一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法

摘要

本发明提供了一种稳定的阿托伐他汀钙片，包括片芯和薄膜衣层，片芯由阿托伐他汀钙和填充剂、崩解剂、润滑剂以及适当用量的复合稳定剂组成，薄膜衣层含有稳定剂。本发明还提供了上述稳定的阿托伐他汀钙片的多种制备方法，采用湿法制粒压片法制备，薄膜包衣采用水相包衣，产品质量好、稳定性高，具有工艺简单、适合规模化生产的特点。

权利要求

1.一种稳定的阿托伐他汀钙片，由片芯和薄膜衣组成，其特征在于：

1）该片的片芯组分组成为，其中按质量百分含量计：阿托伐他汀钙 5%～20%，填充剂 15%～60%，崩解剂 5%～20%，稳定剂1 25%～45%，稳定剂2 调节湿润剂pH值为8.0～11.0，硬脂酸镁 0.5%～1%，粘合剂；

其中的填充剂是乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉中的一种或任意两种的组合；其中的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或任意两种组合；其中的稳定剂1是碳酸钙、氧化镁、碳酸氢钠中任意一种；稳定剂2为氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氨丁三醇中任意一种；其中的粘合剂为聚维酮、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素中任意一种；

2）薄膜衣包括下列组分：

薄膜衣粉 片芯重量的1%～4%，稳定剂 薄膜衣粉重量的1%～10%；

稳定剂为稳定剂1、稳定剂2或其中组合，其中的稳定剂1是碳酸钙、氧化镁、碳酸氢钠中任意一种；稳定剂2为氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氨丁三醇中任意一种。

2.根据权利要求1所述的稳定的阿托伐他汀钙片，阿托伐他汀钙的含量为6.6～13%。

3.根据权利要求1所述的稳定的阿托伐他汀钙片，所述薄膜衣粉为胃溶型薄膜衣粉。

4.根据权利要求1所述的稳定的阿托伐他汀钙片，其中薄膜衣粉加有改良型成分，所述改良型成分为增塑剂、遮光剂。

5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的稳定的阿托伐他汀钙片，每片含阿托伐他汀钙以阿托伐他汀计的含量为10mg、20mg、40mg、80mg。

说明书

一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法。

背景技术

[0002] 阿托伐他汀钙片为他汀类降血脂药物，可降低高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，用于高胆固醇血症、冠心病的治疗，1991年美国华纳-兰伯特公司发明了阿托伐他汀钙片，于1997年首次上市。阿托伐他汀钙的化学名为[R-(R，R)]-2-(4-氟苯基)-β，β-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物，分子式为(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O，结构式如下：

[0003]

[0004] 阿托伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶竞争性抑制剂。HMG-CoA还原酶是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A向甲羟戊酸转化的限速酶，而甲羟戊酸是固醇包括胆固醇的前体。阿托伐他汀分子结构中含有一个苯环和氮杂环，进入人体内不需代谢即具有生物活性。阿托伐他汀通过抑制肝脏HMG-CoA还原酶及上调肝细胞LDL受体来降低血清TC、TG和LDL-C，对HDL-C亦有轻度升高作用，从而起到调脂作用。

[0005] 心血管疾病是危害人类健康（特别是中老年）最常见、最严重的疾病之一，血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其他心脑血管疾病的重要危险因素。阿托伐他汀作为一种HMG-CoA还原酶抑制剂，在降血脂药物中占据着十分重要的地位，与其他他汀类的药物相比具有以下优点：（1）降脂作用更强：有许多实验同时比较了不同剂量阿托伐他汀和其他几种他汀类药物的疗效,发现阿托伐他汀的作用较其他他汀类强。其中CURV ES试验首次比较了所有他汀类药物的疗效,发现阿托伐他汀较同等剂量的辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀作用强，血脂降低达到美国胆固醇教育计划(NCEP)治疗目标值的比例最高。最引人注意的为阿托伐他汀与血管成形比较研究(AvERT),结果证实在预防冠心病患者心脏缺血性事件发生方面,积极的降脂治疗至少与经皮内冠状动脉成形术有同样的功效。
（2）不良反应少：阿托伐他汀可被较好地耐受,不良反应多为轻度和一过性。

