葛根素衍生物及其制备方法

摘要

本发明属于有机合成化学技术领域，提供几种葛根素衍生物及其制备方法。本发明制备的葛根素衍生物水溶性好或脂溶性好，且在血液或体内能快速转化为葛根素，其生物利用度高，且制备工艺简单，目的产物收率高，产品安全性高。

权利要求

1.下述通式葛根素衍生物：

X1为-H或-COCH3，X2及X3选自-H、-CONHCH2CH2CH2N(CH3)2、-CON(CH2CH2)2NCH(CH2CH2)2NH、-COCH2CH2COONa，且X2及X3不同时为-H。

2.根据权利要求1所述的葛根素衍生物，其特征在于：所述X1及X3为-H，X2选自-CONHCH2CH2CH2N(CH3)2。

3.根据权利要求1所述的葛根素衍生物，其特征在于：所述X1及X3为-H，X2选自-CON(CH2CH2)2NCH(CH2CH2)2NH。

4.根据权利要求1所述的葛根素衍生物，其特征在于：所述X1及X3为-H，X2选自-COCH2CH2COONa。

5.根据权利要求1所述的葛根素衍生物，其特征在于：所述X2为H，X1选自-COCH3,X3选自-CONHCH2CH2CH2N(CH3)2。

6.根据权利要求1所述的葛根素衍生物，其特征在于：所述X1及X2为-H, X3选自-CON(CH2CH2)2NCH(CH2CH2)2NH。

7.根据权利要求1所述的葛根素衍生物，其特征在于：所述X1为-H, X2选自-CONHCH2CH2CH2N(CH3)2, X3选自-COCH2CH2COONa。

说明书

葛根素衍生物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及几种葛根素衍生物，尤其涉及其制备方法。

背景技术

[0002] 葛根素是从豆科植物野葛(Pueraria Lobata(Willd.)ohwi)或甘葛藤(又称粉葛) (Pueraria thomsonii Benth)的干燥根中提取，分离得到的一种黄酮苷。化学名为7,4’-二羟基-8-β-D-葡萄糖异黄酮，分子式为C21H20O9，分子量416.38，CAS号为82373-94-3，是葛根中重要活性物质之一。葛根素具有提高免疫，增强心肌收缩力，保护心肌细胞，降低血压，具有抗血小板聚集等作用。广泛用于临床高血压、冠心病、急性脑梗死、糖尿病等疾病的治疗。

[0003] 葛根素水溶性和脂溶性均较差，所以葛根素在临床应用范围小，只用于注射治疗，这就限制了其生物活性的发挥和临床应用。本发明的目的就在于提供具有更高生物利用度的葛根素衍生物及其制备方法。

发明内容

[0004] 本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供水溶性好或脂溶性好，且在血液或体内能快速转化为葛根素的葛根素衍生物。

[0005] 下述通式葛根素衍生物：

[0006]

[0007] X1为-H或-COCH3，X2及X3选自-H、-CONHCH2CH2CH2N(CH3)2、-CON(CH2CH2)2NCH(CH2CH2)2NH、-COCH2CH2COONa，且X2及X3不同时为-H。

[0008] 本发明所制备的葛根素衍生物，水溶性好或脂溶性好，在血液或体内能快速转化为葛根素，发挥药效；且其制备工艺简单，目的产物收率高，产品安全性高。

附图说明

[0009] 下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。

[0010] 图1为本发明实施例化合物2的合成路线图。

[0011] 图2为本发明实施例化合物A的合成路线图。

[0012] 图3为本发明实施例化合物6的合成路线图。

[0013] 图4为本发明实施例化合物7的合成路线图。

[0014] 图5为本发明实施例化合物8的合成路线图。

[0015] 图6为本发明实施例化合物9的合成路线图。

[0016] 图7为本发明实施例化合物B的合成路线图。

[0017] 图8为本发明实施例化合物C的合成路线图。

[0018] 图9为本发明实施例化合物10，11，12的合成路线图。

[0019] 图10为本发明实施例化合物13的合成路线图。

[0020] 图11为本发明实施例化合物D的合成路线图。

[0021] 图12为本发明实施例化合物14的合成路线图。

[0022] 图13为本发明实施例化合物15的合成路线图。

[0023] 图14为本发明实施例化合物E的合成路线图。

[0024] 图15为本发明实施例化合物16的合成路线图。

[0025] 图16为本发明实施例化合物17的合成路线图。

[0026] 图17为本发明实施例化合物F的合成路线图。

具体实施方式

[0027] 实施例1 化合物A的合成

[0028] 合成路线及各化合物的结构式参见附图1-附图2。

[0029] （1）化合物2的合成

[0030] 合成路线及各化合物的结构式参见附图1。

[0031] 将N,N-二甲基-1,3-二氨基丙烷（3.06g，0.03mol）溶于二氯甲烷（150ml）中，降温至-10℃，加入固体三光气（2.97g，0.01mol）；搅拌下滴加三乙胺（3.03g，0.03mol），滴加完毕，升至室温反应3h；

