a-氟代丙酰乙酸酯的制备方法

摘要

本发明涉及一种制备a-氟代丙酰乙酸酯的方法，包括：1）使丙酰乙酸酯与磺酰氯反应，生成a-氯代丙酰乙酸酯；2）在聚乙二醇和极性非质子溶剂存在下，用氟化剂置换a-氯代丙酰乙酸酯中的氯，得到a-氟代丙酰乙酸酯。优选的氟化剂为氟化钾或者氟化钠，可以使用的聚乙二醇为聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000，其中，最优选聚乙二醇800。本发明的方法使得生产过程安全、反应条件温和，同时产物收率也有提高。

权利要求

1.一种合成a-氟代丙酰乙酸酯的方法，包括：

1)使丙酰乙酸酯与磺酰氯反应，生成a-氯代丙酰乙酸酯；

2)在聚乙二醇和极性非质子溶剂存在下，用氟化剂置换a-氯代丙酰乙酸酯中的氯，得到a-氟代丙酰乙酸酯,其中，所述氟化剂为氟化钾，所述聚乙二醇为聚乙二醇800，所述极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，并且，a-氯代丙酰乙酸酯与氟化钾的摩尔质量比为1:1.05。

2.权利要求1所述的方法，其中，所述a-氟代丙酰乙酸酯是甲酯或者乙酯。

说明书

a-氟代丙酰乙酸酯的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及本发明涉及一种伏立康唑中间体a-氟代丙酰乙酸酯的合成方法。

背景技术

[0002] 伏立康唑是氟康唑衍生物，是一种新型的第二代三唑类抗真菌药，是目前临床上治疗曲霉菌等严重真菌感染最有效的药物之一，该药具有疗效高、毒副作用小、耐受性好、且具有耐药性优点。

[0003] 合成伏立康唑（化合物I）需要关键中间体6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶（化合物II），而后者的合成则需要用到a-氟代丙酰乙酸酯（化合物III）。

[0004]

[0005] 中国专利申请CN200310108345公开了一种a-氟代丙酰乙酸酯的制备方法:以2,3,3,3-四氟丙酸甲酯为原料，经过醇解，皂化，缩合等多步反应得到a-氟代丙酰乙酸甲酯。该专利所报道的方法路线较长，工艺复杂，收率低，且所使用的原料2,3,3,3-四氟丙酸甲酯不易得到，酰化反应所使用的丙酰氯对设备损害大，不利于进行工业化生产。

[0006]

[0007] 中国专利申请CN200910224742公开了一种以氟代乙酸乙酯和丙酰氯为原料，经酰化反应得到a-氟丙酰乙酸乙酯的方法。该方法虽然路线简洁，但是收率低，酰化反应收率只有30%，而且丙酰氯容易分解，产生腐蚀性气体，对设备损害大，不利于进行工业化生产。该专利公开的合成路线为：

[0008]

[0009] 中国专利申请CN201010118357和Org.Lett.2001，9（13），PP2392-2394公开了另一种合成a-氟丙酰乙酸乙酯化合物的方法，以丙酰乙酸乙酯为原料，经取代反应后得到a-氟丙酰乙酸乙酯。该方法虽然原料方便易得，但反应中用到大大过量的强腐蚀性氟化氢和剧毒性单质氟，设备费用高和需要特殊的安全技术措施，生产成本高。使用单质氟进行氟取代反应会产生多氟化副产物，产品不易纯化，因此该方法亦不适合进行大规模工业化生产。

[0010]

发明内容

[0011] 本发明目的在于提供a-氟代丙酰乙酸酯制备方法，以于解决现有技术中合成α-氟代丙酰乙酸酯的方法中安全性低，设备要求高，不利于工业化生产的技术问题。

[0012] 本发明开发了一条适合工业化生产，经济，安全，高收率的制备a-氟丙酰乙酸甲酯或a-氟丙酰乙酸乙酯的方法，该方法包括：1）使丙酰乙酸酯与磺酰氯反应，生成a-氯代丙酰乙酸酯；2）在聚乙二醇和极性非质子溶剂存在下，用氟化剂置换a-氯代丙酰乙酸酯中的氯，得到a-氟代丙酰乙酸酯。

[0013] 在典型的实施方式中，a-氟代丙酰乙酸酯是甲酯或者乙酯。

[0014] 优选地，所述氟化剂为氟化钾或者氟化钠，其中更优选氟化钾。

[0015] 可以使用的聚乙二醇为聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000，其中，最优选聚乙二醇800。

[0016] 进一步地，极性非质子溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺和乙腈，其中最优选N,N-二甲基甲酰胺。

[0017] 进一步地，加热反应温度为90～160℃，加热反应时间为10～16小时，α-氯代丙酰乙酸酯与氟化钾或氟化钠摩尔质量比为1:1.0-1.5。优选为1:1.05。

