环氮的杂芳基。

[0170] 可以不同的富含同位素的形式(例如2H、3H、11C、13C和／或14C含量富集)使用本文所公开的化合物。在一个具体实施方案中，所述化合物在至少一个位置被氘化。可通过美国专利No.5,846,514和6,334,997中描述的程序来制备此类氘化(deuterated)形式。如美国专利No.5,846,514和6,334,997中所述，氘化可改进功效，并增加药物作用的持续时间。

[0171] 可使用各种方法来合成氘取代的化合物，所述方法例如描述于Dean，Dennis C.编，Recent Advances in the Synthesis and Ap plications of Radiolabeled Compound for Drug Discovery and Development.[在Curr.，Pharm.Des.，2000；6(10)中]
2000，110pp；George W.；Varma，Rajender S，The Synthesis of Radiolabeled Compound via Organometallic Intermediates，Tetrahedron，1989，45(21)，6601-21；以及Evans，E.Anthony，Synthesis of radiolabeled Compound，J.Radioanal.Chem.，1981，64(1-2)，
9-32中。

[0172] “药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐和类似的盐；以及与有机酸的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐(如乙酸盐、其中n是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH)和类似的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。

[0173] 此外，如果本文所述的化合物作为酸加成盐获得，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶 液来制备加成盐，尤其药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到，可以使用各种合成方法来制备无毒的药学上可接受的加成盐。

[0174] 本文所述的“前药”包括当给药至对象时(如经前药的代谢加工)成为式I化合物的任何化合物。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的“前药”。前药的实例包括式I化合物中的官能团(如羧酸基团)的衍生物。羧酸基团的示例性前药包括但不限于羧酸酯，如烷基酯，羟烷基酯、芳基烷基酯和芳氧基烷基酯。其它示例性前药包括低级烷基酯，如乙酯；酰氧基烷基酯，如新戊酰氧基甲基(POM)；糖苷和抗坏血酸衍生物。

[0175] 其它示例性前药包括羧酸的酰胺。示例性酰胺前药包括例如用胺和羧酸形成的代谢不稳定性酰胺。示例性胺包括NH2、伯胺和仲胺，如NHRx和NRxRy，其中Rx为氢、(C1-C18)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(CRC4)-烷基-、(C6-C14)-芳基，其为未取代的或被残基(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代；杂芳基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，其中芳基为未取代的或被残基(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代；或杂芳基-(C1-C4)-烷基-，且其中Ry具有指定用于Rx的含义(氢除外)，或其中Rx和Ry以及与它们连接的氮一起形成任选取代的4元至8元杂环烷基环，其任选包含一个或两个选自氮、氧和硫的另外杂原子。前药的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vo1.14of the A.C.S.Symposium Series，in Edward B.Roche编，Bioreversible carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987和Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Elsevier编，1985中。

[0176] 本文所用的术语“基团(group)”、“基(radical)”或“片段(fragment)”是同义词，意欲表示分子的可连接于键或分子的其它片段的官能团或片段。

[0177] 本文所用的“调节”指相对于不存在化学个体时的活性，作为对本文所述化学个体的存在的直接或间接反应的活性变化。该变化可为活性的增加或活性的减少，可能归因于化合物与靶标的直接相互作用或者归因于化合物与一种或更多种其它因子的相互作用，所述因子又影响该靶标的活性。例如，化学个体的存在可例如通过以下方式来提高或降低靶标活性：直接与靶标结合；直接或间接引起另一种因子来提高或降低该靶标活性；或直接或间接提高或降低细胞或有机体中靶标的存在量。

[0178] 本文所用的“活性剂”用来表示具有生物学活性的化学个体。在某些实施方案中，“活性剂”是具有药学效用的化合物。例如活性剂可为抗癌治疗剂(therapeutic)。

