一种具有多功能涂层的髓内钉及其制备方法

摘要

本发明涉及医疗器械领域，尤其是骨科钛合金内固定领域。具体而言，本发明提供一种具有多功能涂层的髓内钉及其制备方法。该髓内钉包括多功能复合药物涂层缓释系统，所述缓释系统包括多孔过渡层和含药物的可降解涂层。该髓内钉集预防、治疗感染以及内固定功能于一身，主要治疗开放性骨折、骨髓炎等适应症，且具有可降解和缓释药物等作用。

权利要求

1.一种多功能涂层的髓内钉，其包括多功能复合药物涂层缓释系统，所述缓释系统包括多孔过渡层和含药物的可降解涂层，所述多孔过渡层为孔隙度不同的陶瓷过渡层，所述陶瓷过渡层包括底层和上层，所述底层为致密层，所述上层为蜂窝层，所述蜂窝层吸附所述可降解涂层；所述陶瓷过渡层的孔径为100nm-3μm，厚度为10-50μm，所述含药物的可降解涂层的厚度为1-20μm，所述可降解涂层为高分子可降解材料，其中所述高分子可降解材料为聚乳酸(PLA)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中(PLGA)的一种或多种，或者聚羟基乙酸(PGA)、聚ε-己内酯(PCL)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PPDO)、聚氨基酸衍生碳酸酯(PDTE)、聚原酸酯(POE)中的一种或上述任何两种高分子可降解材料的共混物。

2.根据权利要求1所述的多功能涂层的髓内钉，其中所述多孔过渡层为TiO2及含生物活性离子的TiO2过渡层。

3.根据权利要求2所述的多功能涂层的髓内钉，其中所述生物活性离子选自钙、磷或硅。

4.根据权利要求1所述的多功能涂层的髓内钉，其中所述多孔过渡层位于钛合金基体表面。

5.根据权利要求1所述的多功能涂层的髓内钉，其中所述药物为一种或多种抑菌药物的混合物。

6.根据权利要求5所述的多功能涂层的髓内钉，其中所述抑菌药物为抗生素。

7.根据权利要求6所述的多功能涂层的髓内钉，其中所述抗生素为(1)β-内酰胺类；

(2)氨基糖苷类；(3)四环素类；(4)氯霉素类；(5)大环内脂类；(6)作用于G+细菌的其它抗生素；(7)作用于G-菌的其它抗生素；(8)抗真菌抗生素；(9)抗肿瘤抗生素；或(10)具有免疫抑制作用的抗生素。

8.根据权利要求7所述的多功能涂层的髓内钉，其中所述抗生素为青霉素类或头孢菌素类。

9.根据权利要求7所述的多功能涂层的髓内钉，其中所述抗生素为庆大霉素、万古霉素、链霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素、四环素、土霉素、金霉素、多西环素、氯霉素、甲砜霉素、红霉素、白霉素、无味红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、林可霉素、氯林可霉素、杆菌肽、多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平、灰黄霉素、丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素、环孢素中的一种或多种。

10.根据权利要求1所述的多功能涂层的髓内钉，其中所述聚乳酸(PLA)为左旋聚乳酸(L-PLA)或消旋聚乳酸(DL-PLA)。

11.根据权利要求1-10任一项所述的多功能涂层的髓内钉的制备方法，包括：采用微弧氧化方法，在基体表面制备多孔的生物相容性陶瓷过渡层，在所述陶瓷过渡层的多孔表面喷涂或浸涂含药物的可降解高分子溶液，所述可降解涂层为高分子可降解材料，其中所述高分子可降解材料为聚乳酸(PLA)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中(PLGA)的一种或多种，或者聚羟基乙酸(PGA)、聚ε-己内酯(PCL)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PPDO)、聚氨基酸衍生碳酸酯(PDTE)、聚原酸酯(POE)中的一种或上述任何两种高分子可降解材料的共混物；烘干所述髓内钉至质量不变。

