本发明公开了一种盐酸屈他维林晶型I，该晶型I以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图在5.422°、6.699°、8.108°、10.067°、10.698°、12.093°、13.232°、14.513°、16.133°、22.183°、24.225°和24.766°处显示特征峰。本发明还公开另一种盐酸屈他维林晶型II，该晶型II以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图在3.955°、4.22°、6.364°、7.784°、8.307°、9.646°、11.628°、13.012°、13.233°、16.171°、17.379°、20.76°和23.262°处显示特征峰。本发明还公开了上述两种晶型的制备方法。本发明公开的晶型I和晶型II稳定性强，且制备方法步骤简单，实用性强。
1.一种盐酸屈他维林晶型I，其特征在于，该晶型I以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图在5.422°、6.699°、8.108°、10.067°、10.698°、12.093°、13.232°、
14.513°、16.133°、22.183°、24.225°和24.766°处显示特征峰。
2.根据权利要求1所述的盐酸屈他维林晶型I，其特征在于，所述的晶型I以
2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图在5.422°、6.699°、8.108°、10.067°、
10.698°、12.093°、13.232°、14.513°、16.133°、18.319°、18.918°、19.260 °、
22.183°、24.225°、24.766°、25.808°、26.207°和29.03°处显示特征峰。
3.根据权利要求1所述的盐酸屈他维林晶型I，其特征在于，所述的晶型I的X射线粉末衍射谱图中如图1所示。
4.根据权利要求1所述的盐酸屈他维林晶型I，其特征在于，所述的晶型I结晶水脱去温度为119.55℃，熔点为205.2℃。
5.一种制备权利要求1～4任一权利要求所述的盐酸屈他维林晶型I的制备方法，其特征在于，包括：将盐酸屈他维林与水混合形成淤浆，水与盐酸屈他维林的体积质量比为
6～8mL/g，升温至65～70℃，体系全部转变为淡黄色浆液；保温5～40min，降温至35℃以下，析出的晶体在45～65℃下烘干，得到晶型I。
6.一种盐酸屈他维林晶型II，其特征在于，该晶型II以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图在3.955°、4.220°、6.364°、7.784°、8.307°、9.646°、11.628°、
13.012°、13.233°、16.171°、17.379°、20.760°和23.262°处显示特征峰。
7.根据权利要求6所述的盐酸屈他维林晶型II，其特征在于，所述的晶型II以
2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图在3.955°、4.22°、6.364°、7.784°、
8.307 °、9.646 °、9.949 °、11.628 °、12.488 °、13.012 °、13.233 °、15.714 °、
16.171°、17.379°、20.760°、23.262°、23.623°、23.903°处显示特征峰。
8.根据权利要求6所述的盐酸屈他维林晶型II，其特征在于，所述的晶型II的X射线粉末衍射谱图如图3所示。
9.根据权利要求6所述的盐酸屈他维林晶型II，其特征在于，所述的晶型II结晶水脱去温度为101.22℃，熔点为205.73℃。
10.一种制备权利要求6～9任一权利要求所述的盐酸屈他维林晶型II的方法，其特征在于，包括：将盐酸屈他维林加入到水中形成淤浆，水与盐酸屈他维林的体积质量比为
6～8mL/g，升温至75～80℃，体系全部溶清；降温至35℃以下，析出的晶体在40℃以下烘干，得到晶型II。
盐酸屈他维林晶型I和晶型II及制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及盐酸屈他维林制备技术领域，具体涉及盐酸屈他维林晶型I和晶型II及制备方法。
背景技术
[0002] 罂粟碱（Papaverine）是从鸦片中分离的一种生物碱，具有非选择性平滑肌松弛作用、微弱的中枢止痛作用和局部麻醉作用，用于治疗各种情况下平滑肌痉挛，主要包括胃肠道痉挛、胆绞痛、输尿管绞痛、支气管痉挛、心绞痛和其它紊乱。
[0003] 屈他维林是罂粟碱的衍生物，解痉作用较罂粟碱类强且持续时间长，而且无成瘾性，还具有扩张冠状动脉，松驰平滑肌等作用。盐酸屈他维林对消化性溃疡、胆绞痛、急性胰腺炎、胃痉挛、肠易激综合症、阑尾炎、尿路结石等引起的腹痛有明显的解痉止痛和症状缓解作用。它只作用于平滑肌而不影响自主神经系统，无阿托品样不良反应，可应用于青光眼和前列腺肥大的患者。
