一种稳定的晶X型阿戈美拉汀片剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种稳定的晶X型阿戈美拉汀片剂及其制备方法。它是选择一种或多种保护剂加入纯水中，搅拌，加热到35-40℃溶解至清，放冷至室温，加入晶X型阿戈美拉汀，搅拌均匀，得到含有晶X型阿戈美拉汀的保护剂备用；然后将部分药用辅料混合均匀后再加入含有晶X型阿戈美拉汀的保护剂，经湿法混合制粒和干燥后，得到含晶X型阿戈美拉汀的颗粒；最后按比例加入其余药用辅料混匀，压片。本发明公开的制备方法，能充分保证晶X型在片剂制造过程中晶型不发生变化；晶X型和有关物质的稳定性良好，完全能够满足大生产的需要。

权利要求

1.一种稳定的晶X型阿戈美拉汀片剂，它是由下述重量份数的原料制成：晶X型阿戈美拉汀 1份

纯水 0.5-10份保护剂 0.1-1份药用辅料 0.1-10份；

所述的保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种的混合物；所述的药用辅料为乳糖、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、硬脂酸镁或二氧化硅；其制备方法，按如下的步骤进行：（a）选择一种或多种保护剂加入纯水中，搅拌，加热到35-40℃溶解至清，放冷至室温，其中保护剂浓度为5-40%（w/w），加入晶X型阿戈美拉汀，搅拌均匀，得到含有晶X型阿戈美拉汀的保护剂备用；其中晶X型阿戈美拉汀原料与保护剂的重量份数比为1：0.1-1；水的加入量为晶X型阿戈美拉汀重量的0.5-4倍；

（b）将部分药用辅料混匀，然后加入含有晶X型阿戈美拉汀的保护剂，混合制粒，得到含晶X型阿戈美拉汀的颗粒；所述的部分药用辅料为乳糖、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮；

（c）按比例加入其余药用辅料混匀，压片。

2.权利要求1所述稳定的晶X型阿戈美拉汀片剂，其中所述的晶X型阿戈美拉汀原料指的是阿戈美拉汀原料中晶X型为85%以上。

3.权利要求1所述稳定的晶X型阿戈美拉汀片剂，其中所述的晶X型阿戈美拉汀原料指的是阿戈美拉汀原料中晶X型95%以上。

4.权利要求1稳定的晶X型阿戈美拉汀片剂，其中的保护剂为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30或聚乙烯吡咯烷酮k90的一种或多种的混合物。

说明书

一种稳定的晶X型阿戈美拉汀片剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种晶X型阿戈美拉汀片剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 阿戈美拉汀—褪黑激素类精神疾病类药物。褪黑素类似物阿戈美拉汀（agomelatine）,既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(5-HT2C)受体拮抗剂。动物试验与临床研究表明该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。

[0003] 首个褪黑素受体激动剂agomelatine(Valdoxan)为褪黑素类似物，它同时也是5一羟色胺2C(5-HT2C)受体拮抗剂。褪黑素与其受体MT1和MT2的亲和力Ki分别为-11 -11
8.85x10 及2.63x10 ，阿戈美拉汀与其相似，对克隆的人褪黑素受体MT1和MT2也有高度-11 -11
的亲和力(Ki分别为6.15x10 及2.68x10 )。临床研究表明，阿戈美拉汀对抑郁症患者有较好的疗效，且不良反应非常少。

[0004] 阿戈美拉汀抗抑郁的确切机制目前尚未明确。单纯的5-HT2C受体阻断剂并无抗抑郁作用。阿戈美拉汀能阻断5-HT2C受体，然而动物试验显示褪黑素也有少量的抗抑郁作用，并有研究发现应激与褪黑素分泌有关，但人体服用褪黑素并未见明显的抗抑郁作用。

[0005] 另有研究表明，阿戈美拉汀抗抑郁的机制可能与增加海马部位神经元的可塑性及神经元增生有关。以免疫染色的方法测定成年大鼠脑部神经细胞的增生、再生及死亡，结果发现，阿戈美拉汀长期(3周)给药可增加海马腹侧齿状回细胞增生及神经元再生，而这一部位与情绪反映有关。但在急性或亚急性给药时(4小时或9周)未见类似情况。继续延长给药后，整个齿状回区域均出现细胞增生及神经元再生，表明阿戈美拉汀可不同程度地增加海马的神经再生，从而产生新的颗粒细胞。

