苯基1,2-异噁唑或苯基1,2-吡唑类化合物及其用途

摘要

本发明公开了结构式如下的苯基1,2-异噁唑或1,2-吡唑类化合物的用途。通过生物活性测试证明，该类化合物具有明显的抑制热休克蛋白90的活性。因此，本发明的苯基1,2-异噁唑或1,2-吡唑类化合物可作为热休克蛋白90的抑制剂而用于治疗癌症。

权利要求

1.一种由通式I表示的苯基1,2-异噁唑类化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

X为O；

R1为H；卤素；C1-C6直链或支链烷基；苯基C1-C6亚烷基；苯基取代的C2-C6烯基；苯基；C1-C6直链或支链烷基取代的苯基；萘基；C1-C6直链或支链烷基取代的萘基；取代或未取代的含有1-3个杂原子的6-10元芳香杂环基，其中所述取代的含有1-3个杂原子的6-10元芳香杂环基的取代基为C1-C6直链或支链烷基或用N(R5)2取代的C1-C6烷氧基，N(R5)2为含有1-3个杂原子的6-10元饱和杂环基，所述杂原子选自N、O和S中；

R2为H；卤素；C1-C6直链或支链烷基；苯基或取代的苯基；其中，所述取代的苯基的取代基为C1-C6烷氧基、羟基C1-C6亚烷基、取代或未取代的含有1-3个杂原子的5-8元饱和杂环基C1-C6亚烷基、取代或未取代的氨基C1-C6亚烷基、C3-C7环烷基羰基氧基C1-C6亚烷基或者四氢异喹啉C1-C6亚烷基，其中，所述取代的含有1-3个杂原子的5-8元饱和杂环基C1-C6亚烷基的取代基为C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷基取代的氨基或者含有1-3个杂原子的

5-8元饱和杂环基，所述取代的氨基C1-C6亚烷基的取代基为C1-C6直链或支链烷基、C5-C7环烷基、苯基C1-C6亚烷基、二甲氨基取代的C1-C6亚烷基，所述杂原子选自N、O和S中；

R3为H，C1-C7直链或支链烷基羰基或C3-C6环烷基羰基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R1为H，卤素，C1-C4直链或支链烷基，苯基C1-C4亚烷基，苯基取代的C2-C4烯基，苯基，C1-C4直链或支链烷基取代的苯基，萘基，C1-C4直链或支链烷基取代的萘基，取代或未取代的含有1个杂原子的6元或10元芳香杂环基；其中所述取代的含有1个杂原子的6元或10元芳香杂环基的取代基为C1-C4直链或支链烷基或用N(R5)2取代的C1-C4烷氧基，N(R5)2为含有2个杂原子的6元饱和杂环基，所述杂原子选自N、O和S中；

R2为H、卤素或取代的苯基；所述取代的苯基的取代基为C1-C4烷氧基、羟基C1-C4亚烷基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的5-7元饱和杂环基C1-C4亚烷基、取代或未取代的氨基C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基羰基氧基C1-C4亚烷基或者四氢异喹啉C1-C4亚烷基，其中，所述取代的含有1-2个杂原子的5-7元饱和杂环基C1-C4亚烷基的取代基为C1-C3直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷基取代的氨基或者含有1-2个杂原子的5-7元饱和杂环基，所述取代的氨基C1-C4亚烷基的取代基为C1-C4直链或支链烷基、C5-C7环烷基、苯基C1-C4亚烷基、二甲氨基取代的C1-C4亚烷基，所述杂原子选自N、O和S中；

R3为H，C1-C7直链或支链烷基羰基或者C3-C6环烷基羰基。

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，R1为H，卤素，C1-C4直链或支链烷基，苯基C1-C4亚烷基，苯基取代的C2-C4烯基，苯基，萘基，取代或未取代的含有1个氮原子的6元或10元芳香杂环基；其中所述取代的含有1个N原子的6元或10元芳香杂环基的取代基为C1-C4直链或支链烷基或用N(R5)2取代的C1-C4烷氧基，其中，N(R5)2为吗啉基；

R2为H、卤素或取代的苯基；所述取代的苯基的取代基为选自C1-C4烷氧基、羟基C1-C4亚烷基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的5-7元饱和杂环基C1-C4亚甲基、取代或未取代的氨基亚甲基、C3-C6环烷基羰基氧基亚甲基和四氢异喹啉亚甲基中的4-位取代基，其中，所述取代的含有1-2个杂原子的5-7元饱和杂环基C1-C4亚甲基的取代基为C1-C3直链或支链烷基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、吗啉基或哌啶基，所述取代的氨基亚甲基的取代基为C1-C4直链或支链烷基、C5-C7环烷基、苯基C1-C4亚烷基、二甲氨基取代的C1-C4亚烷基，所述杂原子选自N、O和S中；

R3为H，C1-C7直链或支链烷基羰基或者C3-C6环烷基羰基。

4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，R1为H、Cl、Br、乙基、异丙基、叔丁基、苯乙基、苯乙烯基、萘基、吡啶基、异喹啉基、喹啉基、甲基取代的喹啉基或吗啉基乙氧基取代的喹啉基；

R2为H，卤素或者取代的苯基；所述取代的苯基的取代基为选自甲氧基、乙氧基、羟甲基、吗啉基亚甲基、4-二甲氨基哌啶基亚甲基、哌啶基亚甲基、四氢吡咯基亚甲基、高哌啶基亚甲基 2-甲基哌啶基亚甲基、3,5-二甲基哌啶基亚甲基、3,5-二甲基吗啉基亚甲基、4-硫代吗啉基亚甲基 四氢异喹啉亚甲基、4-甲基哌嗪基亚甲基、4-吗啉基哌啶基亚甲基、4-四氢吡咯基哌啶基亚甲基、N-甲基环己氨基亚甲基 N-甲基二甲氨亚乙基氨基亚甲基 N-甲基苯基亚乙基氨基亚甲基 二甲氨基亚甲基、二乙氨基亚甲基、二异丙氨基亚甲基、环丙基羰基氧基亚甲基 中的4位取代基；

R3为H、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、庚基羰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基或环己基羰基。

5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下列化合物：

6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为所述由通式I表示的化合物与无机酸或有机酸形成的盐；其中，所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，所述有机酸为柠檬酸、乳酸、苹果酸、葡糖酸、酒石酸、己二酸、醋酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸、衣康酸、甲磺酸或苯磺酸。

7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求7所述的药物组合物在制备作为HSP90抑制剂的药物中的用途或者在制备抗肿瘤药物中的用途。

说明书

苯基1,2-异噁唑或苯基1,2-吡唑类化合物及其用途

技术领域

[0001] 本发明属于药物学领域，具体而言，涉及苯基1,2-异噁唑或苯基1,2-吡唑类化合物及其药物组合物及在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

[0002] 热休克蛋白90(Hsp90)是细胞内最活跃的分子伴侣蛋白之一，许多信号转导蛋白功能的正常发挥都依赖于Hsp90。它在细胞发生应激反应时，可以和那些由于环境刺激而使自身构象发生改变的蛋白相互作用，保证蛋白进行适当的折叠并防止蛋白非特异性聚集，从而维持细胞的正常活性。此外，Hsp90在细胞突变过程中也是一个重要的缓冲因子，推测它可能同样可以纠正突变蛋白所发生的错误折叠。细胞处于正常生理情况时，Hsp90同样是一个重要的调节者。目前所知它调控着40种左右蛋白的空间结构和突变。所有这些蛋白都是细胞生理、生化变化过程中的重要调控蛋白。

[0003] 人类的Hsp90有四种亚型：Hsp90α和Hsp90β，这两中亚型存在于胞浆内，GRP94存在于内质网内，Hsp75/肿瘤坏死因子受体相关蛋白1(TRAP1)则存在于线粒体基质内。现在认为这4个成员的作用方式几乎是一致的，但因为它们本身在细胞内的定位不同，所以它们所结合的蛋白也各不相同。例如酪氨酸激酶ErbB2受体是GRP94专一的下游作用蛋白，I型肿瘤坏死因子受体和视网膜神经胶质瘤蛋白Rb则是TRAP1的下游作用蛋白。

[0004] HSP90作为热休克蛋白家族重要成员之一，其底物蛋白大多数是控制细胞分化生长的蛋白，包括肿瘤细胞转移的信号转导分子，如表皮生长因子受体2、Bcr/Abl融合基因、蛋白激酶B、c-Raf、周期蛋白依赖性激酶4、缺氧诱导因子1、类固醇激素受体等。这些构象易变的底物蛋白的功能有赖于HSP90来维持。

[0005] 研究表明，抑制HSP90的功能可通过泛素-蛋白酶复合体途径导致其底物蛋白的降解，同时也可以下调多种下游蛋白来调节多种细胞信号转导通路，从而实现对肿瘤的“多点攻击”，达到抑制肿瘤生长和转移的作用(Banerji,U.;O’nell,A.;Scurr,M.J.Clin.Oncol.2005,23,4152)。

[0006] HSP90在胞浆内主要以同源二聚体的形式存在，每个同源二聚体又由2个单体构成。HSP90单体包括3个主要的结构域：1个保守的N末端结构域、1个C末端结构域和1个中间结构域(Bauer,S.;Yu,L.J.Clin.Cancer Res.2005,11,9111)。这3个结构域之间有非常重要的相互作用。N末端结构域是三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate,ATP）/二磷酸腺苷（adenosine diphosphate,ADP）结合位点，也是格尔德霉素（Geldnamycin,GA）特异性结合的靶点。该ATP/ADP结合位点与HSP90的伴侣功能关系密切，受GA及其衍生物的拮抗，HSP90也表现出与该ATP/ADP结合位点相关的ATP酶活性。C末端结构域是HSP90自身二聚化位点，也是钙调蛋白结合位点和靶蛋白结合位点(Whitesell,L.;Mimnaugh,E.G.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1994,91,8324)。

[0007] HSP90在肿瘤细胞中主要处于活化态，在正常细胞中则主要处于静默态。处于活化态时，HSP90与底物蛋白及辅分子伴侣HSP70、HSP40等形成复合物，保护底物蛋白不被蛋白酶体所降解。HSP90发挥作用依赖于ATP的存在，ATP/ADP结合部位承担着构象转换区的作用。当与ATP结合后HSP90构象改变，形成二聚体，调节其参与的多分子伴侣复合物的装配(Biamonte,M.A.;Shi,J.J.Med.Chem.2006,49,817)。

[0008] HSP90与癌基因的关系很紧密。20世纪90年代初，Blachere(Blachere,N.E.;H.UdonoJ.Immunother.Emphasis.Tumor Immunol.,1993,14,353)等证实，从肿瘤细胞中提取获得的热体克蛋白可以导致宿主产生很强的免疫反应，这可能是由于这种热体克蛋白可以作为一些肿瘤抗原的分子伴侣。研究发现，HSP90抗肿瘤作用的发挥主要依赖于通过蛋白水解途径使那些癌基因蛋白、蛋白激酶失活，而不是直接抑制激酶的催化活性。例如，HSP90能够帮助Src蛋白实现正确的组装和折叠。当HSP90的功能被抑制后，不能正确折叠的Src蛋白被体内的泛素识别，进而被蛋白体酶降解失活。许多基础研究都表明HSP90对肿瘤的生存有着非常重要的作用，也发现它是癌基因通路中重要的组成部分。

[0009] HSP90在肿瘤组织中表达。研究表明，肿瘤组织中HSP90呈高表达状态，通过免疫组化可观察到HSP90表达与肿瘤的分化程度，与淋巴结的转移不同程度相关(Byrd,C.A.;Bornmann,W.Proc.Natl.Acad.Sci.1999,96,5645)。肿瘤组织内的HSP90通常和另一些蛋白组成有活性的多伴侣复合物，且ATP酶的活性也比正常组织内的HSP90高。肿瘤组织来源的HSP90与17-AAG的亲和力比正常组织来源的HSP90要高100倍(Dymock,B.W.;Barril,X.;
Brough,P.A.J.Med.Chem.2005,48,4212)。故HSP90的抑制剂具有一定的靶向性。这种靶向作用使得包括GA在内的众多HSP90抑制剂有希望成为理想的靶向药物，同时也可用于肿瘤及转移灶的定位诊断。研究发现，HSP90也能提高肿瘤细胞对其他化疗药物的敏感性(Ku,X.Thesis for Master’s Degree Shanghai Institute of Materia Medica)。

[0010] 总体来看，HSP90是细胞内最活跃的分子伴侣蛋白之一，在肿瘤的发生和演进中发挥重要的作用，HSP90抑制剂的抗肿瘤作用谱广泛，使得它成为一个很有研发前景的抗肿瘤新药。

[0011] 格尔德霉素(Geldanamycin，GA)最初是从吸水链霉菌发酵液中分离得到的一个天然产物，是第一个被发现的HSP90N-端抑制剂，属于苯醌安莎类抗生素。这类抗生素在结构上都由一个苯酯部分和一个平面性大环安沙桥相连，它可以逆转转染v-Src原癌基因的成纤维细胞的恶变，在体外实验和动物体内也相继证实了它的抗肿瘤活性。格尔德霉素的抗肿瘤活性通过竞争性结合Hsp90N-端ATP/ADP的结合位点，改变HSP90构象，特异性抑制HSP90所需的ATP酶的活性，并使其不能与效应蛋白及其他小分子蛋白形成复合体，从而抑制其行使正常的分子伴侣功能，最终导致客户蛋白降解，阻断肿瘤赖以生存的信号通路。格尔德霉素对HSP90的抑制活性在体外达到微摩尔水平(Kd=1.2μmol/L)，但在体内却增加了50-100倍。由于17位甲氧基团对亲核试剂的高反应活性以及醌环部分易转变成活泼的氢醌形式，导致GA存在肝毒性较大及水溶性较差等缺点，限制了其在临床上的应用。

[0012] 根赤壳菌素(Radicicol，RD)是从真菌Monosporium bonorden分离得到的大环类抗生素，它可以逆转转染v-Src和v-Ha-Ras的纤维细胞的恶性程度，其作用位点也是HSP90的N-末端区域，在体外对HSP90的亲和力比GA和17-AAG高(Kd=19nmol/L)。但在体内，由于根赤壳菌素含有亲电子环氧环和Michael受体，易与含巯基的亲核试剂发生麦氏加成反应失去抗肿瘤活性。

发明内容

[0013] 为解决现有技术中存在的技术问题，本发明人设计并合成了一系列苯基1,2-异噁唑或苯基1,2-吡唑类化合物及其药学上可接受的盐，其具有HSP90抑制活性，可以用于制备抗肿瘤的药物。

[0014] 因此，本发明的一个目的是提供一种由下文通式I表示的苯基1,2-异噁唑或苯基1,2-吡唑类化合物及其药学上可接受的盐。

[0015] 本发明的又一目的是提供一种药物组合物，其包含通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

[0016] 本发明的再一目的是提供由通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或者其药物组合物在制备作为HSP90抑制剂的药物中的用途，或者在制备抗肿瘤药物中的用途，特别是在制备抗肺癌药物中的用途。

[0017] 具体而言，本发明提供一种由通式I表示的苯基1,2-异噁唑或苯基1,2-吡唑类化合物及其药学上可接受的盐：

[0018]

