本发明涉及一种盐酸达泊西汀晶型及其制备方法，属于药物合成技术领域。盐酸达泊西汀晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在6.82±0.2、8.90±0.2、13.69±0.2、15.03±0.2、16.04±0.2、17.78±0.2、18.82±0.2、20.61±0.2、21.65±0.2，22.26±0.2、22.66±0.2、25.23±0.2、27.61±0.2、28.89±0.2有特征峰；其DSC扫描在55-85℃之间有第一个吸热峰，第二吸热峰在150-200℃之间；提供了该晶型的制备方法。该盐酸达泊西汀晶型的外观好，温度和湿度稳定性好，熔点高，纯度高，便于长期储存。
1.一种盐酸达泊西汀晶型，其特征在于，所述的盐酸达泊西汀晶型：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在6.82±0.2、8.90±0.2、13.69±0.2、15.03±0.2、
16.04±0.2、17.78±0.2、18.82±0.2、20.61±0.2、21.65±0.2，22.26±0.2、22.66±0.2、
25.23±0.2、27.61±0.2、28.89±0.2有特征峰；所述盐酸达泊西汀晶型的DSC扫描在
55-85℃之间有第一个吸热峰，第二吸热峰在150-200℃之间；所述盐酸达泊西汀晶型的液+相-质谱LC/MS为306.3(M-HCl)，熔点为182.5-182.9℃。
2.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀晶型，其特征在于，所述盐酸达泊西汀晶型-1 -1 -1 -1用KBr压片测得的红外吸收光谱，在3434.22cm 、3045.20cm 、2929.86cm 、2889.41cm 、-1 -1 -1 -1 -1 -1
2543.88cm 、2451.96cm 、1625.31cm 、1579.55cm 、1486.56cm 、1451.51cm 、-1 -1 -1 -1 -1 -1
1434.28cm 、1393.63cm 、1269.94cm 、1238.07cm 、1160.65cm 、1100.66cm 、-1 -1 1 1 1 1
1068.83cm 、1016.14cm 、915.68cm-、795.98cm-、764.96cm-、698.40cm-处有吸收峰。
3.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀晶型，其特征在于，所述的盐酸达泊西汀
晶型的核磁共振氢谱的化学位移为HNMR(400MHz,DMSO-d)δ＝11.47(s,1H),8.0
6-8.08(m,1H),7.83-7.85(m,1H),7.66-7.68(m,2H),7.42-7.55(m,6H),7.31(t,J ＝
8.8Hz,1H),6.74(d,J＝6.8Hz,1H),4.72(d,J＝11.2Hz,1H),4.10-4.15(m,1H),3.68-3.74(m,1H),2.58-2.98(m,6H),2.50-2.52(m,2H)。
4.权利要求1-3中任一权利要求所述的盐酸达泊西汀晶型的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：将达泊西汀溶于良溶剂中，加入浓盐酸，搅拌后静置，分出悬浮在良溶剂层和水层之间的一层，浓缩，以打浆溶剂打浆后抽滤收集晶体，干燥，得盐酸达泊西汀晶型；所述的良溶剂为甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的盐酸达泊西汀晶型的合成方法，其特征在于，所述的打浆溶剂为含3-6个碳原子的烷基醇。
6.权利要求1-3中任一权利要求所述的盐酸达泊西汀晶型的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：将达泊西汀溶于良溶剂中形成反应液，在冰盐浴中边搅拌边向反应液中通入干燥的氯化氢气体至无固体析出，抽滤收集晶体，经干燥得盐酸达泊西汀晶型；所述的良溶剂为甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯中的一种或多种。