[0006] 阿戈美拉汀由Servier公司开发研制，目前已上市销售。化学结构：

[0007]

[0008] 目前已发现了阿戈美拉汀Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、X等多种晶型。阿戈美拉汀片剂为临床上常用的剂型，但在晶X型的阿戈美拉汀片剂制备过程中存在如下的难点：

[0009] （1）晶X型阿戈美拉汀原料药，对粉碎、研磨、压力、热等敏感，均有不同程度的转变为II型结晶。以下是晶X型原料粉碎、研磨、压片（10kg压力）通过DSC测定其变化（见附图1~4）。

[0010]

[0011] 结果表明：晶X型阿戈美拉汀原料在粉碎、研磨、压片的过程中晶型有明显的变化，转化为II型结晶。

[0012] （2）辅料选择面窄：像常用辅料微晶纤维素、预胶化淀粉等均不可用，主要原因在于，上述辅料能加速阿戈美拉汀晶型的转变；转化为II型。

[0013] 因此，采用常规制粒压片工艺均不能保证晶X型稳定。原料和辅料直接压片或干法制粒压片，晶型立即会发生转变；用普通湿法制粒工艺，转变更为明显。

[0014] 首先，法国瑟维尔实验室的专利申请CN200510071611.6 ，其中关于晶II型的合成工艺及药物组合物在2007年获得中国专利授权，其晶II型阿戈美拉汀得到保护。中国专利CN101781226A介绍了晶X型制备方法。通过此方法制备得到的晶X型阿戈美拉汀，在实际的片剂制备过程中晶X型极易转化成II型，进一步稳定性试验也存在转化为II型的可能（我们制备的样品片剂在加速2个月后经粉末衍射检查：原料药几乎全部转化为II型）。

[0015] 晶型的变化，一方面可能造成侵权，另一方面可能进一步带来药物在生物利用度上的不一致。因此解决晶型在片剂制备过程及保存中的稳定性是非常重要的。

发明内容

[0016] 本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供了一种新型的晶X型阿戈美拉汀片剂及其该片剂的制备方法。为实现此目的，本发明提供如下的技术方案：

[0017] 一种稳定的晶X型阿戈美拉汀片剂，其特征在于它是由晶X型阿戈美拉汀原料、保护剂、药用辅料组成；其中晶X型阿戈美拉汀原料：保护剂：药用辅料的重量份数比为1：0.1-1：0.1-10；所述的保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素一种或多种的混合物。

[0018] 本发明所述的晶X型阿戈美拉汀片剂，其中所述的晶X型阿戈美拉汀原料指的是阿戈美拉汀原料中晶X型至少为85%以上，优选95%以上。

[0019] 本发明优选所述的晶X型阿戈美拉汀片剂，它是由下述重量份数的原料组成：

[0020] 晶X型阿戈美拉汀 1份

[0021] 纯水 0.5-10份

[0022] 保护剂 0.1-1份

[0023] 药用辅料 0.1-10份；

[0024] 所述的保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素一种或多种的混合物；所述的药用辅料为乳糖、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、硬脂酸镁或二氧化硅。

[0025] 本发明进一步公开了晶X型阿戈美拉汀片剂的制备方法，按如下的步骤进行：

[0026] （a）选择一种或多种保护剂加入纯水中，搅拌，加热到35-40℃溶解至清，放冷至室温，加入晶X型阿戈美拉汀，搅拌均匀，得到含有晶X型阿戈美拉汀的保护剂备用；其中晶X型阿戈美拉汀原料与保护剂的重量份数比为1：0.1-1；水的加入量为晶X型阿戈美拉汀重量的0.5-4倍；

[0027] （b）将部分药用辅料混匀，然后加入含有晶X型阿戈美拉汀的保护剂，混合制粒，得到含晶X型阿戈美拉汀的颗粒；所述的部分药用辅料为乳糖、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮；

[0028] （c）按比例加入其余药用辅料混匀，压片；其中所述的保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素一种或多种的混合物。

[0029] 本发明所述的晶X型阿戈美拉汀原料指的是阿戈美拉汀原料中晶X型为85%以上，

[0030] 优选95%以上。

[0031] 本发明所述的保护剂为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30或聚乙烯吡咯烷酮k90的一种或多种的混合物。保护剂的浓度一般为5-40%，优选10-30%（w/w）。例如5-20%的羟丙甲基纤维素、5—20%羟丙基纤维素、5-20%聚乙烯吡咯烷酮k30或5-20%聚乙烯吡咯烷酮k90。