[0018] 本发明以方便易得的a-氯代丙酰乙酸乙酯为原料，使用安全、价廉的氟化钾或氟化钠作为氟化剂，反应条件温和、生产过程安全，操作简单，收率高。

具体实施方式

[0019] 在本发明中，以丙酰乙酸酯为起始原料，通过两步反应，制备a-氟代丙酰乙酸酯，尤其是在第二步中，通过在极性非质子溶剂环境中以无机氟化剂进行卤素置换，降低了原料毒性，提高了生产安全性。

[0020] 在优选的具体实施方式中，无机氟化剂选用氟化钾或者氟化钠，其中优选氟化钾，可以获得较高的收率。在进一步优选的方案中，在反应体系中加入聚乙二醇，其中优选聚乙二醇600、聚乙二醇800、和聚乙二醇1000。引入少量聚乙二醇可以降低氟化剂的用量。与不使用聚乙二醇的情况相比，使用上述规格的聚乙二醇可以将氟化剂的用量降低至少30%。减少氟化剂的用量有利于减少副产物的产生。可能是过量的氟化剂在极性溶剂环境中，与自身极性不太弱的α-氯代丙酰乙酸酯发生其他反应。本发明中最优选聚乙二醇800，通过实验发现，选用聚乙二醇800可以显著提高a-氟代丙酰乙酸酯的收率。

[0021] 可以用于本发明的极性非质子溶剂包括二甲亚砜、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷酰胺，其中最优选N,N-二甲基甲酰胺。通过比较发现，使用该溶剂可以提高a-氟代丙酰乙酸酯的收率。

[0022] 在第一步中，优选使用中等极性或者弱极性的溶剂，例如甲苯、苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、氯仿、石油醚、正己烷。磺酰氯优选适当过量，通常过量5-15%。反应可以在室温下进行。反应完成后向反应液加入水，以消耗过量的磺酰氯，有机层用碱水洗涤、然后干燥、蒸除溶剂，得到α-氯代丙酰乙酸甲酯。

[0023] 第二步反应在90-160℃下进行，通常反应10-16小时。反应完毕后，冷却至室温，过滤除去无机物，滤液减压浓缩，往剩余物中加入水，用有机溶剂萃取，分出有机层，经过洗涤、干燥、蒸去溶剂，得到粗品。可以通过减压精馏得到高纯度产物。在本步骤中，氟化剂也可以适当过量。在采用聚乙二醇的情况下，通常过量不必超过10%。

[0024] 实施例1

[0025] 在2L反应瓶中，加入78.0g（0.599mol）丙酰乙酸甲酯，500ml二氯甲烷，于室温下搅拌溶解，缓慢滴加93.5g（0.693mol）磺酰氯，滴毕后于室温下搅拌2-3h，反应完后，降温至0-5℃，加入水200ml搅拌20min,水相用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，有机相依次用10%碳酸钠溶液（200ml），饱和食盐水（200ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到96gα-氯代丙酰乙酸甲酯，收率98%。

[0026] 在1L反应瓶中，依次加入90.0g（0.547mol）α-氯代丙酰乙酸甲酯，300mlDMF，35.0g（0.602mol）氟化钾，2.25g聚乙二醇600，氮气保护下搅拌，加热升温到130℃，反应
10h，反应完毕，冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物，加入200ml水搅拌15min，得到的溶液用200mlx3石油醚萃取3次，合并有机相，用200mlx2饱和食盐水洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩抽除溶剂，残余物进行减压精馏得58.66gα-氟代丙酰乙酸甲酯,淡黄色液体，85-90℃/10mmHg，收率72.4%。

[0027] 实施例2

[0028] 在2L反应瓶中，加入78.0g丙酰乙酸乙酯，500ml正己烷，于室温下搅拌溶解，缓慢滴加93.5g磺酰氯，滴毕后于室温下搅拌2-3h，反应完后，降温至0-5℃，加入水200ml搅拌20min,水相用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相依次用200ml10%碳酸钠溶液，200ml饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到94.1gα-氯代丙酰乙酸乙酯，收率97.0%。

[0029] 在1L反应瓶中，依次加入90.0g（0.541mol）a-氯代丙酰乙酸乙酯，350mlN,N-二甲基乙酰胺，34.66g(0.595mol)氟化钾，4.5g聚乙二醇600，氮气保护下搅拌，加热升温到130℃，反应10h，反应完毕，冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物，加入200ml水搅拌
15min,得到溶液用200mlx3石油醚萃取3次，合并有机相，用200mlx2饱和食盐水洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到淡黄色液体，减压精馏，得到53g a-氟代丙酰乙酸乙酯,90-95℃/10mmHg，收率65.0%。