用于制备芳香族环丙腈及环丙胺的化学方法

摘要

本发明涉及一种制备下式（IV）结构的反式芳基环丙基腈，通过芳基取代的环氧乙烷和氰基取代的磷酸酯反应制备获得；以及进一步的涉及由该反式芳基环丙基腈制备环丙胺，并用于制备药物，尤其是制备替卡格雷的方法。（IV）。

权利要求

1.一种式(IV)化合物的制备方法，包括将式V化合物，用式(a)化合物 处理，其中R1和R2独立的选自C1-C3的烷氧基；R是被一个或多个卤素取代的苯基，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于R是3,4-二氟苯基。

说明书

用于制备芳香族环丙腈及环丙胺的化学方法

技术领域

[0001] 本发明涉及芳香族环丙腈、用于制备所述的环丙腈的方法，以及它们在制备药物或药物中间体中的应用。

背景技术

[0002] 替卡格雷(Ticagrelor)，属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为(1S，2S，3R，5S)-3-[7- [(1R，2S)-2 -(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5- (2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。WO0034283和WO9905143中公开了替卡格雷以及其类似物的结构，其中替卡格雷具有下式所示的化学结构：

[0003]

[0004] 替卡格雷以及其类似物通常是通过三个中间体片段拼接合成制备的，其中反式芳香族环丙胺，如下具有式(I’)结构所示的化合物，是制备替卡格雷及其类似物的重要中间体

[0005]

[0006] (I’)。

[0007] 目前已有多种文献报道了反式芳香族环丙胺的合成。CN1211344C公开了以3,4-二氟苯甲醛和丙二酸缩合，转化为酰氯与L-薄荷醇酯化，通过手性辅助法制备环丙胺的方法，其合成路线如下所示：

[0008]

[0009] 其他现有技术公开的方法也采用上述类似路线合成环丙胺，其中使用不同的手性辅助试剂引入手性源，如L-（10,2）-樟脑磺内酰胺和（4R）-4苯基-2-恶唑烷酮。这类反应。这类方法需要大量使用昂贵的手性试剂做为原料，在合成中，为了避免手性中心发生消旋化，对于操作条件要求比较苛刻。

[0010] CN101495442公开了如下合成路线，以邻苯二氟为原料，中间经过不对称还原酮基再经过磷酰基乙酸乙酯酯化和Hofmann降解制备。然而，该路线中有些中间体成油状，不容易结晶固化，因此中间体的纯度难以控制，对于反应最终产品的纯度和产率都产生了一定影响；或者需要复杂的过柱层析的方式提纯产品，无形中增加了生产成本。

[0011]

发明内容

[0012] 本发明的目的是为了克服现有技术制备反式芳香族环丙胺的方法中存在的成本过高，产物产率较低等缺陷，提供一种不同于现有技术的制备反式芳香族环丙胺的方法。

[0013] 本发明的一方面是提供一种式IV所示的化合物

[0014]

[0015] （IV）

[0016] 其中R是被一个或多个卤素取代的苯基，例如氯代苯基、氟代苯基等，R优选为3,4-二氟苯基；即式（IV）所示的化合物优选为具有下述结构的化合物：

[0017]

[0018] （IV-1）。

[0019] 本发明的另一方面是提供一种式（IV）化合物的制备方法，包括将式（V）化合物，[0020]

[0021] （V）

[0022] 用式(a)化合物 处理，其中R1和R2独立的选自烷氧基或芳基，优选为C1-C6的烷氧基或C6-C10的芳基，更优选C1-C3的烷氧基，如甲氧基、乙氧基或丙氧基等。优选的式（a）化合物为氰甲基磷酸二乙酯。所述的R和上述定义中相同，优选为3,4-二氟苯基；即式（V）所示的化合物有选为具有下述结构的化合物：

[0023]

[0024] （V-1）。

[0025] 所述的反应在惰性溶剂中，碱性条件下进行。所述的惰性溶剂优选包括苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、异丙醚、乙二醇二乙醚、1、4-二氧六环、DMF等；更优选甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或四氢呋喃的一种或多种。

[0026] 所述的碱包括碱金属或碱土金属的氢化物（例如氢化钠、氢化锂、氢化钙等）、碱金属的醇化物（例如乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等）、碱金属或碱土金属的卤化物（例如氯化锂或氯化镁等）、DBU、氨基碱金属或氨基碱土金属（例如氨基钠、氨基锂、二异丙氨基镁等）、三乙胺、有机锂（例如正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂等）等。优选的碱为碱金属或碱土金属的氢化物（例如氢化钠、氢化锂、氢化钙等）或碱金属的醇化合物。所述的碱的用量优选为化合物（a）的摩尔量的1-5倍，更优选为1-3倍。