[0032] 本发明所述的药用辅料为乳糖、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、硬脂酸镁或二氧化硅。

[0033] 本发明主要选择纯水为溶剂，加入一种或多种保护剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素。搅拌，加热到35-40℃溶解至清，放冷至室温，加入晶X型阿戈美拉汀，搅拌均匀，得到含有晶X型阿戈美拉汀的保护剂备用；然后将部分药用辅料混匀，例如乳糖、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮，再加入含有晶X型阿戈美拉汀的保护剂，湿法混合制粒，干燥，得到含晶X型阿戈美拉汀的颗粒；最后按比例加入其余药用辅料混匀，压片。

[0034] 本发明一个优选的特例是：将晶X型阿戈美拉汀（含量85%以上）过筛备用；取羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮k90在水中搅拌溶解后（约40℃），放冷至室温，加入晶X型阿戈美拉汀搅匀，得到含有晶X型阿戈美拉汀的保护剂备用；然后将乳糖、部分（1/2）交联羧甲基纤维素钠加入湿法混合制粒机中混匀，再加入含有阿戈美拉汀的保护剂，制粒，经摇摆制粒机制粒；流化床干燥，整粒，计算收率；按比例加入其余药用辅料混匀，压片。

[0035] 本发明另一个优选的特例是：选择纯水为溶剂，将晶X型阿戈美拉汀（晶型含量99%）过筛备用；取羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30在水中搅拌溶解后（约40℃），放冷至室温，加入晶X型阿戈美拉汀搅匀，得到含有晶X型阿戈美拉汀的保护剂备用；然后将乳糖、部分（1/2）交联聚乙烯吡咯烷酮加入湿法混合制粒机中混匀，再加入含有晶X型阿戈美拉汀的保护剂，制软材，经摇摆制粒机制粒；流化床干燥，整粒，按比例加入其余辅料混匀，压片。

[0036] 本发明再一个优选的特例是：选择纯水为溶剂，将晶X型阿戈美拉汀（含量95%以上）过筛备用；取羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30在水中搅拌溶解后（约40℃），放冷至室温，加入晶X型阿戈美拉汀搅匀，得到含有晶X型阿戈美拉汀的保护剂备用；然后将乳糖、部分（1/2）交联聚乙烯吡咯烷酮加入湿法混合制粒机中混匀，再加入含有晶X型阿戈美拉汀的保护剂，制软材，经摇摆制粒机制粒；流化床干燥，整粒，按比例加入其余辅料混匀，压片。为此，本发明重点考察了如下的关键问题：

[0037] （1）溶剂选择：

[0038] 晶X型阿戈美拉汀几乎不溶于水，在甲醇、乙醇、乙腈、DMSO等中易溶，进一步带来晶型的变化。因此，选择在水中制备最佳，最佳比例加入量约为原料的0.5-4倍；

[0039] （2）药用辅料的选择：

[0040] 晶X型阿戈美拉汀对热与压力较为敏感，在高温和高压条件下不稳定。为此，本发明人考察了乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮k30、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉等辅料与晶X型阿戈美拉汀混合（1:1）；晶X型阿戈美拉汀原料同时在高温60℃、高湿RH92.5%、光照4500±500Lx照度下放置15天后,采用DSC测定其晶型变化。

[0041] 结果：预胶化淀粉对测定干扰，其中微晶纤维素有明显的晶型转变促进作用。结合上市品使用的辅料，我们选用乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、硬脂酸镁、二氧化硅等作为试验用的辅料。

[0042] （3）保护剂的选择：

[0043] 选择聚乙烯吡咯烷酮k30、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素。

[0044] 试验方法：按照以下表中处方，取保护剂适量，制成5%的溶液；作为制粒用的保护剂；晶X型阿戈美拉汀和乳糖、部分（1/2）交联聚乙烯吡咯烷酮混合，加入到（SHR-6型）快速湿法制粒机，混合制粒2min后转移到摇摆制粒机制粒（筛网833µm），经（WBF-2型）多功能流化床（进风温度45℃，沸床温度30℃）干燥，计算收率；按照处方量加入部分（1/2）交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅；采用直径为7.5mm冲压片。片剂经DSC扫描，归一法计算晶X型的纯度。