[0179] 本文所用的“显著的”指在统计显著性的标准参数检验(如学生(Student′s)T-检验)中呈统计上显著的任何可检测的变化，其中p<0.05。

[0180] 本文所用的“药学上可接受的”组分是适用于人和／或动物而没有不适当的不利副作用(如毒性、刺激和过敏反应)，与合理的利益／风险比相称的组分。

[0181] 本文所用的本文所述化学个体的“治疗有效量”指当给药至人类对象或非人对象时，有效提供诸如改善症状、延缓疾病进展或预防疾病的治疗益处的量。

[0182] “治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括将至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐给予需要此类给药的哺乳动物对象(尤其人类对象)，并包括(i)阻止疾病(如癌症)的临床症状的发展，(ii)使疾病(如癌症)的临床症状消退；和／或(iii)用于防止疾病(如癌症)发作的预防性治疗。

[0183] 本文所用的“癌症”指哺乳动物中发现的所有类型的癌症或赘生物或恶性肿瘤，包括癌(carcinomas)和肉瘤。癌症的实例是脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头&颈癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌和成髓细胞瘤。

[0184] 本文所用的“对象”指已经或即将作为治疗、观察或实验的目标的哺乳动物。本文所述的方法可有用于人的治疗和兽医学应用。在一些实施方案中，对象是人。

[0185] 术语“哺乳动物”意指具有其标准含义，并包括例如人、狗、猫、羊和牛。

[0186] 本发明提供至少一种化学个体，其选自式I的化合物及其药学上可接受的盐：

[0187]

[0188] 其中

[0189] R1、R2、R3、R5、R6、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、羟基、任选 取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环烷氧基、任选取代的氨基羰基氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的烷氧基羰基氧基、和任选取代的氨基；或

[0190] R1和R2、或R5和R6、或R7和R8，或R9和R10、或R11和R12互相独立地，在每种情况下一起表示氧代基团(=O)；

[0191] R4是羟基，或R4和R5可任选与任何居间原子连接在一起，以形成任选取代的杂环烷基环；

[0192] R7选自氢、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环烷氧基、任选取代的氨基羰基氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的烷氧基羰基氧基、和任选取代的氨基；

[0193] R8选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、和任选取代的炔基；

[0194] R13选自氢、任选取代的烷基、和甲酰基；

[0195] Z选自OR14和NR15R16；其中

[0196] R14选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；

[0197] R15选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；

[0198] R16选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；

[0199] 或R15和R16可任选与任何居间原子连接在一起，以形成任选取代的杂环烷基环；

[0200] W1选自下列结构部分：

[0201]

[0202] 其中Y选自O和NR18；

[0203] R17选自氰基、卤素、羟基、叠氮基、硝基、羧基、亚磺酰基、硫烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环烷氧基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任 选取代的芳氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的甲脒基、和任选取代的炔基；

[0204] R18选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；

[0205] W2选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、和任选取代的炔基；

[0206] m选自0、1、2、和3；

[0207] n选自0和1，和

[0208] 虚线代表单键或双键；

[0209] 条件是当R4是OH，R13是甲基，W1是 (2-氧代-2H-吡喃-5-基)，且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、和W2是氢时，则R12不是氢。

[0210] 在一些实施方案中，R1、R2、R3、R5、R6、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基羰基氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的烷氧羰基氧基、和任选取代的氨基。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R5、R6、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、羟基、和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R5、R6、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、羟基、和低级烷基。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R5、R6、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、羟基、和甲基。在一些实施方案中，R1、R2、R5、R6、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、羟基、和甲基；R3选自羟基和氢。在一些实施方案中，R1和R2、或R5和R6、或R7和R8、或R9和R10、或R11和R12中的至少一种互相独立地，在各情况下一起表示氧代基团(=O)。

[0211] 在一些实施方案中，R4是羟基。

[0212] 在一些实施方案中，R4和R5与任何居间原子连接在一起，以形成任选取代的3元至8元杂环烷基环。在一些实施方案中，R4和R5与任何居间原子连接在一起，以形成环氧环(oxirane ring)。

[0213] 在一些实施方案中，R7选自氢、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基羰基氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的烷氧羰基氧基，和任选取代 的氨基。在一些实施方案中，R7选自氢和任选取代的酰氧基。在一些实施方案中，R7选自氢和酰氧基。在一些实施方案中，R7选自氢和-OCOCH3。