7.权利要求1-3中任一权利要求所述的盐酸达泊西汀晶型的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：将达泊西汀溶于良溶剂中形成反应液，在冰盐浴中边搅拌边通入干燥的氯化氢气体，通30分钟后向反应液中滴加冷的不良溶剂析晶，抽滤收集晶体，经干燥得盐酸达泊西汀晶型；所述的良溶剂为甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯中的一种或多种，所述的不良溶剂为石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、正己烷、正庚烷、环己烷、环庚烷中的一种或多种。
一种盐酸达泊西汀晶型及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种盐酸达泊西汀晶型及其制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
[0002] 盐酸达泊西汀(dapoxetine hydrochloride)，是一种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)，由美国礼来制药公司(Eli Lilly)研制，于2009年在欧洲上市，商品名为Priligy，用于治疗男性早泄(PE)。该药半衰期短、不良反应小、效果显著，是世界上第一种被批准治疗PE的经口给药的处方药，是世界上第一种用于此适应症的口服治疗药物，被Thomson Reuters2009年第一季度全球药物研发重大进展季度报告列为已经上市或正在审批的五个最具前景的药物之一。
[0003] 盐酸达泊西汀，化学名称：(S)-(+)-(N,N-二甲胺基)-3-(萘基-1-氧基)-1-苯基丙烷盐酸盐，CAS：119356-77-3，化学结构式如下：
[0004]
[0005] 目前，现有技术中有关盐酸达泊西汀晶型及其制备方法的文献有很多，如中国专利申请文件（公开号：CN103130661A）公开了一种盐酸达泊西汀的晶型和一种无定形态盐酸达泊西汀及它们的制备方法。又如公开号分别为CN103130658A和CN103130660A的中国专利申请文件，它们分别公开了盐酸达泊西汀晶型A和盐酸达泊西汀晶型B及制备方法。又如公开号分别为CN103130659A和CN103130660A的中国专利申请文件，它们分别公开了包括磷酸、苯甲酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸一类达泊西汀的酸式盐的晶体及制备方法，和龙胆酸、乳清酸、环拉酸、或者乙酰水杨酸的达泊西汀的酸式盐及制备方法。
[0006] 上述几种制备方法虽然最终都合成了盐酸达泊西汀晶型，但合成得到的盐酸达泊西汀晶型纯度不高，晶型稳定性一般，而这些可能会影响最终产品的药效。
发明内容
[0007] 本发明针对现有技术中存在的上述问题，在对盐酸达泊西汀的晶型进行大量的系统实验研究中意外发现一种盐酸达泊西汀的晶型，而现有技术中没有关于这种晶型的研究报道。为此本发明提供一种稳定性好，纯度高，制备方法简单，适合工业化大规模生产的盐酸达泊西汀晶型。
[0008] 本发明提供的盐酸达泊西汀晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射 在6.82±0.2、8.90±0.2、13.69±0.2、15.03±0.2、16.04±0.2、17.78±0.2、18.82±0.2、20.61±0.2、21.65±0.2，22.26±0.2、22.66±0.2、25.23±0.2、27.61±0.2、
28.89±0.2有特征峰。
[0009] 本发明所述的盐酸达泊西汀晶型的X-射线粉末衍射测试是在环境温度及环境湿度下测定完成的。“环境温度”一般是0-40℃；“环境湿度”一般是30-80%的相对湿度。
[0010] 本发明所述盐酸达泊西汀晶型代表性的X-射线粉末衍射图谱见附图1。“代表性的X-射线粉末衍射图谱”是指本晶型的X-射线粉末衍射特征复合本图谱显示的整体形貌。可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素的影响，如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。因此，本发明所述的盐酸达泊西汀晶型的X-射线粉末衍射图谱见图1，其衍射峰2θ值的实验误差一般为±0.2。
[0011] 本发明盐酸达泊西汀晶型，其DSC扫描在55-85℃之间有第一个吸热峰，特别是在81.36℃左右有较大吸热峰；第二吸热峰在150-200℃之间，特别是在183.37℃左右有最大吸热峰。本发明盐酸达泊西汀晶型的DSC谱图见图2。