[0045] 处 方 表

[0046]

[0047] 结果如下表：

[0048]

[0049] 结果表明：聚乙烯吡咯烷酮k30、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素均有保护作用;聚乙二醇有促进晶型转化作用。

[0050] 3.1保护剂加入方法试验

[0051] 方法1：保护剂与阿戈美拉汀混合均匀后再加入乳糖。

[0052] 方法2：阿戈美拉汀与乳糖混合后再加入保护剂。

[0053] 采用聚乙烯吡咯烷酮k30（浓度为10%）为保护剂，照方法1、2制备得到片剂；测定片剂的晶X型纯度结果如下：

[0054]

[0055] 结果表明：方法1的效果更好。

[0056] 3.2保护剂用量用法试验

[0057] 试验1：选取聚乙烯吡咯烷酮k30作为保护剂，考察不同浓度的保护作用。按照上述处方，取聚乙烯吡咯烷酮k30适量，配置成5%、10%、15%、20%溶液，照上述方法制备片剂。测定片剂的晶X型纯度结果如下：

[0058]

[0059] 结果表明：随着聚乙烯吡咯烷酮k30的浓度提高，晶型的变化减少。

[0060] 试验2：选取羟丙基纤维素作为保护剂，考察不同浓度的保护作用。按照上述处方，取羟丙基纤维素适量，配置成5%、10%、15%、20%溶液，照上述方法制备片剂。测定片剂的晶X型纯度结果如下：

[0061]

[0062] 结果表明：随着羟丙基纤维素的浓度提高，晶型的变化减少。

[0063] 试验3：选取羟丙甲基纤维素作为保护剂，考察不同浓度的保护作用。按照上述处方，取羟丙甲基纤维素适量，配置成5%、10%、15%、20%溶液，照上述方法制备片剂。测定片剂的晶X型纯度结果如下：

[0064]

[0065] 结果表明：羟丙甲基纤维素保护作用最强，5%的浓度就能达到90%以上随着羟丙甲基纤维素的浓度提高，晶型的变化减少。

[0066] 试验4：选取聚乙烯吡咯烷酮k30、羟丙基纤维素作为保护剂，考察不同浓度的保护作用。按照上述处方，取聚乙烯吡咯烷酮k30、羟丙基纤维素适量（比例为1:1），配置成5%、10%、15%、20%溶液，照上述方法制备片剂。测定片剂的晶X型纯度结果如下：

[0067]

[0068] 结果表明：随着聚乙烯吡咯烷酮k30和羟丙基纤维素的浓度提高，晶型的变化减少。

[0069] 试验5：选取羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素作为保护剂，考察不同浓度的保护作用。按照上述处方，取羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素适量（比例为1:1），配置成5%、10%、15%、20%溶液，照上述方法制备片剂。测定片剂的晶X型纯度结果如下：

[0070]

[0071] 结果表明：随着羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素的浓度提高，晶型的变化减少。

[0072] 试验6：选取羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30作为保护剂，考察不同浓度的保护作用。按照上述处方，取羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30适量（比例为1:1），配置成5%、10%、15%、20%溶液，照上述方法制备片剂。测定片剂的晶X型纯度结果如下：

[0073]

[0074] 结果表明：随着聚乙烯吡咯烷酮k30和羟丙甲基纤维素的浓度提高，晶型的变化减少，当浓度达到15%时，晶X型阿戈美拉汀几乎没有改变。

[0075] 综上所述，采用混合保护剂效果最好，其中最优选择羟丙甲基纤维素与聚乙烯吡咯烷酮k30。其中，采用15%的浓度，较20%浓度（粘度太大）软材制备相对容易，更利于工业化大生产。

[0076] 4.体外溶出度试验：

[0077] 阿戈美拉汀（晶X型）固体制剂与上市品的体外溶出曲线对比试验：

[0078] 溶出度的测定条件：照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC，第二法），以900ml0.1M盐酸为溶剂，转速为50转/分，依法操作，经5、10、15、20、30、45分钟，分别取样10ml并及时补液，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取对照品适量，加95%乙醇溶液制成每1ml含1.25mg阿戈美拉汀的溶液，精密量取1ml置50ml量瓶中，加0.1mol/L稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

[0079] 分别取供试品溶液和对照品溶液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA）在276nm的波长处测定吸收度，外标法计算每片溶出量。