[0019] 其中：

[0020] X为O或NR4，其中，R4为H、C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；

[0021] R1为H；卤素；C1-C6直链或支链烷基；苯基C1-C6亚烷基；苯基取代的C2-C6烯基；苯基；C1-C6直链或支链烷基取代的苯基；萘基；C1-C6直链或支链烷基取代的萘基；取代或未取代的含有1-3个杂原子的6-10元芳香杂环基，其中所述取代的含有1-3个杂原子的6-10元芳香杂环基的取代基为C1-C6直链或支链烷基或用N(R5)2取代的C1-C6烷氧基，R5为C1-C6直链或支链烷基或者N(R5)2为含有1-3个杂原子的6-10元饱和杂环基，所述杂原子选自N、O和S中；

[0022] R2为H；卤素；C1-C6直链或支链烷基；苯基；取代的苯基，其中，所述取代的苯基的取代基为C1-C6烷氧基、羟基C1-C6亚烷基、取代或未取代的含有1-3个杂原子的5-8元饱和杂环基C1-C6亚烷基、取代或未取代的氨基C1-C6亚烷基、C3-C7环烷基羰基氧基C1-C6亚烷基或者四氢异喹啉C1-C6亚烷基，其中，所述取代的含有1-3个杂原子的5-8元饱和杂环基C1-C6亚烷基的取代基为C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷基取代的氨基或者含有1-3个杂原子的5-8元饱和杂环基，所述取代的氨基C1-C6亚烷基的取代基为C1-C6直链或支链烷基、C5-C7环烷基、苯基C1-C6亚烷基、二甲氨基C1-C6亚烷基，所述杂原子选自N、O和S中；

[0023] R3为H，C1-C7直链或支链烷基羰基或C3-C6环烷基羰基。

[0024] 在所述由通式I表示的化合物中，当X为NH时，即所述化合物为苯基1,2-吡唑类化合物时，优选的是：

[0025] R1为卤素，R2为4-C1-C6烷氧基苯基，R3为H或C1-C6直链或支链烷基羰基；

[0026] 更优选的是，R1为Cl，R2为4-甲氧基苯基，R3为H或甲基羰基。

[0027] 在所述由通式I表示的化合物中，当X为O时，即所述化合物为苯基1,2-异噁唑类化合物时，优选的是：

[0028] R1为H，卤素，C1-C4直链或支链烷基，苯基C1-C4亚烷基，苯基取代的C2-C4烯基，苯基，C1-C4直链或支链烷基取代的苯基，萘基，C1-C4直链或支链烷基取代的萘基，取代或未取代的含有1个杂原子的6元或10元芳香杂环基；其中所述取代的含有1个杂原子的6元或10元芳香杂环基的取代基为C1-C4直链或支链烷基或用N(R5)2取代的C1-C4烷氧基，R5为C1-C4直链或支链烷基或者N(R5)2为含有2个杂原子的6元饱和杂环基，所述杂原子选自N、O和S中；

[0029] R2为H、卤素或取代的苯基；所述取代的苯基的取代基为C1-C4烷氧基、羟基C1-C4亚烷基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的5-7元饱和杂环基C1-C4亚烷基、取代或未取代的氨基C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基羰基氧基C1-C4亚烷基或者四氢异喹啉C1-C4亚烷基，其中，所述取代的含有1-2个杂原子的5-7元饱和杂环基C1-C4亚烷基的取代基为C1-C3直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷基取代的氨基或者含有1-2个杂原子的5-7元饱和杂环基，所述取代的氨基C1-C4亚烷基的取代基为C1-C4直链或支链烷基、C5-C7环烷基、苯基C1-C4亚烷基、二甲氨基C1-C4亚烷基，所述杂原子选自N、O和S中；

[0030] R3为H，C1-C7直链或支链烷基羰基或者C3-C6环烷基羰基；

[0031] 更优选的是，R1为H，卤素，C1-C4直链或支链烷基，苯基C1-C4亚烷基，用苯基取代的C2-C4烯基，苯基，萘基，取代或未取代的含有1个氮原子的6元或10元芳香杂环基；其中所述取代的含有1个N原子的6元或10元芳香杂环基的取代基为C1-C4直链或支链烷基或N(R5)2取代的C1-C4烷氧基，其中，R5为甲基或乙基，或者N(R5)2为吗啉基；

[0032] R2为H、卤素或取代的苯基；所述取代的苯基的取代基为选自C1-C4烷氧基、羟基C1-C4亚烷基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的5-7元饱和杂环基C1-C4亚甲基、取代或未取代的氨基亚甲基、C3-C6环烷基羰基氧基亚甲基和四氢异喹啉亚甲基中的4-位取代基，其中，所述取代的含有1-2个杂原子的5-7元饱和杂环基C1-C4亚甲基的取代基为C1-C3直链或支链烷基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、吗啉基或哌啶基，所述取代的氨基亚甲基的取代基为C1-C4直链或支链烷基、C5-C7环烷基、苯基C1-C4亚烷基、二甲氨基C1-C4亚烷基，所述杂原子选自N、O和S中；

[0033] R3为H，C1-C7直链或支链烷基羰基或者C3-C6环烷基羰基；

[0034] 最优选的是，R1为H、Cl、Br、乙基、异丙基、叔丁基、苯乙基、苯乙烯基、萘基、吡啶基、异喹啉基、喹啉基、甲基取代的喹啉基、二甲氨基乙氧基取代的喹啉基或吗啉基乙氧基取代的喹啉基；

[0035] R2为H，卤素或者取代的苯基；所述取代的苯基的取代基为选自甲氧基、乙氧基、羟甲基、吗啉基亚甲基、4-二甲氨基哌啶基亚甲基、哌啶基亚甲基、四氢吡咯基亚甲基、高哌啶基亚甲基 2-甲基哌啶基亚甲基、3,5-二甲基哌啶基亚甲基、3,5-二甲基吗啉基亚甲基、4-硫代吗啉基亚甲基 四氢异喹啉亚甲基、4-甲基哌嗪基亚甲基、4-吗啉基哌啶基亚甲基、4-四氢吡咯基哌啶基亚甲基、N-甲基环己氨基亚甲基 N-甲基二甲氨亚乙基氨基亚甲基 N-甲基苯基亚乙基氨基亚甲基 二甲氨基亚甲基、二乙氨基亚甲基、二异丙氨基亚甲基、环丙基羰基氧基亚甲基 中的4位取代基；

[0036] R3为H、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、庚基羰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基或环己基羰基。

[0037] 本发明所述由通式I表示的化合物优选选自下列化合物中：

[0038]

[0039]

[0040]

[0041]

[0042]

[0043] 所述药学上可接受的盐为所述由通式I表示的化合物与无机酸或有机酸形成的盐；其中，所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，所述有机酸为柠檬酸、乳酸、苹果酸、葡糖酸、酒石酸、己二酸、醋酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸、衣康酸、甲磺酸或苯磺酸。

[0044] 根据本发明的另一目的，本发明提供了所述由通式I表示的苯基1,2-异噁唑或苯基1,2-吡唑类化合物的制备方法，该方法使用以下合成路线1、2、3或4：

[0045] 合成路线1（：对应的具体化合物为化合物1-2）

[0046]

[0047] 其中，R1为卤素；

[0048] R2为C1-C6烷氧基取代的苯基；

[0049] R3为H、C1-C7直链或支链烷基羰基或C3-C6环烷基羰基。

[0050] 反应步骤如下：

[0051] a)以1A为起始原料，经过傅克反应得化合物1B，所用的催化剂可为三氟化硼乙醚溶液，溶剂可为乙酸，条件可为加热回流，时间可为4h；

[0052] b)化合物1B经亲核取代得到1C，所用溶剂为乙腈；

[0053] c)化合物1C经溴仿反应得1D，所用碱为氢氧化钠，溶剂为1,4-二氧六环和水的混合溶液；

[0054] d)化合物1D经亲核反应得化合物1E,所用碱为碳酸钾，溶剂为乙腈，反应条件为加热回流，时间为1小时；

[0055] e)化合物1E经亲核反应得到1F，所用碱为六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)；

[0056] f)化合物1F关环得化合物1G和1H，所用溶剂为乙酸，反应条件为回流过夜；

[0057] g)化合物1G或1H与三氯化硼的二氯甲烷溶液反应得化合物1I和1J；

[0058] 合成路线2（：对应的具体化合物为化合物3-15，22-25和34-38）

[0059]

[0060] 其中，R1卤素，C1-C6直链或支链烷基；

[0061] R2为H，卤素、或者C1-C6烷氧基取代的苯基；

[0062] R3为H、C1-C7直链或支链烷基羰基或者C3-C6环烷基羰基。

[0063] 反应步骤如下：

[0064] 按照合成路线1合成化合物1F

[0065] f)以2,4-二羟基乙苯或2,4-二羟基苯乙酮为起始原料，通过不同路线合成或直接购买的化合物1F，经过关环得化合物2G，所用溶剂为吡啶，反应条件为回流过夜；

[0066] g)化合物2G反应得化合物2H，所用的碱为三乙胺，所用的溶剂为二氯甲烷；

[0067] h)化合物2H与三氯化硼的二氯甲烷溶液反应得化合物2I；

[0068] 合成路线3（：对应的具体化合物为化合物16-21和26-33）

[0069]

[0070] 其中，R1为H，卤素，苯基C1-C6亚烷基，苯基C2-C6烯基，苯基，萘基，取代或未取代的含有1-3个杂原子的6-10元芳香杂环基；其中所述取代的含有1-3个杂原子的6-10元芳香杂环基的取代基为C1-C6直链或支链烷基或用N(R5)2取代的C1-C6烷氧基，R5为C1-C6直链或支链烷基或者N(R5)2为含有1-3个杂原子的6-10元饱和杂环基，所述杂原子选自N、O和S中；

[0071] R2为C1-C6烷氧基取代的苯基；

[0072] R3为C1-C7直链或支链烷基羰基或C3-C6环烷基羰基。

[0073] 反应步骤如下：

[0074] a)以3A为起始原料，溴代得化合物3B，所用溶剂为乙酸，反应条件为室温反应，时间为4小时，

[0075] b)化合物3B酯化得到化合物3C，所用溶剂为甲醇，

[0076] c)化合物3C经亲核取代得到3D，所用溶剂为乙腈，

[0077] d)化合物3D经亲核反应得到3E，所用碱为六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)；

[0078] e)化合物3E关环得化合物3F，所用溶剂为吡啶，反应条件为回流过夜；

[0079] f)化合物3F反应得化合物3G，所用的碱为三乙胺，所用的溶剂为二氯甲烷；

[0080] g)化合物3G经Suzuki反应得到化合物3H，所用催化剂为Pd(PPh3)4，所用碱为碳酸钾；

[0081] h)化合物3H与三氯化硼的二氯甲烷溶液反应得化合物3I；

[0082] 合成路线4（：对应的具体化合物为化合物39-59）

[0083]

[0084] 其中，R2’为羟基C1-C6亚烷基、取代或未取代的含有1-3个杂原子的5-8元饱和杂环基C1-C6亚烷基、取代或未取代的氨基C1-C6亚烷基、C3-C7环烷基羰基氧基C1-C6亚烷基或者四氢异喹啉C1-C6亚烷基，其中，所述取代的含有1-3个杂原子的5-8元饱和杂环基C1-C6亚烷基的取代基为C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷基取代的氨基或者含有1-3个杂原子的5-8元饱和杂环基，所述取代的氨基C1-C6亚烷基的取代基为C1-C6直链或支链烷基、C5-C7环烷基、苯基C1-C6亚烷基、二甲氨基取代的C1-C6亚烷基，所述杂原子选自N、O和S中；

[0085] 反应步骤如下：

[0086] a)化合物4A经亲核取代得到4B，所用溶剂为乙腈；

[0087] b)化合物4B经Witing反应得到化合物4C，所用碱为丁基锂；

[0088] c)化合物4C氢化得化合物4D，所用催化剂为钯；

[0089] d)化合物4D经Vismeier反应得到化合物4E，所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；

[0090] e)化合物4E经亲核取代得到4F，所用溶剂为乙腈；

[0091] f)化合物4F与盐酸羟胺反应得化合物4G，所用溶剂为甲醇；

[0092] g)化合物4G与NBS反应得化合物4H，所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；

[0093] h)化合物4I水解得化合物4J，所用的碱为用NaOH；

[0094] i)化合物4J与N,N’-羰基二咪唑(CDI)反应后被硼氢化钠还原得化合物4K；

[0095] j)化合物4K的羟基被二氢吡喃(DHP)保护得化合物4L，所用溶剂为二氯甲烷；

[0096] k)化合物4H和4K关环得化合物4M，所用碱为叔丁基锂；

[0097] l)化合物4M反应得化合物4N，所用的碱为三乙胺，所用的溶剂为二氯甲烷；

[0098] m)化合物4N脱DHP保护得化合物4O，所用溶剂为四氢呋喃和甲醇；

[0099] n)化合物4O的羟基被甲磺酰基保护得化合物4P，所用溶剂为二氯甲烷，所用的碱为三乙胺；

[0100] o)化合物4P与胺亲核反应得化合物4Q，所用的溶剂为乙腈；

[0101] p)化合物4Q与三氯化硼的二氯甲烷溶液反应得化合物4R。

[0102] 根据本发明的又一目的，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的所述由通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

[0103] 根据本发明的再一目的，本发明提供了所述由通式I表示的化合物在制备作为HSP90抑制剂的药物中的用途或者在制备抗肿瘤药物中的用途。

[0104] 本发明所述的由通式I表示的苯基1,2-异噁唑或苯基1,2-吡唑类化合物具有明显的抑制HSP90的活性，这为进一步研究可能与HSP90相关的疾病(如上皮来源的癌症或间质来源的肉瘤等肿瘤)提供了有价值的信息。

具体实施方式

[0105] 下面结合实施例对本发明作进一步阐述，以下实施例只以举例的方式描述本发明。很明显，本领域普通技术人员可在本发明的范围和实质内，对本发明进行各种变通和修改。需要了解的是，本发明意欲涵盖在所附权利要求书中包括技术方案的变通和修改。

[0106] 实验及样品分析所用仪器：

[0107] 核磁共振谱(1H NMR)由Varian公司的Mercury-300或Mercury-400型核磁共振仪测定。

[0108] LC-MS由Thermo Finnigan LCQDECA×P型质谱仪测定。

[0109] HRMS由Finnigan MAT 95型质谱仪测定。

[0110] 样品纯度由Gilson公司的高效液相色谱仪(306pump,uv/vis-156Detector,215liquidhandle)测定。

[0111] 柱层析分离所用硅胶为青岛海洋化工厂产品(200-300目）。

[0112] TLC硅胶板为烟台化工生产的HSF-254薄层层析预制板。

[0113] 紫外灯为上海顾村电光仪器厂ZF-1型三用紫外分析仪。

[0114] 微波反应器为Biotage Initiator产品。

[0115] 制备实施例

[0116] 实施例1：3-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-氨基-1H-咪唑[0117] 化合物1

[0118] 采用合成路线1：

[0119]

[0120] 化合物1

[0121] 反应步骤：

[0122] a)氮气保护下，乙酸(25.1mL,0.42mol)逐滴滴入4-氯间苯二酚(化合物1a，61g,0.42mol)的三氟化硼乙醚(290mL)悬浊液，反应液在90℃反应3.5小时后冷却至室温，大量黄色不溶物析出。将反应后的混合液倒入1L 10%(w/v)乙酸钠水溶液中，剧烈搅拌2.5小时后，析出大量黄色固体。抽滤、水洗后，干燥过夜得5-氯-2,4-二羟基苯乙酮(化合物1b，67g，产率85%)。

[0123] MP=122-125℃

[0124] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),11.45(s,1H),8.03(s,1H),6.62(s,1H),2.70(s,3H);

[0125] MS(EI):m/z 186;

[0126] b)苄溴(100.5mL,0.84moL)逐滴滴入5-氯-2,4-二羟基苯乙酮(化合物1b，67g,0.36mol)和碳酸钾(124g,0.9mol)的乙腈(600mL)悬浮液中，回流过夜后冷却至室温。蒸去大部分溶剂后加入1L水，室温搅拌至大量白色固体析出。抽滤、水洗后再用石油醚洗涤，干燥得5-氯-2,4-二苄氧基苯乙酮(化合物1c，123.6g，产率94%)。

[0127] MP=102-104℃

[0128] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.42-7.32(m,10H),6.55(s,1H),5.13(s,2H),5.07(s,2H),2.54(s,3H).