[0027] 所述的反应中，式（V）化合物和式（a）化合物的用量摩尔比为1:1-1:5，优选为1:1-1:3。

[0028] 所述的反应一般在20℃-溶剂沸点温度下进行，优选在40-80℃范围内反应。

[0029] 所述的式（V）所示的化合物可以通过现有技术制备公开的方法制备，例如采用CN101495442中公开的方法，以邻二氟苯经Friedel-Crafts酰化，再经（S）-二苯基脯氨醇、不对称还原，经过碱性条件处理转化为式(V)所示的化合物。

[0030] 本发明的另一方面，是提供一种式（III）化合物的制备方法，包括将上述式（IV）所示的化合物水解

[0031]

[0032] （III）。

[0033] 其中，R如上定义所述。所述的水解反应是本领域的常规技术手段，通常是在酸性或碱性条件下，含有水的溶剂中进行。例如可以参考Organic Syntheses, Vol. 76, p. 169 (1999)；Organic Syntheses, Vol. 35, p. 6 (1955)；Organic Syntheses, Vol. 
37, p. 47 (1957)等公开的方法进行制备，在此引述作为参考。

[0034] 本发明的另一方面，是提供一种通过上述式（IV）所示的化合物制备式（II）化合物的方法

[0035]

[0036] (II)。

[0037] 其中，R如上定义所述。所述的方法包括将式（IV）化合物水解制备；

[0038] 或所述的方法包括将式（IV）所示的化合物转化为式（III）化合物，再经过酰胺化反应制备式（II）化合物。

[0039] 所述的将式（IV）化合物直接水解制备式（II）的反应是本领域的常规技术手段，例如可以参考：Organic Syntheses, Vol. 32, p. 92 (1952)；Organic Syntheses, Vol. 37, p. 47 (1957)；Organic Syntheses, Vol. 33, p. 7 (1953)等公开的方法进行制备，在此引述作为参考。

[0040] 所述的将式（III）化合物酰胺化制备式（II）化合物的反应是本领域的常规技术手段，例如可以参考WO2008018823；Organic Syntheses, Vol. 70, p. 101 (1992)；Organic Syntheses, Vol. 37, p. 50 (1957)；Organic Syntheses, Vol. 85, p.72 (2008)；Organic Syntheses, Vol. 25, p. 95 (1945)等公开的方法制备，在此引述作为参考。

[0041] 本发明的另一方面，是提供一种式（I）所示的化合物的制备方法，包括将式（IV）所示的化合物转化为式（III）所示的化合物，再由式（III）所示化合物转化为式（II）所示的化合物，再通过霍夫曼重排的方式制备式（I）所示化合物；

[0042] 或，包括将式（IV）所示的化合物转化为式（II）所示的化合物，再通过霍夫曼重拍的方式制备式（I）所示化合物；

[0043] 或，包括将将式（IV）所示的化合物转化为式（III）所示的化合物，再由式（III）所示化合物通过Curtius重排的方式制备式（I）所示化合物

[0044]

[0045] （I），

[0046] 其中R如上定义所述。

[0047] 所述的霍夫曼重排是本领域的常规技术手段。例如可以参考WO2008018823；Organic Syntheses, Vol. 66, p. 132 (1988)；Organic Syntheses, Vol. 78, p. 234 (2002)等公开的方法制备，在此引述作为参考。霍夫曼重排反应中合适的卤素试剂包括卤化物，例如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺；次卤酸盐，如次氯酸钠、次溴酸钠等。优选次溴酸钠。

[0048] 所述的Curtius重排是本领域的常规技术手段，通过羧酸和叠氮化合物反应生成酰基叠氮化合物，并经过加热的方式进行制备。例如，可参考CN1211344C；Organic Syntheses, Vol. 59, p. 1 (1979)；J. Prakt. Chem. 1894, 50, 275；Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.910 (1988)；J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205等公开的方法制备，在此引述作为参考。

[0049] 通过式（IV）所示的化合物制备得到的式（I）所示的反式芳香族环丙胺是制备药物，尤其是制备如WO0034283和WO9905143中公开的替卡格雷及其衍生物的重要中间体片段。因此本发明的另一个方面，是提供一种以式（IV）所示的化合物为中间体制备药物的用途，尤其是用于制备替卡格雷及其类似物的用途

[0050]

[0051] （IV），

[0052] 其中，所述的R如上述定义。

[0053] 进一步的，本发明提供了一种以优选的如下式（IV-1）所示的化合物为中间体制备替卡格雷的用途

[0054]

[0055] （IV-1） 。

[0056] 本发明所提供的反式环丙胺的方法具有立体选择性高，产率高，中间体容易处理。

[0057] 本发明所述的制备式（I）所示的环丙胺的方法，可以用下述合成路线表示，路线中所示的R，R1，R2如上述定义：

[0058] 路线1

[0059] 。

附图说明

[0060] 图1 式（IV-1）所示的化合物的1H-NMR（：CDCl3）图谱。

[0061] 图2式（IV-1）所示的化合物的13C-NMR（：CDCl3）图谱。

具体实施方式

[0062] 以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法具体条件通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述的原料、试剂均通过市售购买获得；所述的百分比、比例、比率或份数等按照重量计算。