[0080] 同时计算相似因子f2值，结果如下：

[0081] 自制在水中的溶出度(%)

[0082]时间（min）1 2 3 4 5 6 均值
5 34.6 34.4 33.6 35.7 31.7 34.0 34.0
10 62.5 63.3 61.1 64.5 63.6 63.5 63.1
15 80.7 80.4 79.5 81.2 81.0 81.2 80.7
20 87.3 88.5 87.9 90.9 89.9 89.1 88.9
30 93.4 94.6 94.0 95.4 94.4 94.1 94.3
45 95.5 94.9 95.0 96.0 95.4 95.1 95.3

[0083] 自制片在0.1mol/L盐酸中的溶出度(%)

[0084]时间（min）1 2 3 4 5 6 均值
5 33.3 34.4 33.8 34.3 32.8 34.6 33.9
10 64.5 66.1 62.4 66.9 64.1 64.6 64.8
15 79.4 82.0 81.0 83.9 83.4 83.8 82.3
20 87.7 89.8 87.0 90.6 90.3 89.5 89.1
30 93.6 94.6 93.9 95.5 95.7 95.9 94.9
45 97.1 95.8 95.2 96.8 97.2 95.8 96.3

[0085] 自制片在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出度(%)

[0086]时间（min）1 2 3 4 5 6 均值
5 39.4 38.0 37.0 37.3 37.0 36.7 37.6
10 66.3 65.6 67.5 64.8 64.5 66.6 65.9
15 81.1 81.7 81.9 79.9 81.1 83.0 81.5
20 90.3 90.5 91.9 88.4 88.8 90.5 90.1
30 94.5 96.3 96.8 94.4 94.1 95.3 95.2
45 97.3 98.4 99.3 96.7 98.2 97.3 97.9

[0087] 自制片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度(%)

[0088]时间（min）1 2 3 4 5 6 均值
5 39.1 34.8 34.4 33.5 34.9 35.4 35.4
10 62.6 63.2 62.7 62.2 64.3 63.5 63.1
15 80.4 80.1 77.7 76.8 78.6 78.2 78.6
20 89.8 88.6 88.3 85.5 89.1 87.3 88.1
30 95.4 93.4 91.2 93.0 94.1 92.9 93.3
45 97.9 96.4 95.8 96.1 96.4 93.6 96.0

[0089] 自制片在0.5%SDS溶液中的溶出度(%)

[0090]时间（min） 1 2 3 4 5 6 均值
5 77.7 75.5 76.4 75.8 75.6 73.9 75.8
10 96.8 97.1 97.3 95.8 95.7 96.8 96.6
15 99.7 100.1 99.2 98.3 98.7 98.8 99.1
20 101.4 99.3 98.8 99.4 98.9 99.4 99.5
30 100.9 99.1 98.9 98.7 100.0 100.3 99.6
45 101.3 100.0 99.8 100.6 99.5 99.5 100.1

[0091] 上市品在水中的溶出度（％）

[0092]时间（min）1 2 3 4 5 6 均值
5 42.5 46.3 43.4 45.0 44.1 42.9 44.0
10 80.7 77.1 79.5 78.8 77.5 76.3 78.3
15 92.4 91.2 92.8 92.2 94.1 92.5 92.5
20 95.5 95.1 94.3 95.5 94.8 95.6 95.1
30 99.4 98.7 98.2 99.2 99.4 96.8 98.6
45 98.7 99.9 99.6 98.8 99.1 98.1 99.1

[0093] 上市品在0.1mol/L盐酸中的溶出度（％）

[0094]时间（min）1 2 3 4 5 6 均值
5 26.9 24.2 25.2 23.1 28.5 26.3 25.7
10 67.6 64.5 63.6 62.4 65.0 63.9 64.5
15 86.3 85.2 85.6 82.6 85.9 86.4 85.3
20 91.2 89.3 91.3 89.8 90.7 91.1 90.6
30 97.2 94.5 95.3 94.8 94.4 95.0 95.2
45 98.5 95.2 95.9 96.4 97.0 97.0 96.7

[0095] 上市品在p H4.5缓冲液中的溶出度（％）

[0096]时间（min） 1 2 3 4 5 6 均值
5 32.4 31.6 29.5 33.0 30.0 28.7 30.8
10 71.6 70.7 68.7 69.3 69.4 70.2 70.0
15 87.8 87.5 85.7 86.5 87.9 88.6 87.3
20 94.6 93.7 92.9 93.4 94.8 93.5 93.8
30 98.5 97.3 97.2 97.1 96.7 97.3 97.3
45 100.3 99.2 98.6 98.2 98.5 98.5 98.9