[0004] 盐酸屈他维林是匈牙利Chinoin化学制药公司研制开发的。其结构如下式所示：
[0005]
[0006] 国外60年代开始将盐酸屈他维林应用于临床，90年代进入我国推广。目前该药在匈牙利、俄罗斯、中国和其他批准上市的国家得到广泛使用。
[0007] 目前文献中报道的关于盐酸屈他维林晶型主要是从乙醇中获得的。在专利文献US4126615A实施例10中，盐酸屈他维林在无水乙醇中结晶成盐。在文献（Acta Pharmaceutica Hungarica69/1999/24-29）中，盐酸屈他维林分别在96%乙醇和苯中结晶，得到含有1/2个乙醇分子和1/2个苯分子的单晶。我们发现在乙醇中结晶获得的产物，分子中的结晶乙醇容易与空气中的水分子发生交换，不利于稳定保存。
发明内容
[0008] 本发明的目的在于提供两种盐酸屈他维林新晶型：晶型I和晶型II，与现有技术中生产得到的化合物相比，该晶型是直接采用水做重结晶溶剂得到，所以稳定性较好。同时本发明还提供了上述两个新晶型的制备方法，该方法工艺简单，利用水做重结晶溶剂，成本低，实用性强。
[0009] 为解决上述第一个技术问题，本发明采用的技术方案为：
[0010] 一种盐酸屈他维林晶型I，该晶型I以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图在5.422°、6.699°、8.108°、10.067°、10.698°、12.093°、13.232°、14.513°、16.133°、22.183°、24.225°和24.766°处显示特征峰。
[0011] 作为优选，所述的晶型I以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图在5.422°、6.699°、8.108 °、10.067°、10.698 °、12.093°、13.232°、14.513 °、
16.133°、18.319°、18.918°、19.260°、22.183°、24.225°、24.766°、25.808 °、
26.207°和29.030°处显示特征峰。
[0012] 作为优选，所述的晶型I以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图中的特征峰和衍射强度(I/I0)如下：
[0013]
[0014]
[0015] 作为优选，所述的晶型I的X射线粉末衍射谱图如图1所示。
[0016] 作为优选，所述的晶型I结晶水脱去温度为119.55℃，熔点为205.2℃。所述的晶型I的DSC谱图如图2所示。
[0017] 一种盐酸屈他维林晶型II，该晶型II以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图在3.955°、4.220°、6.364°、7.784°、8.307°、9.646°、11.628°、13.012°、13.233°、16.171°、17.379°、20.760°和23.262°处显示特征峰。
[0018] 作为优选，所述的晶型II以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图在3.955°、4.220°、6.364°、7.784°、8.307°、9.646°、9.949°、11.628°、12.488°、
13.012°、13.233°、15.714°、16.171°、17.379°、20.760°、23.262°、23.623 °、
23.903°处显示特征峰。
[0019] 作为优选，所述的晶型II以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图中的特征峰和衍射强度(I/I0)如下：
[0020]
[0021]
[0022] 作为优选，所述的晶型II的X射线粉末衍射谱图如图3所示。
[0023] 作为优选，所述的晶型II结晶水脱去温度为101.22℃，熔点为205.73℃。所述的晶型II的DSC谱图如图4所示。
[0024] 试验表明，以水为溶剂，在不同的制备条件下，得到二种不同的晶型。制备上述晶型I和晶型II的具体方法分别为：
[0025] 一种制备上述盐酸屈他维林晶型I的制备方法，包括：将盐酸屈他维林与水混合形成淤浆，水与盐酸屈他维林的体积质量比为6～8mL/g，升温至65～70℃，体系全部转变为淡黄色浆液；保温5～40min，降温至35℃以下，析出的晶体在45～65℃下减压烘干，得到晶型I。
[0026] 一种制备盐酸屈他维林晶型II的方法，包括：将盐酸屈他维林加入到水中形成淤浆，水与盐酸屈他维林的体积质量比约为6～8mL/g，升温至75～80℃，体系全部溶清；降温至35℃以下，析出的晶体在40℃以下烘干，得到晶型II。
