一种甲磺酸萘莫司他的制备方法

摘要

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种甲磺酸萘莫司他的制备方法。本发明的甲磺酸萘莫司他的制备方法，包括下述的步骤：a.对胍基苯甲酸盐酸盐的合成；b.甲磺酸萘莫司他的合成。本发明的甲磺酸萘莫司他的制备方法，后处理简单易于操作，生成的产品直接析出，过滤即可得到所要的产物，同时反应生成的杂质溶解在反应溶剂中，不存在杂质难以祛除的问题。

权利要求

1.一种甲磺酸萘莫司他的制备方法，包括下述的步骤：a.对胍基苯甲酸盐酸盐的合成

将对氨基苯甲酸与浓盐酸、乙醇混合均匀，得混合液，将单氰胺水溶液在10-15℃温度下滴加到上述混合液中，25-35min滴毕，室温反应8-12h，过滤，水洗，得对胍基苯甲酸盐酸盐；

b.甲磺酸萘莫司他的合成

将对胍基苯甲酸盐酸盐、6-脒基-2-萘酚、4,5-二氰基咪唑、二氯甲烷混合，0-5℃搅拌

1小时，然后提高温度至18-22℃，保温反应8-12h，过滤，二氯甲烷洗涤，所得固体用甲磺酸调pH值为2，得到甲磺酸萘莫司他。

2.根据权利要求1所述的甲磺酸萘莫司他的制备方法，其特征在于，所述步骤a中单氰胺水溶液的质量百分比浓度为50%。

3.根据权利要求1所述的甲磺酸萘莫司他的制备方法，其特征在于，所述步骤a中氨基苯甲酸：浓盐酸：乙醇：单氰胺水溶液的比例为48:30:100:172，其比值单位为g：ml：ml：g。

4.根据权利要求1所述的甲磺酸萘莫司他的制备方法，其特征在于，所述步骤a中滴加时间为30min。

5.根据权利要求1所述的甲磺酸萘莫司他的制备方法，其特征在于，所述步骤a中反应时间为10h。

6.根据权利要求1所述的甲磺酸萘莫司他的制备方法，其特征在于，所述步骤b中对胍基苯甲酸盐酸盐：6-脒基-2-萘酚：4,5-二氰基咪唑：二氯甲烷的比例为5.9：5.9：0.05：

30，其比值单位为g：g：g：ml。

7.根据权利要求1所述的甲磺酸萘莫司他的制备方法，其特征在于，所述步骤b中反应温度为20℃。

8.根据权利要求1所述的甲磺酸萘莫司他的制备方法，其特征在于，所述步骤b中反应时间为10h。

说明书

一种甲磺酸萘莫司他的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种甲磺酸萘莫司他的制备方法。

背景技术

[0002] 甲磺酸萘莫司他英文名为Nafamostat Mesylate，CAS号82956-11-4，分子式为C19H17N5O2·(CH4O3S)2，结构式为：

[0003]

[0004] 日本烟草公司原研的用于急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性恶化，胰管造影后的急性胰腺炎、外伤性胰腺炎、手术后急性胰腺炎等症状的改善的药物，1986年日本首次上市。

[0005] 甲磺酸萘莫斯他为合成的蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、血纤维蛋白酶、纤维蛋白酶、激肽释放酶（血管舒缓素）及补体系统经典途径的C1r、C1S等胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶有很强的选择性抑制作用，对磷酯酶A2也有抑制作用，体外对与a2-巨球蛋白结合的胰蛋白酶也有抑制作用，还可抑制由胰腺炎引起的胰酶活性上升以及进入血中的酶活性，对胰蛋白酶、肠激酶及内毒素经胰管逆行注入引起的各实验性胰腺炎，均可降低其死亡率本品还有改善激肽释放酶激活引起的激肽原总量减少。

[0006] 急性胰腺炎(AP)是常见的腹部病症之一，多见于青壮年，其发病死亡率高，占30~50％。AP的病因学、发病机理和临床防治研究中尚存在许多问题未解决，目前认为AP对胰蛋白酶在病变局部无限地活化导致胰腺组织自身消化使病情恶化的重要因素。患者胰液中即使少量的蛋白酶—经被激活就成为消化作用最强的酶，同时它起着始动各种酶活化级联作用，使多种胰消化酶同时被激活相互协同对胰腺进行强大的自身消化。因此，开发抑制胰蛋白酶活性的药物尤为重要。

[0007] 现有技术中，甲磺酸萘莫司他的合成主要有两步反应，用对氨基苯甲酸和单氰胺反应制得中间体对胍基苯甲酸盐酸盐，然后再和6-脒基-2-萘酚反应制得产品，此工艺中间体及成品收率均很低，且成品提纯难度较大，二环己基碳二亚胺（DCC）很难除净，同时副反应多，不利于提纯。

发明内容

[0008] 为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种甲磺酸萘莫司他的制备方法。

[0009] 本发明是通过下述的技术方案来实现的：

[0010] 一种甲磺酸萘莫司他的制备方法，包括下述的步骤：

[0011] a.对胍基苯甲酸盐酸盐的合成

[0012] 将对氨基苯甲酸与浓盐酸、乙醇混合均匀，得混合液，将单氰胺水溶液在10-15℃温度下滴加到上述混合液中，25-35min滴毕，室温反应8-12h，过滤，水洗，得对胍基苯甲酸盐酸盐；

[0013] b.甲磺酸萘莫司他的合成

[0014] 将对胍基苯甲酸盐酸盐、6-脒基-2-萘酚、4,5-二氰基咪唑、二氯甲烷混合，0-5℃搅拌1小时，然后提高温度至18-22℃，保温反应8-12h，过滤，二氯甲烷洗涤，所得固体用甲磺酸调pH值为2，得到甲磺酸萘莫司他。

[0015] 上述的甲磺酸萘莫司他的制备方法中，所述步骤a中单氰胺水溶液的质量百分比浓度为50%。

[0016] 上述的甲磺酸萘莫司他的制备方法中，所述步骤a中氨基苯甲酸：浓盐酸：乙醇：单氰胺水溶液的比例为48:30:100:172，其比值单位为g：ml：ml：g。

[0017] 优选的，上述的甲磺酸萘莫司他的制备方法中，所述步骤a中滴加时间为30min。

[0018] 优选的，上述的甲磺酸萘莫司他的制备方法中，所述步骤a中反应时间为10h。

[0019] 上述的甲磺酸萘莫司他的制备方法中，所述步骤b中对胍基苯甲酸盐酸盐：6-脒基-2-萘酚：4,5-二氰基咪唑：二氯甲烷的比例为5.9：5.9：0.05：30，其比值单位为g：g：g：ml。

[0020] 优选的，上述的甲磺酸萘莫司他的制备方法中，所述步骤b中反应温度为20℃。

[0021] 优选的，上述的甲磺酸萘莫司他的制备方法中，所述步骤b中反应时间为10h。

[0022] 本发明的反应式为：

[0023]

[0024] 本发明的有益效果在于：本发明的甲磺酸萘莫司他的制备方法在制备中间体过程