[0214] 在一些实施方案中，R8和W2独立地选自氢和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R8和W2独立地选自氢和低级烷基。在一些实施方案中，R8是氢。在一些实施方案中，W2是氢。

[0215] 在一些实施方案中，R13选自氢和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R13选自氢和低级烷基。在一些实施方案中，R13选自氢、甲基、和羟甲基。

[0216] 在一些实施方案中，Y选自O、NH和NCH3。在一些实施方案中，Y是O。

[0217] 权利要求1至15中任一项所述的至少一种化学个体，其中R17选自氰基、卤素、羟基、羧基、磺酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烷基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基羰基、和任选取代的氨基磺酰基。

[0218] 在一些实施方案中，m是0。

[0219] 在一些实施方案中，虚线代表单键。

[0220] 在一些实施方案中，虚线代表双键。

[0221] 在一些实施方案中，Z是OR14。

[0222] 在一些实施方案中，R14选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基，和任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R14是任选取代的低级烷基。在一些实施方案中，R14选自2-吗啉代乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、和2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基。

[0223] 在一些实施方案中，Z是NR15R16。

[0224] 在一些实施方案中，R15选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、和任选取代的杂环烷基、和R16选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、和任选取代的杂环烷基。

[0225] 在一些实施方案中，R15是氢，且R16选自任选取代的烷基。在一些实施方案中，R15是氢，且R16选自任选被羧基取代的低级烷基、或任选被独立地选自低级烷基、羟基、和氧代的一种或两种基团取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R15是氢，且R16选自3-羧基丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-吗啉代乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)乙基、2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙 基、2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基、(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基、2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙基。

[0226] 在一些实施方案中，R15是氢，且R16选自低级烷基。

[0227] 在一些实施方案中，R15和R16连接在一起以形成任选取代的4元至8元杂环烷基环。在一些实施方案中，R15和R16连接在一起以形成4元至8元杂环烷基环，其任选被独立选自下列的一种或两种基团取代：氨基、羟基、氧代、和低级烷基。在一些实施方案中，R15和R16连接在一起以形成5元至7元杂环烷基环，所述5元至7元杂环烷基环选自3-羟基吡咯烷-1-基、3-氨基吡咯烷-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、和吗啉-4-基。

[0228] 本发明还提供至少一种化学个体，其选自式Ia的化合物

[0229]

[0230] 及其药学上可接受的盐，其中Z如对于式I所定义。

[0231] 本发明还提供至少一种化学个体，其选自式Ib的化合物

[0232]

[0233] 及其药学上可接受的盐，其中Z如对于式I所定义。

[0234] 本发明还提供至少一种化学个体，其选自式Ic的化合物

[0235]

[0236] 及其药学上可接受的盐，其中Z如对于式I所定义。

[0237] 本发明还提供至少一种化学个体，其选自式Id的化合物

[0238]

[0239] 本发明还提供至少一种化学个体，其选自式Ie的化合物

[0240]

[0241] 及其药学上可接受的盐，其中Z如对于式I所定义。

[0242] 本发明还提供至少一种化学个体，其选自式If的化合物

[0243]

[0244] 及其药学上可接受的盐，其中Z如对于式I所定义。

[0245] 本发明还提供至少一种化学个体，其选自式Ig的化合物

[0246]

[0247] 及其药学上可接受的盐，其中Z对于式I所定义。

[0248] 本发明还提供至少一种化学个体，其选自式Ih的化合物

[0249]

[0250] 及其药学上可接受的盐，其中Z如对于式I所定义。

[0251] 本发明还提供至少一种化学个体，其选自式Ii的化合物

[0252]

[0253] 及其药学上可接受的盐，其中Z如对于式I所定义。

[0254] 本发明还提供至少一种化学个体，其选自下表1中罗列的化合物及其药学上可接受的盐。

[0255] 表1

[0256]

[0257]

[0258]

[0259]

[0260]

[0261]

[0262]

[0263]

[0264]

[0265]

[0266]

[0267]

[0268] 可以利用本领域众所周知的技术，从商购可得的原材料和试剂来合成本文中描述的化学个体。例如，可参考实施例和反应方案，按如下阐述来制备本文中描述的化学个体。

