一种布地奈德S异构体制备R异构体的方法

摘要

本发明公开了一种由布地奈德S异构体制备R异构体的方法，取布地奈德，与醋酸酐进行酯化反应得到布地奈德醋酸酯，然后在强氧化剂的作用下氧化开环，得到16－α羟基泼尼松龙醋酸酯；正丁醛与16－α羟基泼尼松龙醋酸酯缩合得到布地奈德醋酸酯，水解，得到右布地奈德。本发明方法转化率高，回收率好，能够有效的将布地奈德的S异构体转化为R异构体。

权利要求

1.一种由布地奈德S异构体制备R异构体的方法，其特征在于，

取布地奈德生产过程中回收的主要含S－布地奈德的混合布地奈德，溶解于二氯甲烷中，降温至0℃以下，滴加醋酸酐，保温反应10～60分钟；加碳酸氢钠水溶液洗涤除去未反应的酸酐，分层，有机层减压浓缩至干，得到布地奈德醋酸酯，式Ⅱ，将布地奈德醋酸酯溶于甲醇，加入甲酸，溶解完全后，降温至5-13℃，滴加强氧化剂，保温反应1～2小时氧化开环，过滤收集滤液，浓缩至干，得到16－α羟基泼尼松龙醋酸酯，式Ⅲ；

以高氯酸作为溶剂，氮气保护，-30～-10℃加入正丁醛，混均，加入16－α羟基泼尼松龙醋酸酯，保温反应1～4小时，反应完毕后，加水，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得到右布地奈德，式Ⅰ；

氧化开环反应，用强氧化剂进行开环反应，所述强氧化剂选自高锰酸钾、重铬酸钾、三氧化铬之一或混合物

说明书

一种布地奈德S异构体制备R异构体的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种利用布地奈德S异构体制备高活性R异构体的方法。

背景技术

[0002] 布地奈德是瑞典AB Bofors研究开发的一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。布地奈德是由C-22位的两种同位异构体22R和22S以大约1:1的比例组成的消旋体，临床上局部用于治疗由炎症和过敏引起的皮肤或呼吸道症状（如皮肤病、哮喘和鼻炎）等。

[0003] 右布地奈德（R异构体）属于肾上腺皮质激素类药物，是通过化学合成的方法制得的布地奈德C-22位的单一异构体，其局部抗炎活性（大鼠耳廓肿胀法）为布地奈德的1.4～1.7倍，为左布地奈德（S异构体）的1.6～2倍，为地塞米松的13倍；局部糖皮质激素效应（人体血管收缩试验）为布地奈德的1.5倍，为左布地奈德的1.8倍；其皮下给药的全身糖皮质激素效应（胸腺退化试验）为布地奈德的2.0倍，为左布地奈德的6.7倍，为地塞米松的
1.7倍，为可的松的80倍。右布地奈德的这种较强的糖皮质激素效应归结于它与糖皮质激素受体具有较高的亲和力，其受体亲和力约为布地奈德的1.4倍，地塞米松的11.2倍，可的松的280倍。现上市的布地奈德是由C-22位的两种同位异构体22R和22S以大约1:1的比例组成的消旋体，

[0004] 在现有文献及专利方法中，制备右布地奈德的过程中不可避免地会产生大量的副产物左布地奈德，如专利WO87/05028、WO92/11280等。文献报道的方法中，至少会产生15～20%的S异构体，且在精制的过程中会有大量的R异构体随S异构体一并被弃去。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于克服现有技术中所存在制备右布地奈德时产生大量的S异构体，影响产品的收率问题，提供一种利用布地奈德S异构体制备高活性R异构体的方法。

[0006] 为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

[0007] 一种由布地奈德S异构体制备R异构体的方法，取布地奈德，与醋酸酐进行酯化反应得到布地奈德醋酸酯，式Ⅱ，然后在强氧化剂的作用下氧化开环，得到16－α羟基泼尼松龙醋酸酯，式Ⅲ；正丁醛与16－α羟基泼尼松龙醋酸酯缩合得到布地奈德醋酸酯，式Ⅳ，水解，得到右布地奈德，式Ⅰ。

[0008]

[0009] 发明人研发发现，弃去的R/S异构体混合物通过一定的方法可以继续作为制备右布地奈德的原料。通过回收利用，提高了原料的使用率、降低了成本，并对环境有利。

[0010] 进一步，布地奈德的酯化反应在非质子极性溶剂中进行。优选的，选用以下溶剂之一或混合物：二氯甲烷、氯仿，更优选二氯甲烷。

[0011] 进一步，氧化开环反应，用强氧化剂进行开环反应，所述强氧化剂选自高锰酸钾、重铬酸钾、三氧化铬之一或混合物。优选的，氧化开环反应用低分子醇作为溶剂，加入甲酸催化反应。

[0012] 进一步，布地奈德S异构体制备R异构体的方法，具体操作如下：取布地奈德生产过程中回收的主要含S－布地奈德的混合布地奈德，溶解于二氯甲烷中，降温至0℃以下，滴加醋酸酐，保温反应10～60分钟；加碳酸氢钠水溶液洗涤除去未反应的酸酐，分层，有机层减压浓缩至干，得布地奈德醋酸酯。

[0013] 然后，布地奈德醋酸酯溶于甲醇，加入甲酸，溶解完全后，降温至5-13℃，滴加高锰酸钾水溶液，保温反应1～2小，过滤收集滤液，浓缩至干，得16－α羟基泼尼松龙醋酸酯。

[0014] 以高氯酸作为溶剂，氮气保护，-30～-10℃加入正丁醛，混均，加入16－α羟基泼尼松龙醋酸酯，保温反应1～4小时，反应完毕后，加水，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得到右布地奈德。

[0015] 与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明方法转化率高，回收率好，能够有效的将布地奈德的S异构体转化为R异构体。

具体实施方式

[0016] 下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明中未特别说明的百分比均为重量百分比。

[0017] 实施例1

[0018] 在反应釜中投入回收布地奈德（R/S=20/80）50g，加入二氯甲烷200ml，搅拌溶解完全。然后降温至0℃，滴加乙酸酐15ml。滴毕保温反应30分钟。然后用碳酸氢钠水溶液洗涤，分层。二氯甲烷层减压浓缩至干，得到布地奈德醋酸酯，式Ⅱ，收率。