[0006] 但是，阿托伐他汀钙极微溶于水，尤其在pH4.0及以下的水中几乎不溶或不溶。此外，阿托伐他汀钙对湿、热等敏感，尤其在酸性环境中不稳定，阿托伐他汀钙降解成内酯。常用的辅料如微晶纤维素、羟丙纤维素等均能引起阿托伐他汀钙的降解。虽然在制备阿托伐他汀钙片过程中采用了一些控制的措施，但目前上市的阿托伐他汀钙片仍然存在稳定性差，在贮存中有关物质升高等问题。

[0007] 专利201210498971.4公开了一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法，采用湿法制粒压片。该专利加有22.01%的碳酸钙作为填充剂，并包有薄膜衣，同时加有聚山梨酯80作为溶出促进剂，其中的碳酸钙可以起到稳定作用，但仍然不能完全解决贮存过程中有关物质升高的问题。

[0008] 专利200480016391.0公开了利用湿法造粒制备的稳定的阿托伐他汀组合物，含有少于5%的碱土金属盐添加剂和崩解剂，并采用挥发性碱以使湿润剂成碱性。但5%碱土金属盐不足以控制片剂的碱性环境，挥发性碱的挥发性即减弱了其对稳定性的作用，干燥工艺中只能耐受40℃的干燥温度，60℃干燥有关物质即显著升高，其阿托伐他汀内酯仍然较高。

[0009] 因此，如何将阿托伐他汀钙片制备成溶出性好、稳定性高的产品是医药领域技术人员着力解决的问题。

发明内容

[0010] 鉴于现有技术的不足，本发明意在提供一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法，该片剂对常用的填充剂、崩解剂稳定，其湿颗粒可以耐受80℃的温度干燥，在制备、贮存中稳定，而且溶出度好。

[0011] 为实现上述目的本发明所采用的实施方案如下：

[0012] 本发明所述稳定的阿托伐他汀钙片，由片芯和薄膜衣组成，片芯包括按质量百分含量计的下列组分：阿托伐他汀钙以阿托伐他汀计为5%～20%，填充剂15%～60%，崩解剂5%～20%，稳定剂1为25%～45%，稳定剂2（调节湿润剂pH值为8.0～11.0），硬脂酸镁
0.5%～1%，薄膜衣包括下列组分：薄膜衣粉为片芯重量的1%～4%，稳定剂为薄膜衣粉重量的1%～10%。

[0013] 所述阿托伐他汀钙的含量以阿托伐他汀计为6.6%-～13%。

[0014] 所述填充剂是乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉中的一种或任意两种的组合，优选乳糖和微晶纤维素组合使用，用量为33%～50%。

[0015] 所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中任意一种，优选交联羧甲基纤维素钠，用量为10～15%。

[0016] 所述稳定剂1是碳酸钙、氧化镁、碳酸氢钠等弱碱性物质中的一种，优选碳酸钙；稳定剂2为氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氨丁三醇等不挥发性碱中任意一种作为调节润湿剂，优选氢氧化钠，调节pH为9.0～10.0。

[0017] 所述片芯中还可以加入粘合剂，粘合剂为聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中任意一种。

[0018] 所述薄膜衣粉为胃溶型薄膜衣粉，如羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚维酮等高分子材料，薄膜衣粉加有改良型成分，所述改良型成分为增塑剂、遮光剂。

[0019] 所述包衣中稳定剂为稳定剂1、稳定剂2或其中组合。

[0020] 由上述方法制备的阿托伐他汀钙片，每片含阿托伐他汀钙以阿托伐他汀计的含量为10mg、20mg、40mg、80mg。

[0021] 所述稳定的阿托伐他汀钙片，可以采用任何现有技术进行制备，制备得到的产品均符合质量要求。

[0022] 由于采用了上述技术方案，取得的技术进步在于：

[0023] 本发明制备的阿托伐他汀钙片，在湿法制粒压片过程中，采用80℃干燥，有关物质、含量均未见变化；成品不但掩盖了不适味道，而且有关物质少，稳定性极高，溶出完全；在影响因素试验中，对光、热、湿稳定；加速试验6个月，有关物质略有增加，但内酯低于
0.17%，明显优于对照实施例制剂，对照实施例制剂内酯均高于0.2%。本发明制备的产品在具有代表性的四种溶出介质中，均有很好的溶出；长期室温留样12个月，有关物质、含量未见变化，溶出完全。

具体实施方式

[0024] 以下通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不以任何方式意味着对本发明进行限制。下列实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。

[0025] 按照表1所述组分，实施例1～7制备了多种阿托伐他汀钙片，单位为每制备1000片阿托伐他汀钙片所加入各组分的克数。阿托伐他汀钙以阿托伐他汀计每1000片加入10g、20g、40g、80g时，分别制备得到的是10mg、20mg、40mg、80mg规格的产品。