说明书

一种具有多功能涂层的髓内钉及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医疗器械领域，尤其是骨科钛合金内固定领域。具体而言，本发明涉及一种具有多功能涂层的髓内钉及其制备方法。

背景技术

[0002] 近年来，随着交通运输业的发展，因车祸导致的各类骨折的发生率明显提高，髓内钉固定是广泛采用的治疗长骨干骨折的方法。在欧美等发达国家，治疗长骨干骨折的髓内钉应用率达90%以上。80年代以来的带锁髓内钉是目前国内外应用的主流，它能有效地防止骨折处的旋转及缩短，可早期负重，进行关节功能练习及肌肉康复训练，尤其是闭合穿针不暴露骨折断端，不破坏骨折周围软组织及骨外膜血运，使骨折愈合速度增快。对复杂骨折及用其他固定方法失败者，优点更为突出，越来越受到骨科医生的重视。髓内钉中国市场2009年达2个多亿元人民币，预计2010-2015年复合年均增长率为14%，2012年预计销售额为3个亿人民币，并将不断增长。

[0003] 然而，临床上四肢骨折或骨折内固定手术后，其中并发症之一为术后感染，据WO组织2006年报道，开放性骨折中感染率约为3%～40%，如使用内固定则增加感染率30%以上。创伤后感染的传统处理方法为清创、应用全身抗生素等。慢性感染者需应用大剂量抗生素，肝肾毒副作用大，且易产生耐药。由于感染部位血循环差，常伴有瘢痕增生、死腔、死骨等形成，血清中的抗生素浓度即使很高，病灶局部仍未能达到有效杀菌浓度，从而影响疗效。如果采用植入物局部负载抗生素，能够使抗生素在局部持续缓慢释放，在感染部位较长时间维持较高的抗生素浓度，且血清抗生素浓度低。所以局部载体抗生素既能起到良好的治疗作用，又能避免药物毒副作用的发生，有利于创面的处理和患肢早期功能锻炼，其疗效明显优于传统治疗方法。

[0004] 为了解决上述感染率高的问题，现有技术提出了诸多解决方案。例如，申请号200920126446.3涉及载抗菌肽缓释接骨螺钉。该接骨螺钉由螺钉头部(1)和螺钉杆(2)组成，其特征在于：所述螺钉头部(1)和螺钉杆(2)的外表面均覆盖有抗菌肽缓释层(3)，所述抗菌肽缓释层(3)为结合有β-防御素-1～3或乳铁蛋白1-11的羟基磷灰石涂层。该实用新型发明具有强力抗感染和抑制细菌生物膜形成和I期治疗骨折等具有多重功效，接骨螺钉在一定时间内自内而外的早期释放β-防御素-1～3或乳铁蛋白1-11，直接抑制和破坏生物膜的形成，从根本上改变了传统抗生素的作用方式，并解决了抗菌肽不能够耐受高温的技术难题，获得预防固定物相关感染的疗效。

[0005] 申请号200920214180.8涉及抗菌型骨固定螺钉。该实用新型的螺钉主体上具有螺纹，涂层包覆于螺纹表面，涂层的厚度在10μm～2mm之间，涂层优选含银羟基磷灰石涂层。该实用新型因其表面的羟基磷灰石涂层具有良好的生物活性，故可提高螺钉与骨组织的结合强度。同时还具有良好的抗菌性能，可减少钉道感染和骨髓炎的发生。

[0006] 申请号200920126444.4涉及载抗菌肽缓释髓内钉，该髓内钉(1)为杆状，髓内钉(1)的两端分为近端和远端，其中远端的端面近似为球面，髓内钉(1)靠近近端和远端的部分均开有锁定孔(1a)，髓内钉(1)外表面覆盖有抗菌肽缓释层(2)，抗菌肽缓释层(2)为结合有β-防御素-1～3或乳铁蛋白1-11的羟基磷灰石涂层。该实用新型具有强力抗感染和抑制细菌生物膜形成和I期治疗骨折等具有多重功效，髓内钉在一定时间内自内而外的早期释放β-防御素-1～3或乳铁蛋白1-11，直接抑制和破坏生物膜的形成，从根本上改变了传统抗生素的作用方式，并解决了抗菌肽不能够耐受高温的技术难题，获得预防固定物相关感染的疗效。