[0097] 上市品在p H6.8缓冲液中的溶出度（％）

[0098]时间（min）1 2 3 4 5 6 均值
5 37.2 34.9 36.2 35.1 34.6 35.9 35.6
10 77.0 70.4 72.8 75.2 71.2 73.6 73.4
15 88.7 88.2 87.9 87.4 89.0 88.5 88.3
20 95.0 93.3 94.8 92.2 94.3 92.1 93.6
30 96.7 96.4 96.9 96.3 97.2 95.9 96.6
45 98.7 98.1 97.8 98.4 97.8 97.4 98.0

[0099] 上市品在0.5%十二烷基硫酸钠溶液中的溶出度（％）

[0100]时间（min）1 2 3 4 5 6 均值
5 49.3 50.1 53.3 52.5 51.7 48.7 51.0
10 97.9 96.4 97.4 95.9 98.9 97.1 97.3
15 99.5 99.7 99.4 99.4 101.3 99.7 99.8
20 100.8 100.3 99.2 100.3 101.1 101.2 100.5
30 100.7 100.1 100.9 100.3 100.1 101.0 100.5
45 100.8 100.7 99.9 100.5 101.1 101.5 100.7

[0101] 自制品与上市品溶出曲线比较结果

[0102]

[0103] 结果表明，自制品上市品在以上各种介质中的f2值均大于50，说明体外溶出非常接近。

[0104] 5.稳定性考察：

[0105] 参照上述试验6：采用羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30作为保护剂，浓度为15%，按照处方工艺制备片剂。

[0106] 5.1工艺过程中稳定性

[0107] 以晶型和有关物质为评价指标，采用DSC法测定片剂的晶型纯度；有关物质的测定：采用进口药品标准，HPLC法；其结果如下：

[0108] 本发明制备的晶X型阿戈美拉汀片结果(%)

[0109]项目 有关物质（%） 晶型纯度（%）
原料 0.42 100
含原料颗粒 0.44 100
片剂 0.43 100

[0110] 结果表明：制剂过程中晶型和有关物质几乎没有变化，工艺过程良好。

[0111] 5.2影响因素试验

[0112] 我们结合本发明的制剂考察：在高温60℃、高湿RH 92.5%、高温高湿（40℃、RH75%）敞口放置30天，其结果如下：

[0113] 影响因素试验结果（%）

[0114]

[0115] 结果表明：有关物质没有增加；晶X型制剂与单纯原料相比，晶型的稳定性明显提高。

[0116] 5.3加速试验

[0117] 包装使用聚乙烯瓶，内加干燥剂。放置在RH75%，40℃条件和RH60%，30℃条件。以晶型为评价指标。结果如下：

[0118]

[0119] 结果表明：在RH75%，40℃条件下，晶型发生改变；RH60%，30℃条件下，晶型稳定，提示片剂应在阴凉处放置。

[0120] 本发明所公开的晶X型阿戈美拉汀片剂与现有技术相比所具有的显著特点在于：

[0121] （1）本发明所选用的保护剂为制剂中的常用药用辅料，例如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯比咯烷酮，其加入方法是：先将晶X型阿戈美拉汀与一定浓度的保护剂水溶液充分混合搅拌均匀，制成含有晶X型阿戈美拉汀的保护剂。然后再与其他的药用辅料混合制粒，最后制成保证晶X型不发生任何变化的阿戈美拉汀片剂。

