氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体及其制备方法

摘要

本发明涉及氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体及其制备方法，此抗炎镇痛前药主要成分为全新化合物氟比洛芬对乙酰氨基酚酯，本发明通过加入亲水性载体材料，分别采用溶剂法、溶剂-熔融法、熔融法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体；该固体分散体可进一步与适当辅料混合制成口服片剂，或胶囊剂。本发明能显著增大药物溶解度和溶出速度，药物在水中的溶解度比原料药物提高了10-100倍，在溶出介质中45分钟累积溶出百分率也随之大幅提高，最终改善了药物的口服吸收度。

权利要求

1.氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体，其特征在于：该固体分散体由氟比洛芬对乙酰氨基酚酯和载体材料组成；

所述载体材料为PEG4000；其制备方法为：

取氟比洛芬对乙酰氨基酚酯5g，溶解于乙醇溶液中，PEG4000 20g加热至80℃形成熔融态，将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯醇溶液缓慢滴加入载体材料中，搅拌，挥干乙醇，迅速移至-20℃固化4h，取出所得物粉碎，干燥，即得固体分散体粉末。

2.氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体，其特征在于：该固体分散体由氟比洛芬对乙酰氨基酚酯和载体材料组成；

所述载体材料为PVP-S630；其制备方法为：

取氟比洛芬对乙酰氨基酚酯5g，适当的乙醇溶解后，PVP-S630溶解于乙醇中，置于

60℃加热，将上述两种溶液混合均匀，搅拌2h，挥干乙醇，迅速移至-20℃固化8h，取出所得物粉碎，干燥，即得固体分散体粉末。

3.氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体，其特征在于：该固体分散体由氟比洛芬对乙酰氨基酚酯和载体材料组成；

所述载体材料为kollidon VA64；其制备方法为：取氟比洛芬对乙酰氨基酚酯5g，kollidon VA64 20g，混合均匀，在160℃下熔融挤出，药物与载体的混合物在挤出机中充分混合，分散，固化后，粉碎过筛即得固体分散体。

4.氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体，其特征在于：该固体分散体由氟比洛芬对乙酰氨基酚酯和载体材料组成；

所述载体材料为泊洛沙姆188；其制备方法为：

取氟比洛芬对乙酰氨基酚酯5g，溶解于乙醇溶液中，30g泊洛沙姆188加热至80℃形成熔融态，将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯醇溶液缓慢滴加入载体材料中，搅拌，挥干乙醇，迅速移至-20℃固化12h，取出所得物粉碎，干燥，即得固体分散体粉末。

5.一种药物制剂，其包含权利要求1所述的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体。

6.按照权利要求5所述的药物制剂，其特征在于：所述的药物制剂为片剂、胶囊剂、口腔崩解制剂、肠溶制剂、缓/控释制剂。

7.按照权利要求6所述的药物制剂，其特征在于：所述片剂或胶囊剂的制备方法为将固体分散体粉碎后，加入适当辅料，然后进行直接压片或灌装成胶囊；

所述的辅料为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮中一种或几种混合物。

说明书

氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药制造领域，具体涉及氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体及其制备方法。

背景技术

[0002] 非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)是全球发展最快的药物，广泛的用于治疗关节炎，特别是骨关节炎、类风湿性关节炎等引起的各种炎症疼痛。不同种类的NSAID有相同的作用机制[Curr.Opin.Rheum.1996，8:169–175]，都是通过抑制环氧化酶的活性，从而抑制花生四烯酸最终生成炎症反应因子前列环素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2）。此类药物较易引发胃肠道溃疡，出血，甚至穿孔等副作用[Br J Pharmacol.1999Nov，128(6):1121-32.]。

[0003] 氟比洛芬是芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物，是非选择性COX抑制剂，对COX-1和COX-2均产生抑制作用。对于骨关节炎，风湿性关节炎均具有较好疗效，同时，由于其较好的镇痛作用，临床上作为一线的手术镇痛药应用。对乙酰氨基酚与一般的非甾体抗炎药不同，目前一般认为它通过抑制COX-3起到解热镇痛的作用[Proc Natl Acad Sci U S A.2002Oct15;99(21):13371-3.]。但是，长期或过量服用对乙酰氨基酚，在体内代谢为毒性较大的自由基代谢产物N-乙酰-对位苯醌亚胺（NAPQI），造成肝损伤，甚至急性肝衰竭，严重限制其临床应用。

[0004] 氟比洛芬对乙酰氨基酚酯是基于药物协同作用机制及前药设计理念设计开发的具有自主知识产权的创新药物，具有明确的药效靶点及ADME靶点，从而产生协同抗炎镇痛及解热的药理效应。该前药在胃肠道内降解有限，但入血后可被肝脏酯酶快速水解释放出两个作用靶点不同的活性药物分子（氟比洛芬和对乙酰氨基酚），并能发挥协同抗炎镇痛作用。该前药大大降低了两活性分子药物的用药剂量和胃肠道毒副作用，安全性得以显著提高。该全新化合物的结构式见图1。