[0129] MS(EI):m/z 366;

[0130] c)5-氯-2,4-二苄氧基苯乙酮(化合物1c，1.1g,3mmol)悬浮于氢氧化钠(1.2g,30mmol)的水(10mL)和1,4-二氧六环(10mL)混合液中，逐滴加入溴(1.44g,9mmol),室温搅拌过夜。蒸去大部分1,4-二氧六环后，用2M盐酸调节pH值至2，析出大量浅黄色不溶物。抽滤、水洗后，干燥过夜得5-氯-2,4-二羟基苯甲酸(化合物1d，0.9g，产率81%)。

[0131] MP=132-133℃

[0132] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.50(br,1H),8.20(s,1H),7.45-7.35(m,10H),6.64(s,1H),5.20(d,4H)

[0133] MS(EI):m/z 368;

[0134] d)碘甲烷(0.5mL,7moL)加入5-氯-2,4-二羟基苯甲酸(化合物1d，1g,2.7mmol)和碳酸钾(1g,7mmol)的乙腈(50mL)悬浮液中，回流1小时后冷却至室温。蒸去大部分溶剂后加入100mL水，室温搅拌至大量白色固体析出。抽滤、水洗后再用石油醚洗涤，干燥得5-氯-2,4-二苄氧基苯甲酸甲酯(化合物1e，0.92g，产率88.6%)。

[0135] MP=90-93℃

[0136] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.50-7.30(m,10H),6.57(s,1H),5.12(d,4H),3.88(s,3H)

[0137] LC-MS:m/z 382.8[M+H]+;

[0138] e)-78℃、氮气保护下，4-甲氧基苯乙腈(0.2g,1.36mmol)逐滴滴入六甲基二硅基胺基锂(3.4mL,3.4mmol)的20mL四氢呋喃溶液中，搅拌30分钟后，再逐滴滴入5-氯-2,4-二苄氧基苯甲酸甲酯(化合物1e，0.5g,1.36mmol)的10mL四氢呋喃溶液。低温反应30分钟后，升至室温，再搅拌2小时。加入2M盐酸(10mL)淬灭反应后，蒸去大部分四氢呋喃，二氯甲烷萃取。饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干，硅胶柱纯化得黄色油状物1f0.53g,产率78.5%。

[0139] MP=125-126℃

[0140] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.45-7.35(m,10H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.65(s,1H),6.59(s,1H),5.15(s,2H),5.09(s,2H),3.84(s,3H)[0141] LC-MS:m/z 496.1[M-H]-;

[0142] f)化合物1f(0.5g,1mmol)和一水合肼(0.2mL,1mmol)溶于乙醇(5mL)和乙酸(10mL)的混合液中，回流过夜。浓氨水碱化后，二氯甲烷萃取，蒸干，薄层层析硅胶板分离得白色固体1g(0.126g)和1h(0.141g)，产率24.5%、25.3%。

[0143] MP=79-81℃

[0144] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41-7.24(m,11H),7.20-7.16(m,3H),7.93(d,J＝8.6Hz,2H),6.57(s,1H),5.05(d,4H),3.85(s,3H)

[0145] LC-MS:m/z 512.2[M+H]+;

[0146] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41-7.26(m,12H),7.12-7.05(m,3H),6.95-6.87(m,2H),6.51(s,1H),5.05(s,2H),4.84(s,2H),3.84(s,3H),2.14(s,3H)

[0147] LC-MS:m/z 554.2[M+H]+;

[0148] g)氮气保护下，化合物1g(0.1g,0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色固体0.024g(化合物1)，产率37%。

[0149] MP=179-182℃

[0150] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(s,1H),6.44(s,1H),3.81(s,3H).

[0151] LC-MS:m/z 332.2[M+H]+;

[0152] 实施例2：3-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基-1H-咪唑[0153] 化合物2

[0154] 采用合成路线1

[0155] 反应步骤：

[0156] 采用实施例1所述的步骤a至f获得化合物1h。氮气保护下，化合物1h(0.1g,0.18mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色固体0.031g(化合物2)，产率45.9%。

[0157] MP=101-103℃

[0158] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(brs,3H),6.46(s,1H),3.78(s,3H),2.06(s,3H).

[0159] LC-MS:m/z 374.2[M+H]+;

[0160] 实施例3：3-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-氨基异噁唑[0161] 化合物3

[0162] 采用合成路线2

[0163]

[0164] 反应步骤：

[0165] 采用实施例1所述的步骤a-e制备化合物1f。

[0166] a)化合物1f(0.15g,0.3mmol)和盐酸羟胺(0.042g,0.6mmol)溶于5mL吡啶中，100℃反应过夜。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(30mL×2)、水洗(30mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色固体0.1g(化合物3a)，产率68.6%。

[0167] MP=143-145℃

[0168] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.38-7.30(m,5H),7.24-7.20(m,3H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),6.89-6.84(m,2H),6.78(d,J＝8.6Hz,2H),6.40(s,1H),5.01(s,2H),4.64(s,2H),4.52(s,2H),3.79(s,3H)

[0169] LC-MS:m/z 513.1[M+H]+;

[0170] b)氮气保护下，化合物3a(0.1g,0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色固体0.046g(化合物3)，产率70.9%。

[0171] MP=179-181℃

[0172] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(d,J＝8.9Hz,2H),6.96(s,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.44(s,1H),3.79(s,3H).

[0173] LC-MS:m/z 333.0[M+H]+;

[0174] 实施例4：3-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑[0175] 化合物4

[0176] 反应步骤：

[0177] 化合物3a(0.2g,0.4mmol)和三乙胺(1mL)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入催化量DMAP后，逐滴滴入乙酰氯(0.1mg,1.2mmol),室温搅拌2小时。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(30mL×2)、水洗(30mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色固体3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二乙酰基氨基)异噁唑0.192g，产率88.6%。

[0178] MP=169-172℃

[0179] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.40-7.34(m,5H),7.33(s,1H),7.26-7.23(m,3H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.85-6.90(m,2H),6.78(d,J＝8.6Hz,2H),6.43(s,1H),5.04(s,2H),4.63(s,2H),3.81(s,3H),1.60(s,3H),

[0180] LC-MS:m/z 555.1[M+H]+;

[0181] 氮气保护下，3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二乙酰基氨基)异噁唑(0.1g,0.18mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色泡沫状固体0.038g(化合物4)，产率56.4%。

[0182] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,2H),6.45(s,1H),3.77(s,3H),2.09(s,3H).

[0183] LC-MS:m/z 375.0[M+H]+;

[0184] 实施例5：3-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑[0185] 化合物5

[0186] 按照实施例4的方法，3a与环丙甲酰氯反应得白色固体3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二环丙甲酰基氨基)异噁唑0.196g，产率77.5%。

[0187] 3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二环丙甲酰基氨基)异噁唑脱苄基保护得目标化合物白色泡沫状固体0.039g(化合物5)，产率63.3%。

[0188] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),6.44(s,1H),3.78(s,3H),1.76(m,1H),0.94-0.85(m,4H).

[0189] LC-MS:m/z 400.9[M+H]+;

[0190] 实施例6：3-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-特戊酰氨基异噁唑[0191] 化合物6

[0192] 按照实施例4的方法，3a与特戊酰氯反应得白色固体3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二特戊酰基氨基)异噁唑0.186g，产率69.9%。

[0193] 3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二特戊酰基氨基)异噁唑脱苄基保护得目标化合物白色泡沫状固体0.051g(化合物6)，产率83.6%。

[0194] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(s,1H),3.77(s,3H),1.23(s,9H).

[0195] LC-MS:m/z 417.0[M+H]+;

[0196] 实施例7：3-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-环戊甲酰氨基异噁唑[0197] 化合物7

[0198] 按照实施例4的方法，3a与环戊甲酰氯反应得白色固体3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二环戊甲酰基氨基)异噁唑0.218g，产率79.6%。

[0199] 3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二环戊甲酰基氨基)异噁唑脱苄基保护得目标化合物白色泡沫状固体0.048g(化合物7)，产率78.7%。

[0200] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(s,1H),3.77(s,3H),2.86-2.77(m,1H),1.94-1.83(m,2H),1.80-1.67(m,4H),
1.63-1.55(m,2H).

[0201] LC-MS:m/z 429.0[M+H]+;

[0202] 实施例8：3-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-丁酰氨基异噁唑[0203] 化合物8

[0204] 按照实施例4的方法，3a与丁酰氯反应得白色固体3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二丁酰基氨基)异噁唑0.169g，产率66.3%。

[0205] 3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二丁酰基氨基)异噁唑脱苄基保护得目标化合物白色泡沫状固体0.055g(化合物8)，产率88.7%。

[0206] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(s,1H),3.77(s,3H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),1.70-1.60(m,2H),0.93(t,J＝
7.2Hz,3H).

[0207] LC-MS:m/z 403.0[M+H]+;

[0208] 实施例9：3-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-辛酰氨基异噁唑[0209] 化合物9

[0210] 按照实施例4的方法，3a与辛酰氯反应得白色固体3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二辛酰基氨基)异噁唑0.212g，产率71.1%。

[0211] 3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二辛酰基氨基)异噁唑脱苄基保护得目标化合物0.059g(化合物9)，产率98.3%。

[0212] MP=101-103℃

[0213] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(s,1H),3.77(s,3H),2.34(t,J＝7.2Hz,2H),1.65-1.56(m,2H),1.35-1.22(m,
11H).

[0214] LC-MS:m/z 459.0[M+H]+;

[0215] 实施例10：3-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-异丁酰氨基异噁唑[0216] 化合物10

[0217] 按照实施例4的方法，3a与异丁酰氯反应得白色固体3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二异丁酰基氨基)异噁唑0.194g，产率76.1%。

[0218] 3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二异丁酰基氨基)异噁唑脱苄基保护得目标化合物白色泡沫状固体0.047g(化合物10)，产率75.8%。

[0219] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(s,1H),3.77(s,3H),2.66-2.58(m,1H),1.14(d,J＝7.1Hz,6H).

[0220] LC-MS:m/z 403.0[M+H]+;

[0221] 实施例11：3-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-丙酰氨基异噁唑[0222] 化合物11

[0223] 按照实施例4的方法，3a与丙酰氯反应得白色固体3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二丙酰基氨基)异噁唑0.187g，产率84.3%。

[0224] 3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二丙酰基氨基)异噁唑脱苄基保护得目标化合物白色泡沫状固体0.052g(化合物11)，产率76.5%。

[0225] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.44(s,1H),3.77(s,3H),2.37(t,J＝7.4Hz,2H),1.13(d,J＝7.4Hz,3H).

[0226] LC-MS:m/z 389.0[M+H]+;

[0227] 实施例12：3-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-异戊酰氨基异噁唑[0228] 化合物12

[0229] 按照实施例4的方法，3a与异戊酰氯反应得白色固体3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二异戊酰基氨基)异噁唑0.214g，产率81%。

[0230] 3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二异戊酰基氨基)异噁唑脱苄基保护得目标化合物白色泡沫状固体0.053g(化合物12)，产率75.9%。

[0231] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(s,1H),3.77(s,3H),2.22(d,J＝7.3Hz,2H),2.12-2.02(m,1H),0.94(d,J＝
6.7Hz,6H).

[0232] LC-MS:m/z 417.0[M+H]+;

[0233] 实施例13：3-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丁甲酰氨基异噁唑

[0234] 化合物13

[0235] 按照实施例4的方法，3a与环丁甲酰氯反应得白色固体3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二环丁甲酰基氨基)异噁唑0.186g，产率70.7%。

[0236] 3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二环丁甲酰基氨基)异噁唑脱苄基保护得目标化合物白色泡沫状固体0.03g(化合物13)，产率49.2%。

[0237] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(s,1H),3.78(s,3H),2.32-2.14(m,5H),2.06-1.96(m,1H),1.92-1.82(m,1H).[0238] LC-MS:m/z 415.0[M+H]+;

[0239] 实施例14：3-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-环己甲酰氨基异噁唑

[0240] 化合物14

[0241] 按照实施例4的方法，3a与环己甲酰氯反应得白色固体3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二环己甲酰基氨基)异噁唑0.221g，产率77.5%。

[0242] 3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二环己甲酰基氨基)异噁唑脱苄基保护得目标化合物白色泡沫状固体0.055g(化合物14)，产率90.2%。

[0243] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(s,1H),3.78(s,3H),2.41-2.32(m,1H),1.87-1.75(m,4H),1.50-1.38(m,2H),
1.37-1.20(m,4H).

[0244] LC-MS:m/z 443.0[M+H]+;

[0245] 实施例15：N-[3-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5]-N’-乙基脲

[0246] 化合物15

[0247] 按照实施例4的方法，3a与乙基异氰酸酯反应得白色固体N-[3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5]-N’-乙基脲0.192g，产率75.2%。

[0248] N-[3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5]-N’-乙基脲脱苄基保护得目标化合物0.021g(化合物15)，产率34.8%。

[0249] MP=156-158℃

[0250] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(d,J＝8.9Hz,2H),7.02(s,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,2H),6.45(s,1H),3.78(s,3H),3.16(t,J＝7.6Hz,2H),1.07(d,J＝7.6Hz,3H).