[0122] （2）本发明所制备的晶X型阿戈美拉汀片剂能充分保证晶X型在片剂制备过程中不发生变化。

[0123] （3）本发明所公开的片剂制备工艺完全能够适应大规模工业化生产的需要。

[0124] （4）本发明所公开的片剂制备工艺中片剂的晶型和有关物质的稳定性良好。

[0125] 附图说明：

[0126] 图1 AG晶X型原料DSC图；

[0127] 图2 AG晶X型原料粉碎后DSC图；

[0128] 图3 AG晶X型原料研磨后DSC图；

[0129] 图4 AG晶X型原料压片后DSC图；

[0130] 图5 AG晶X型保护后原料压片后DSC图；

[0131] 图6 AG晶X型原料（含杂晶）DSC图；

[0132] 图7 AG晶X型（含杂晶）保护后原料压片后DSC图；

[0133] 图8.在水中溶出曲线对比；

[0134] 图9.在0.1N盐酸0.1mol/L中溶出曲线对比；

[0135] 图10 在pH4.5醋酸盐缓冲液中溶出曲线对比；

[0136] 图11.在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线对比；

[0137] 图12.在0.5%十二烷基硫酸钠中溶出曲线对比。

[0138] 具体实施方式：

[0139] 为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合实例对本发明做进一步的说明。其中阿戈美拉汀（晶X型含量为85%以上）的制备参考中国专利CN101781226A；所用其它辅料均有市售。

[0140] 实施例1 ：

[0141] 阿戈美拉汀（晶X型99%） 25g

[0142] 水 20ml

[0143] 乳糖 102g

[0144] 羟丙甲基纤维素 3g

[0145] 聚乙烯吡咯烷酮k30 3g

[0146] 交联聚乙烯吡咯烷酮 13g

[0147] 硬脂酸镁 1.3g

[0148] 硬脂酸 2.6g

[0149] 二氧化硅 0.3g

[0150] 工艺：按上述重量将晶X型阿戈美拉汀过筛备用；取羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30在水中搅拌溶解，放冷至室温，加入晶X型阿戈美拉汀搅匀；得到含晶X型阿戈美拉汀的保护剂备用；将含有晶X型阿戈美拉汀的保护剂加入到含有乳糖、部分（1/2）交联聚乙烯吡咯烷酮的混合制粒机中，湿法制粒2min后，经摇摆制粒机制粒（筛网833µm）；得到湿颗粒；经流化床干燥（进风温度45℃，沸床温度30℃），控制水分约为2%；整粒；计算收率，加入其他剩余辅料，混匀，使用直径为7.5mm冲头压片。

[0151] 实施例2

[0152] 阿戈美拉汀（晶X型90%以上） 25g

[0153] 水 30ml

[0154] 乳糖 102g

[0155] 羟丙基纤维素 4.5g

[0156] 聚乙烯吡咯烷酮k30 4.5g

[0157] 交联羧甲基纤维素钠 13g

[0158] 硬脂酸镁 1.3g

[0159] 硬脂酸 2.6g

[0160] 二氧化硅 0.3g

[0161] 工艺：按上述重量将晶X型阿戈美拉汀过筛备用；取羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30在水中搅拌溶解，放冷至室温，加入晶X型阿戈美拉汀搅匀；得到含晶X型阿戈美拉汀的保护剂备用；将含晶X型阿戈美拉汀的保护剂加入到含有乳糖、部分（1/2）交联羧甲基纤维素钠的混合制粒机中，湿法制粒2min后，经摇摆制粒机制粒（筛网833µm）；得到湿颗粒；经流化床干燥（进风温度45℃，沸床温度30℃），控制水分约为2%；整粒；计算收率，加入其他剩余辅料，混匀，使用直径为7.5mm冲头压片。

[0162] 实施例3

[0163] 阿戈美拉汀（晶X型85%以上） 25g

[0164] 水 30ml

[0165] 乳糖 102g

[0166] 羟丙甲基纤维素 4 .5g

[0167] 羟丙基纤维素 4.5g

[0168] 交联羧甲基纤维素钠 13g

[0169] 硬脂酸镁 1.3g

[0170] 硬脂酸 2.6g

[0171] 二氧化硅 0.3g

[0172] 工艺：按上述重量将晶X型阿戈美拉汀过筛备用；取羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30在水中搅拌溶解，放冷至室温，加入晶X型阿戈美拉汀搅匀；得到含晶X型阿戈美拉汀的保护剂备用；将含晶X型阿戈美拉汀的保护剂加入到含有乳糖、部分（1/2）交联羧甲基纤维素钠的混合制粒机中，湿法制粒2min后，经摇摆制粒机制粒（筛网833µm）；得到湿颗粒；经流化床干燥（进风温度45℃，沸床温度30℃），控制水分约为2%；整粒；计算收率，加入其他剩余辅料，混匀，使用直径为7.5mm冲头压片。