[0007] 申请号201110134995.7涉及碘抗菌钛合金骨科内固定钉板的设计和制作方法，其中钛和钛合金经过预处理，在含碘伏电解液中进行阳极氧化处理，表面形成一层含碘的、高粘附、多孔的阳极氧化膜，从而获得抗菌性能，而且该阳极氧化膜具有良好的生物相容性和生物力学性能，可缓慢释放碘离子，有效抑制材料周围和表面的细菌繁殖，防治假体、内固定物等相关性感染，使开放性骨折和其他原因所导致的骨缺损在清创或病灶清除后亦可进行l期植骨和固定。避免了全身应用抗菌素的毒副作用及局部应用抗菌素机体产生耐药性等不良事件的发生。

[0008] 申请号200810089679.0涉及一种髓内钉装置及其给药方法。所述髓内钉装置包括一钉体、横向开设在钉体远近两端的锁钉孔及穿设于其中的锁钉，沿钉体轴向开设有至少一道侧槽，并在其中放置药物缓释珠或链珠，经严格按照无菌操作要求将本发明的髓内钉置入髓腔内并固定后，药物缓释珠或链珠便通过侧槽开口持续释放药效，使腔内环境长时间的保持有效的抗菌浓度，达到预防和治疗感染的目的。

[0009] 申请号200520086006.1涉及一种用于防治骨折内固定术后感染的骨科内植物，它包括内植物本体如普通钢板或髓内钉或其他骨科内植物，内植物本体中置有带抗菌效能的物质体，带抗菌效能的物质体外包覆有由高分子可降解材料构成的保护体。该实用新型通过在普通骨科内植物中置入带抗菌效能的物质，并加入高分子可降解有机物，以控制具有抗菌活性物质的释放速度与浓度，使病灶部位抗菌素的浓度长时间维持在最低杀菌浓度之上，从而达到持续灭菌、抑制细菌生长的效果。该实用新型在手术的操作方法上与普通骨科内植物基本无差别，具有操作简单，易于普及、减少手术并发症等优点，可以很快被广大骨科医师所接受。

[0010] 申请号200520135401.4涉及一种抗炎髓内钉，用于解决开放性长骨干骨折和术后骨髓炎的治疗问题。特别之处是髓内钉钉体上设有侧孔，侧孔与中央管道连通，中央管道一端与导管连通，导管连通注射泵。该实用新型对现有髓内钉结构进行了改进，使其在固定骨干骨折的同时，可将抗生素药液自钉体上的侧孔流布到周围组织中，有效预防和治疗骨髓炎。

[0011] 申请号200920024271.5涉及可注药式交锁髓内钉，由钉体(1)构成，钉体(1)的头部为导入锥(2)，导入锥(2)的前端呈圆弧状，其特征在于在钉体(1)的尾部设有锁定螺钉孔(3)，在导入锥(2)上设有定位锁钉孔(4)，在钉体(1)内设有中空管道(5)，在钉体(1)的外壁上设有注药孔(6)，注药孔(6)与中空管道(5)相连通，中空管道(5)的后端通过导管(7)与注射器(8)相连通。该可注药式交锁髓内钉，固定牢固，扩大了髓内钉的使用范围，并且在髓内钉固定骨折的同时，可将抗生素药液自钉体上的注药孔流布到周围组织中，有效预防和治疗骨髓炎，提高了治疗效果，减轻了患者的痛苦。

[0012] 申请号200520135402.9涉及抗炎解剖钢板，用于解决开放性骨端骨折和术后骨髓炎的治疗问题。特别之处是：它由板体、导管、注射泵或注射器组成，板体上设有固定螺钉，板体内设有药液导流通道和通液孔，通液孔通向板体外且与药液导流通道相连通，药液导流通道一端与导管连通，导管连通注射泵或注射器。该实用新型对现有解剖钢板的结构进行了改进，使其在固定骨端骨折部位的同时，可将抗生素药液自板体上的通液孔流布到周围组织中，有效预防和治疗骨髓炎。