[0005] 然而，氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的水溶性很差，口服经胃肠道溶出缓慢，直接给药的口服吸收较差。固体分散技术是今年来研究的热点，成功的用于提高难溶性药物的溶解性，通过将亲水性载体材料与难溶性药物以分子态混合制备固体分散体，可显著改善药物的体外溶出情况，进而提高口服药物的生物利用度[Drug Discovery Today.2007.(12):1068-1075;Eur.J.Pharm.Biopharm.50，47–60]。本课题从市场应用实际出发，采用可操作性强的固体分散技术，解决氟比洛芬对乙酰氨基酚酯由于溶解性差引起的体内生物利用度低的问题。

发明内容

[0006] 本发明的目的是提供了一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体及其制备方法。

[0007] 本发明提供了氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体，该固体分散体由氟比洛芬对乙酰氨基酚酯和载体材料组成；氟比洛芬对乙酰氨基酚酯和载体材料的重量之比为1:1～1:20，该疏水性药物氟比洛芬对乙酰氨基酚酯可高效溶出；所述载体材料为聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆188、羟丙甲基纤维素、丙烯酸树脂类中的一种或几种混合物。

[0008] 本发明中所涉及的非甾体抗炎药抗炎镇痛协同前药氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的制备工艺简单，重现性好，可通过以下几步完成。首先将氟比洛芬在无水条件下用二氯亚砜酰氯化，得到氟比洛芬酰氯；其次将氟比洛芬酰氯与对乙酰氨基酚按摩尔比1:1混合后进行酯化反应。最后，通过无水乙醇对合成的产物进行重结晶纯化。详见合成路线图（图2）。同时，采用红外光谱、核磁共振技术及高分辨质谱进一步对该化合物进行结构验证，详见红外图谱、核磁图谱及高分辨质谱图（图3-图8）。

[0009] 本发明中所述的全新化合物氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的理化性质测定结果见表1：

[0010] 表1

[0011]

[0012] 本法明还提供了所述的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体的制备方法，该固体分散体可采用热熔挤出法、溶剂熔融法、溶剂法中任意一种方法制备。

[0013] 本发明提供的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体的制备方法，所述的热熔挤出法工艺为：将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯与载体材料按重量比1:1～1：20混合均匀，置于热熔挤出机中，设定挤出温度为120～180℃，挤出物固化后，粉碎，过筛，即得固体分散体。

[0014] 本发明提供的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体的制备方法，所述的溶剂熔融法工艺为：取适量载体材料，在80℃水浴中加热使其熔融，将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯溶解于适量有机溶剂（有机溶剂为甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种）中，慢慢滴加至熔融态的载体材料中，搅拌，待有机溶剂挥干后，迅速移置-20℃冰箱中冷冻2～12小时后，置于真空干燥箱中干燥，干燥物粉碎后，即得固体分散体。

[0015] 本发明提供的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体的制备方法，所述的溶剂法工艺为：取氟比洛芬对乙酰氨基酚酯与载体材料按重量比为1:1～1：20混合，加入有机溶剂（有机溶剂为无水乙醇，甲醇，二氯甲烷中的一种或多种）和少量纯化水，搅拌使溶解，40～60℃水浴，旋转蒸发大部分有机溶剂后，迅速移置-20℃冰箱中冷冻2～12小时后，置于真空干燥箱中干燥，干燥物粉碎后，即得固体分散体。

[0016] 本发明还提供了一种药物制剂，其包含权利要求1所述的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体；所述的药物制剂为多种口服制剂，包括片剂、胶囊剂，可以为常规制剂，也可以为口腔崩解制剂、肠溶制剂、缓/控释制剂。

[0017] 本发明提供的药物制剂，所述片剂或胶囊剂的制备方法为固体分散体经过粉碎后，加入适当辅料，进行直接压片或灌装成胶囊；所述的辅料为（20%～80%）微晶纤维素、乳糖、甘露醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮中一种或几种混合物。

[0018] 本发明提供固体分散体制备工艺，可保证难溶性协同前药氟比洛芬对乙酰氨基酚酯在肠道内迅速溶出并吸收，经由肝脏酯酶水解为两个活性药物分子进入体循环，发挥协同抗炎镇痛作用。

[0019] 本发明采用体外溶出度试验考察药物溶出情况，经试验证实，与未经处理的原料药相比，本发明氟比洛芬对乙酰氨基酚酯制剂能提高药物水中溶解度10～100倍，药物的体外溶出度有显著改善，溶出介质中45min累积溶出百分率大大提高。结果如下：

[0020] 1、体外溶出度试验条件，按中国药典2010版附录溶出度测定法XC第三法（小杯法）测定。溶出介质为0.5%SDS水溶液，转速50～100转。

[0021] 2、以原料药作为对照，测定氟比洛芬对乙酰氨基酚酯口服制剂的体外溶出情况。结果表明，原料药在45min内，体外累积释放百分率在30%左右，固体分散体制剂在45min体外累积溶出百分率达到75.3%～102.8%，与原料药相比有显著提高。