[0063] 实施例1

[0064] 式（V-1）化合物（2S）-2-（3,4-二氟苯基）环氧乙烷的制备方法

[0065]

[0066] （V-1）

[0067] 将（1S）-2氯-1-（3,4-二氟苯基）-1-乙醇（50g，按照CN10149544公开的方法制备），甲苯（128ml），氢氧化钠（11g）和水（106ml）混合，于40℃下搅拌反应1小时，分离有机溶剂，水洗，减压蒸除溶剂，获得式（V-1）的化合物38.16g（产率：94%）。

[0068] 1H-NMR：（CDCl3）：δ2.71-2.73(1H，dd)，3.13-3.15（1H，m），3.82-3.83（1H，m），7.01-7.27（4H，m）。

[0069] 实施例2

[0070] 式（IV-1）化合物（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）环丙烷腈的制备方法

[0071]

[0072] （IV-1）。

[0073] 将NaH（45g，60%，1.13mol）和乙二醇二甲醚（300ml）混合，搅拌。0℃下，向所得的悬浮液中滴加氰甲基磷酸二乙酯（166.4g，0.94mol）的乙二醇二甲醚（120ml）溶液。于40-60℃下缓慢滴加（2S）-2-（3,4-二氟苯基）环氧乙烷（38g，244mmol）的乙二醇二甲醚（200ml）溶液，滴加完毕后，于60℃反应，TLC监测，大约10小时反应完全。冷却至室温，分离有机层，水洗，浓缩，析出固体40.5g，产率92.8%，HPLC纯度>98%，ee值大于99.9%。

[0074] 该化合物的1H-NMR和13C-NMR分别如图1和图2所示。

[0075] 实施例3

[0076] 化合物（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）环丙基甲酸的制备方法

[0077]

[0078] 将实施例2制备得到的（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）环丙腈（20g）与氢氧化钠水溶液（10%，100ml），加热回流搅拌约4小时至反应完全。冷却至室温，浓缩，乙醚萃取。滴加15%的HCl酸化，乙醚萃取，浓缩制备得到21.0g（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）环丙基甲酸，产率95%。

[0079] 实施例4

[0080] 化合物（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）环丙基甲酰胺的制备方法

[0081]

[0082] 方法一

[0083] 将实施例2制备得到的（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）环丙腈（20g）和80ml的35%的盐酸混合，于40℃下搅拌约1.5小时。于15-20℃冷却，逐渐加入100ml冰水，充分搅拌，冰浴中冷却析晶，干燥，得（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）环丙基甲酰胺20.4g，产率91%。

[0084] 方法二

[0085] 将亚硫酰氯（15g）加入含有实施例3制备得到的（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）环丙基甲酸（20g）的甲苯溶液中，于35℃下搅拌约6小时，减压浓缩，制备得到酰氯。10℃以下，向28%的氨水（2.5g），水（50ml）和乙酸乙酯（130ml）混合液中缓慢加入上述酰氯。滴加完毕后于10℃以下搅拌约1小时待反应完全。将反应液用35%的盐酸中和，分离有机层，浓缩析晶，获得（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）环丙基甲酰胺17.9g，产率90%。

[0086] 实施例5

[0087] （1R，2S）-2-（3,4-二氟苯基）-环丙胺的制备

[0088]

[0089] 方法一：

[0090] 将实施例4制备得到的（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）环丙基甲酰胺（20g）和125g 浓度30%的氢氧化钠水溶液混合，30℃下向混合液中加入浓度为20%的NaOBr（115g）水溶液，于30℃下搅拌5小时后，将混合物加热至60℃下搅拌30min。待反应结束后，冷却至5℃,35%的盐酸调节pH值至8.5左右，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，浓缩，得（1R，2S）-2-（3,4-二氟苯基）-环丙胺15.2g（产率约87%）。

[0091] 方法二

[0092] 将实施例3制备得到的（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）环丙基甲酸（20g）于氮气保护下，加入叔丁醇（200ml）中，搅拌下缓慢加入三乙胺（10.2g）和DPPA（33.3g），反应混合物升温至85℃反应约2小时，TLC监测反应完全，冷却至室温，旋干溶剂，加入乙酸乙酯，水洗，旋干得固体。将所得的固体于氮气保护下加入盐酸的乙酸乙酯水溶液（3.9mol/L，80ml），常温搅拌，析出固体，得（1R，2S）-2-（3,4-二氟苯基）-环丙胺15.7g（产率75%）。