[0269] 通常，如方案1中所示，可通过使酯(例如对硝基苯基碳酸酯)活化来制备式l的化合物。可通过标准方法(例如通过萃取和／或硅胶色谱或高压液相色谱)，从反应混合物中纯化所需产品。

[0270]

[0271] 可在以药学上可接受的形式配制之前，典型地通过标准色谱方法，可以基本纯的形式制备本文描述的化学个体。

[0272] 本文描述的化学个体可用于治疗各种癌症。可用本文描述的化学个体、组合物和方法来预防和／或治疗的癌症包括但不限于人肉瘤和癌，例如癌，例如结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、软骨瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因肉瘤(Ewing′s tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管源性癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯肿瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小 细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质瘤、星形细胞瘤、成髓细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、白血病(例如急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病(成髓细胞白血病、前髓细胞白血病、髓细胞单核细胞白血病、单核细胞白血病和红白血病))；慢性白血病(慢性髓细胞(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞白血病)；和真性红细胞增多、淋巴癌(霍奇金病(Hodgkin′s disease)和非霍奇金淋巴病(non-Hodgkin′s disease))、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、和重链疾病。

[0273] 在一些实施方案中，本文描述的化学个体用于治疗下列的癌症：

[0274] (i)消化系统，其非限制性包括食管、胃、小肠、结肠(包括结肠直肠)、肝&肝内胆管、胆囊&其它胆道、胰腺、和其它消化器官；

[0275] (ii)呼吸系统，其非限制性包括喉、肺&支气管、和其它呼吸器官；

[0276] (iii)乳腺；

[0277] (iv)生殖系统，其非限制性包括子宫颈、卵巢、和前列腺；

[0278] (v)泌尿系统，其非限制性包括膀胱和肾和肾盂；和

[0279] (vi)口腔&咽、其非限制性包括舌、口、咽、和其它口腔。

[0280] 在一些实施方案中，本文描述的化学个体用于治疗结肠直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌和口腔癌。

[0281] 在一些实施方案中，可将具有所需药理学活性的本文描述的化学个体，作为药学上可接受的组合物(包含药物赋形剂)如本文所描述地给予患者。取决于引入(introduction)方式，可按如下讨论的各种方式配制所述化学个体。至少一种化学个体在制剂中的浓度可从约0.01-100重量％变化。

[0282] 本文描述的化学个体的给药可用各种方式来进行，所述方式包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻内、透皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠、或眼内给药。

[0283] 药物剂型包含至少一种本文描述的化学个体和一种或更多种药物赋形剂。如本领域已知的，药物赋形剂是次要成分，其在各种剂型(例如口服剂型如片剂、胶囊剂和液体剂；局部剂型如皮肤用、眼用和耳用剂型；栓剂；注射剂型；呼吸剂型等)中发挥使药物能被递送或者增强药物递送的作用。药物赋形剂包括惰性或非活性成分、实质上促进活性成分的药物效果的增效剂或化学品。例如，药物赋形剂可发挥作用，以改善流动特性、产品均匀度、稳定性、味道或外观， 使药剂的处理和给药容易化、以方便使用或控制生物利用度。虽然通常将药物赋形剂描述为惰性或非活性的，但本领域意识到，药物赋形剂的性质与含有它们的剂型之间存在关系。

[0284] 适合用作载体或稀释剂的药物赋形剂是本领域中所熟知的，且可用于各种制剂中。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，A.R.Gennaro编，Mack Publishing Company(1990)；Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins(2005)；Handbook of Ogarnaceytucak Excuouebts，第3版，A.H.Kibbe编，American Pharmaceutical Association,和Pharmaceutical Press(2000)；以及Handbook of Pharmaceutical Additives，Michael and Irene Ash编辑,Gower(1995)，通过引用将所述文献的每一篇并入本文中，用于所有目的。

[0285] 口服固体剂型(例如片剂)典型地包含一种或更多种药物赋形剂，其可例如帮助赋予令人满意的加工和压制特性，或为片剂提供额外的合意的物理特性。此类药物赋形剂可选自稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、聚合物、蜡或其它延迟溶解(solubility-retarding)材料。