[0251] LC-MS:m/z 404.0[M+H]+;

[0252] 实施例16：3-(5-溴-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑[0253] 化合物16

[0254] 采用合成路线3

[0255]

[0256] 反应步骤：

[0257] a)溴(1.1mL,23.3mmol)溶于18mL乙酸，逐滴滴入2,4-二羟基苯甲酸(化合物3A，3g,19.6mmol)的乙酸(21mL)悬浊液，室温搅拌4小时。反应后的混合液经水稀释后，用乙酸乙酯萃取。饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色块状固体。重结晶(乙腈/甲苯,1:1)得白色针状固体(5-溴-2,4-二羟基苯甲酸，化合物3B，2.93g，产率64.6％)。

[0258] MP=193-195℃

[0259] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),7.80(s,1H),6.46(s,1H)

[0260] b)5-溴-2,4-二羟基苯甲酸(化合物3B，21g,90mmol)溶于150mL甲醇，冰浴下逐滴滴入氯化亚砜(7.86mL,108mmol)，回流过夜。蒸去大部分溶剂后，加入300mL水，析出大量白色固体，搅拌0.5小时。抽滤、水洗后，干燥过夜得5-溴-2,4-二羟基苯甲酸甲酯(化合物3C，19.2g，产率86.2%)。

[0261] MS(EI):m/z 232,234;

[0262] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),7.81(s,1H),6.44(s,1H),3.88(s,3H).[0263] c)苄溴(44.8mL,444mmoL)逐滴滴入5-溴-2,4-二羟基苯甲酸甲酯(化合物3C，44g,178mmol)和碳酸钾(61.3g,444mmol)的乙腈(500mL)悬浮液中，回流过夜后冷却至室温。蒸去大部分溶剂后加入1L水，室温搅拌至大量白色固体析出。抽滤、水洗后再用石油醚洗涤，干燥得5-溴-2,4-二苄氧基苯甲酸甲酯（化合物3D，68.3g，产率89.8%）。

[0264] MP=106-107℃

[0265] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.49-7.32(m,10H),6.54(s,1H),5.13(d,4H),3.88(s,3H)

[0266] MS(EI):m/z 426,428;

[0267] d)-78℃、氮气保护下，4-甲氧基苯乙腈(0.5mL,3.4mmmol)逐滴滴入LHMDS(8.5mL,8.5mmol)的40mL四氢呋喃溶液中，搅拌30分钟后，再逐滴滴入5-溴-2,4-二苄氧基苯甲酸甲酯(化合物3D，1.45g,3.4mmol)的20mL四氢呋喃溶液。低温反应30分钟后，升至室温，再搅拌
2小时。加入2M盐酸(20mL)淬灭反应后，蒸去大部分四氢呋喃，二氯甲烷萃取。饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干，硅胶柱纯化得黄色油状物16e 1.85g,产率97.2%。

[0268] MP=127-128℃

[0269] MS(EI):m/z 541,543;

[0270] e)化合物16e(0.8g,1.5mmol)和盐酸羟胺(0.3g,4.5mmol)溶于10mL吡啶中，100℃反应过夜。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(30mL×2)、水洗(30mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得黄色固体16f 0.45g，产率54.7%。

[0271] MP=130-132℃

[0272] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.40-7.35(m,5H),7.26-7.21(m,3H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.90-6.86(m,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,2H),6.40(s,1H),5.02(s,2H),4.66(s,2H),4.54(s,2H),3.80(s,3H)

[0273] LC-MS:m/z 557.0[M+H]+;

[0274] f)化合物16f(0.2g,0.4mmol)和三乙胺(1.13mL,8mmol)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入催化量DMAP后，逐滴滴入乙酰氯(0.15mg,2mmol),室温搅拌2小时。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(30mL×2)、水洗(30mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得黄色固体3-(5-溴-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二乙酰基氨基)异噁唑16g 0.181g，产率78.6%。

[0275] MP=179-181℃

[0276] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.42-7.35(m,5H),7.26-7.22(m,3H),6.95-6.90(m,2H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),6.73(d,J＝9.0Hz,2H),6.46(s,1H),5.09(s,2H),4.65(s,2H),3.78(s,3H),2.26(s,6H),

[0277] LC-MS:m/z 641.0[M+H]+;

[0278] g)氮气保护下，3-(5-氯-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二乙酰基氨基)异噁唑16g(0.1g,0.16mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得泡沫状白色固体0.024g(化合物16)，产率36.7%。

[0279] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),6.44(s,1H),3.78(s,3H),2.08(s,3H).

[0280] LC-MS:m/z 420.9[M+H]+;

[0281] 实施例17：3-(5-苯基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑[0282] 化合物17

[0283] 反应步骤：

[0284] 氮气保护下，将实施例16中制备的化合物16g：3-(5-溴-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二乙酰基氨基)异噁唑(0.3g,0.47mmol)与苯硼酸(0.086g,0,7mmol)、碳酸钾(0.193g,1.4mmol)和Pd(PPh3)4(0.01g,0.001mmol)悬浮于2mL乙二醇二甲醚和0.5mL水的混合溶剂中，经微波加热至140℃反应1小时。反应液经二氯甲烷稀释后，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，Flash硅胶柱分离得白色固体3-(5-苯基-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑0.153g，产率54.8%。

[0285] MP=148-151℃

[0286] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.1Hz,2H),7.49-7.23(m,13H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),6.96-6.91(m,2H),6.81(d,J＝8.9Hz,2H),6.51(s,1H),4.96(s,2H),4.71(s,
2H),3.81(s,3H),2.16(s,3H)

[0287] MS(EI):m/z 596;

[0288] 氮气保护下，3-(5-苯基-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑(0.1g,0.17mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色泡沫状固体0.046g(化合物17)，产率65.9%。

[0289] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27-7.15(m,7H),6.99(s,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(s,1H),3.80(s,3H),2.08(s,3H).

[0290] LC-MS:m/z 417.0[M+H]+;

[0291] 实施例18：3-[5-(吡啶-3-)-2,4-二羟基苯基)]-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑

[0292] 化合物18

[0293] 反应步骤：

[0294] 按照实施例17的方法，16g与吡啶-3-硼酸反应得白色固体3-[5-(吡啶-3-)-2,4-二苄氧基苯基)]-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑0.187g，产率66.8%。

[0295] MP=114-116℃

[0296] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.48(d,J＝4.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.34-7.20(m,10H),7.03(d,J＝7.9Hz,2H),6.95-6.91(m,2H),6.79(d,J＝7.9Hz,2H),6.52(s,1H),4.98(s,2H),4.73(s,2H),3.78(s,3H),2.17(s,3H)

[0297] LC-MS:m/z 598.1[M+H]+;

[0298] 3-[5-(吡啶-3-)-2,4-二苄氧基苯基)]-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑脱苄基保护得目标化合物0.039g(化合物18)，产率55.8%。

[0299] MP=218-220℃

[0300] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(brs,1H),10.15(s,1H),9.81(s,1H),8.71(s,1H),8.46(d,J＝4.7Hz,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.21(s,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.56(s,1H),3.72(s,3H),2.04(s,3H).[0301] LC-MS:m/z 418.1[M+H]+;

[0302] 实施例19：3-[5-(8-甲基喹啉-5-)-2,4-二羟基苯基)]-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑

[0303] 化合物19

[0304] 反应步骤：

[0305] 按照实施例17的方法，16g与8-甲基喹啉-5-硼酸反应得白色固体3-[5-(8-甲基喹啉-5-)-2,4-二苄氧基苯基)]-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑0.136g，产率43.9%。

[0306] MP=98-100℃

[0307] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(m,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.34-7.26(m,5H),7.22-7.16(m,3H),7.07-6.91(m,6H),6.85-6.80(m,2H),6.57(s,1H),4.87(s,2H),4.78(s,2H),3.83(s,3H),2.86(s,3H),2.16(s,3H)[0308] MS(EI):m/z 661;

[0309] 3-[5-(8-甲基喹啉-5-)-2,4-二苄氧基苯基)]-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑脱苄基保护得目标化合物0.033g(化合物19)，产率45.4%。

[0310] MP=205-208℃

[0311] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(brs,1H),9.76(d,J＝4.3Hz,2H),8.92-8.90(m,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(d,J＝7.4Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.29(d,J＝6.8Hz,
1H),7.16(d,J＝8.7Hz,2H),6.94-6.89(m,3H),6.62(s,1H),3.74(s,3H),2.73(s,3H),2.03(s,3H).

[0312] LC-MS:m/z 482.2[M+H]+;

[0313] 实施例20：3-(5-苯乙烯基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑

[0314] 化合物20

[0315] 按照实施例17的方法，16g与苯乙烯硼酸反应得白色固体3-(5-苯乙烯基-2,4-二苄氧基苯基)]-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑0.262g，产率89.9%。

[0316] MP=133-135℃

[0317] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.41-7.31(m,10H),7.27-7.21(m,3H),7.08-7.01(m,3H),6.93-6.89(m,2H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),6.43(s,1H),5.04(s,2H),4.68(s,2H),3.80(s,3H),2.17(s,3H).

[0318] MS(EI):m/Z 622;

[0319] 3-(5-苯乙烯基-2,4-二苄氧基苯基)]-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑脱苄基保护得目标化合物白色泡沫状固体0.049g(化合物20)，产率69.1%。

[0320] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.20(m,8H),7.17-7.11(m,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.39(s,1H),3.80(s,3H),2.08(s,3H).

[0321] LC-MS:m/z 443.0[M+H]+;

[0322] 实施例21：3-(5-苯乙基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑

[0323] 化合物21

[0324] 反应步骤：

[0325] 将实施例20中制得的3-(5-苯乙烯基-2,4-二苄氧基苯基)]-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑(0.311g,0.5mmol)溶于20mL THF中，加入10mg钯炭(10%)，在1atm氢气压力下室温搅拌2小时。反应后的混合物过滤除去钯炭，蒸干，Flash硅胶柱纯化得白色固体3-(5-苯乙基-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑0.27g，产率86.8%。

[0326] MP=126-128℃

[0327] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.30(m,7H),7.25-7.21(m,6H),7.15-7.12(m,2H),6.96(d,J=8.9Hz,2H),6.93-6.89(m,2H),6.78(d,J=8.9Hz,2H),6.41(s,1H),4.95(s,2H),
4.65(s,2H),3.79(s,3H),2.88(brs,4H),2.15(s,3H).

[0328] LC-MS:m/z 625.1[M+H]+;

[0329] 氮气保护下，3-(5-苯乙基-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑(0.1g,0.16mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色泡沫状固体0.045g(化合物21)，产率69%。

[0330] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.22-7.03(m，7H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H),6.71(s，1H)，6.35(s，1H)，3.77(s，3H)，2.60(brs，4H)，2.07(s，3H).

[0331] LC-MS:m/z 445.1[M+H]+；

[0332] 实施例22：3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑[0333] 化合物22

[0334] 采用反应路线2:

[0335]

[0336] 反应步骤：

[0337] a)-78℃、氮气保护下，4-甲氧基苯乙腈(1.3mL，8.6mmmol)逐滴滴入LHMDS(30mL，30mmol)的80mL四氢呋喃溶液中，搅拌30分钟后，再逐滴滴入2，4-二苄氧基苯甲酸甲酯(由
2，4-二羟基苯甲酸甲酯与苄溴在乙腈中回流合成)(2g，5.75mmol)的40mL四氢呋喃溶液。低温反应30分钟后，升至室温，再搅拌2小时。加入2M盐酸(40mL)淬灭反应后，蒸去大部分四氢呋喃，二氯甲烷萃取。饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干，硅胶柱纯化得黄色油状物
22B 2.412g，产率90.6％。

[0338] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47-7.33(m，10H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),6.64-6.57(m,2H),5.80(s,1H),5.19-5.05(m,4H),3.76(s,3H).

[0339] MS(EI):m/z 463;

[0340] b)化合物22B(2.412g,5.2mmol)和盐酸羟胺(1.1g,15.6mmol)溶于30mL吡啶中，100℃反应过夜。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(30mL×
2)、水洗(30mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得黄色油状液体22C 0.442g，产率17.8%。

[0341] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.32(m,6H),7.25-7.19(m,3H),7.00-6.92(m,4H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(dd,J＝1.3,8.8Hz,1H),6.48(d,J＝2.0Hz,1H),5.01(s,2H),
4.72(s,2H),4.52(s,2H),3.78(s,3H).

[0342] LC-MS:m/z 479.0[M+H]+;

[0343] c)化合物22C(0.2g,0.4mmol)和三乙胺(1.13mL,8mmol)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入催化量DMAP后，逐滴滴入乙酰氯(0.15mg,2mmol),室温搅拌2小时。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(30mL×2)、水洗(30mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得黄色固体3-(2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二乙酰基氨基)异噁唑22D 0.174g，产率74%。

[0344] MP=83-85℃

[0345] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.32(m,6H),7.25-7.19(m,3H),7.00-6.92(m,4H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(dd,J＝1.3,8.8Hz,1H),6.48(d,J＝2.0Hz,1H),5.01(s,2H),
4.72(s,2H),3.78(s,3H),2.25(s,6H).

[0346] MS(EI):m/z 562;

[0347] d)氮气保护下，3-(2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二乙酰基氨基)异噁唑22D(0.1g,0.16mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色固体
0.047g(化合物22)，产率77.7%。

[0348] MP=91-94℃

[0349] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.9Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),6.32(d,J＝2.5Hz,1H),6.23(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H),3.76(s,3H),2.08(s,3H).

[0350] LC-MS:m/z 341.0[M+H]+;

[0351] 实施例23：3-(5-乙基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑[0352] 化合物23

[0353] 采用合成路线2

[0354]

[0355] 反应步骤：

[0356] a)氮气保护下，乙酸(5.42g，90.3mmol)逐滴滴入4-乙基间苯二酚(6.23g，45.1mmol)的三氟化硼乙醚(50mL)悬浊液，反应液在90℃反应12小时后冷却至室温，大量黄色不溶物析出。将反应后的混合液倒入300mL 10％(w/v)乙酸钠水溶液中，剧烈搅拌2.5小时后，析出大量浅粉色固体。抽滤、水洗后，干燥过夜得5-乙基-2，4-二羟基苯乙酮5.63g，产率69％。

[0357] MP＝107-109℃

[0358] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.59(s，1H)，7.45(s，1H)，6.81(s，1H)，6.34(s，1H)，2.58(q，J＝7.8Hz，2H)，2.56(s，3H)，1.21(t，J＝7.8Hz，3H).

[0359] MS(EI)：m/z 180；

[0360] b)苄溴(18.6mL，156mmoL)逐滴滴入5-乙基-2，4-二羟基苯乙酮(12.8g，71mmol)和碳酸钾(21.5g，156mmol)的乙腈(200mL)悬浮液中，回流过夜后冷却至室温。蒸去大部分溶剂后加入0.3L水，室温搅拌至大量白色固体析出。抽滤、水洗后再用石油醚洗涤，干燥得5-乙基-2，4-二苄氧基苯乙酮24.2g，产率94.5％。

[0361] MP=105-107℃

[0362] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.43-7.32(m,10H),6.51(s,1H),5.11(s,2H),5.09(s,2H),2.64(q,J=7.8Hz,2H),2.57(s,3H),1.20(t,J=7.8Hz,3H).

[0363] MS(EI):m/z 360;

[0364] c)5-乙基-2,4-二苄氧基苯乙酮(1.87g,5.2mmol)悬浮于氢氧化钠(2.08g,52mmol)的水(30mL)和1,4-二氧六环(30mL)混合液中，逐滴加入溴(0.8mL,15.6mmol),室温搅拌过夜。蒸去大部分1,4-二氧六环后，用2M盐酸调节pH值至2，析出大量浅黄色不溶物。抽滤、水洗后，干燥过夜得5-乙基-2,4-二羟基苯甲酸1.57g，产率83.5%。

[0365] MP=104-107℃

[0366] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57-7.28(m,11H),6.89(s,1H),5.20(s,4H),2.54(q,J＝7.4Hz,2H),1.11(t,J＝7.4Hz,3H).

