用于治疗癫痫的鼻用粉雾剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种用于治疗癫痫的鼻用粉雾剂及其制备方法。该鼻用粉雾剂由符合鼻腔给药的α-细辛脑微粉组成，所述微粉的粒径大于5μm，而不超过200μm，优选为10~100μm；其制备方法包括：将α-细辛脑原料经气流粉碎形成符合鼻腔给药的α-细辛脑微粉。本发明通过将α-细辛脑制成符合鼻用粉雾剂要求的微粉，与口服制剂相比，在用于治疗癫痫的同时，明显提高了其生物利用度，与注射剂相比，因该粉雾剂不含任何辅料，减少了引起的过敏反应以及注射给药给患者带来的痛苦，以及降低了其在肝组织中的分布，减少了肝的毒副作用，同时减少了给药剂量。

权利要求

1.一种用于治疗癫痫的鼻用粉雾剂，其特征在于，它由符合鼻腔给药的α-细辛脑微粉组成，所述微粉的粒径大于10μm，但不超过100μm。

2.一种如权利要求1所述的用于治疗癫痫的鼻用粉雾剂的制备方法，其特征在于，包括：将α-细辛脑原料经0.8MPa的气流粉碎形成符合鼻腔给药的α-细辛脑微粉，所述微粉的粒径大于10μm，但不超过100μm。

说明书

用于治疗癫痫的鼻用粉雾剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用于治疗癫痫的药物，尤其涉及一种用于治疗癫痫的鼻用粉雾剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 癫痫是神经系统常见的慢性疾病，治疗复杂且疗程长，目前临床上的抗癫痫药物多为化学药，但这些药物仅能控制症状而难以根治癫痫，长期服用还可能出现众多的副作用。根据古代文献及现代医学验证，许多中药对癫痫有确切疗效，而且安全性好。

[0003] α-细辛脑(α-asarone)又称α-细辛醚，是由中药石菖蒲(Acorus gramineus)中提取、分离、精制而成，其化学结构为2，4，5-三甲基-1-丙烯基苯。研究发现，α-细辛脑抗癫痫的作用机制主要是作用于GABA能系统，维持大脑中兴奋/抑制系统的平衡，并通过调节细胞内外的离子转运，减少脂质过氧化反应，发挥其神经保护作用，从而减少癫痫的发作。

[0004] 目前，国内上市的细辛脑制剂主要有片剂、胶囊剂和注射液。片剂及胶囊剂通过口服给药后其绝对生物利用度均小于10％。由于α-细辛脑极差的水溶性，市售的注射液均添加了Tween-80及丙二醇，Tween-80及丙二醇是导致α-细辛脑注射液引起过敏性反应及过敏性休克的最直接的原因。目前还有将α-细辛脑制成干粉吸入剂(中山大学，201210093309.0)及雾化吸入剂通过肺部吸入给药方式用于治疗疾病的研究，该吸入给药方式具有起效快，使用方便，提高肺部沉积率等优点，这更有利于哮喘、慢性阻塞性肺炎等肺部疾病的治疗。陈伟等(陈伟，细辛脑亚微乳及其鼻腔喷雾系统的研究，中国医学科学院&中国协和医科大学药物研究所，硕士论文，2006)将α-细辛脑制成水包油(O/W)亚微乳来提高α-细辛脑的溶解度和载药量，亚微乳鼻腔给药以肺部分布最高，肝和脑较低。潘艳等(潘艳，细辛脑鼻腔给药脑内释药的可行性研究，广州中医药大学，硕士论文，2010)以羟丙基-β-环糊精包合细辛脑研究了细辛脑鼻腔给药脑内释药的可行性。但两种制剂均以液体形式给药，具有溶液(混悬液)不稳定性及易被鼻纤毛清除，药物在鼻腔滞留时间短等缺点，进而导致其生物利用度低，并存在引起过敏反应的风险。

发明内容

[0005] 本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术的缺点，提供一种用于治疗癫痫的鼻用粉雾剂及其制备方法。