[0286] 用于静脉给药的组合物通常包含静脉内流体，即，简单化学品(例如糖、氨基酸或电解质)的无菌溶液，其可容易地被循环系统携带和吸收。

[0287] 用于胃肠外给药的剂型通常包含流体，尤其静脉内流体(即，简单化学品(例如糖、氨基酸或电解质)的无菌溶液)，其可容易地被循环系统携带和吸收。典型地用注射用水USP来制备此类流体。Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Lippincott Williams&Wilkins(2005)中公开了通常用于静脉内(IV)使用的流体。如本领域已知的，此类IV流体的pH可变化，典型地从3.5至8。

[0288] 本文描述的化学个体还可与其它众所周知的治疗剂联合使用，所述治疗剂由于其特别有用于对抗受治疗的病症而被选择。例如，本文描述的化学个体可与至少一种另外的抗癌药剂和／或细胞毒药剂联合使用。此外，本文描述的化学个体还可与信号传导途径的的一些部分的其它抑制剂联合使用，所述信号传导途径将细胞表面生长因子受体与引发细胞增殖的核信号连接。

[0289] 可与本文描述的化学个体联合使用的此类已知的抗癌药剂和／或细胞毒药剂包括：

[0290] (i)内科肿瘤学所用的其它抗增殖／抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolamide)和亚硝基脲)；抗代谢药(例如吉西他滨(gemcitabine)和抗叶酸剂例如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类(anthracyclines)，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D和光神霉素)；抗有丝分裂药剂(例如长春花生物碱(如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)和紫杉烷类化合物(如紫杉醇和泰索帝(taxotere)和polo激酶(polokinase)抑制剂))；和拓扑异构体酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(如依托泊苷和替尼泊苷)、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；

[0291] (ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、黄体生成素释放激素拮抗剂或黄体生成素释放激素激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5(α-还原酶的抑制剂(例如非那雄胺(finasteride))；

[0292] (iii)抗侵袭药剂(anti-invasion agents)[例如c-Src激酶家族抑制剂，如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO01／94341)、N-(2-氯-6-甲苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chern.，2004，47，66586661)和波舒替尼(SKl-606)，以及金属蛋白酶抑制剂如马立马司他，尿激酶纤溶酶激活物受体功能的抑制剂或类肝素酶(Heparanase)的抗体]；

[0293] (iv)生长因子功能的抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[赫赛汀(HerceptinTM)]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[爱比妥(Erbitux)，C225]和由Stem等人(Critical reviews in oncology／haematology，2005，第54期，11-29页)公开的任何生长因子抗体或生长因子受体抗体；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼， OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼和／或尼洛替尼(AMN107)；丝氨酸／苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY43-9006)、替匹法尼(RI15777)和氯那法尼(lonafarnib)(SCH66336))，通过MEK和／或AKT激酶的细胞信号传导的抑制剂、c-kit抑制剂、ab1激酶抑制剂、P13激酶抑制剂、Pit3激酶抑制剂、CSF-IR激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光(aurora)激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和依赖于细胞周期蛋白激酶抑制剂，例如CDK2和／或CDK4抑制剂；

[0294] (v)抗血管生成药剂，例如抑制血管内皮生长因子的效应的那些，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(阿瓦斯丁(AvastinTM))和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如凡德他尼(ZD6474)、伐他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿昔替尼(axitinib)(AG-013736)、帕唑帕尼(GW786034)和4-{4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO00／47212中的实施例240)、诸如在国际专利申请WO97／22596、WO97／30035、WO97／32856和WO98／13354中公开的那些的化合物和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白av～3功能的抑制剂和血管生长抑素))；

[0295] (vi)血管破坏剂(damaging agent)，例如风车子抑碱(combretastatin)A4和在国际专利申请WO99／02166、WO00／40529、WO00／41669、WO01／92224、WO02／04434和WO02／08213中公开的化合物；

[0296] (vii)内皮素受体拮抗剂，例如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦(atrasentan)；