[0367] MS(EI):m/z 362;

[0368] d)碘甲烷(7.2mL,114.6moL)加入5-乙基-2,4-二羟基苯甲酸(34.58g,95.5mmol)和碳酸钾(15.82g,114.6mmol)的乙腈(200mL)悬浮液中，回流1小时后冷却至室温。蒸去大部分溶剂后加入300mL水，室温搅拌至大量白色固体析出。抽滤、水洗后再用石油醚洗涤，干燥得5-乙基-2,4-二苄氧基苯甲酸甲酯32.42g，产率90.3%。

[0369] MP=60-62℃

[0370] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.51-7.29(m,10H),6.53(s,1H),5.13(s,2H),5.06(s,2H),3.88(s,3H),2.64(q,J=7.8Hz,2H),1.20(t,J=7.8Hz,3H).

[0371] MS(EI):m/z 376;

[0372] e)-78℃、氮气保护下，4-甲氧基苯乙腈(1.3mL,7.98mmol)逐滴滴入LHMDS(30mL,30mmol)的40mL四氢呋喃溶液中，搅拌30分钟后，再逐滴滴入5-乙基-2,4-二苄氧基苯甲酸甲酯(2g,5.32mmol)的20mL四氢呋喃溶液。低温反应30分钟后，升至室温，再搅拌2小时。加入2M盐酸(20mL)淬灭反应后，蒸去大部分四氢呋喃，二氯甲烷萃取。饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干，硅胶柱纯化得黄色油状物23F 2.5g,产率95.9%。

[0373] MP=78-81℃

[0374] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.46-7.33(m,10H),7.09(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(d,J＝8.7Hz,2H),6.48(s,1H),5.85(s,1H),5.18-5.05(m,4H),3.76(s,3H),2.60(q,J=7.8Hz,2H),1.17(t,J=7.8Hz,3H).

[0375] MS(EI):m/z 491;

[0376] f)化合物23F(2.5g,5.1mmol)和盐酸羟胺(1.06g,15.3mmol)溶于30mL吡啶中，100℃反应过夜。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(30mL×2)、水洗(30mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得黄色油状液体23G 0.95g，产率36.9%。

[0377] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41-7.30(m,6H),7.24-7.20(m,3H),6.99(d,J＝8.9Hz,2H),6.96-6.91(m,2H),6.78(d,J＝8.9Hz,2H),6.39(s,1H),4.95(s,2H),4.67(s,2H),4.50(s,2H),3.78(s,3H),2.63(q,J=7.8Hz,2H),1.18(t,J=7.8Hz,3H).

[0378] LC-MS:m/z 507.0[M+H]+;

[0379] g)化合物23G(0.2g,0.4mmol)和三乙胺(1.13mL,8mmol)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入催化量DMAP后，逐滴滴入乙酰氯(0.15mg,2mmol),室温搅拌2小时。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(30mL×2)、水洗(30mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得黄色固体3-(5-乙基-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二乙酰基氨基)异噁唑23H 0.178g，产率76.3%。

[0380] MP=142-144℃

[0381] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41-7.36(m,5H),7.30(s,1H),7.25-7.22(m,3H),7.00-6.96(m,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),6.72(d,J＝8.7Hz,2H),6.45(s,1H),5.01(s,2H),4.66(s,2H),3.76(s,3H),2.66(q,J=7.8Hz,2H),2.26(s,6H),1.21(d,J＝7.8Hz,3H).

[0382] MS(EI):m/z 590;

[0383] h)氮气保护下，化合物23H(0.1g,0.16mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色泡沫状固体0.044g(化合物23)，产率70.5%。

[0384] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(s,1H),6.33(s,1H),3.79(s,3H),2.36(q,J＝7.3Hz,2H),2.08(s,3H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).[0385] LC-MS:m/z 369.0[M+H]+;

[0386] 实施例24：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑

[0387] 化合物24

[0388] 采用合成路线2

[0389]

[0390] 反应步骤：

[0391] a)苄溴(483mL，4moL)逐滴滴入2，4-二羟基苯乙酮(280g，1.84mol)和碳酸钾(560g，4mol)的乙腈(1400mL)悬浮液中，回流过夜后冷却至室温。蒸去大部分溶剂后加入2L水，室温搅拌至大量白色固体析出。抽滤、水洗后再用石油醚洗涤，干燥得2，4-二苄氧基苯乙酮590g，产率96.5％。

[0392] MP＝78-80℃

[0393] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝9.3Hz，1H)，7.44-7.35(m，10H)，6.63-6.60(m，2H)，5.11(s，2H)，5.08(s，2H)，2.55(s，3H)

[0394] MS(EI)：m/z 332；

[0395] b)氮气保护下，甲基三苯基溴化膦(826g，2.31mol)悬浮于无水THF，冷却至-5℃，逐滴滴入2.5M丁基锂的正己烷溶液(924mL，2.31mol)。搅拌0.5小时后，逐滴滴入2，4-二苄氧基苯乙酮(590g，1.78mol)的THF溶液，搅拌0.5小时后，升至室温过夜。加入适量甲醇淬灭，蒸去溶剂，用正己烷萃取。蒸干，硅胶柱纯化得无色油状物，放置固化为白色固体466g，产率79.5％。

[0396] MP＝44-45℃

[0397] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44-7.29(m,10H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(d,J＝2.5Hz,1H),6.54(m,1H),5.07(s,2H),5.05(s,2H),5.03(s,2H),2.12(s,3H)

[0398] MS(EI):m/z 330;

[0399] c)化合物24C(466g,1.4mol)溶于二氯甲烷和乙醇(1:50)的混合溶剂中，加入10%钯炭(100g)，在60℃，20atm氢气压力下，反应8小时。抽滤除去催化剂后，蒸干，硅胶柱纯化得白色固体178g，产率82.9%。

[0400] MP=85-86℃

[0401] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.38(d,J＝8.3Hz 1H),6.29(d,J＝2.5Hz,1H),4.74(brs,1H),4.63(brs,1H),3.09(m,1H),1.22(d,6H)

[0402] MS(EI):m/z 152;

[0403] d)氮气保护下，乙酸(9mL,157mmol)逐滴滴入4-异丙基间苯二酚(12g,79mmol)的三氟化硼乙醚(60mL)悬浊液，反应液在90℃反应16小时后冷却至室温，大量黄色不溶物析出。将反应后的混合液倒入500mL 10%(w/v)乙酸钠水溶液中，剧烈搅拌2.5小时后，析出大量黄色固体。抽滤、水洗后，干燥过夜得5-异丙基-2,4-二羟基苯乙酮13.57g，产率88%。

[0404] MP=130-132℃

[0405] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.56(s,1H),7.50(s,1H),6.30(s,1H),5.64(s,1H),3.13(m,1H),2.57(s,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H).

[0406] MS(EI):m/z 194;

[0407] e)苄溴(18.3mL,154mmoL)逐滴滴入5-异丙基-2,4-二羟基苯乙酮(13.57g,70mmol)和碳酸钾(21.27g,154mmol)的乙腈(200mL)悬浮液中，回流过夜后冷却至室温。蒸去大部分溶剂后加入0.3L水，室温搅拌至大量白色固体析出。抽滤、水洗后再用石油醚洗涤，干燥得白色固体23.1g，产率88%。

[0408] MP=134-136℃

[0409] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.44-7.31(m,10H),6.51(s,1H),5.10(s,2H),5.08(s,2H),3.28(m,1H),2.56(s,3H),1.22(d,J=6.9Hz,6H).

[0410] MS(EI):m/z 374;

[0411] f)5-异丙基-2,4-二苄氧基苯乙酮(1.94g,5.2mmol)悬浮于氢氧化钠(2.08g,52mmol)的水(30mL)和1,4-二氧六环(30mL)混合液中，逐滴加入溴(0.8mL,15.6mmol),室温搅拌过夜。蒸去大部分1,4-二氧六环后，用2M盐酸调节pH值至2，析出大量浅黄色不溶物。抽滤、水洗后，干燥过夜得白色固体1.7g，产率87.2%。

[0412] MP=128-130℃

[0413] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.2(brs,1H),7.60(s,1H),7.54-7.29(m,10H),6.90(s,1H),5.21(s,4H),3.18(m,1H),1.15(d,J=7.3Hz,6H).

[0414] MS(EI):m/z 376;

[0415] g)碘甲烷(8.2mL,130moL)加入5-异丙基-2,4-二羟基苯甲酸(40.7g,108mmol)和碳酸钾(18g,130mmol)的乙腈(200mL)悬浮液中，回流1小时后冷却至室温。蒸去大部分溶剂后加入300mL水，室温搅拌至大量白色固体析出。抽滤、水洗后再用石油醚洗涤，干燥得白色固体36.5g，产率96.5%。

[0416] MP=75-77℃

[0417] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.50-7.29(m,10H),6.52(s,1H),5.12(s,2H),5.05(s,2H),3.88(s,3H),3.29(m,1H),1.22(d,J=6.9Hz,6H).

[0418] MS(EI):m/z 390;

[0419] h)-78℃、氮气保护下，4-甲氧基苯乙腈(0.52mL,10.2mmmol)逐滴滴入LHMDS(15mL,15mmol)的40mL四氢呋喃溶液中，搅拌30分钟后，再逐滴滴入5-异丙基-2,4-二苄氧基苯甲酸甲酯(1g,2.56mmol)的20mL四氢呋喃溶液。低温反应30分钟后，升至室温，再搅拌2小时。加入2M盐酸(20mL)淬灭反应后，蒸去大部分四氢呋喃，二氯甲烷萃取。饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干，硅胶柱纯化得黄色油状物24I 1.17g,产率90.4%。

[0420] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.46-7.33(m,10H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(d,J＝8.7Hz,2H),6.48(s,1H),5.84(s,1H),5.20-5.04(m,4H),3.76(s,3H),3.24(m,
1H),1.20(t,J=6.5Hz,6H).

[0421] MS(EI):m/z 505;

[0422] i)化合物24I(1.14g,2.25mmol)和盐酸羟胺(0.47g,6.76mmol)溶于10mL吡啶中，100℃反应过夜。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(30mL×
2)、水洗(30mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得黄色油状液体24J 0.436g，产率37.1%。

[0423] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.30(m,5H),7.27(s,1H),7.23-7.21(m,3H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),6.96-6.92(m,2H),6.78(d,J＝8.1Hz,2H),6.38(s,1H),4.94(s,2H),4.68(s,2H),4.49(s,2H),3.78(s,3H),3.29(m,1H),1.18(d,6H)

[0424] LC-MS:m/z 521.0[M+H]+;

[0425] j)化合物24J(0.2g,0.4mmol)和三乙胺(1.13mL,8mmol)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入催化量DMAP后，逐滴滴入乙酰氯(0.15mg,2mmol),室温搅拌2小时。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(30mL×2)、水洗(30mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得黄色固体3-(5-异丙基-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二乙酰基氨基)异噁唑24K 0.192g，产率82.6%。

[0426] MP=132-133℃

[0427] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.36(m,5H),7.31(s,1H),7.25-7.22(m,3H),7.00-6.96(m,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),6.72(d,J＝8.7Hz,2H),6.45(s,1H),5.01(s,2H),4.68(s,2H),3.76(s,3H),3.32(m,1H),2.27(s,6H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H).

[0428] MS(EI):m/z 604;

[0429] k)氮气保护下，3-(5-异丙基-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二乙酰基氨基)异噁唑24K(0.1g,0.16mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色固体0.043g(化合物24)，产率68.1%。

[0430] MP=177-179℃

[0431] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(d,J＝8.2Hz,2H),6.94(d,J＝7.8Hz,2H),6.81(s,1H),6.33(s,1H),3.79(s,3H),3.03(m,1H),2.07(s,3H),0.90(d,J＝8.9Hz,6H).

[0432] LC-MS:m/z 383.0[m+H]+;

[0433] 实施例25：3-(5-叔丁基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑

[0434] 化合物25

[0435] 采用合成路线2

[0436]

[0437] 反应步骤：

[0438] a)氮气保护下，硫酸(4mL，75mmol)逐滴滴入2，4-二羟基苯乙酮(22.8g，150mmol)的叔丁醇(35g，470mmol)和三氟乙酸(80mL)悬浊液，反应液在75℃反应3小时后冷却至室温。将反应后的混合液倒入350mL冰水中，析出大量粉色固体。抽滤、水洗后，干燥过夜得5-叔丁基-2，4-二羟基苯乙酮28.8g，产率92％。

[0439] MP＝182-183℃

[0440] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.68(brs，1H)，12.52(brs，1H)，7.59(s，1H)，6.27(s，1H)，2.58(s，3H)，1.39(s，9H).

[0441] MS(EI)：m/z 208；

[0442] b)苄溴(22mL，185mmoL)逐滴滴入5-叔丁基-2，4-二羟基苯乙酮(17.5g，84mmol)和碳酸钾(25.5g，185mmol)的乙腈(200mL)悬浮液中，回流过夜后冷却至室温。蒸去大部分溶剂后加入0.3L水，室温搅拌至大量橙色固体析出。抽滤、水洗后再用石油醚洗涤，干燥得5-叔丁基-2，4-二苄氧基苯乙酮26.4g，产率80.9％。

[0443] MP＝114-116℃

[0444] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.42-7.33(m，10H)，6.53(s，1H)，5.11(s，2H)，5.08(s，2H)，2.57(s，3H)，1.38(s，9H).

[0445] MS(EI)：m/z 388；

[0446] c)5-叔丁基-2，4-二苄氧基苯乙酮(2.02g，5.2mmol)悬浮于氢氧化钠(2.08g，52mmol)的水(30mL)和1，4-二氧六环(30mL)混合液中，逐滴加入溴(0.8mL，15.6mmol)，室温搅拌过夜。蒸去大部分1，4-二氧六环后，用2M盐酸调节pH值至2，析出大量浅黄色不溶物。抽滤、水洗后，干燥过夜得白色固体1.6g，产率79%。

[0447] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(1H,br s),7.69(1H,s),7.52(4H,t),7.45-7.33(6H,m),6.93(IH,s),5.24(2H,s),5.23(2H,s),1.32(9H,s).

[0448] LC-MS:m/z 391[M+H]+

[0449] d)碘甲烷(2.7mL,43moL)加入5-叔丁基-2,4-二羟基苯甲酸(13.93g,35.7mmol)和碳酸钾(5.9g,43mmol)的乙腈(200mL)悬浮液中，回流1小时后冷却至室温。蒸去大部分溶剂后加入300mL水，室温搅拌至大量白色固体析出。抽滤、水洗后再用石油醚洗涤，干燥得白色固体11.52g，产率79.8%。

[0450] MP=97-99℃

[0451] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.50-7.30(m,10H),6.54(s,1H),5.11(s,2H),5.08(s,2H),3.88(s,3H),1.38(s,9H).