[0013] 申请号200480028186.6涉及涉及一种植入物，其中所述植入物的表面用透明质酸或其衍生物涂敷。该涂层的植入物能抗微生物生长。

[0014] 申请号200810055954.7涉及可控降解的镁合金涂层支架及其制备方法，其中支架本体材质为医用高纯镁或镁合金，通过机械加工或激光雕刻制成，所述的支架本体上设置有载药涂层，承载有治疗性药物，所述的支架本体表面设置有防腐涂层，防腐涂层表面设置有可降解高分子聚合物膜载药涂层。其制备方法包括表面清洗、制备可降解高分子聚合物膜载药涂层、涂覆治疗性药物工艺步骤，在①表面清洗与③制备可降解高分子聚合物膜载药涂层之间增加②表面防腐处理工艺步骤，使其表面生成氧化膜；可通过调节分子量和聚合物层的厚度来固定不同的药物和药量，载药量大于30%，提高了药物固定的稳定性；极大地降低了镁合金的降解速率并控制药物释放，延缓镁合金腐蚀，延长支架使用寿命，使用安全，满足临床需要。

[0015] 申请号200510131656.8涉及一种植入体用抗生素涂层，其特征在于，它是由至少一种有机饱和的、疏水的、熔点在45℃-100℃之间的低分子量基质材料及溶解其中的一种低分子量疏水添加剂组成，而且，在由基质材料和添加剂组成的混合物中悬浮有一种抗生素，或者说该涂层是由能与基质材料、添加剂组成的混合物相混的抗生素溶解在由基质材料和添加剂组成的混合物中。

[0016] 申请号201110130272.X涉及具有抗生素涂层的植入物，该涂层便宜且易于制备、良好地以稳定的方式粘附到植入物表面、可被身体降解而没有形成有毒的产物、防止了抗生素在涂层中结晶、和确保在植入物部位高的即时的局部有效抗生素浓度。所述植入物的所述涂层包含至少一种抗生素、水和至少一种选自水溶性多元醇、低聚亚烷基二醇和氨基酸的湿润剂。

[0017] 申请号03158921.9涉及抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，所述复合物可以保证在生理条件下连续几天释放抗生素，并可以用在人类医学和兽医学。该发明系根据一个惊喜的发现，就是由选自聚(氯乙烯)、后氯化处理的聚(氯乙烯)、聚(偏1,1-二氯乙烯)、聚(氟乙烯)、聚(偏1,1-二氟乙烯)的一种或几种疏水的、非离子性的聚合物和氯乙烯与一个或多个非离子性单体构成的共聚物以及来自各类聚醚的一种或多种亲水性聚合物组成的均质聚合物，悬浮选自各类氨基糖甙类抗生素、林肯酰胺类抗生素、四环素类抗生素、糖肽类抗生素、喹诺酮类抗生素和洗必泰类的一种或多种微溶于水的抗生素盐，并且所述悬浮液构成在水环境下可释放有效物质达数日之久的复合物。

[0018] 申请号200810017296.2涉及医用钛合金植入物表面抗生素缓释系统的构建方法，首先将钛珠粒或钛与添加剂混合，然后将混合物涂敷于假体的表面烧结使钛珠熔结在一起，同时与假体熔结；再将其经超声清洗后，浸入过氧化氢溶液中，再用丙酮溶液清洗后再将其置于羰基二咪唑/丙酮混合溶液中，再用丙酮溶液清洗后放入溶解RGD的碳酸氢钠溶液中，取出后用PBS清洗，将治疗和预防骨感染的药物与明胶复合制成载药微球，然后再使用蛋白交联剂将载药微球与假体表面微孔层结合得到医用钛合金植入物表面抗生素缓释系统。该发明构建的医用钛合金植入物表面抗生素缓释系统，提高了金属表面的物理吸附和化学键结合能力，再加上蛋白交联剂的作用使缓释微球与植入体之间达到稳定的结合强度。