[0026] 表1实施例1～7阿托伐他汀钙片组分（1000片）

[0027]

[0028]

[0029] 实施例制备方法：

[0030] （1）实施例1、3、4制备方法：阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、稳定剂1、粘合剂混匀，加水（用稳定剂2调节pH）制软材，制粒，80℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁总混，压片。薄膜衣粉、稳定剂1（或用稳定剂2调节pH）、纯水搅匀，包衣，即得。

[0031] （2）实施例2制备方法：填充剂、50%崩解剂、稳定剂混匀，羟丙甲纤维素加纯水溶解、用稳定剂2调节pH，加入阿托伐他汀钙混悬为粘合剂制软材，制粒，80℃干燥，整粒，加入剩余的崩解剂、硬脂酸镁总混，压片。薄膜衣粉、稳定剂（或pH调节剂）、纯水搅匀，包衣，即得。

[0032] （3）实施例5～7制备方法：阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂混匀，加水（用稳定剂2调节pH）制软材，制粒，80℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁总混，压片。薄膜衣粉、稳定剂（或pH调节剂）、纯水搅匀，包衣，即得。

[0033] 对实施例1～7所制备的阿托伐他汀钙片进行影响因素研究，按照《中国药典》二部2010年版相关规定进行影响因素稳定性试验。

[0034] 表2为实施例1～7所制备的阿托伐他汀钙片高温、高湿、光照10天时的性状、内酯杂质、总杂、含量以及溶出的情况。

[0035] 表2

[0036]

[0037]

[0038] 影响因素实验结果表明，实施例1～7制备的阿托伐他汀钙片的含量、有关物质没有明显变化，说明其在高温、高湿、光照条件下稳定性良好。

[0039] 经加速稳定性试验和长期稳定性试验表明，本实施例制备的阿托伐他汀钙片长期稳定性良好，符合2010版《中国药典》的相关规定，且溶出度均大于95%，杂质水平符合欧洲药典规定，最大单杂≤0.2%。

[0040] 加速稳定性试验结果见表3，长期稳定性试验结果见表4。

[0041] 表3

[0042]

[0043]

[0044] 表4

[0045]

[0046] 对照实施例

[0047] 按照现有技术，发明人按照表5的组分制备了对照试验产品。表5列出了对照实验分别制备1000片阿托伐他汀钙片所加入各组分的克数。对照实施例1为按照专利201210498971.4的方法，加入1种稳定剂碳酸钙，稳定剂碳酸钙用量为22%，包衣，制备的产品。对照实施例2为按照专利200480016391.0的方法，稳定剂为碱土金属为4.7%，湿润剂中加挥发性碱，薄膜衣中无稳定剂。对照实施例3为按照专利200480016391.0方法，稳定剂碱土金属4.7%，制备的产品。对照实施例4为稳定剂碳酸钙用量接近30%，干粉压片，包衣，制备的产品。对照实施例5为不加稳定剂，干粉压片，包衣，制备的产品。

[0048] 表5

[0049]

[0050] 对照实施例制备方法：

[0051] （1）对照实施例1：阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂混匀，加水制软材，制粒，40℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁总混，压片，包衣，即得。

[0052] （2）对照实施例2：阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂混匀，加0.1%氨水制软材，制粒，40℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁总混，压片，包衣，即得。

[0053] （3）对照实施例3：同对照实施例1。

[0054] （4）对照实施例4：阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂、硬脂酸镁混匀，压片，包衣，即得。

[0055] （5）对照实施例5：阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂、硬脂酸镁混匀，压片，包衣，即得。

[0056] 将对照实施例1～5所制备的阿托伐他汀钙片进行影响因素研究，按照《中国药典》二部2010年版相关规定进行影响因素稳定性试验。

[0057] 表6为对照实施例1～5所制备的阿托伐他汀钙片高温、高湿、光照10天时的性状、内酯杂质、总杂、含量以及溶出的情况.

[0058] 表6

[0059]

[0060] 结果表明，对照实施例制备的阿托伐他汀钙片，在高温、高湿以及光照下，内酯杂质、总杂等有关物质升高明显。

[0061] 经加速稳定性试验和长期稳定性试验表明，对照实施例制备的阿托伐他汀钙片长期稳定性较差。

[0062] 加速稳定性试验结果见表7，长期稳定性试验结果见表8。

[0063] 表7

[0064]