[0012] 本发明盐酸达泊西汀晶型，用KBr压片测得的红外吸收图谱，在3434.22cm-1、-1 -1 -1 -1 -1 -13045.20cm 、2929.86cm 、2889.41cm 、2543.88cm 、2451.96cm 、1625.31cm 、-1 -1 -1 -1 -1 -1
1579.55cm 、1486.56cm 、1451.51cm 、1434.28cm 、1393.63cm 、1269.94cm 、-1 -1 -1 -1 -1 -1 -1
1238.07cm 、1160.65cm 、1100.66cm 、1068.83cm 、1016.14cm 、915.68cm 、795.98cm 、-1 -1
764.96cm 、698.40cm 处有吸收峰。本发明盐酸达泊西汀晶型的红外吸收光谱图见图3。
[0013] 本发明盐酸达泊西汀晶型的固体核磁共振氢谱的特征位移，其1 6
HNMR(400MHz,DMSO-d)δ=11.47(s,1H),8.06-8.08(m,1H),7.83-7.85(m,1H),7.66-7.68(m,2H),7.42-7.55(m,6H),7.31(t,J=8.8Hz,1H),6.74(d,J=6.8Hz,1H),4.72(d,J=11.2Hz,
1H),4.10-4.15(m,1H),3.68-3.74(m,1H),2.58-2.98(m,6H),2.50-2.52(m,2H)。本发明盐酸达泊西汀晶型的核磁共振氢谱谱图见图4。
[0014] 本发明盐酸达泊西汀晶型的外观为白色粉末，熔点为182.5-182.9℃[0015] 本发明盐酸达泊西汀晶型的液相-质谱LC/MS为306.3（M+-HCl），其液相-质谱谱图见图5、图6。
[0016] 本发明盐酸达泊西汀晶型的手性纯度极高，达99.51%，其手性色谱谱图见图7。
[0017] 本发明的另一个目的在于提供上述盐酸达泊西汀晶型的制备方法，所述的制备方法包括下列三种方法，但不限于下述方法：
[0018] 方法一：将达泊西汀溶解于良溶剂中，加入浓盐酸，搅拌后静置，分出悬浮在良溶剂层和水层之间的一层，浓缩，以打浆溶剂打浆后抽滤收集晶体，干燥，得盐酸达泊西汀晶型。
[0019] 方法二：将达泊西汀溶于良溶剂中形成反应液，在冰盐浴中边搅拌边向反应液中通入干燥的氯化氢气体至无固体析出，抽滤收集晶体，经干燥得盐酸达泊西汀晶型。
[0020] 方法三：将达泊西汀溶于良溶剂中形成反应液，在冰盐浴中边搅拌边通入干燥的氯化氢气体，通30分钟后向反应液中滴加冷的不良溶剂析晶，抽滤收集晶体，经干燥得盐酸达泊西汀晶型。
[0021] 同一化合物的结晶条件不同，尤其是结晶溶剂不同，所获得的结晶形态也可能不同。本发明通过对盐酸达泊西汀的结晶溶剂进行筛选，优选出适合形成盐酸达泊西汀晶型的结晶方法和结晶溶剂。
[0022] 而现有技术中能用于结晶的溶剂种类繁多，而不同种类和比例的溶剂组成的混合溶剂更是无法计数，而结晶实践基本上还停留于经验，一般无法根据结晶条件预测出结晶出的晶型。本发明在长期大量的实验研究中意外发现能用于结晶盐酸达泊西汀晶型的混合溶剂配方。达泊西汀盐酸盐的二甲胺基，醚氧基上含有孤对电子，能与极性溶剂，如水、甲醇等在一定的条件下形成氢键，且该分子的体积较大，分子间堆积密度低，水、甲醇等体积小，极性大的分子在特定的条件下也容易进入分子晶格中从而促进了晶型的形成。
[0023] 在上述盐酸达泊西汀晶型的制备方法中，作为优选，所述的良溶剂包括甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯中的一种或多种。进一步优选，所述的良溶剂为乙酸乙酯。
[0024] 在上述盐酸达泊西汀晶型的制备方法中，作为优选，所述的不良溶剂包括石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、正己烷、正庚烷、环己烷、环庚烷中的一种或多种。进一步优选，所述的不良溶剂为石油醚。
[0025] 其中，在上述盐酸达泊西汀晶型制备方法的方法一中，所述的打浆溶剂为含3-6个碳原子的烷基醇，具体包括正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或多种。
[0026] 在上述盐酸达泊西汀晶型的制备方法中，所述的达泊西汀可以商购，也可以可通过已知文献制备。
[0027] 本发明具有以下优点：
[0028] 1、本发明盐酸达泊西汀晶型的外观好，不含结晶溶剂和结晶水，温度和湿度稳定性好，熔点高，纯度高，方便制剂工艺过程的适应性，便于长期储存。