[0019] 申请号200780010384.3涉及一种抗菌性涂层方法，包括可控的阴极电弧工艺，其导致氧化银对聚合物及其他表面(诸如医疗装置的表面)的增强的粘附性。以一种低成本高效益方式直接将抗菌性材料沉积到基体上是可能的，当涂覆的装置应用到体内时，其可在若干周内保持高抗菌活性。

[0020] 申请号98120506.2涉及一种抗菌羟基磷灰石镀层的制备方法，该方法首先是在清洗过的样品表面溅射沉积羟基磷灰石镀层，然后将镀完膜的样品放在浓度为20-100ppm的AgNO3溶液中，室温下浸泡24-48小时，即为具有抗菌羟基磷灰石镀层的样品。该发明制备的样品，其杀菌率在24小时内达100%，对巨噬细胞、成骨细胞等无毒副作用，具有良好的生物相容性。

[0021] 申请号200820158054.0涉及一种抗菌人工关节假体，其特征在于在人工关节假体与人体骨面接触部位是由人工关节假体基材层和覆盖其上的、厚度为5～350μm含金属银涂层构成。由于该实用新型提供的人工关节假体表面具有的金属银或金属银/羟基磷灰石涂层既能持续地释放出杀菌的银离子，又能在进入菌体使其失去活性后从菌体中游离出来，重复进行杀菌，因而不仅使得这种新型人工假体在植入人体后发生感染、松动的并发症的可能性大为降低，还避免了已有的抗生素骨水泥层所产生的一系列问题，且具有极好的生物相容性和生物活性。

[0022] 申请号200910162790.2涉及一种具有自抗菌作用的人工假体制造方法，包括下步骤：采用患者的CT或MRI影像数据，建立其三维模型，并进行内部和表面孔隙结构设计，通过快速成形制造蜡模、树脂模并结合精密铸造方法得到金属人工假体，也可以通过激光、电子束快速制造方法或数控加工方法得到金属人工假体，表面打磨后处理并进行表面银离子注入或沉积，从而获得具有自抗菌作用的人工假体。该种假体具有个性化，弹性模量接近人自然骨、适于细胞长入、抗菌消炎等优点，很大程度上减轻了患者的痛苦，提高了其生活质量。该方法特别适合于人工假体的个性化制造、自抗菌处理以及临床应用。

[0023] 申请号200910072105.7涉及采用超声-微弧氧化复合技术在钛合金和镁合金表面制备具有抗菌性和生物活性涂层材料的一种新方法，可获得底层致密表层多孔的生物涂层材料，涂层中含有Ca、P、Ag元素可提高镁、钛生物活性，耐蚀性能，降低植入所引起的细菌感染，可满足人体承力骨对植入材料力学性能的要求，克服传统生物材料表面改性方法存在的缺点。该类涂层复合材料中钛合金涂层厚50μm～85μm，表面孔径为4μm～25μm，孔隙率为20%～30%，涂层和基体结合强度为23MPa～40MPa。镁合金涂层厚16μm～
22μm，表面孔径为5μm～28μm，孔隙率为21%～30%，涂层和基体结合强度为8MPa～
20MPa。

[0024] 申请号201110295804.5涉及一种改善医用钛金属的抗菌性和生物活性的表面改性方法，该方法包括：将钛金属放入双氧水中，于70～90℃进行水热处理；利用等离子浸没离子注入技术(PIII)在水热处理后的钛金属表面注入银离子。经过本发明改性处理后的钛金属表面被不同形貌的纳米二氧化钛所覆盖，注入银后二氧化钛层表面分布着粒径大小为10nm左右、以单质形态存在的银纳米粒子。纳米二氧化钛层能够赋予钛金属成骨能力，而银纳米粒子的存在则能显著地改善钛金属的抗菌能力。因此，经过该发明改性处理后的钛金属，是一种兼具生物活性和抗菌性能的新型植入材料，且对细胞没有毒害作用，具有实用价值。

