本发明提供了一种对普瑞巴林消旋体拆分获得S-构型普瑞巴林的方法。以对甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸为拆分剂，在含有水的醇溶液中进行拆分，用拆分溶剂充分洗涤，得到S-普瑞巴林与对甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸盐复合物。在水或醇溶液中解聚，得到S-构型普瑞巴林。本发明提供的技术方法操作简单，拆分效率高，拆分剂和拆分溶剂易于回收套用，环境污染小，适合工业化生产。
1.一种S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于：步骤（1）成盐，对甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸为拆分剂，在含有水的醇溶液中与普瑞巴林消旋体成盐，析出对甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸与S-构型普瑞巴林盐复合物；步骤（2）解聚，将得到的对甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸与S-构型普瑞巴林盐复合物悬浮于水中，调节pH解聚，获得光学纯的S-构型普瑞巴林。
2.根据权利要求1所述的一种S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于：步骤（1）成盐过程中，使用的拆分剂为对甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸；含有水的醇溶液为溶剂，所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；水与醇的体积比为2-10：98-90。
3.根据权利要求1所述的一种S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于：步骤（1）成盐过程中，普瑞巴林消旋体与拆分剂物质量比为 1：1-1.5；普瑞巴林消旋体质量与含有水的醇溶液比例为1g：10-20mL。
4.根据权利要求1所述的一种S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征是在步骤（1）成盐过程中，将拆分剂加入含有水的醇溶液中加热溶解，加入普瑞巴林消旋体；成盐过程溶解温度为室温至回流温度，成盐析晶温度为室温至40℃；析晶时间为4-20h。
5.根据权利要求1所述的一种S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于：步骤（1）成盐过程中，过滤出盐复合物，使用拆分溶剂充分搅拌打浆洗涤；盐复合物质量与拆分溶剂比例为1g：3-15mL；温度为室温至回流温度，降至0℃至40℃过滤。
6.根据权利要求1所述的一种S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于：步骤（2）解聚过程中，将S-构型普瑞巴林和苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸盐复合物或S-构型普瑞巴林和对甲苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸成盐复合物悬浮于水中，水体积为盐复合物质量的
4~12倍；加入无机酸调节pH 为 0.5-1，所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；充分搅拌，过滤，回收拆分剂，循环使用；浓缩滤液二分之一后，用碱中和至pH为6.0-7.0，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾溶液或氨水；析晶，干燥，得到S-构型普瑞巴林。
7.根据权利要求1所述的一种S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于：步骤（2）解聚过程中，将S-构型普瑞巴林和苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸盐复合物或S-构型普瑞巴林和对甲苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸成盐复合物溶于体积分数为10-50%醇溶液中，所用的醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；醇溶液体积与盐复合物质量比为4-12mL：1g；用碱调节pH为 6.0-7.0，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾溶液或氨水；降温析晶，干燥，得到S-构型普瑞巴林；滤液浓缩回收醇，用无机酸调节pH 至1-2，所用的酸为盐酸、硫酸或磷酸；充分搅拌，过滤，回收拆分剂，循环使用。
8.根据权利要求1所述的一种S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于：步骤（1）成盐过程中，过滤出盐复合物的母液，回收醇后，加入水，用无机酸调节pH至1-2，所用的酸为盐酸、硫酸或磷酸；充分搅拌、过滤，回收拆分剂，循环使用。
9.根据权利要求1所述的一种S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征是在步骤（1）成盐过程中，洗涤滤液直接用于下次拆分过程中步骤（1）的成盐过程。