[0297] (viii)反义疗法，例如导向上文所列的靶标的那些，例如ISIS2503(一种抗ras反义)；

[0298] (ix)基因治疗方法，包括例如置换畸变基因(例如畸变的p53或畸变的BRCAI或BRCA2)的方法、GDEPT(基因导向的酶前药疗法(gene-directed enzyme pro-drug therapy))方法(例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法)、和增强对象对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法(例如多药耐药性基因疗法(multi-drug resistance gene therapy))；和

[0299] (x)免疫治疗方法，包括例如增强对象的肿瘤细胞的免疫原性的体外和活体内方法，例如用细胞因子(例如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)转染、减弱T细胞无反应性(anergy)的方法、使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法、以及使用抗独特型抗体的方法。

[0300] 在某些实施方式中，将至少一种化学个体与一种或更多种选自如下的药剂联合给药：紫杉醇(pacliataxel)、硼替佐米、达卡巴嗪、吉西他滨、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、卡培他滨、多西他赛、厄洛替尼、芳香酶抑制剂(例如阿诺新(AROMASINTM)(依西美坦))、和雌激素TM受体抑制剂(例如FASLODEX (氟维司群))。

[0301] 当将本文描述的化学个体给予人类对象时，通常由开处方医师来确定每日剂量，其中所述剂量通常根据个体对象的年龄、重量和反应、以及该对象的症状的严重性而变化。

[0302] 在一种示例性应用中，将合适量的至少一种化学个体给予经受癌症(例如乳腺癌)治疗的哺乳动物。典型地以每天约0.01mg／kg体重-约100mg／kg体重(以单剂量给药或分开的剂量给药)，例如每天至少约0.1mg／kg体重的量进行给药。特定治疗剂量可包括例如约0.01mg至约1000mg的化学个体，例如包括例如约1mg至1000mg。在单位剂量的制剂中，至少一种化学个体的量可根据特定的应用而在约0.1mg至1000mg，例如约1mg至300mg，例如10mg至200mg变化或调整。给药量将根据所用的至少一种化学个体的特定IC50值和主治临床医师考虑诸如健康、体重和年龄之类的因素的判断而变化。在其中本文描述的至少一种化学个体不是唯一活性成分的联合应用中，有可能给予较少量的该至少一种化学个体，且仍然具有治疗或预防效果。

[0303] 在一些实施方案中，药物制剂为单位剂型。在此类剂型中，将制剂细分成含有适当量(例如达到所需目的的有效量)的活性组分的单位剂量。

[0304] 采用的实际剂量可根据对象的需求和受治疗的病症的严重性而变化。用于特定情况的恰当剂量的确定属于本领域技能。通常用较小剂量开始治疗，所述较小剂量比至少一种化学个体的最佳剂量小。其后，通过小量增大该剂量直至达到在该境况下的最佳效果。为了方便起见，如果需要，可以将总的每日剂量分开并在一天中分批给药。

[0305] 根据主治临床医师(内科医师)考虑诸如对象的年龄、状况和(身材)大小以及受治疗的疾病的严重性之类的因素的判断来调节本文描述的至少一种化学个体和其它化学治疗剂和／或放射疗法(如果可用的话)的给药量和给药频率。

[0306] 可根据本领域中熟知的治疗规程(therapeutic protocols)给予所述化学治疗剂和／或放射疗法。对本领域技术人员来说显然的是，化学治疗剂和／或放射疗法的给药可根据受治疗的疾病和该化学治疗剂和／或放射疗法对该疾病的已知效果而变化。另外，根据熟练的临床医师的知识，治疗规程(例如剂量和给药次数)可鉴于观察到的所给予的治疗剂(即，抗肿瘤剂或放射)对对象的影响并鉴于观察到的疾病对所给予的治疗剂的反应而变化。

[0307] 另外，通常本文描述的至少一种化学个体不需要与化学治疗剂在同一药物组合物中给药，并因为不同的物理和化学特性，可通过不同途径给药。例如，可口服给予所述化学个体／组合物，以产生并保持其良好的血液水平，同时可静脉内给予所述化学治疗剂。给药模式和给药合理性的确定(若可能，在相同的药物组合物中)完全属于熟练的临床医师的知识范围。可根据本领域已知的确立规程进行初始给药，然后基于观察到的效果，可由熟练的临床医师调整剂量、给药模式和给药次数。