[0025] 上述这些申请中的抗菌髓内钉及相关骨科植入物，主要采用载抗菌肽羟基磷灰石、载纳米银或金属银/羟基磷灰石涂层、表面用透明质酸或其衍生物涂敷、表面碘修饰抗菌作用、可降解高分子聚合物膜载药涂层以及在金属表面开设侧槽载药的方式等来达到消炎的目的。然而，在植入物表面涂覆抗生素、在合金表面制备单一的高分子涂层、单一的陶瓷涂层以及使用纳米陶瓷颗粒载药等技术，均存在相应的不足，例如，单一的高分子涂层载药技术存在涂层结合强度不高，药物容易发生爆释等现象；单一的陶瓷涂层载药量少，不能达到缓释药物的效果；关于纳米银的细胞毒性作用存在一定的争议性；侧槽开孔载药髓内钉及相关假体存在载药系统携带不方便等特点。

[0026] 由此可见，本领域对新的多功能涂层的抗菌髓内钉仍存在需求。

发明内容

[0027] 为了解决上述技术问题，克服现有技术中的不足和缺陷，本发明提供一种多功能涂层的抗菌髓内钉，该髓内钉具有内固定和抗细菌感染双重功能，为预防和治疗开放性骨端骨折及内固定术后并发骨髓炎患者提供一个全新的方案，可广泛运用于开放性骨端骨折及内固定术后并发骨髓炎的治疗中。

[0028] 根据本发明，多功能涂层的抗菌髓内钉包括在钛合金髓内钉基体表面的多孔可降解抑菌药物缓释系统，这是一种多功能复合涂层，包括孔隙度不同的陶瓷过渡层及可降解缓释药物涂层。合金基体表面的过渡陶瓷多孔结构既可以实现提高可降解涂层结合强度又有效达到缓释药物的功能，该药物缓释系统既可以实现有效内固定功能又具有显著的抑菌效果，是骨科内植入物的一种独特有效的表面处理方法，制备的含有多功能缓释系统的髓内钉可有效达到长骨固定及消炎作用。

[0029] 具体而言，本发明涉及在钛合金髓内钉上制备一种多功能复合药物涂层缓释系统，其为多功能复合涂层，包括多孔过渡层和含药物的可降解涂层。根据本发明，多孔过渡层为孔隙度不同的陶瓷过渡层，优选为TiO2及含生物活性离子如钙、磷、硅等的TiO2过渡层。

[0030] 根据本发明，多孔过渡层位于钛合金基体表面。

[0031] 根据本发明，对骨科内植入物，例如金属髓内钉，尤其是钛合金髓内钉而言，所述药物为一种或多种抑菌药物的混合物，所述抑菌药物优选为抗生素，包括但不限于(1)β-内酰胺类，包括青霉素类和头孢菌素类，例如硫酶素类(thienamycins)、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素(methoxypeniciuins)等；(2)氨基糖苷类，包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等；(3)四环素类，包括四环素、土霉素、金霉素及多西环素素等；(4)氯霉素类，包括氯霉素、甲砜霉素等；(5)大环内脂类，包括红霉素、白霉素、无味红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等；(6)作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等；(7)作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等；(8)抗真菌抗生素，如灰黄霉素；(9)抗肿瘤抗生素，如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等；以及(10)具有免疫抑制作用的抗生素，如环孢素。优选为庆大霉素和万古霉素中的一种或多种。

[0032] 根据本发明，可降解涂层为高分子可降解材料，包括但不限于左旋聚乳酸(L-PLA)、消旋聚乳酸(DL-PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚ε-己内酯(PCL)，聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PPDO)、聚氨基酸衍生碳酸酯(PDTE)、聚原酸酯(POE)等可降解高分子材料中的一种；上述任何两种可降解高分子材料的共混物，包括但不限于左旋聚乳酸和聚ε-己内酯的共混物，消旋聚乳酸和聚ε-己内酯的共混物。优选为聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和胶原中的一种或多种。