附图说明

[0022] 图1为氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的化学结构式；

[0023] 图2氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的合成路线；

[0024] 图3氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的红外图谱；

[0025] 图4氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的1H NMR核磁图谱；

[0026] 图5氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的13C NMR核磁图谱；

[0027] 图6氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的HMBC核磁图谱；

[0028] 图7氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的HSQC核磁图谱；

[0029] 图8氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的高分辨质谱图；

[0030] 图9不同载体材料制备的本发明固体分散体体外溶出曲线；

[0031] 图10为本发明制剂的体外溶出曲线。

具体实施方式

[0032] 下面结合实施例对本发明予以进一步说明，但并不因此而限制本发明。

[0033] 实施例1：氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的制备

[0034] 称取100g（410mmol）氟比洛芬置于圆底烧瓶中，在冰浴条件下，边搅拌边滴加二氯甲烷至氟比洛芬完全溶解，随后缓慢滴加最后45mL（614mmol）二氯亚砜，常温反应6小时后，蒸除溶剂，得105.5g氟比洛芬酰氯，产率98%。称取73g（792mmol）对乙酰氨基酚置于圆底烧瓶中，二氯甲烷溶剂，在冰浴条件下，缓慢滴加112mL（803mmol）三乙胺，而后将被二氯甲烷溶解的氟比洛芬酰氯缓慢滴加到对乙酰氨基酚的溶液当中。移除冰浴反应6小时。

[0035] 反应完毕后，用水萃取三次（200mL×3），碳酸氢钠溶液萃取三次（200mL×3），有机相用无水硫酸镁干燥4小时，抽滤除去硫酸镁，旋干有机相，得淡黄色粗产物145g，产率95.7%。

[0036] 在80℃中，用无水乙醇溶解产物，添加50g活性炭搅拌。2小时后趁热抽滤，不断搅拌滤液，使其在空气中缓慢降温，以保证重结晶晶型良好。待降至室温，置于冰浴中继续搅拌1小时，抽滤收集滤饼，干燥得白色纯品氟比洛芬对乙酰氨基酚酯134.1g，总收率86.8%。

[0037] 详见合成路线图（图2）。同时，采用红外光谱、核磁共振技术及高分辨质谱进一步对该化合物进行结构验证，详见红外图谱、核磁图谱及高分辨质谱图（图3-图8）。

[0038] 核磁数据归属见表2。

[0039] 表2

[0040]*

[0041] 注：未确定

[0042] 实施例2

[0043] 取氟比洛芬对乙酰氨基酚酯5g，溶解于乙醇溶液中，PEG400020g加热至80℃形成熔融态，将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯醇溶液缓慢滴加入载体材料中，搅拌，挥干乙醇，迅速移至-20℃固化4h。取出所得物粉碎，干燥。即得固体分散体粉末。该发明工艺的固体分散体在45min内，体外累积溶出度为93.5±3.1%（n=6）。平行测定6个样品。

[0044] 实施例3

[0045] 取氟比洛芬对乙酰氨基酚酯5g，适当的乙醇溶解后，PVP-S630溶解于乙醇中，置于60℃加热，将上述两种溶液混合均匀，搅拌2h，挥干乙醇，迅速移至-20℃固化8h。取出所得物粉碎，干燥，即得固体分散体粉末。该发明工艺的固体分散体在45min内，体外累积溶出度为94.4±3.6%（n=6）。平行测定6个样品。

[0046] 实施例4

[0047] 取氟比洛芬对乙酰氨基酚酯5g，kollidon VA6420g，混合均匀，在160℃下熔融挤出，药物与载体的混合物在挤出机中充分混合，分散，固化后，粉碎过筛即得固体分散体。该发明工艺的固体分散体在45min内，体外累积溶出度为88.4±2.8%（n=6）。平行测定6个样品。

[0048] 实施例5

[0049] 取氟比洛芬对乙酰氨基酚酯5g，溶解于乙醇溶液中，30g泊洛沙姆188加热至80℃形成熔融态，将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯醇溶液缓慢滴加入载体材料中，搅拌，挥干乙醇，迅速移至-20℃固化12h。取出所得物粉碎，干燥。即得固体分散体粉末。该发明工艺的固体分散体在45min内，体外累积溶出度为95.5±3.1%（n=6）。平行测定6个样品。

[0050] 实施例6

[0051] 实施例2～5中的固体分散体，过筛40-60目，将筛选的颗粒与微晶纤维素和预胶化淀粉（2:1）的重量比混合，加入交联聚维酮（2～10%）作为崩解剂，硬脂酸镁作为润滑剂，混合均匀，直接压制成片剂。该发明工艺的片剂在45min内，体外累积溶出度为90.4±2.5%（n=6）。平行测定6个样品。

[0052] 实施例7

[0053] 实施例2～5中的包合物或固体分散体，加入硬脂酸镁和微粉硅胶（1:1），占中处方量1～3%，加入微晶纤维素，淀粉，乳糖，占处方量30%，填充胶囊。实施例2-7体外溶出曲线如下：该发明工艺的胶囊剂在45min内，体外累积溶出度为92.5±4.1%（n=6）。平行测定6个样品。