[0452] MS(EI):m/z 404;

[0453] e)-78℃、氮气保护下，4-甲氧基苯乙腈(1mL,6.8mmol)逐滴滴入LHMDS(30mL,30mmol)的40mL四氢呋喃溶液中，搅拌30分钟后，再逐滴滴入5-叔丁基-2,4-二苄氧基苯甲酸甲酯(2g,4.95mmol)的20mL四氢呋喃溶液。低温反应30分钟后，升至室温，再搅拌2小时。
加入2M盐酸(20mL)淬灭反应后，蒸去大部分四氢呋喃，二氯甲烷萃取。饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干，硅胶柱纯化得黄色油状物25F 2.26g,产率88%。

[0454] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.45-7.34(m,10H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(d,J＝8.7Hz,2H),6.49(s,1H),5.83(s,1H),5.20-5.07(m,4H),3.77(s,3H),1.34(s,
9H).

[0455] MS(EI):m/z 519;

[0456] f)化合物25F(2.26g,4.36mmol)和盐酸羟胺(0.9g,13.07mmol)溶于30mL吡啶中，100℃反应过夜。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(30mL×
2)、水洗(30mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得黄色固体25G 0.496g，产率21.3%。

[0457] MP=59-61℃

[0458] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39-7.36(m,5H),7.32(s,1H),7.24-7.21(m,3H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.96-6.92(m,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,2H),6.40(s,1H),4.96(s,2H),4.68(s,2H),4.49(s,2H),3.79(s,3H),1.33(d,9H).

[0459] LC-MS:m/z 535.0[M+H]+;

[0460] g)化合物25G(0.2g,0.4mmol)和三乙胺(1.13mL,8mmol)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入催化量DMAP后，逐滴滴入乙酰氯(0.15mg,2mmol),室温搅拌2小时。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(30mL×2)、水洗(30mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得黄色固体3-(5-叔丁基-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二乙酰基氨基)异噁唑23H 0.186g，产率80.4%。

[0461] MP=62-64℃

[0462] MS(EI):m/z 618;

[0463] h)氮气保护下，化合物25H(0.1g,0.16mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色泡沫状固体0.056g(化合物25)，产率87.4%。

[0464] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(s,1H),6.33(s,1H),3.80(s,3H),2.07(s,3H),1.09(s,9H).

[0465] LC-MS:m/z 397.0[M+H]+;

[0466] 实施例26：3-[5-(萘-1)-2,4-二羟基苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0467] 化合物26

[0468] 采用合成路线3

[0469]

[0470] 反应步骤：

[0471] a)化合物16f(0.2g,0.4mmol)和三乙胺(1.13mL,8mmol)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入催化量DMAP后，逐滴滴入环丙甲酰氯(0.15mg,2mmol),室温搅拌2小时。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(30mL×2)、水洗(30mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得黄色固体3-(5-溴-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二环丙甲酰基氨基)异噁唑26A 0.224g，产率90%。

[0472] MP=115-117℃

[0473] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.41-7.33(m,5H),7.27-7.19(m,3H),7.00-6.86(m,4H),6.76-6.70(m,2H),6.44(s,1H),5.07(s,2H),4.62(s,2H),3.77(s,3H),2.15-
1.93(m,2H),1.07-0.98(m,4H),0.87-0.77(m,4H).

[0474] MS(EI):m/z 692,694;

[0475] b)氮气保护下，3-(5-溴-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二环丙甲酰基氨基)异噁唑26A(0.3g,0.47mmol)、萘硼酸(0.112g,0.65mmol)、碳酸钾(0.193g,1.4mmol)和Pd(PPh3)4(0.01g,0.001mmol)悬浮于2mL乙二醇二甲醚和0.5mL水的混合溶剂中，经微波加热至140℃反应1小时。反应液经二氯甲烷稀释后，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，Flash硅胶柱分离得白色固体3-(5-萘基-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰基氨基异噁唑26B 0.245g，产率84.3%。

[0476] MP=67-69℃

[0477] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.82(m,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.42-7.35(m,4H),7.29-7.26(m,3H),7.18-7.14(m,3H),7.06(d,J＝8.6Hz,2H),7.01-
6.97(m,2H),6.94-6.90(m,2H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),6.55(s,1H),4.86(s,2H),4.76(s,
2H),3.82(s,3H),1.73-1.64(m,1H),1.08-1.03(m,2H),0.84-0.78(m,2H).

[0478] MS(EI):m/z 672;

[0479] c)氮气保护下，化合物26B(0.1g,0.15mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色泡沫状固体0.035g(化合物26)，产率47.8%。

[0480] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.20-7.11(m,4H),6.88(s,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),6.56(s,1H),3.69(s,3H),1.74(brs,1H),0.92-0.83(m,4H).

[0481] LC-MS:m/z 493.1[M+H]+;

[0482] 实施例27：3-[5-(喹啉-5)-2,4-二羟基苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0483] 化合物27

[0484] 按照实施例26的方法，26A与喹啉-5-硼酸反应得白色固体3-[5-(喹啉-5-)-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑0.257g，产率88.4%。

[0485] 3-[5-(喹啉-5-)-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑脱苄基保护得目标化合物0.042g(化合物27)，产率57.3%。

[0486] MP=247-249℃

[0487] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(brs,1H),9.76(d,J＝5.3Hz,2H),8.88-8.86(m,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.45-7.38(m,2H),
7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.95-6.90(m,3H),6.60(s,1H),3.74(s,3H),1.77(brs,1H),0.87-
0.76(m,4H).

[0488] LC-MS:m/z 494.2[M+H]+;

[0489] 实施例28：3-[5-(8-甲基喹啉-5)-2,4-二羟基苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0490] 化合物28

[0491] 按照实施例26的方法，26A与8-甲基喹啉-5-硼酸反应得白色固体3-[5-(8-甲基喹啉-5-)-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑0.238g，产率81.9%。

[0492] 3-[5-(8-甲基喹啉-5-)-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑脱苄基保护得目标化合物0.039g(化合物28)，产率52.8%。

[0493] MP=234-236℃

[0494] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(brs,1H),9.70(d,J＝5.8Hz,2H),8.90-8.88(m,1H),7.88(dd,J＝0.8,8.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.3Hz,1H),7.45-7.31(m,1H),7.27(d,J＝
7.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),6.95-6.90(m,3H),6.58(s,1H),3.74(s,3H),2.73(s,
3H),1.77(brs,1H),0.87-0.74(m,4H).

[0495] LC-MS:m/z 508.2[M+H]+;

[0496] 实施例29：3-[5-(异喹啉-4)-2,4-二羟基苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0497] 化合物29

[0498] 按照实施例26的方法，26A与异喹啉-4-硼酸反应得白色固体3-[5-(异喹啉-4-)-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑0.241g，产率82.9%。

[0499] 3-[5-(异喹啉-4-)-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑脱苄基保护得目标化合物0.032g(化合物29)，产率43.3%。

[0500] MP=157-159℃

[0501] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(brs,1H),9.82(s,1H),9.79(s,1H),9.25(s,1H),8.28(s,1H),8.15-8.12(m,1H),7.72-7,63(m,2H),7.56-7,52(m,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,
2H),6.97-6.91(m,3H),6.62(s,1H),3.74(s,3H),1.78(brs,1H),0.86-0.76(m,4H).[0502] LC-MS:m/z 494.2[M+H]+;

[0503] 实施例30：3-[5-(喹啉-3)-2,4-二羟基苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0504] 化合物30

[0505] 按照实施例26的方法，26A与喹啉-3-硼酸反应得白色固体3-[5-(喹啉-3-)-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑0.255g，产率87.7%。

[0506] 3-[5-(喹啉-3-)-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑脱苄基保护得目标化合物0.036g(化合物30)，产率48.7%。

[0507] MP=215-217℃

[0508] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(brs,1H),10.16(s,1H),9.82(s,1H),9.07(d,J=2.1Hz,1H),8.33(d,J=1.8Hz,1H),8.01-7.94(m,2H),7.74-7,69(m,1H),7.61-7.56(m,1H),
7.31(s,1H),7.17(d,J=8.3Hz,2H),6.93(d,J=8.3Hz,2H),6.60(s,1H),3.74(s,3H),1.78(brs,1H),0.86-0.76(m,4H).

[0509] LC-MS:m/z 494.2[M+H]+;

[0510] 实施例31：3-[5-(喹啉-8)-2,4-二羟基苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0511] 化合物31

[0512] 按照实施例26的方法，26A与喹啉-8-硼酸反应得白色固体3-[5-(喹啉-8-)-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑0.237g，产率81.5%。

[0513] 3-[5-(喹啉-8-)-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑脱苄基保护得目标化合物0.035g(化合物31)，产率47.4%。

[0514] MP=231-233℃

[0515] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(brs,1H),9.96(s,1H),9.61(s,1H),8.88-8.86(m,1H),8.43-8.40(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.65-7.52(m,3H),7.19(d,J=9.2Hz,2H),7.09(s,1H),6.91(d,J=9.2Hz,2H),6.51(s,1H),3.73(s,3H),1.77(brs,1H),0.86-0.76(m,
4H).

[0516] LC-MS:m/z 494.2[M+H]+;

[0517] 实施例32：3-[5-(8-二甲胺乙氧基喹啉-5)-2,4-二羟基苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0518] 化合物32

[0519] 采用合成路线3

[0520]

[0521] 反应步骤：

[0522] a)5-溴-8-羟基喹啉(0.448g,2mmol)、氯乙基二甲胺盐酸盐(0.432g,3mmol)和碳酸钾(0.828g,6mmol)溶于20mL乙腈中，加热回流2小时。蒸去大部分乙腈后，用水稀释，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，硅胶柱纯化得黄色液体0.517g，产率87.6%

[0523] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.90-8.87(m,1H),8.46-8.41(m,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.38(t,J＝6.0Hz,2H),3.10(t,J＝6.0Hz,
2H).

[0524] LC-MS:m/z 295.0,297.0[M+H]+;

[0525] b)氮气保护下，5-溴-8-二甲胺乙氧基喹啉32B(0.295g,1mmol)、双联骈呐醇硼酸酯(0.508g,2mmol)、乙酸钾(0.294g,3mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.03g,0.1mmol)悬浮于4mL1,4-二氧六环和1mLDMF的混合溶剂中，加热至100℃反应过夜。反应液经二氯甲烷稀释后，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，Flash硅胶柱分离得棕色粘稠液体
32C 0.289g，产率84.5%。

[0526] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.13-9.08(m,1H),8.88-8.84(m,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.32(t,J＝6.0Hz,2H),3.03(t,J＝6.0Hz,
2H),1.38(s,12H).

[0527] LC-MS:m/z 343.1[M+H]+;

[0528] c)氮气保护下，3-(5-溴-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二环丙甲酰基氨基)异噁唑26A(0.3g,0.43mmol)、32C(0.222g,0.65mmol)、碳酸钾(0.193g,1.4mmol)和Pd(PPh3)4(0.01g,0.001mmol)悬浮于2mL乙二醇二甲醚和0.5mL水的混合溶剂中，经微波加热至140℃反应1小时。反应液经二氯甲烷稀释后，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶制备板分离得棕色不定形固体32D 0.117g，产率35.6%。

[0529] LC-MS:m/z 761.0[M+H]+;

[0530] d)氮气保护下，化合物32D(0.1g,0.13mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶制备板分离得白色固体0.012g(化合物32)，产率15.7%。

[0531] MP=177-179℃

[0532] 1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.84(s,1H),8.00(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.32-7.22(m,2H),7.16(d,J＝8.7Hz,2H),6.89-6.84(m,3H),6.56(s,1H),4.56-4.51(m,2H),3.74(s,3H),3.73-3.66(m,2H),3.05(s,6H),1.80-1.72(m,1H),0.95-0.84(m,4H).

[0533] LC-MS:m/z 581.3[M+H]+;

[0534] 实施例33：3-[5-(8-吗啉乙氧基喹啉-5)-2,4-二羟基苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0535] 化合物33

[0536] 采用合成路线3

[0537]

[0538] 反应步骤：

[0539] a)5-溴-8-羟基喹啉(0.448g,2mmol)、氯乙基吗啉盐酸盐(0.558g,3mmol)和碳酸钾(0.828g,6mmol)溶于20mL乙腈中，加热回流2小时。蒸去大部分乙腈后，用水稀释，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，硅胶柱纯化得黄色液体0.537g，产率79.7%

[0540] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.97-8.93(m,1H),8.52-8.46(m,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.02(d,J＝7.9Hz,1H),4.33(t,J＝5.6Hz,2H),3.77(t,J＝4.4Hz,
4H),3.00(t,J＝5.6Hz,2H),2.66-2.59(m,4H),1.38(s,12H).

[0541] LC-MS:m/z 337.2[M+H]+;

[0542] b)氮气保护下，5-溴-8-吗啉乙氧基喹啉33B(0.337g,1mmol)、双联骈呐醇硼酸酯(0.508g,2mmol)、乙酸钾(0.294g,3mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.03g,0.1mmol)悬浮于4mL1,4-二氧六环和1mLDMF的混合溶剂中，加热至100℃反应过夜。反应液经二氯甲烷稀释后，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱分离得棕色固体33C0.353g，产率91.9%。

[0543] MP=111-113℃

[0544] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.13-9.09(m,1H),8.88-8.85(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.57-7.51(m,1H),6.99-6.94(m,1H),4.40-4.30(m,2H),3.79-3.64(m,4H),3.05-2.98(m,
2H),2.67-2.58(m,4H).

[0545] LC-MS:m/z 385.2[M+H]+;

[0546] c)氮气保护下，3-(5-溴-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二环丙甲酰基氨基)异噁唑26A(0.3g,0.43mmol)、33C(0.25g,0.65mmol)、碳酸钾(0.193g,1.4mmol)和Pd(PPh3)4(0.01g,0.001mmol)悬浮于2mL乙二醇二甲醚和0.5mL水的混合溶剂中，经微波加热至140℃反应1小时。反应液经二氯甲烷稀释后，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶制备板分离得棕色固体33D 0.136g，产率
46.8%。

[0547] MP=57-59℃

[0548] LC-MS:m/z 803.5[M+H]+;

[0549] d)氮气保护下，化合物33D(0.1g,0.13mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶制备板分离得白色固体0.016g(化合物33)，产率20.7%。

[0550] MP=157-159℃

[0551] 1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.80-8.75(m,1H),7.97-7.91(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.26-7.13(m,4H),6.90-6.83(m,3H),6.54(s,1H),4.46-4.38(m,2H),3.83-3.71(m,7H),
3.24-3.17(m,2H),2.91-2.83(m,4H),1.80-1.72(m,1H),0.95-0.84(m,4H).

[0552] LC-MS:m/z 623.3[M+H]+;

[0553] 实施例34：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-5-氨基异噁唑

[0554] 化合物34

[0555] 采用合成路线2

[0556]

[0557] 反应步骤：

[0558] a)-78℃、氮气保护下，乙腈(0.53mL,10.2mmmol)逐滴滴入LHMDS(15mL,15mmol)的40mL四氢呋喃溶液中，搅拌30分钟后，再逐滴滴入5-异丙基-2,4-二苄氧基苯甲酸甲酯(化合物24)(1g,2.56mmol)的20mL四氢呋喃溶液。低温反应30分钟后，升至室温，再搅拌2小时。
加入2M盐酸(20mL)淬灭反应后，蒸去大部分四氢呋喃，二氯甲烷萃取。饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干，硅胶柱纯化得白色固体34A 0.93g,产率90.9%。

[0559] MP=142-144℃

[0560] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.47-7.34(m,10H),6.52(s,1H),5.11(s,4H),3.92(s,2H),3.28(m,1H),1.22(d,J＝7.1Hz,6H).