[0033] 根据本发明，多孔陶瓷过渡层的底层为致密层，上层为蜂窝层，多孔层的孔径为100nm-3μm，过渡层的涂层厚度为10-50μm。根据本发明，含药物的可降解涂层的厚度一般为1-20μm，但根据载药量的需要，也可调整涂层厚度。

[0034] 本发明还涉及一种多功能涂层的髓内钉的制备方法，包括在基体表面制备多孔的生物相容性过渡陶瓷涂层，然后在过渡层表面制备含药物的可降解涂层。详细步骤包括：

[0035] 1、机械设计加工不同长度的髓内钉，包括股骨、胫骨、肱骨、桡骨等髓内钉，并对加工后的髓内钉进行前处理，抛光、除油、酸洗、最后清洗、烘干备用；

[0036] 2、在钛合金表面采用微弧氧化方法制备过渡氧化陶瓷涂层，包括底层致密层，厚度为1-10微米，和上层具有大量蜂窝孔隙的氧化薄层，该蜂窝层可吸附上层的可降解高分子载药涂层。氧化薄层的厚度为5～20微米，有提高金属基体耐腐蚀性、增强耐磨性及硬度，保护金属表面等作用（图2为载药前髓内钉表面结构图）；

[0037] 3、在髓内钉表面局部位置，多孔表面喷涂载药可降解高分子溶液，多孔表面具有吸附溶液的作用，涂层与基体结合良好，随着高分子的缓慢降解，药物不断释放出来，高分子载药层厚度为1-10微米，根据实际需要，随着载药量不同，涂层厚度不同（图3为髓内钉表面多功能涂层示意图）；

[0038] 4、药物溶液配制及制备：首先精密称取PDLLA，溶解于四氢呋喃(THF)中，将配制好的庆大霉素水溶液加入到高分子溶液中，形成PDLLA、庆大霉素的混合溶液。将配制好的药物溶液喷涂到多孔槽位置，烘干至质量不变（图4示出了药物喷涂前后表面形貌对比）；

[0039] 5、对涂层的抗菌效果采用生物法测试，测试结果显示，在1个月内释放药物的浓度都会高于最小抗菌浓度0.5μg/ml，表明该涂层具有良好的缓释抗菌效果。

[0040] 本发明对应局部给药方式，在髓内钉表面制备多孔可降解药物缓释系统，该系统可以准确地在所需部位释放药物，直接作用于病变部位，不需血液将药物携带至这一区域，因此病变局部的缺血不致影响疗效。该系统能有效控制药物的释放，达到良好的抑菌效果。

[0041] 本发明的多孔可降解复合涂层载抗生素药物系统主要应用于骨科内植入物，解决了目前植入物内固定带来的感染风险，尤其是针对开放性骨折感染率较高的情况。通过一种新型局部给药方式，在植入物表面制备抗生素缓释系统，抗生素缓释系统能控制其释放速度，使药物在局部集聚，浓度增高，利于直接发挥药效；药物处于载体之中，随着载体降解而释放，代谢速度减缓，治疗作用时间持久，载体本身为生物降解材料，可在体内参加正常代谢，对人体无毒副作用，最终排出体外。

[0042] 本发明在不影响植入物使用功能的前提下降低了植入物植入体内的感染率，局部给药方式可以解决目前常规用药方式效率不高且毒性较大的缺陷，避免了全身系统用药的毒副作用及难进入缺乏血供的病灶区的弊端。

附图说明

[0043] 为了更清楚地描述本发明的技术方案，下面将结合附图作简要介绍。显而易见，这些附图仅是本申请记载的一些具体实施方式。本发明的技术方案包括但不限于这些附图。

[0044] 图1示出一种具有多功能涂层的胫骨髓内钉；

[0045] 图2为载药前髓内钉表面结构图；

[0046] 图3为髓内钉表面多功能涂层示意图；

[0047] 图4示出药物喷涂前后表面形貌对比，其中左边为涂后的表面形貌，右边为涂前的表面形貌。

具体实施方式

[0048] 为了进一步理解本发明，下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明髓内钉的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。