一种S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及化合物制备技术领域，特别是涉及S-构型普瑞巴林拆分工艺技术领域，具体地说是关于S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法。
[0002] 发明背景
[0003] 普瑞巴林（Pregbalin）化学名称为（S）-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pfizer公司研发的一种新型γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂。2004年首次经欧盟批准以商品名Lyrica上市，用于治疗成年患者的部分癫痫发作。2006年在美国上市，增加了新的适应症，用于治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2009年又获准用于治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疱疹神经疼痛，目前在临床上得到广泛应用，成为全球畅销药之一。
[0004] 普瑞巴林分子中含有一个手性碳原子，存在对映异构体，其中，S-构型生物活性强于R-构型，临床应用的为S-构型普瑞巴林。
[0005] 文献报道了S-构型普瑞巴林多种制备方法。陈永生等在有机化学2011年第31卷第10期：“普瑞巴林的合成研究进展”中，综述了S-普瑞巴林的制备方法。
[0006] 从手性源化合物出发或采用不对称诱导的方法制备S-普瑞巴林的方法，均存在合成路线长、反应条件苛刻、所需原料昂贵和生产成本高等不足，不能用于工业化生产。
[0007] 实际生产中均采用首先合成对映异构体，再经过拆分获得S-普瑞巴林。代表性的合成路线如下：（1）Huckabee等在WO 9638405中报道了以腈乙酸乙酯和异戊醛通过Knovenagel缩合，再与丙二酸二乙酯发生Michael加成，水解脱羧得到3-异丁基戊二酸。经环合、氨解，得到3-氨甲酰基-5-甲基己酸消旋体。用α-苯乙胺拆分后，经Hoffmann重排，得到S-构型的普瑞巴林。陈敖等在中国医药工业杂志，2004，35，195中报道将3-氨甲酰基-5-甲基己酸消旋体Hoffmann重排得到消旋普瑞巴林，采用S-（+）-扁桃酸拆分，得到S-普瑞巴林。（2）Grote等在WO 9640617中报道了异戊醛和丙二酸二乙酯缩合，与氰化钾加成，水解脱羧，得到3-腈基-5-甲基己酸乙酯，氢化还原，得到普瑞巴林消旋体，采用S-（+）-扁桃酸拆分，得到S-普瑞巴林。（3）Wang等在CN 101362696，2009中报道了异戊醛与硝基甲烷缩合，再与丙二酸二乙酯加成，经催化氢化制备4-异丁基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯，酸性水解得到普瑞巴林消旋体，用S-（+）-扁桃酸拆分，得到S-普瑞巴林。
[0008] 文献报道的直接对普瑞巴林消旋体进行化学拆分制备S-普瑞巴林方法如下：WO2009/082861 A1报道用L-谷氨酸的芳酰基、或芳磺酰基化物进行拆分；WO 2009/122215 A1报道用L-构型酒石酸作为拆分剂拆分普瑞巴林消旋体；WO 2009/044409 报道使用二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸为拆分剂对普瑞巴林消旋体进行化学拆分。
[0009] 在已知的普瑞巴林的化学拆分方法中，使用S-(+)-扁桃酸和L-酒石酸进行拆分时，析晶困难，拆分剂水溶性大，难于回收，循环利用率低，造成生产过程繁琐，成本高。使用二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸拆分时，酯健稳定性差，另外制备困难。使用芳酰基-L-谷氨酸或芳磺酰基L-谷氨酸拆分普瑞巴林时，拆分效率低，需要二次拆分，操作过程复杂。
[0010] 寻找结构稳定、易于回收再用、拆分效率高的普瑞巴林消旋体拆分剂，简化普瑞巴林拆分过程是生产S-普瑞巴林的关键因素，对S-普瑞巴林质量和生产成本具有重要影响。
[0011] 发明内容：
[0012] 本发明主要目的是针对现有R/S-普瑞巴林消旋体进行拆分获得S-普瑞巴林方法存在的问题和不足，提供一种新的化学拆分方法。
[0013] 在探索普瑞巴林的拆分过程中，我们意外发现苯磺酰基-D-苯甘酸和对甲苯磺酰基-D-苯甘酸可以对普瑞巴林消旋体进行有效拆分。拆分效率高、光学纯度高，拆分剂易于回收套用。尤其是使用甲苯磺酰基-D-苯甘酸拆分普瑞巴林消旋体时，不需二次拆分，操作简单。苯磺酰基-D-苯甘酸和对甲苯磺酰基-D-苯甘酸可以方便地通过D-苯甘酸与苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应制备。该方法具备操作简单、拆分效率高、拆分剂易于回收再用的特点；生产成本低，可获得高纯度S-普瑞巴林，适合于大规模生产。
[0014] 本发明采用的技术方案通过以下步骤实现上述目的。