[0006] 为了解决以上技术问题，本发明提供一种用于治疗癫痫的鼻用粉雾剂，其由符合鼻腔给药的α-细辛脑微粉组成，所述微粉的粒径大于5μm，但不超过200μm。

[0007] 本发明进一步限定的技术方案是：所述微粉的粒径主要分布于10～100μm的范围内。

[0008] 本发明还提供了一种用于治疗癫痫的鼻用粉雾剂的制备方法，包括：将α-细辛脑原料经0.8Mpa的气流粉碎形成符合鼻腔给药的α-细辛脑微粉。

[0009] 进一步的，前述气流粉碎的操作可利用气流粉碎机等设备实现。

[0010] 本发明的有益效果是：通过将α-细辛脑通过气流粉碎的方式制备成符合鼻用粉雾剂要求的微粉，与口服制剂相比，在用于治疗癫痫的同时，明显提高了其生物利用度，与注射剂相比，因该微粉不含任何辅料，减少了引起的过敏反应以及注射给药给患者带来的痛苦，以及降低了其在肝组织中的分布，减少了肝的毒副作用。特别是由于该微粉为不含任何辅料的干粉，还能够降低由于辅料原因导致鼻黏膜刺激的可能性，延长了药物在鼻腔或嗅球的滞留时间，增加了药物进入脑组织的含量，同时还减少了给药剂量，这对于癫痫类脑部疾病具有特殊的意义。

附图说明

[0011] 图1a-图1b为本发明一实施例中气流粉碎后α-细辛脑的SEM图；

[0012] 图2为本发明一实施例中气流粉碎后α-细辛脑的粒径分布图；

[0013] 图3为本发明一实施例中大鼠经鼻腔(i.n.)、灌胃(i.g.)及静注(i.v.)后α-细辛脑药代动力学曲线；

[0014] 图4a-4f为本发明一实施例中大鼠经鼻腔(i.n.)、灌胃(i.g.)及静注(i.v.)α-细辛脑后在5、15、30、60、90、180min于脑组织不同部位的分布统计图；

[0015] 图5为本发明一实施例中大鼠经鼻腔(i.n.)、灌胃(i.g.)及静注(i.v.)后α-细辛脑在肝组织的分布统计图。

具体实施方式

[0016] 本发明的一个方面提供了一种用于治疗癫痫的鼻用粉雾剂，其由符合鼻腔给药的α-细辛脑微粉组成。

[0017] 其中，本发明的粉雾剂为鼻用制剂，其粒径大于5μm，但不超过200μm，尤其优选在10～100μm，进一步优选大于10μm，而不超过100μm，其能在具有治疗意义的鼻腔鼻甲骨区沉积，并具有良好流动性，且易于为鼻粘膜等吸收。而若粉末粒径过小(低于5μm)，则易于进入肺部，若过大(大于200μm)，则又较难稳定吸附在鼻粘膜等组织上。

[0018] 本发明的另一个方面还提供了一种用于治疗癫痫的鼻用粉雾剂的制备方法，包括：将α-细辛脑原料经气流粉碎形成符合鼻腔给药的α-细辛脑微粉。

[0019] 为使所获α-细辛脑微粉的粒径能尽可能的分布于前述优选粒径范围内，可将前述气流粉碎的压力控制于0.8Mpa左右。

[0020] 本发明的鼻用粉雾剂的有效剂量为90～270mg/天。

[0021] 以下结合附图及一实施例对本发明的技术方案作更为具体的说明。

[0022] 实施例1 本实施例系将α-细辛脑原料与粉碎压力为0.8Mpa气流粉碎机接触粉碎，参阅图1a-1b及图2可以看到，所获α-细辛脑微粉的粒径大部分在10～100μm，适于应用为鼻用粉雾剂(如下简称“干粉”)。

[0023] 进一步的，在本实施例中，还进行了如下实验，以确定该鼻用粉雾剂的生物利用度及其在脑及肝组织的含量等。

[0024] 1.α-细辛脑药代动力学实验：

[0025] 根据该鼻用粉雾剂的有效剂量换算，则大鼠的给药量应为1.6～4.8mg/天。

[0026] α-细辛脑灌胃混悬液的制备：将适量α-细辛脑混悬于0.5％CMC-Na的溶液中，制备成2mg/mL的α-细辛脑混悬液，α-细辛脑静脉注射液为市售产品(厂家：湖南五洲通药业有限责任公司)，规格为8mg/2mL。鼻腔给药的粉雾剂为上述气流粉碎的干粉。18只大鼠平均分成三组，每组6只，分别通过灌胃、静注及鼻腔给于α-细辛脑。静脉注射(简称“静注”)及鼻腔给药的给药剂量为10mg/kg，由于口服生物利用度较低，所以灌胃的给药剂量选用40mg/kg。静注及鼻腔给药后分别于1、3、5、10、15、30、45、60、90、120、180min眼眶取血0.5mL至已加入肝素钠的离心管中，灌胃给药后分别于5、10、15、30、45、60、90、120、180min眼眶取血0.5mL至已加入肝素钠的离心管中，4000r/min离心5min，取血浆，HPLC检测。