[0049] 实施例1：

[0050] 钛合金髓内钉，表面多孔TiO2过渡层，可降解高分子选用DL-PLA，药物为庆大霉素。

[0051] 制备步骤：

[0052] 1、多孔陶瓷过渡层制备：

[0053] 采用微弧氧化技术，在钛合金的基体表面制备多孔陶瓷过渡层，底层为致密TiO2层（1-10μm），上层为多孔TiO2层（5-20μm），孔径为100nm-3μm，制备电压为100-500V，电压逐级变化，电流1-3A，时间1-20min，氧化液为硅酸盐、磷酸盐等。

[0054] 2、药物溶液配制：首先精密称取消旋聚乳酸（DL-PLA）(PDL04)，溶解于四氢呋喃(THF)中，将配制好的庆大霉素水溶液加入到高分子溶液中，形成DL-PLA、庆大霉素的混合溶液。将配制好的药物溶液喷涂或浸涂到步骤1后的样品表面，烘干至质量不变。药物涂层的厚度一般为1-10μm。

[0055] 3、对涂层的抗菌效果采用生物法测试，测试结果显示，在1个月内释放药物的浓度都会高于最小抗菌浓度0.5μg/ml，表明该涂层具有良好的缓释抗菌效果。

[0056] 实施例2：

[0057] 钛合金骨科植入物表面制备多孔TiO2过渡层，可降解涂层为PLGA与胶原混合，药物为庆大霉素与万古霉素混合。

[0058] 制备方法：

[0059] 1、多孔陶瓷过渡层制备：

[0060] 采用微弧氧化技术，在金属基体表面制备多孔陶瓷过渡层，底层为致密TiO2层（1-10μm），上层为多孔TiO2层（5-20μm），制备电压为100-500V，电压逐级变化，电流1-3A，时间1-20min，氧化液为硅酸盐、磷酸盐等。

[0061] 2、药物溶液配制及制备：首先精密称取PLGA，溶解于四氢呋喃(THF)中，将配制好的庆大霉素和万古霉素混合水溶液加入到高分子溶液中，形成混合溶液。将配制好的药物溶液喷涂或浸涂到步骤1后的样品表面，烘干至质量不变。药物涂层的厚度一般为1-20μm。

[0062] 3、对涂层的抗菌效果采用生物法测试，测试结果显示，在1个月内释放药物的浓度都会高于最小抗菌浓度0.5μg/ml，表明该涂层具有良好的缓释抗菌效果。

[0063] 本发明的药物涂层髓内钉是一种聚集预防、治疗感染以及内固定功能于一身，主要治疗开放性骨折、骨髓炎等适应症，且具有可降解和缓释药物的作用。

[0064] 本发明的多功能涂层的髓内钉（如图1所示）同时具有预防、治疗感染以及内固定功能。目的为解决目前常规用药方式效率不高且毒性较大缺陷，采用的一种新型局部给药方式，在髓内钉上制备抗生素缓释系统，主要治疗开放性骨折、骨髓炎等。钛合金的底层是一种多孔的具有吸附性并且生物相容性良好的陶瓷涂层，该涂层可增加与上层可降解载药涂层的结合强度，增加载药涂层质量，孔的结构同时具有缓释功能；上层是具有降解作用的载体与抗生素混合，药物处于载体之中，随着载体降解而释放，代谢速度减缓，治疗作用时间持久，载体本身为生物降解材料，可在体内参加正常代谢，对人体无毒副作用，最终排出体外。局部药物缓释系统可在局部获得持续的较高药物浓度，同时保持较低的血药浓度，避免全身系统用药的毒副作用及难进入缺乏血供病灶区的弊端。

[0065] 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明的髓内钉及其制备方法进行若干改进和修饰，但这些改进和修饰也落入本发明权利要求请求保护的范围内。