[0308] 对化学个体(适当时，和化学治疗剂和／或放射)的特定选择将取决于主治医师的诊断和他们对对象状况的判断以及适当的治疗规程。

[0309] 可根据增殖性疾病的性质、对象的状况、以及与所述化学个体／组合物联合(即，在单一治疗规程中)给药的化学治疗剂和／或放射的实际选择，同时(例如，同时、基本同时或在同一治疗规程内)或按序给予本文所述化学个体(适当时，和化学治疗剂和／或放射)。

[0310] 在联合应用和使用中，所述化学个体／组合物和所述化学治疗剂和／或放射不需要同时给药或基本同时给药，并且所述化学个体／组合物以及化学治疗剂和／或放射的初始给药次序可能不重要。因此，可首先给予本文描述的至少一种化学个体，然后给予化学治疗剂和／或放射；或可首先给予化学治疗剂和／或放射，然后给予本文描述的至少一种化学个体。在单一治疗规程中可重复这种交替给药。在评估受治疗的疾病和对象的状况后，治疗规程中的给药次序和各治疗剂的重复给药次数的确定完全属于熟练的医师的知识范围。例如，可首先给予化学治疗剂和／或放射，然后通过给予本文描述的至少一种化学个体继续该治疗，然后(如果确定有利的话)给予化学治疗剂和／或放射等，直到完成治疗规程。

[0311] 因此，根据经验和知识，执业医师能随着治疗的进行，根据个体对象的需求调整用于治疗的化学个体／组合物的各种给药规程。

[0312] 主治临床医师判断在所给予的剂量下治疗是否有效时，将考虑对象的总体健康以及更明确的征兆(例如疾病相关的症状的减轻、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际皱缩、或转移的抑制)。可通过诸如放射性研究(例如CAT或MRI扫描)之类的标准方法来测量肿瘤的尺寸，并可使用连续(successive)测量来判断肿瘤的生长是否已被推迟或甚至逆转。疾病相关的症状(例如疼痛)的减轻和总体状况的改善也可用于帮助判断治疗的有效性。实施例

[0313] 下列实施例用于更充分地描述本发明的使用方式。提供这些实施例用于说明的目的，不应该用于限制本发明的真实范围。

[0314] 在实施本文描述的方法的程序中，当然应理解，对特定的缓冲剂、介质、试剂、细胞、培养条件等的提及无意用于限制，而应理解成包括本领域普通技术人员将认识到在其中出现该讨论的特定上下文中感兴趣或有价值的所有有关材料。例如，通常有可能将一种缓冲液体系或培养基替换成另一种缓冲剂体系或培养基，并仍然获得类似的(如果不一样的话)结果。本领域技术人员将具有关于此类系统和方法学的足够的知识，以致能够(无需过度试验)做出此类替代，以便在使用本文所公开的方法和程序中最好地服务其目的。

[0315] 实施例I:哌嗪-1-羧酸(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,16S,17R)-16-乙酰氧基-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯的制备

[0316]

[0317] 哌嗪-1-羧酸(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,16S,17R)-16-乙酰氧基-14-羟基10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯

[0318]

[0319] 向乙酸(3S，5R,8R，9S，10S，13R，14S，16S，17R)-3，14-二羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-16-基酯(200mg，0.45mmol)和DMAP(55mg，0.45mmol)在CHCl3(30mL)中的溶液中加入DIEA(230mg，4mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(4-nitrophenyl carbonochloridate)(360mg，4mmol)。在65℃下搅拌该混合物16小时。蒸发混合物并经由制备型TLC(PE／EA=2：1)纯化残余物，得到乙酸(3S，5R,8R，9S，10S，13R，
14S，16S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a1菲-16-基酯，为白色固体(230mg，84％)。

[0320]