[0015] （1）、成盐：以苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或对苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸为拆分剂，对普瑞巴林消旋体进行拆分；拆分溶剂为含有适量水的醇溶液。S-普瑞巴林与苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或对苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸成盐析出；用拆分溶剂对其进行充分洗涤，得到S-普瑞巴林和苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸盐复合物或S-普瑞巴林和对苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸盐复合物。
[0016] （2）、解聚：将S-普瑞巴林和苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸盐复合物或S-普瑞巴林和对苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸盐复合物悬浮于水，加入无机酸调节pH值，充分搅拌。过滤，回收拆分剂，循环使用。滤液用碱中和，析晶，干燥，得到S-普瑞巴林。也可以将S-普瑞巴林和苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸盐复合物或S-普瑞巴林和对苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸盐复合物溶于醇溶液中，用碱调节pH值，直接析出S-普瑞巴林。滤液酸析，回收拆分剂。反应方程式见下式。
[0017]
[0018] ～在步骤（1）成盐过程中，普瑞巴林消旋体可用多种已知方法获得；苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或对苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸通过苯磺酰氯或对苯磺酰氯在水中与D-苯甘氨酸发生磺酰胺化反应制备。拆分溶剂为含水的醇溶液，所使用的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，优选异丙醇；水和醇体积比为2-10：98～90，优选3：97～5：95。普瑞巴林消旋体质量与拆分溶剂体积比为1g：10～20mL，优选1g：14～16mL。成盐过程溶解温度为室温至回流温度，优选40～50℃，成盐析晶温度为室温至40℃，优选室温至30～35℃。过滤出盐复合物，用拆分溶剂洗涤。
[0019] 在步骤（2）解聚过程中，所获得的S-普瑞巴林与苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或对苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸的盐复合物悬浮于水中，所用的液体体积为盐复合物质量的5-15倍，优选6～8倍；用酸调节pH为0.5～1，所用的酸可以为盐酸、硫酸或磷酸，优选盐酸。充分搅拌，抽滤，水洗，回收拆分剂苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或对苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸。
搅拌解聚过程的温度为室温至60℃，优选室温至50℃。滤液用碱液调节pH为6-7，减压浓缩部分水，降温0-5℃，保温析晶，过滤，用冷水洗涤，得到S-普瑞巴林。也可以将S-普瑞巴林与苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或对苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸的盐复合物溶于10-50%醇水溶液中，所用的醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选甲醇或乙醇。用碱调节pH为6-7，直接析出S-普瑞巴林。浓缩滤液、酸析，回收拆分剂。
[0020] 在步骤（1）成盐形成复合物的过程中，过滤出盐复合物的滤液，经浓缩回收醇后，加入水分散，用酸调节pH为1-2，析晶，过滤，水洗，回收拆分剂苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或对苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸再利用。盐复合物洗涤液直接套用下次成盐过程。
[0021] 与文献报道的已知拆分方法不同，通过本发明的方法拆分普瑞巴林消旋体获得S-普瑞巴林过程：操作简单，拆分效率高，拆分剂和拆分溶液易于回收套用。整个拆分过程收率高、成本低、环境污染小，具有较好的工业应用前景。
[0022] 为了更好地理解本发明的技术内容和本质，通过具体实施例进一步说明本发明的操作过程。应该指出的是具体实施例并不是限定本发明范围，本领域技术人员对本发明所做的改动或修改而不违背本发明的本质，仍在本发明范围内。
[0023] 实施例1：
[0024] （1）、成盐过程
[0025] 在50mL洁净三口瓶中，加入5.50g对甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸和体积比3%的异丙醇溶液40mL，加热溶解；加入2.40g普瑞巴林消旋体，保温慢速搅拌0.5h，自然降温30～35℃，析晶4h。抽滤，将得到固体转移至体积比3%的异丙醇溶液15mL中，50℃保温搅拌1h，降温至30℃，析晶1h，抽滤，干燥，得到3.0g S-普瑞巴林与对甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸盐复合物。