[0173] 实施例4

[0174] 阿戈美拉汀（晶X型90%） 25g

[0175] 水 20ml

[0176] 乳糖 99g

[0177] 羟丙甲基纤维素 9g

[0178] 交联聚乙烯吡咯烷酮 13g

[0179] 硬脂酸镁 1.3g

[0180] 硬脂酸 2.6g

[0181] 二氧化硅 0.3g

[0182] 工艺：按上述重量将晶X型阿戈美拉汀过筛备用；取羟丙甲基纤维素，在水中搅拌溶解，放冷至室温，加入晶X型阿戈美拉汀搅匀；得到含晶X型阿戈美拉汀的保护剂备用；将含晶X型阿戈美拉汀的保护剂加入到含有乳糖、部分（1/2）交联聚乙烯吡咯烷酮的混合制粒机中，湿法制粒2min后，经摇摆制粒机制粒（筛网833µm）；得到湿颗粒；经流化床干燥（进风温度45℃，沸床温度30℃），控制水分约为2%；整粒；计算收率，加入其他剩余辅料，混匀，使用直径为7.5mm冲头压片。

[0183] 实施例5

[0184] 阿戈美拉汀（晶X型95%） 25g

[0185] 水 20ml

[0186] 乳糖 99g

[0187] 聚乙烯吡咯烷酮k90 9g

[0188] 交联羧甲基纤维素钠 13g

[0189] 硬脂酸镁 1.3g

[0190] 硬脂酸 2.6g

[0191] 二氧化硅 0.3g

[0192] 工艺：按上述重量将晶X型阿戈美拉汀过筛备用；取聚乙烯吡咯烷酮k90在水中搅拌溶解，放冷至室温，加入晶X型阿戈美拉汀搅匀；得到含晶X型阿戈美拉汀的保护剂备用；将含晶X型阿戈美拉汀的保护剂加入到含有乳糖、部分（1/2）交联羧甲基纤维素钠的混合制粒机中，湿法制粒2min后，经摇摆制粒机制粒（筛网833µm）；得到湿颗粒；经流化床干燥（进风温度45℃，沸床温度30℃），控制水分约为2%；整粒；计算收率，加入其他剩余辅料，混匀，使用直径为7.5mm冲头压片。

[0193] 实施例6

[0194] 阿戈美拉汀（晶X型99%） 25g

[0195] 水 20ml

[0196] 乳糖 99g

[0197] 羟丙基纤维素 9g

[0198] 交联聚乙烯吡咯烷酮 12g

[0199] 硬脂酸镁 1.3g

[0200] 硬脂酸 2.6g

[0201] 二氧化硅 0.3g

[0202] 工艺：按上述重量将晶X型阿戈美拉汀过筛备用；取羟丙基纤维素在水中搅拌溶解，放冷至室温，加入晶X型阿戈美拉汀搅匀；得到含晶X型阿戈美拉汀的保护剂备用；将含晶X型阿戈美拉汀的保护剂加入到含有乳糖、部分（1/2）交联聚乙烯吡咯烷酮的混合制粒机中，湿法制粒2min后，经摇摆制粒机制粒（筛网833µm）；得到湿颗粒；经流化床干燥（进风温度45℃，沸床温度30℃），控制水分约为2%；整粒；计算收率，加入其他剩余辅料，混匀，使用直径为7.5mm冲头压片。

[0203] 实施例7

[0204] 阿戈美拉汀（晶X型85%以上） 25g

[0205] 水 20ml

[0206] 乳糖 99g

[0207] 羟丙甲基纤维素 3g

[0208] 羟丙基纤维素 3g

[0209] 聚乙烯吡咯烷酮K30 3g

[0210] 交联聚乙烯吡咯烷酮 12g

[0211] 硬脂酸镁 1.3g

[0212] 硬脂酸 2.6g

[0213] 二氧化硅 0.3g

[0214] 工艺：按上述重量将晶X型阿戈美拉汀过筛备用；取羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30在水中搅拌溶解，放冷至室温，加入晶X型阿戈美拉汀搅匀；得到含晶X型阿戈美拉汀的保护剂备用；将含晶X型阿戈美拉汀的保护剂加入到含有乳糖、部分（1/2）交联聚乙烯吡咯烷酮的混合制粒机中，湿法制粒2min后，经摇摆制粒机制粒（筛网833µm）；得到湿颗粒；经流化床干燥（进风温度45℃，沸床温度30℃），控制水分约为2%；整粒；计算收率，加入其他剩余辅料，混匀，使用直径为7.5mm冲头压片。