[0561] MS(EI):m/z 399;

[0562] b)化合物34A(1.026g,2.57mmol)和盐酸羟胺(0.54g,7.77mmol)溶于10mL吡啶中，100℃反应过夜。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(30mL×
2)、水洗(30mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得黄色固体34B 0.3g，产率28.2%。

[0563] MP=147-148℃

[0564] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.43-7.34(m,10H),6.58(s,1H),6.19(s,1H),5.11(s,2H),5.08(s,2H),3.90(brs,2H),3.34(m,1H),1.25(d,j＝7.1Hz,6H)[0565] LC-MS:m/z 415.1[M+H]+;

[0566] c)氮气保护下，34B(0.1g,0.24mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得泡沫状白色固体0.047g(化合物34)，产率83.2%。

[0567] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(s,1H),6.87(s,1H),3.85(s,1H),3.36-3.32(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H).

[0568] LC-MS:m/z 235.0[M+H]+;

[0569] 实施例35：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-5-乙酰氨基异噁唑

[0570] 化合物35

[0571] 采用合成路线2

[0572] 按照实施例4的方法，34B与乙酰氯反应得白色固体3-(5-异丙基-2,4-二苄氧基苯基)-5-(N,N-二乙酰基氨基)异噁唑。

[0573] 3-(5-异丙基-2,4-二苄氧基苯基)-5-(N,N-二乙酰基氨基)异噁唑脱苄基保护得目标化合物0.029g(化合物35)，产率52.4%。

[0574] MP=218-220℃

[0575] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33(s,1H),6.71(s,1H),6.38(s,1H),3.23-3.15(m,1H),2.18(s,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,6H).

[0576] LC-MS:m/z 277.1[M+H]+;

[0577] 实施例36：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-5-环丙甲酰基氨基异噁唑

[0578] 化合物36

[0579] 按照实施例4的方法，34B与环丙甲酰氯反应得白色固体3-(5-异丙基-2,4-二苄氧基苯基)-5-(N,N-二环丙甲酰基氨基)异噁唑。

[0580] 3-(5-异丙基-2,4-二苄氧基苯基)-5-(N,N-二环丙甲酰基氨基)异噁唑脱苄基保护得目标化合物0.032g(化合物36)，产率58.4%。

[0581] MP=196-198℃

[0582] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32(s,1H),6.68(s,1H),6.38(s,1H),3.24-3.16(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.20(d,J＝7.1Hz,6H),1.05-0.95(m,4H).

[0583] LC-MS:m/z 303.1[M+H]+;

[0584] 实施例37：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-溴-5-环丙甲酰基氨基异噁唑[0585] 化合物37

[0586] 采用合成路线2

[0587]

[0588] 反应步骤：

[0589] a)化合物34B(1.758g,4.2mmol)溶于50mL三氯甲烷中，加入NBS(0.756g,4.2mmol)后，室温搅拌1小时。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得黄色固体37A 1.902g，产率90.8%。

[0590] MP=105-107℃

[0591] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.30(m,11H),6.59(s,1H),5.10(s,2H),5.03(s,2H),4.63(brs,2H),3.34(m,1H),1.23(d,6H)

[0592] LC-MS:m/z 493.1[M+H]+;

[0593] b)化合物37A(0.5g,1mmol)和三乙胺(2.9mL,20mmol)溶于50mL无水二氯甲烷中，加入催化量DMAP后，逐滴滴入环丙甲酰氯(0.523g,5mmol),室温搅拌2小时。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(30mL×2)、水洗(30mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得37B 0.558g，产率88.6%。

[0594] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44-7.29(m,11H),6.65(s,1H),5.10(s,2H),5.03(s,2H),3.35(m,1H),1.70(m,1H),1.61(m,1H),1.24(d,6H),1.10-1.00(m,4H),0.96-0.85(m,
4H)

[0595] LC-MS:m/z 629.1[M+H]+;

[0596] c)氮气保护下，化合物37B(0.5g,0.8mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(2.5mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色固体0.435g(化合物37)，产率97.7%。

[0597] MP=171-174℃

[0598] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39(s,1H),6.41(s,1H),3.24-3.16(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.20(d,J＝7.1Hz,6H),1.05-0.95(m,4H).

[0599] LC-MS:m/z 381.0[M+H]+;

[0600] 实施例38：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0601] 化合物38

[0602] 采用反应路线2

[0603] 按照实施例4的方法，24J与环丙甲酰氯反应得白色固体3-(5-异丙基-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二环丙甲酰基氨基)异噁唑0.213g，产率84.6%。

[0604] 3-(5-异丙基-2,4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(N,N-二环丙甲酰基氨基)异噁唑脱苄基保护得目标化合物0.035g(化合物38)，产率56.3%。

[0605] MP=179-181℃

[0606] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(d,J＝8.2Hz,2H),6.94(d,J＝7.8Hz,2H),6.81(s,1H),6.33(s,1H),3.79(s,3H),3.03(m,1H),1.75(m,1H),0.90(d,10H).

[0607] LC-MS:m/z 409.1[M+H]+;

[0608] 实施例39：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-吗啉甲基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0609] 化合物39

[0610] 采用合成路线4

[0611]

[0612] 反应步骤：

[0613] a)-5℃下，三氯氧磷(155mL,1.64mol)逐滴滴入350mL无水DMF中，搅拌0.5小时后，再逐滴滴入4-异丙基间苯二酚(100g,0.65mol)的200mL无水DMF溶液。反应混合物在室温搅拌1小时，然后在50℃反应1小时，冷却后缓慢倒入315g氢氧化钠的2L水溶液中。混合液在70℃反应15分钟后，冷却至室温后，浓盐酸酸化至pH=2-3，乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干，硅胶柱纯化得白色固体4E 86.65g，产率73.2%。

[0614] MP=110-112℃

[0615] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.29(s,1H),9.70(s,1H),7.34(s,1H),6.60(s,1H),6.36(s,1H),3.18(m,1H),1.26(d,6H).

[0616] MS(EI):m/z 180;

[0617] b)苄溴(127mL,1.08moL)逐滴滴入5-异丙基-2,4-二羟基苯甲醛(86.6g,0.48mol)和碳酸钾(202g,1.46mol)的乙腈(1L)悬浮液中，回流过夜后冷却至室温。蒸去大部分溶剂后加入2L水，室温搅拌至大量黄色固体析出。抽滤、水洗后再用石油醚洗涤，干燥得白色固体4F 143.2g，产率82.7%。

[0618] MP=132-135℃

[0619] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.40(s,1H),7.76(s,1H),7.43-7.33(s,10H),6.52(s,1H),6.36(s,1H),5.13(s,2H),5.11(s,2H),3.29(m,1H),1.23(d,6H).

[0620] MS(EI):m/z 360;

[0621] c)5-异丙基-2,4-二苄氧基苯甲醛39B(143.2g,0.4mol)、盐酸羟胺(55.5g,0.8mol)和氢氧化钠(32g,0.8mol)悬浮于600mL乙醇和300mL水的混合液中，100℃反应5小时后冷却至室温。蒸去大部分溶剂后加入2L水，室温搅拌0.5小时。抽滤、水洗后再用石油醚洗涤，干燥得白色固体4G 140.1g，产率93.9%。

[0622] MP=121-123℃

[0623] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.62(s,1H),7.41-7.31(s,10H),6.51(s,1H),5.05(d,4H),3.30(m,1H),1.22(d,6H).

[0624] MS(EI):m/z 375;

[0625] d)化合物39C(140g,0.37mol)溶于500mL无水DMF中，加入NCS(60g,0.45mol)后，室温搅拌5小时。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和食盐水洗(500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得白色固体4H 45.39g，产率29.7%。

[0626] e)160mL 1N氢氧化钠溶液加入氰甲基苯甲酸甲酯(25g,0.14mol)的300mL甲醇溶液中，回流3小时。蒸去大部分溶剂后加入500mL水，浓盐酸酸化至pH=2-3，析出大量白色固体。抽滤、水洗、干燥得4I 21.2g，产率92.2%。

[0627] MP=248-250℃

[0628] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(brs,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),3.45(s,2H).

[0629] MS(EI):m/z 161;

[0630] f)CDI(23.3g,0.14mol)分批加入氰甲基苯甲酸(21.2g,0.13mol)的600mL无水四氢呋喃溶液中，室温搅拌直至不再有气泡溢出。反应混合物逐滴加入硼氢化钠(15g,0.39mol)的800mL水溶液中，室温搅拌4小时。乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，硅胶柱纯化得无色油状液体4J 14.36g，产率74.2%。

[0631] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),4.68(s,2H),3.74(s,2H).

[0632] MS(EI):m/z 147;

[0633] g)羟甲基苯乙腈4K(14.36g,98mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(10.05mL,110mmol)和对甲苯磺酸单水合物(0.345g,1.8mmol)溶于400mL二氯甲烷中，室温反应1小时。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和碳酸氢钠溶液(300mL×2)、饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得无色液体4L 20.11g，产率89.1%。

[0634] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),4.78(d,J＝11.2Hz,1H),4.69(t,J＝3.4Hz,1H),4.49(d,J＝11.2Hz,1H),3.93-3.87(m,1H),3.74(s,2H),3.58-3.51(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.68-1.51(m,4H).

[0635] MS(EI):m/z 231;

[0636] h)-78℃、氮气保护下，叔丁基锂(1mL,1.6mmmol)逐滴滴入4L(180mg,0.78mmol)的300mL无水四氢呋喃溶液中，搅拌20分钟后，再逐滴滴入4H(320mg,0.78mmol)的100mL四氢呋喃溶液。低温反应30分钟后，加入50mL水淬灭反应，蒸去大部分四氢呋喃，二氯甲烷萃取。
饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干，硅胶柱纯化得黄色油状物39I 286mg,产率
60.7%。

[0637] MP=86-88℃

[0638] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.19(m,11H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H),6.92-6.88(m,2H),6.39(s,1H),4.94(s,2H),4.77(d,J＝11.9Hz,1H),4.72(t,J＝3.4Hz,1H),4.65(s,
2H),4.58(s,2H),4.46(d,J＝11.9Hz,1H),3.97-3.89(m,1H),3.60-3.53(m,1H),3.30(m,
1H),1.92-1.81(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.69-1.51(m,4H),1.18(d,6H).

[0639] i)化合物4M(200mg,0.33mmol)和三乙胺(1.13mL,8mmol)溶于100mL无水二氯甲烷中，加入催化量DMAP后，逐滴滴入环丙甲酰氯(235mg,2mmol),室温搅拌2小时。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(100mL×2)、水洗(100mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得4N 204mg，产率83.3%。

[0640] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.32(m,6H),7.25-7.19(m,5H),7.03(d,J＝7.8Hz,2H),6.98-6.93(m,2H),6.46(s,1H),5.01(s,2H),4.77(d,J＝12.5Hz,1H),4.71(t,J＝
3.6Hz,1H),4.65(s,2H),4.47(d,J＝12.1Hz,1H),3.96-3.88(m,1H),3.60-3.51(m,1H),
3.30(m,1H),1.91-1.52(m,8H),1.21(d,6H),0.98-0.92(m,4H),0.87-0.82(m,4H).[0641] LC-MS:m/z 741.3[M+H]+;

[0642] j)化合物4N(2g,2.7mmol)和对甲苯磺酸单水合物(0.05g,0.27mmol)溶于100mL甲醇和100mL四氢呋喃混合物中，室温反应1小时。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×2)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得4O 1.325g，产率74.7%。

[0643] MP=55-57℃

[0644] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.33(m,6H),7.26-7.18(m,5H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H),6.99-6.95(m,2H),6.46(s,1H),5.02(s,2H),4.66(s,4H),3.30(m,1H),2.10-2.00(m,
2H),1.22(d,6H),1.08-1.02(m,4H),0.88-0.81(m,4H).

[0645] MS(EI):m/z 656;

[0646] k)化合物4O(200mg,0.3mmol)和三乙胺(1.13mL,8mmol)溶于100mL无水二氯甲烷中，逐滴滴入甲磺酰氯(0.116mL,1.5mmol),室温搅拌2小时。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(100mL×2)、水洗(100mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得4P134mg，产率67.7%。

[0647] MP=129-131℃

[0648] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ

[0649] l)化合物4P(65mg,1mmol)和吗啉(0.2mL)溶于20mL乙腈中，室温反应过夜。蒸去大部分溶剂后加入50mL水，反应液经二氯甲烷稀释后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得39M 50mg，产率76％。

[0650] m)氮气保护下，化合物39M(50mg,0.076mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色固体16mg(化合物39)，产率44.1%。

[0651] MP=174-175℃

[0652] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H),6.80(s,1H),6.33(s,1H),3.71(t,J＝4.5Hz,4H),3.67(s,2H),3.03(m,1H),2.60(brs,4H),1.74(m,
1H),0.89(m,10H).

[0653] LC-MS:m/z 478.1[M+H]+;

[0654] 实施例40：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-羟甲基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0655] 化合物40

[0656] 采用合成路线4

[0657] 反应步骤：

[0658] 氮气保护下，化合物4O(100mg,0.15mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(1mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色固体39mg(化合物40)，产率62.8%。

[0659] MP=201-204℃

[0660] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),6.82(s,1H),6.32(s,1H),4.61(s,2H),3.03(m,1H),1.75(m,1H),0.94-0.84(m,10H).

[0661] LC-MS:m/z 409.2[M+H]+;

[0662] 实施例41：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-环丙甲酰氧甲基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0663] 化合物41

[0664] 采用合成路线4

[0665]

[0666] 反应步骤：

[0667] a)化合物4O(200mg,0.3mmol)和三乙胺(1.13mL,8mmol)溶于100mL无水二氯甲烷中，加入催化量DMAP后，逐滴滴入环丙甲酰氯(235mg,2mmol),室温搅拌2小时。反应液经二氯甲烷稀释后，分别用饱和柠檬酸水溶液/水(1:1)洗(100mL×2)、水洗(100mL×1)、饱和碳酸氢钠洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得41A 185mg，产率83.8%。

[0668] b)氮气保护下，化合物41A(100mg,0.14mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(1mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色固体42mg(化合物41)，产率64%。

[0669] MP=193-195℃

[0670] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44-7.36(m,2H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),6.80-6.76(m,1H),6.33(s,1H),5.11(s,2H),3.03(m,1H),1.75(m,1H),1.66(m,1H),0.90(m,14H).[0671] LC-MS:m/z 477.1[M+H]+;

[0672] 实施例42：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-二甲氨基哌啶甲基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0673] 化合物42

[0674] 采用合成路线4

[0675]

[0676] 反应步骤：

[0677] a)化合物4P(65mg,1mmol)和4-二甲氨基哌啶(0.2mL)溶于20mL乙腈中，室温反应过夜。蒸去大部分溶剂后加入50mL水，反应液经二氯甲烷稀释后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得42A。

[0678] b)氮气保护下，化合物42A溶于无水二氯甲烷(30mL)中，加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(mL)，室温搅拌2小时。反应液经乙酸乙酯稀释后，分别用饱和碳酸氢钠洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析硅胶板分离得白色固体
18mg(化合物42)，产率34.7%。

[0679] MP=172-174℃

[0680] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),6.79(s,1H),6.34(s,1H),3.61(s,2H),3.20-2.99(m,4H),2.82(s,6H),2.18(t,J＝12.4Hz,2H),
2.06(d,J＝10Hz,2H),1.80-1.68(m,3H),0.95-0.83(m,10H).