[0321] 向乙酸(3S，5R,8R，9S，10S，13R，14S，16S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a1菲-16-基酯(100mg，0.16mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入哌嗪(141mg，1.6mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。浓缩混合物，经由制备型TLC(CH2Cl2／MeOH=5：1)纯化所得残余物，获得哌嗪-1-羧酸(3S，5R,8R，9S，10S，13R，14S，16S，17R)-16-乙酰氧基-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯(40mg，44％)，为白色固体。LRMS(M+H+)m／z557.3。1H NMR(CDsOD，400MHz)δ8.13-8.16(dd，1H)，7.33(m，1H)，6.10-6.12(d，1H)，
5.39-5.43(m，1H)，4.91(s，1H)，3.52(s，4H)，2.94-2.97(m，4H)，2.86-2.88(d，1H)，2.58-
2.64(m，1H)，1.11-1.95(m，23H)，0.89(s，3H)，0.68(s，3H)。

[0322] 实施例II：哌嗪-1-羧酸(3S，5R,8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a1菲-3-基酯的制备

[0323]

[0324] 哌嗪-1-羧酸(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(5-氧代

[0325] -2,5-二氢呋喃-3-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a1菲-3-基酯

[0326]

[0327] 向4-((3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3，14-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a1菲-17-基)呋喃-2(5H)-酮(17.21mg，0.046mmol)和DMAP(5.6mg，0.046mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液中加入DIEA(23.87mg，0185mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(37.2mg，0.185mmol)。在70℃下搅拌混合物16小时。蒸发溶剂，经由制备型TLC(PE／EA=2：1)纯化所得残余物，获得粗制4-硝基苯甲酸(3S,5R,8R,9S,10S，13R,14S,17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a1菲-3-基酯。

[0328]

[0329] 向粗制4-硝基苯甲酸(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a1菲-3-基酯(5mg)在CH2Cl2中的溶液中加入哌嗪(4mg，0.045mmol)。在室温下搅拌该混合物16小时。浓缩该混合物，经由制备型HPLC纯化所得残余物，得到哌嗪-1-羧酸(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-
10,13-二甲基-17-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a1菲-3-基酯(1.1mg)。LRMS(M+H+)m／z487.3。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.88(s，1H)，5.32(m，1H)，4.97-
5.05(m，3H)， 4.78-4.83(m，1H)，3.83(s，4H)，3.19-3.20(m，4H)，2.81(m，1H)，1.90-2.03(m，3H)，1.60-1.89(m，14H)，1.28-1.57(m，31H)，0.86-0.96(m，12H)。

[0330] 实施例III：肿瘤细胞中细胞生长的抑制。

[0331] 使用MTT分析(Mosmann，T.，Journal of Immunological Methods，1983，65，55-63)来测量化合物对细胞生长的抑制。肿瘤细胞系购自ATCC(美国模式培养物保藏所
(American Type Culture Collection，Manassas)，VA)。在含有5％CO2的加湿空气气氛中，于37℃将所有细胞系保持在补充有10％胎牛血清(FBS，Hyclone)、谷氨酰胺(2mM，Hyclone)和抗生素(青霉素100U／mL和链霉素50μg／mL)的RPMI1640(Hyclone)中。将泰素(Taxol)(阳性对照物，Sigma)和化合物溶解于DMSO(Sigma)中，培养基中DMSO的终浓度为1％。以4000细胞／96孔板的孔的密度将肿瘤细胞接种(plated)于96孔板中，并使之贴壁／生长24h。然后用各种浓度的药物对它们处理72h。使用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鎓(MTT，Sigma)来测定加入化合物时的活细胞的数目和72h接触化合物后剩余的细胞数目。通过测量570nm处的吸光度来将72h后剩余的细胞数目与加入化合物时的活细胞数目进行比较，以进行生长抑制率计算。

[0332] 所有浓度的化合物一式三份进行测试，对照物取对4孔的平均值。通过使用GraphPad Prism5将化合物浓度相对于处理孔中的抑制百分率作图来计算IC50。上表I中描述的每一种化合物显示针对A549细胞的低于100μM的IC50。在一些实施方案中，所述化合物显示针对A549细胞的低于10μM的IC50。在一些实施方案中，所述化合物显示针对A549细胞的低于1μM的IC50。在一些实施方案中，所述化合物显示针对A549细胞的低于100nM的IC50。代表性化合物的数据显示如下。

[0333] 表2. A549细胞中代表性化合物的抑制活性