[0026] （2）、解聚过程
[0027] 将上述盐复合物3.0g悬浮于15mL去离子水中，用10%盐酸调节pH = 0.5-1，室温搅拌3h，过滤，用4mL水洗涤，烘干，回收拆分剂对甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸2.0g。用20%氢氧化钠调节pH = 6～6.5。减压浓缩出8mL水，降温0～5℃，保温析晶4h，过滤，用
2mL冷水洗涤，减压干燥，得到白色S-普瑞巴林0.8g。熔点：183-186℃，收率33.3%，ee =
98.90%。
[0028] 实施例2:
[0029] （1）、成盐过程
[0030] 在100mL洁净三口瓶中，加入5.0g苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸和体积比3%的异丙醇溶液40mL，加热溶解；加入2.40g普瑞巴林消旋体，保温慢速搅拌0.5h，自然降温30～35℃，析晶6h。抽滤，将得到固体转移至体积比3%的异丙醇溶液30mL中，50℃保温搅拌2h，降温至30℃，析晶3h，抽滤，干燥，得到2.80g S-普瑞巴林与苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸盐复合物。
[0031] （2）、解聚过程
[0032] 将上述盐复合物2.80g悬浮于15mL去离子水中，用10%盐酸调节pH = 0.5-1，室温搅拌3h，过滤，用5mL水洗涤，烘干，回收拆分剂苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸1.8g。用10%氢氧化钠调节pH = 6～6.5。减压浓缩出8mL水，降温0～5℃，保温析晶4h，过滤，用2mL冷水洗涤，减压干燥，得到白色S-普瑞巴林0.86g。熔点：183-185℃，收率35.8%，ee = 94.60%。
[0033] 实施例3：
[0034] （1）、成盐过程
[0035] 在50mL洁净三口瓶中，加入5.50g对甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸和体积比3%的异丙醇溶液45mL，加热溶解；加入2.40g普瑞巴林消旋体，保温慢速搅拌0.5h，自然降温30～35℃，析晶6h。抽滤，将得到固体转移至体积比3%的异丙醇溶液15mL中，50℃保温搅拌2h，降温至30℃，析晶2h，抽滤，干燥，得到3.10g S-普瑞巴林与对甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸盐复合物。
[0036] （2）、解聚过程
[0037] 将上述盐复合物3.10g溶解于体积比50%甲醇溶液20mL中，用氨水调节pH =6.5-7，室温搅拌3h，降温至0℃，保温过夜，过滤，用2mL冷水洗涤，烘干，得到白色S-普瑞巴林0.7g。熔点：183-186℃，收率29.2%，ee = 98.60%。
[0038] 滤液浓缩出甲醇，用10%盐酸调节pH = 1～2。降温0～5℃，保温1h，过滤回收拆分剂对甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸2.15g。
[0039] 实施例4:
[0040] （1）、成盐过程
[0041] 在250mL洁净三口瓶中，加入23.0g对甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸和体积比3%的异丙醇溶液160mL，加热溶解；加入10.0g普瑞巴林消旋体，保温慢速搅拌0.5h，自然降温30～35℃，析晶6h,抽滤。将得到固体转移至体积比3%的异丙醇溶液100mL中，50℃保温搅拌1h，降温至30℃，析晶1h，抽滤（滤液保留用于下次拆分）、干燥，得到12.4g S-普瑞巴林与对甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸盐复合物。
[0042] （2）、解聚过程
[0043] 将上述盐复合物12.4g悬浮于80mL去离子水中，用10%盐酸调节pH = 0.5-1，室温搅拌3h，过滤，用10mL水洗涤，烘干，回收拆分剂对甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸8.0g。用20%氢氧化钠调节pH = 6～6.5。减压浓缩出40mL水，降温0～5℃，保温析晶4h，过滤，用5mL冷水洗涤2次，减压干燥，得到白色S-普瑞巴林3.95g。熔点：184-186℃，收率
39.5%，ee = 97.30%。
[0044] 实施例5:
[0045] （1）、成盐过程
[0046] 在500mL洁净三口瓶中，加入23.0g对甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸和体积比3%的异丙醇溶液100mL，补加实施例2中洗涤液90mL。加热溶解；加入10.0g普瑞巴林消旋体，保温慢速搅拌0.5h，自然降温30～35℃，析晶6h。抽滤，将得到固体转移至体积比3%的异丙醇溶液100mL中，50℃保温搅拌1h，降温至30℃，析晶1h，抽滤，干燥，得到13.6g S-普瑞