[0681] LC-MS:m/z 519.3[M+H]+;

[0682] 实施例43：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-二乙氨基甲基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0683] 化合物43

[0684] 采用合成路线4

[0685] 按照实施例42的方法，化合物4P与二甲胺水溶液反应后，再脱苄基保护得目标化合物18mg(化合物43)，产率38.8%。

[0686] MP=204-206℃

[0687] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49(d,J＝7.9Hz,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),6.84(s,1H),6.33(s,1H),4.24(s,2H),3.15-3.03(m,5H),1.76(m,1H),1.30(t,J＝7.3Hz,6H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H),0.88(d,J＝6.0Hz,4H).

[0688] LC-MS:m/z 464.1[M+H]+;

[0689] 实施例44：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-哌啶甲基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0690] 化合物44

[0691] 采用合成路线4

[0692] 按照实施例42的方法，化合物4P与哌啶反应后，再脱苄基保护得目标化合物14mg(化合物44)，产率29.4%。

[0693] MP=187-189℃

[0694] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),6.82(s,1H),6.32(s,1H),4.13(s,2H),3.10-3.01(m,5H),1.83-1.73(m,5H),1.63(brs,2H),0.95(m,6H),0.87(m,4H).

[0695] LC-MS:m/z 476.2[M+H]+;

[0696] 实施例45：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-四氢吡咯甲基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0697] 化合物45

[0698] 采用合成路线4

[0699] 按照实施例42的方法，化合物4P与四氢吡咯反应后，再脱苄基保护得目标化合物15mg(化合物45)，产率32.5%。

[0700] MP=163-165℃

[0701] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),6.83(s,1H),6.32(s,1H),4.21(s,2H),3.19-3.14(m,4H),3.07(m,1H),2.06-2.01(m,4H),1.76(m,
1H),0.96(d,6H),0.87(d,4H).

[0702] LC-MS:m/z 462.3[M+H]+;

[0703] 实施例46：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-高哌啶甲基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0704] 化合物46

[0705] 采用合成路线4

[0706] 按照实施例42的方法，化合物4P与高哌啶反应后，再脱苄基保护得目标化合物19mg(化合物46)，产率38.8%。

[0707] MP=161-163℃

[0708] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(d,J＝7.8Hz,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),6.83(s,1H),6.32(s,1H),4.27(s,2H),3.23(t,J＝5.1Hz,4H),3.07(m,1H),1.90-1.84(m,4H),
1.79-1.70(m,5H),0.96(m,6H),0.88(m,4H).

[0709] LC-MS:m/z 490.3[M+H]+;

[0710] 实施例47：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-[4-(2-甲基哌啶)甲基苯基]-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0711] 化合物47

[0712] 采用合成路线4

[0713] 按照实施例42的方法，化合物4P与2-甲基哌啶反应后，再脱苄基保护得目标化合物21mg(化合物47)，产率42.9%。

[0714] MP=165-167℃

[0715] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),6.83(s,1H),6.33(s,1H),4.44(d,J＝12.9Hz,1H),3.87(d,J＝12.9Hz,1H),3.13-3.02(m,3H),
2.69-2.61(m,1H),1.93-1.86(m,1H),1.82-1.72(m,3H),1.69-1.57(m,2H),1.54-1.42(m,
4H),0.95(d,6H),0.88(d,4H).

[0716] LC-MS:m/z 490.3[M+H]+;

[0717] 实施例48：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-[4-(3,5-二甲基哌啶)甲基苯基]-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0718] 化合物48

[0719] 采用合成路线4

[0720] 按照实施例42的方法，化合物4P与3,5-二甲基哌啶反应后，再脱苄基保护得目标化合物17mg(化合物48)，产率33.7%。

[0721] MP=175-177℃

[0722] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(s,1H),6.34(s,1H),3.93(s,2H),3.12-3.03(m,3H),2.08-2.01(m,2H),1.86-1.74(m,5H),
0.95-0.86(m,16H).

[0723] LC-MS:m/z 502.3[M+H]+;

[0724] 实施例49：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-[4-(3,5-二甲基吗啉)甲基苯基]-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0725] 化合物49

[0726] 采用合成路线4

[0727] 按照实施例42的方法，化合物4P与2,6-二甲基吗啉反应后，再脱苄基保护得目标化合物13mg(化合物49)，产率25.7%。

[0728] MP=179-180℃

[0729] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(d,J＝8.3Hz,2H),6.81(s,1H),6.34(s,1H),3.72-3.64(m,2H),3.54(s,2H),3.03(m,1H),2.77(d,J＝10.7Hz,2H),
1.82-1.71(m,3H),1.11(d,6H),0.91-0.85(m,10H).

[0730] LC-MS:m/z 506.3[M+H]+;

[0731] 实施例50：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-硫代吗啉甲基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0732] 化合物50

[0733] 采用合成路线4

[0734] 按照实施例42的方法，化合物4P与硫代吗啉反应后，再脱苄基保护得目标化合物18mg(化合物50)，产率36.4%。

[0735] MP=198-200℃

[0736] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),6.80(s,1H),6.34(s,1H),3.56(s,2H),3.03(m,1H),2.75-2.71(m,4H),2.67-2.63(m,4H),1.74(m,
1H),0.91-0.85(m,10H).

[0737] LC-MS:m/z 494.2[M+H]+;

[0738] 实施例51：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-四氢异喹啉甲基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0739] 化合物51

[0740] 采用合成路线4

[0741] 按照实施例42的方法，化合物4P与四氢异喹啉反应后，再脱苄基保护得目标化合物15mg(化合物51)，产率28.6%。

[0742] MP=185-188℃

[0743] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44(d,J＝7.7Hz,2H),7.26(d,J＝7.7Hz,2H),7.12-7.09(s,3H),7.01-6.97(s,1H),6.82(s,1H),6.34(s,1H),3.76(s,2H),3.68(s,2H),3.02(m,1H),2.91(t,J＝5.8Hz,2H),2.81(t,J＝5.4Hz,2H),1.75(m,1H),0.92-0.84(m,10H).[0744] LC-MS:m/z 524.3[M+H]+;

[0745] 实施例52：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-二甲氨基甲基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0746] 化合物52

[0747] 采用合成路线4

[0748] 按照实施例42的方法，化合物4P与二甲胺水溶液反应后，再脱苄基保护得目标化合物13mg(化合物52)，产率29.8%。

[0749] MP=171-173℃

[0750] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),6.83(s,1H),6.33(s,1H),4.02(s,2H),3.06(m,1H),2.64(s,6H),1.76(m,1H),0.95(d,6H),0.90-
0.86(m,4H).

[0751] LC-MS:m/z 436.2[M+H]+;

[0752] 实施例53：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-二异丙氨基甲基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0753] 化合物53

[0754] 采用合成路线4

[0755] 按照实施例42的方法，化合物4P与二异丙胺反应后，再脱苄基保护得目标化合物18mg(化合物53)，产率36.6%。

[0756] MP=152-153℃

[0757] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),6.84(s,1H),6.32(s,1H),4.20(brs,2H),3.58(brs,2H),3.06(m,1H),1.75(m,1H),1.36-1.26(m,
12H),0.96(d,6H),0.87(d,4H).

[0758] LC-MS:m/z 492.2[M+H]+;

[0759] 实施例54：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲基哌嗪甲基苯基)-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0760] 化合物54

[0761] 采用合成路线4

[0762] 按照实施例42的方法，化合物4P与甲基哌嗪反应后，再脱苄基保护得目标化合物14mg(化合物54)，产率28.5%。

[0763] MP=180-183℃

[0764] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),6.80(s,1H),6.34(s,1H),3.60(s,2H),3.04(m,1H),2.92(brs,4H),2.64(brs,4H),2.60(s,3H),
1.75(m,1H),0.92-0.85(m,10H).

[0765] LC-MS:m/z 491.3[M+H]+;

[0766] 实施例55：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-[4-(N-甲基环己氨基)甲基苯基]-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0767] 化合物55

[0768] 采用合成路线4

[0769] 按照实施例42的方法，化合物4P与N-甲基环己胺反应后，再脱苄基保护得目标化合物22mg(化合物55)，产率43.7%。

[0770] MP=171-174℃

[0771] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),6.85(s,1H),6.32(s,1H),4.28(s,2H),3.23(m,1H),3.08(m,1H),2.68(s,3H),2.11(d,J＝11.3Hz,
2H),1.95(d,J＝11.3Hz,2H),1.80-1.69(m,2H),1.64-1.52(m,2H),1.43-1.31(m,2H),
1.30-1.21(m,1H),0.99(d,6H),0.90-0.85(m,4H).

[0772] LC-MS:m/z 504.3[M+H]+;

[0773] 实施例56：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-[4-(N-甲基二甲氨乙基氨基)甲基苯基]-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0774] 化合物56

[0775] 采用合成路线4

[0776] 按照实施例42的方法，化合物4P与N,N,N’-三甲基乙二胺反应后，再脱苄基保护得目标化合物17mg(化合物56)，产率34.5%。

[0777] MP=152-154℃

[0778] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.26(d,J＝7.6Hz,2H),6.84(s,1H),6.33(s,1H),3.74(brs,2H),3.13-3.02(m,3H),2.76(brs,2H),2.67(s,6H),2.34(s,
3H),1.76(m,1H),0.94(d,6H),0.91-0.86(m,4H).

[0779] LC-MS:m/z 491.3[M+H]+;

[0780] 实施例57：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-[4-(N-甲基苯乙氨基)甲基苯基]-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0781] 化合物57

[0782] 采用合成路线4

[0783] 按照实施例42的方法，化合物4P与N-甲基苯乙胺反应后，再脱苄基保护得目标化合物13mg(化合物57)，产率24.7%。

[0784] MP=109-111℃

[0785] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.29-7.24(m,4H),7.21-7.16(m,3H),6.82(s,1H),6.33(s,1H),3.81(s,2H),3.02(m,1H),2.93-2.80(m,4H),2.45(s,3H),
1.74(m,1H),0.92-0.86(m,10H).

[0786] LC-MS:m/z 526.3[M+H]+;

[0787] 实施例58：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-[4-(4-吗啉基哌啶)甲基苯基]-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0788] 化合物58

[0789] 采用合成路线4

[0790] 按照实施例42的方法，化合物4P与4-吗啉基哌啶反应后，再脱苄基保护得目标化合物17mg(化合物58)，产率30.3%。

[0791] MP=157-159℃

[0792] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),6.82(s,1H),6.34(s,1H),3.81(s,2H),3.71(t,J＝4.8Hz,4H),3.18(d,J＝12.1Hz,2H),3.05(m,
1H),2.67-2.62(m,4H),2.47-2.37(m,3H),2.03-1.94(m,2H),1.80-1.72(m,1H),1.71-1.59(m,2H),0.95-0.84(m,10H).

[0793] LC-MS:m/z 561.4[M+H]+;

[0794] 实施例59：3-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)-4-[4-(4-四氢吡咯基哌啶)甲基苯基]-5-环丙甲酰氨基异噁唑

[0795] 化合物59

[0796] 采用合成路线4

[0797] 按照实施例42的方法，化合物4P与4-四氢吡咯基哌啶反应后，再脱苄基保护得目标化合物15mg(化合物59)，产率27.5%。

[0798] MP=216-218℃

[0799] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.80(s,1H),6.35(s,1H),3.59(s,2H),3.40-3.29(brs,4H),3.16-2.99(m,4H),2.20-2.02(m,8H),
1.80-1.68(m,3H),0.93-0.84(m,10H).

[0800] LC-MS:m/z 545.4[M+H]+;

[0801] 实施例60：由通式I表示的苯基1,2-异噁唑或苯基1,2-吡唑类化合物酶水平活性测定

[0802] 构建人HSP90-alpha抑制剂的筛选平台，应用荧光偏振（FP）的方法，基于的原理是通过检测荧光素标记的小分子与其他分子相互作用前后分子量的变化，计算水平方向及垂直方向的荧光偏振值作相关分析。如果被荧光标记小分子与大分子之间的结合平衡建立后，它受激发时运动慢，测得的荧光偏振光值会增高。如果荧光标记小分子与大分子之间的结合被其他配基取代，它在游离状态下的旋转或翻转速度会变快，发射光相对于激发光平面将去偏振化，测得的偏振光值降低，从而计算出样品的偏振值（偏振值单位mP）。

[0803] 本发明中应用的荧光标记小分子是GM-BODIPY（参考BMCL,2003,13,3975-3978所述的合成方法合成）。反应在384孔黑板中进行，所用的反应疏水蛋白HFB缓冲液：50mM KCl,5mM MgCl2,20mM Na2MoO4,0.01%NP40,0.1mg/ml BGG，2mM DTT,pH7.3。反应体系体积50mL，其中包含5nM GM-BODIPY(格尔德霉素)，30nM HSP90和被测小分子化合物或DMSO(二甲基亚枫)，DMSO的含量是2‰。另做两组只加有HFB缓冲液的孔作为空白对照和5nM GM-BODIPY作为阴性对照。4°C下反应12-16小时，在Biotek酶标仪下检测，激发波长为485nm，发射波长为
530nm，测得mP值。应用如下公式计算抑制率：

[0804] （不加化合物mP-加化合物mP）/(不加化合物mP-阴性对照mP)*100%

[0805] 计算出不同浓度的化合物的抑制率后，计算该化合物的IC50，各化合物的IC50值示于下表中：

[0806]

[0807]

[0808] 实施例61：由通式I表示的苯基1,2-异噁唑或苯基1,2-吡唑类化合物细胞水平活性测定

[0809] 肿瘤细胞的生长抑制检测采用磺酰罗单明B（sulforhodamine B，SRB）染色法。具体步骤如下：处于对数生长期的人肺癌细胞株A549(购自美国典型培养物保藏中心，ATCC)按合适密度（4000/孔接种至96孔微培养板，每孔100μL，培养过夜后，加入不同浓度（100、10、1、0.1、0.01μM）的化合物作用72h，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的溶媒对照及无细胞调零孔。作用结束后，贴壁细胞去培养液，加入10％(w/v)三氯乙酸（100μL/孔）于4°C固定
1h，随后用蒸馏水冲洗五次，待在室温下干燥后，每孔加入SRB溶液（4mg/mL，溶于1%冰乙酸）
100μL，室温下孵育染色15min后，用1%冰乙酸冲洗五次洗去未结合的SRB，室温下干燥后，每孔加入10mM Tris溶液100μL,VERSMax酶标仪测定515nm波长下的光密度（OD值）。按以下列公式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×
100%。实验重复两次。

[0810] 各化合物对A549细胞的抑制率(%)示于下表中：

[0811]

[0812]