[0029] 2、本发明盐酸达泊西汀晶型的制备方法操作简单，用时较短，工业化生产操作方便，质量可控，有利于节约能源。
附图说明
[0030] 图1为盐酸达泊西汀晶型未加单色器得到的粉末X-射线衍射图，纵坐标轴表示衍射强度，横坐标轴表示衍射角（2θ）。
[0031] 图2为盐酸达泊西汀晶型的DSC谱图。
[0032] 图3为盐酸达泊西汀晶型的红外吸收光谱图。
[0033] 图4为盐酸达泊西汀晶型的核磁共振氢谱谱图。
[0034] 图5、6为盐酸达泊西汀晶型的液相-质谱谱图。
[0035] 图7为盐酸达泊西汀晶型的手性色谱谱图。
[0036] 图8为盐酸达泊西汀晶型的液相色谱谱图。
具体实施方式
[0037] 为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0038] 本发明下列实施例中所需的达泊西汀可以商购，也可以通过已知文献制得：
[0039] 实施例1
[0040] 取10g达泊西汀溶于30mL的乙酸乙酯中，边搅拌边加入10mL浓盐酸，搅拌后静置，分出悬浮在乙酸乙酯层和水层之间的一层，浓缩，以20mL异丙醇打浆后抽滤收集晶体，干燥，得10.2g盐酸达泊西汀晶型。其纯度为99.79%，手性纯度为99.51%，收率为92%。
[0041] 实施例2
[0042] 取10g达泊西汀溶于30mL的乙酸甲酯中，边搅拌边加入10mL浓盐酸，搅拌后静置，分出悬浮在乙酸乙酯层和水层之间的一层，浓缩，以20mL正丁醇打浆后抽滤收集晶体，干燥，得10.5g盐酸达泊西汀晶型。其纯度为99.31%，手性纯度为99.10%，收率为94.7%。
[0043] 实施例3
[0044] 取10g达泊西汀溶于30mL的醋酸异丙酯中形成反应液，在冰盐浴中边搅拌边向反应液中通入干燥的氯化氢气体至无固体析出，抽滤收集晶体，经干燥得9.9g盐酸达泊西汀晶型。其收率为89.2%，纯度为99.12%，手性纯度为99.01%。
[0045] 实施例4
[0046] 取10g达泊西汀溶于30mL的乙酸乙酯中形成反应液，在冰盐浴中边搅拌边向反应液中通入干燥的氯化氢气体至无固体析出，抽滤收集晶体，经干燥得10.54g盐酸达泊西汀晶型。其收率为95%，纯度为99.32%，手性纯度为99.12%。
[0047] 实施例5
[0048] 取10g达泊西汀溶于25mL的无水乙酸甲酯中形成反应液，在冰盐浴中边搅拌边通入干燥的氯化氢气体，通30分钟后向反应液中滴加20mL冷的石油醚帮助析晶，抽滤收集晶体，经干燥得10.3g盐酸达泊西汀晶型。其收率为93%，纯度为99.42%，手性纯度为99.30%。
[0049] 实施例6
[0050] 取10g达泊西汀溶于25mL的无水醋酸异丙酯中形成反应液，在冰盐浴中边搅拌边通入干燥的氯化氢气体，通30分钟后向反应液中滴加20mL冷的甲基叔丁基醚帮助析晶，抽滤收集晶体，经干燥得10.8g盐酸达泊西汀晶型。其收率为96%，纯度为99.12%，手性纯度为99.33%。
[0051] 随机抽取本发明实施例中的盐酸达泊西汀晶型通过液相色谱进行检测。
[0052] 检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
[0053] 色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；
[0054] 柱温：25℃；
[0055] 流速：1.0mL/min；
[0056] 检测波长：210nm；
[0057] 进样体积：5.0μL；
[0058] 流动相：乙腈：0.1%磷酸水溶液=60：40(v/v)；
[0059] 运行时间：30min。
[0060] 检测后本发明实施例中盐酸达泊西汀晶型样品的液相色谱谱图如图8所示；分析结果如表1所示。
[0061] 表1：本发明盐酸达泊西汀晶型样品的色谱分析结果
[0062]
[0063]
[0064] 从图8和表1可以看出，本发明盐酸达泊西汀晶型的纯度极高，达到99.79%。
[0065] 随机抽取本发明实施例中的盐酸达泊西汀晶型样品通过手性色谱检测。检测后的手性色谱谱图如图7所示，分析结果如表2所示。
[0066] 表2：本发明盐酸达泊西汀晶型样品的手性色谱分析结果
[0067]
[0068] 从图7和表2可以看出，本发明盐酸达泊西汀晶型手性纯度极高，达到99.51%。
[0069] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