[0032] 反应完毕加纯化水（70ml）淬灭反应，分液，水层用二氯甲烷（70ml*2）萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状物（4.4g，90%），粗品直接用于下步反应。

[0033] （2）化合物A的合成

[0034] 合成路线及各化合物的结构式参见附图2。

[0035] 将化合物2（3.0g，0.018mol）溶于二氯甲烷中，降温至10℃，加入葛根素（7.5g，0.018mol），碳酸氢钠（1.6g，0.02mol），10℃搅拌24h，反应完毕，浓缩，粗品用柱层析分离（乙酸乙酯：石油醚=1:10），得到白色固体（6.09g，62%），即为化合物A。

[0036] 室温下，化合物A在乙醇中的溶解度约为213 mg/ml。将一定量的化合物A与大鼠抗凝血浆混匀，37℃下孵育，于不同时间点以固相萃取药物进行HPLC分析，测定化合物A在血中转换成葛根素的半衰期为0.53±0.13h。

[0037] 实施例2 化合物B的合成

[0038] 合成路线及各化合物的结构式参见附图3-附图7

[0039] （1）化合物6的合成

[0040] 合成路线及各化合物的结构式参见附图3。

[0041] 将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮（1.99g，0.01mol）、N-苄基哌嗪（1.96g，0.011mol）溶于甲醇（40ml）中，搅拌下快速加入氰基硼氢化钠（1.26g，0.02mol），室温反应，反应过程中用醋酸调pH为7；

[0042] 反应完毕旋蒸掉溶剂，加入水（40ml）和二氯甲烷（60ml）萃取，水层用二氯甲烷（40ml*2）洗涤两次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩，得到固体，固体用正己烷/乙酸乙酯重结晶，得到白色固体（2.33g，65%）。

[0043] （2）化合物7的合成

[0044] 合成路线及各化合物的结构式参见附图4。

[0045] 将化合物6（21.57g，60mmol）用甲醇（400ml）溶解，加入10%钯炭（2.2g），加氢气0.7MPa，常温下搅拌4 小时；HPLC检测反应完全，停止反应；过滤，滤液旋干，粗品直接用于下步反应。

[0046] （3）化合物8的合成

[0047] 合成路线及各化合物的结构式参见附图5。

[0048] 将化合物7溶于二氯甲烷（500ml）中，降温至-10℃，加入固体三光气（5.94g，20mmol）；搅拌下滴加三乙胺（6.07g，60mmol），滴加完毕，升至室温反应3h。

[0049] 反应完毕加纯化水（300ml）淬灭反应，分液，水层用二氯甲烷（300ml*2）萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状物（15.9g，81%），粗品直接用于下步反应。

[0050] （4）化合物9的合成

[0051] 合成路线及各化合物的结构式参见附图6。

[0052] 将化合物8（5.0g，0.015mol）溶于二氯甲烷中，降温至10℃，加入葛根素（6.25g，0.015mol）、碳酸氢钠（1.39g，0.0165mol），10℃搅拌24h，反应完毕，浓缩，粗品直接用于下步反应。

[0053] （5）化合物B的合成

[0054] 合成路线及各化合物的结构式参见附图7。

[0055] 将化合物9溶解于50%的三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌3h，反应完毕，浓缩溶剂，将浓缩液倒入异丙醚中，析出白色固体，粗品用柱层析分离（乙酸乙酯：石油醚=1:3），得到白色固体（5.1g，55.1%），即为化合物B。

[0056] 室温下，化合物B在乙醇中的溶解度约为322mg/ml。将一定量的化合物B与大鼠抗凝血浆混匀，37℃下孵育，于不同时间点以固相萃取药物进行HPLC分析，测定化合物B在血中转换成葛根素的半衰期为0.62±0.24h。

[0057] 实施例3 化合物C的合成

[0058] 合成路线及各化合物的结构式参见附图8。

[0059] 将葛根素（4.16g，0.01mol）、琥珀酸酐（1.98g，0.012mol）加入到二氯甲烷（80ml）中，加入DMAP（100mg），加热回流，反应24h；反应完毕，旋干溶剂，加水20ml，制备柱分离纯化，收集馏分，浓缩到20 mL体积，加碳酸氢钠调节pH为8，将水溶液倒入乙醇（200ml）中，析出白色固体，过滤，真空干燥得到白色固体（3.41g，63.3%）。

[0060] 室温下，化合物C在水中的溶解度约为452mg/ml。将一定量的化合物C与大鼠抗凝血浆混匀，37℃下孵育，于不同时间点以固相萃取药物进行HPLC分析，测定化合物7在血中转换成葛根素的半衰期为0.46±0.31h。

[0061] 实施例4 化合物D的合成

[0062] 合成路线及各化合物的结构式参见附图9-附图11

[0063] （1）化合物10，11，12的合成

[0064] 合成路线及各化合物的结构式参见附图9

[0065] 将葛根素（41.6 g，0.1 mol）加入到吡啶（500 mL)中，控温在0℃往里滴加乙酸酐（40.8 g，0.4 mol），滴加完毕，室温下搅拌5 h，TLC检测原料消失。减压浓缩除去吡啶，固体用柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1/10)得到白色固体化合物10（15.6g），白色固体化合物11（7.3g），白色固体化合物12（2.6 g）。