[0027] 本发明的制备得到盐酸屈他维林晶型I和晶型II与普通盐酸屈他维林一样可以作为用于治疗各种情况下平滑肌痉挛，主要包括胃肠道痉挛、胆绞痛、输尿管绞痛、支气管痉挛、心绞痛和其它紊乱。而且，本发明制备的盐酸屈他维林晶型I和晶型II纯度和稳定性更好。
[0028] 本发明的盐酸屈他维林晶型I和晶型II直接采用水做重结晶溶剂制得，稳定性较好，对于后期的使用和储存都有利，且上述两种晶型的制备方法简单，适于工业化生产。
附图说明
[0029] 图1为实施例1制备得到的盐酸屈他维林晶型I的X射线粉末衍射谱图。
[0030] 图2为实施例1制备得到的盐酸屈他维林晶型I的DSC图。
[0031] 图3为实施例2制备得到的盐酸屈他维林晶型II的X射线粉末衍射谱图。
[0032] 图4为实施例2制备得到的盐酸屈他维林晶型II的DSC图。
[0033] 图5为对比例1制备得到的盐酸屈他维林晶型的X射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
[0034] X射线衍射图检测方法：
[0035] （1）检测仪器：德国Bruker D8Advance X衍射仪
[0036] （2）测量条件：靶：铜
[0037] 管压/管流：40kV/40mA
[0038] 扫描角度：3°～40°
[0039] 扫描步长：0.02°
[0040] 扫描速度：0.2秒/步
[0041] DCS（差示扫描热法）分析：
[0042] （1）检测仪器：瑞士梅特勒-托利多DSC1差示扫描量热仪
[0043] （2）升温程序：30～190℃,10℃/mIn；190～220℃,2℃/mIn。
[0044] 实施例1：
[0045] 制备盐酸屈他维林晶型I
[0046] 将纯化水150mL、盐酸屈他维林22.5g、浓盐酸4.5mL投入到250mL三口瓶中，升温至70℃，体系内大部分溶清，未溶解部分呈淡黄色。搅拌30min后，撤去热水浴，自然降温至30℃，抽滤。湿品在50℃烘箱中减压烘24h，得晶型I，收率：86.4%，水份：4.0%。HPLC纯度在99.5%以上。
[0047] 产品的H-NMR数据如下：
[0048] 1H-NMR（500MHz，DMSO-d6，TMS）δ13.89（s，1H），δ7.59（s，1H），δ7.22（d，J=1.5，1H），δ7.10（s，1H），δ6.92（dd，J=8.3，1.7，1H），δ6.87（d，J=8.3，1H），δ4.53（s，2H），δ4.14～4.18（q，J=6.9，2H），δ4.06～4.10（q，J=6.9，2H），δ3.98～4.02（q，J=6.9，2H），δ3.93～3.97（q，J=6.8，2H），δ3.82（t，J=7.9，2H），δ2.97（t，J=7.9，2H），δ1.26～1.35（m，12H）。
[0049] 将该实施方式制备得到的晶型I进行粉末X射线衍射测定和DSC（差示扫描热法）分析。X射线衍射图检测和DCS（差示扫描热法）分析测定结果见图1和图2：
[0050] 图1（X粉末射线衍射谱图）中的主要特征峰如下表1所示。
[0051] 表1
[0052]
[0053]
[0054] 图2（DSC谱图）中，样品的结晶水脱去温度：119.55℃，熔点：205.2℃(分解)。
[0055] 实施例2：
[0056] 制备盐酸屈他维林晶型II
[0057] 晶体盐酸屈他维林晶型II制备：将纯化水150mL、盐酸屈他维林22.5g、浓盐酸4.5mL投入250mL三口瓶中，升温至80℃。待体系溶清后，用自来水浴冷却，降温至31℃，抽滤，湿品在40℃烘箱中减压烘24h，得晶型II，收率：88.1%，水份：5.6%。HPLC纯度在99.5%以上，核磁检测数据同实施例1。
[0058] 将该实施方式制备的样品进行X射线粉末衍射检测（检测仪器和扫描条件同实施例1），检测结果见图3，图3中的主要特征峰参数见下表2：
[0059] 表2
[0060]
[0061]
[0062] 该样品进行DSC分析（检测仪器和升温程序同实施例1），检测结果如图4所示，由图4可知，样品的结晶水脱去温度：101.22℃，熔点：205.73℃(分解)。
[0063] 对比例1：
[0064] 按照文献US4126615A实施例10的方法，以乙醇为重结晶溶剂，得到的晶体检测数据如下：水份：0.2%，乙醇残留：4.9%，收率：88.2%。HPLC纯度为99.0%。产品的核磁数据同实施例1。按照与实施例1相同测试方法进行粉末X射线衍射测定。测定结果见图5。主要特征峰如表3所示：
[0065] 表3
[0066]
[0067]
[0068] 由表3和图5所示，由现有文献制备得到的粉末X射线衍射特征峰与本发明制备得到的盐酸屈他维林晶型I和晶型II均不同。且由稳定性实验表明本发明得到晶型I和晶型II比对比晶型更加稳定，其中水分含量基本不变。放置48后，对比晶型中的乙醇残留从4.9%降低至1%左右，水分含量对应增加到3.8%。