[0027] 参阅图3为大鼠经鼻腔(i.n.)、灌胃(i.g.)及静注(i.v.)后α-细辛脑药代动力学曲线。

[0028] 再请参阅表1为大鼠经鼻腔(i.n.)、灌胃(i.g.)及静注(i.v.)后α-细辛脑药代动力学参数。

[0029] 静注给药的生物利用度为100％，则鼻腔给药及灌胃给药的生物利用度以公式(1)来计算：

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[0031] 表1 大鼠经鼻腔(i.n.)、灌胃(i.g.)及静注(i.v.)后α-细辛脑药代动力学参数及生物利用度

[0032]

[0033] 由表1可以看到，灌胃给药的生物利用度为18.89％，鼻腔给药的生物利用度为81.37％，很显然，本发明的鼻用粉雾剂与口服制剂相比，显著提高了α-细辛脑生物利用度。其中，本实验中的口服生物利用度也比相关文献报道的高，推测原因为CMC-Na增加了α-细辛脑分散度，从而增加了药物的吸收。

[0034] 2.α-细辛脑脑组织及肝组织分布实验：

[0035] 72只大鼠平均分成三组，每组24只，给药方式同上，每组分别于5，15，30，60，90，180min处死四只大鼠，取脑及肝脏，将大鼠脑组织分为嗅球、小脑、下丘脑、纹状体、海马、前质及髓质7个部位，HPLC检测α-细辛脑在脑部不同部位的含量，其结果可参阅图4a-4f及表2。

[0036] 根据图4a-4f大鼠经鼻腔(i.n.)、灌胃(i.g.)及静注(i.v.)后α-细辛脑药在5、15、30、60、90、180min脑组织不同部位的分布统计，可以发现：与注射剂相比，除了5min鼻腔给药脑组织不同部位α-细辛脑比静注低以外，其余时间点均相当或更高；由于鼻腔给药的特殊途径可增加药物与嗅球部位的接触以及固体粉末增加了药物在鼻腔的滞留时间，鼻腔给药嗅球部位α-细辛脑的含量均高于静注及灌胃给药，对三种给药途径药物的嗅球部位的浓度进行student t检验，数据统计分析结果显示，鼻腔给药在15、30、60、90、
180min与静注及灌胃给药具有统计学差异(p＜0.05)。药物脑靶向指数根据公式2计算，由公式2可以推断出药物嗅球靶向指数公式3。表2为大鼠经鼻腔(i.n.)、灌胃(i.g.)及静注(i.v.)后α-细辛脑在嗅球部位的药代动力学参数及药物嗅球靶向指数。

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[0039] 由表2可以看到，鼻腔给药嗅球部位的AUC(0～180)为278.20±62.67μg/g*min，均大于静注(135.40±9.00μg/g*min)及灌胃(95.24±12.86μg/g*min)的AUC(0～180)。静注、鼻腔、灌胃三种给药途径的药物嗅球靶向指数分别为1.47、3.75及1.38，这表明，鼻腔给药后，一部分药物通过鼻粘膜吸收进入血液循环后通过血脑屏障进入脑组织，另一部分药物则直接通过嗅球通路避开血脑屏障进入脑组织，所以，较低的血药浓度也能使药物在脑组织达到较高的浓度，这对于脑部疾病的治疗具有特殊意义。

[0040] 表2 大鼠经鼻腔(i.n.)、灌胃(i.g.)及静注(i.v.)后α-细辛脑在嗅球部位的药代动力学参数及药物嗅球靶向指数

[0041]

[0042] HPLC检测静注、灌胃及鼻腔给药后α-细辛脑在肝中的含量，其结果可参阅图5。由图5可以发现，5min时，静注给药的肝组织的α-细辛脑浓度大于4μg/g，而此时鼻腔给药肝组织的α-细辛脑浓度则小于1μg/g，且具有统计学差异。灌胃给药后肝组织中药物的含量则远高于静注与鼻腔给药，分析原因为以下两点：

[0043] 一、给药剂量的不同，在预实验中，α-细辛脑混悬液灌胃分别给予10mg/kg及20mg/kg的量，由于口服α-细辛脑较低的生物利用度，仅有1个或少于5个的时间点才能检测到α-细辛脑，所以最终选择了40mg/kg作为灌胃剂量；

[0044] 二、口服α-细辛脑较低的生物利用度归结于肝脏的首过效应。

[0045] 所以，鼻用粉雾剂可以降低药物在肝中的蓄积及避免肝脏的首过效应。

[0046] 此外，因该鼻用粉雾剂不含任何辅料，与别的鼻用剂型相比，减少了引起过敏反应的可能性，减少了给药剂量。

[0047] 除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。