[0066] （2）化合物13的合成

[0067] 合成路线及各化合物的结构式参见附图10

[0068] 将化合物2（0.45g，2.7mmol）溶于二氯甲烷中，降温至10℃，加入化合物12（1.69 g，2.7mmol），碳酸氢钠（0.24 g，3 mmol），10℃搅拌24h，反应完毕，浓缩，粗品用柱层析分离（乙酸乙酯：石油醚=1:10），得到白色固体化合物13（1.0 g，49.2 %）。

[0069] （3）化合物D的合成

[0070] 合成路线及各化合物的结构式参见附图11

[0071] 将化合物12（1.0g，1.3mmol）溶于甲醇（10 mL)中，加入碳酸钠（0.41g，3.9 mmol），回流下反应2 h，反应完毕，浓缩，粗品用柱层析分离（乙酸乙酯：石油醚=1:1），得到白色固体化合物D(0.81 g，收率为87.5%）.

[0072] 室温下，化合物 D在乙醇中的溶解度约为256mg/ml。将一定量的化合物D与大鼠抗凝血浆混匀，37℃下孵育，于不同时间点以固相萃取药物进行HPLC分析，测定化合物B在血中转换成葛根素的半衰期为0.60±0.54h。

[0073] 实施例5 化合物E的合成

[0074] 合成路线及各化合物的结构式参见附图12-附图14

[0075] （1）化合物14的合成

[0076] 合成路线及各化合物的结构式参见附图12

[0077] 将化合物8（5g，0.015mol）溶于二氯甲烷中，降温至10℃，加入化合物12（9.39 g，0.015mol）、碳酸氢钠（1.39g，0.0165mol），10℃搅拌24h，反应完毕，浓缩，粗品直接用于下步反应。

[0078] （2）化合物15的合成

[0079] 合成路线及各化合物的结构式参见附图13

[0080] 将化合物14溶解于50%的三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶剂(50 mL)中，室温搅拌3h，反应完毕，浓缩溶剂，将浓缩液倒入异丙醚中，析出白色固体，粗品直接用于下步反应。

[0081] （3）化合物E的合成

[0082] 合成路线及各化合物的结构式参见附图14

[0083] 将化合物15溶解于甲醇(50 mL)中，加入氨水（10 mL), 室温搅拌3h，反应完毕，浓缩溶剂，加入二氯甲烷（10 mL)萃取，有机相减压浓缩，得到的固体用柱层析（石油醚:乙酸乙酯=2:1）纯化得到白色固体化合物E（4.5 g，收率：49.07%）

[0084] 室温下，化合物 E在乙醇中的溶解度约为307 mg/ml。将一定量的化合物E与大鼠抗凝血浆混匀，37℃下孵育，于不同时间点以固相萃取药物进行HPLC分析，测定化合物E在血中转换成葛根素的半衰期为0.55±0.20h。

[0085] 实施例6 化合物F的合成

[0086] 合成路线及各化合物的结构式参见附图15-附图17

[0087] （1）化合物16的合成

[0088] 合成路线及各化合物的结构式参见附图15

[0089] 将化合物2（9 g，54 mmol）溶于二氯甲烷中，降温至10℃，加入化合物10（31.56 g，54 mmol），碳酸氢钠（0.24 g，60 mmol），10℃搅拌24h，反应完毕，浓缩，粗品用柱层析分离（乙酸乙酯：石油醚=1:5），得到白色固体化合物16（19.7 g，52.3%）。

[0090] （2）化合物17的合成

[0091] 合成路线及各化合物的结构式参见附图16

[0092] 将化合物16（19 g，0.027mol）、琥珀酸酐（5.95g，0.036mol）加入到二氯甲烷（180ml）中，加入DMAP（300mg），加热回流，反应24h；反应完毕，旋干溶剂，加水200ml，制备柱分离纯化，收集馏分，浓缩到20 mL体积，加碳酸氢钠调节pH为8，将水溶液倒入乙醇（200ml）中，析出白色固体，过滤，真空干燥得到白色固体化合物17（18.5 g，84.09%）。

[0093] （3）化合物F的合成

[0094] 合成路线及各化合物的结构式参见附图17

[0095] 将化合物17（18 g，22.14 mmol）用甲醇（100 mL)溶解，控温在0℃下滴加1 M的甲醇钠（87.8 mL,87.8 mmol).滴加完毕，室温下搅拌24 h，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，用乙醇/水重结晶得到白色固体化合物F(12.1 g,收率：81.98%）。

[0096] 室温下，化合物 E在水中的溶解度约为460 mg/ml。将一定量的化合物F与大鼠抗凝血浆混匀，37℃下孵育，于不同时间点以固相萃取药物进行HPLC分析，测定化合物E在血中转换成葛根素的半衰期为0.71±0.33 h。

[0097] 以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，作出具体的改变或变化均属于本发明的保护范围。