4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法

摘要

本发明提供了一种4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法，包括如下步骤：以式（VI）所示化合物为起始原料合成式（V）化合物，再合成式（IV）化合物，然后合成式（III）化合物，式（III）化合物与式（II）化合物最后合成式（I）化合物，该方法避免使用剧毒物质、安全环保、操作简单、反应时间短、反应条件温和、产品成本低、纯度高，适合工业化生产。反应式如下：。

权利要求

1.式（I）所示化合物4-[5-( 吡啶-4- 基)-1H -[1,2,4] 三唑-3- 基] 吡啶-2- 甲腈的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以式（VI）所示化合物为起始原料合成式（V）化合物，再合成式（IV）化合物，然后合成式（III）化合物，式（III）化合物与式（II）化合物最后合成式（I）化合物，反应式如下：。

2.根据权利要求1 所述的制备方法，其特征在于，所述步骤包括：步骤一：式（VI）化合物与甲酰胺或甲酰胺混合物在硫酸、硫酸亚铁和双氧水的环境中反应得到式 (V) 化合物；

步骤二：式 (V) 化合物经高效脱水剂脱水反应得到式(IV) 化合物，所述高效脱水剂选自三聚氯氰、三氟乙酸酐、醋酐、三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、多聚磷酸、五氧化二磷、浓硫酸、N,N'- 二环己基碳二亚胺（DCC）、双( 三甲基硅基) 三氟乙酰胺或1,8- 二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7- 烯；

步骤三：式(IV) 化合物与水合肼反应得到式(III) 化合物；

步骤四：式(III) 化合物与式（II）化合物反应得式( Ⅰ ) 化合物。

3. 根据权利要求2 所述的制备方法，其特征在于，所述步骤包括：步骤一：将式（VI）化合物异烟酸甲酯加到甲酰胺或甲酰胺混合物中，冷却到-20 ～

20℃，加入浓硫酸、硫酸亚铁和双氧水，加完后，10 ～ 100℃反应2-10 小时，向体系中加入柠檬酸钠水溶液，用碳酸氢钠调pH=7 ～ 8，用二氯甲烷萃取，从产物中收集式（V）化合物；

步骤二：将式（V）化合物加入到反应溶剂中，加入高效脱水剂，-20 ～ 200℃反应0.5 ～ 6 小时，反应完后，向体系中加入饱和碳酸钠水溶液，调pH=7 ～ 8，析出固体，得式（IV）化合物；

步骤三：将式（IV）化合物加到甲醇中，加入水合肼，0 ～ 20℃反应50 分钟～ 2 小时，过滤，得到式（III）化合物；

步骤四：将式（II）化合物溶解在醇类溶剂中，加入甲醇钠，式（III）化合物，60 ～

110℃反应2 ～ 30 小时，反应完后冷却到室温，过滤，得到式（I）化合物。

4. 根据权利要求3 所述的制备方法，其特征在于，步骤一中所用原料的摩尔比为：甲酰胺: 式（VI）化合物=1 ～ 40:1，硫酸亚铁: 双氧水: 式（VI）化合物＝ 1 ～ 2:1 ～

2:1，反应溶剂甲酰胺混合物是指甲酰胺与二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲亚砜、1,2- 二氯乙烷、乙腈或丙酮的混合物；

步骤二中所用反应溶剂选自甲酰胺、N,N- 二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4- 二氧六环、甲苯、苯、石油醚或烷烃；

步骤四中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇中的一种或是任意两种混合。

5. 根据权利要求4 所述的制备方法，其特征在于，步骤一中所用原料的摩尔比为：甲酰胺: 式（VI）化合物=30 ～ 40:1，加硫酸亚铁和双氧水的温度为0 ～ 10℃，反应温度为

10 ～30℃，反应时间为3 小时；

步骤二的反应温度为10 ～ 30℃，反应时间为1 ～ 2 小时；

步骤三的反应温度为15 ～ 20℃，反应时间为50 分钟。

说明书

4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲

腈的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法。

背景技术

[0002] 4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，用于治疗痛风、高尿酸血症。2012年6月，富士药品株式会社及三和化学研究所共同向日本厚生劳动省提交上市申请，2013年6月28日，Topiroxostat片获得批准。

[0003] 4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈（Topiroxostat）的化学结构如下：

[0004]

[0005] 此化合物已经公开报道的合成路线主要有以下几种：

[0006] 中国专利ZL02819276.1、EP1471065B1最早报道了其合成路线：

[0007]

[0008] 该路线先将异烟酸氮氧化物（VIII）与1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉在氩气保护下反应1小时，再加入甲醇反应17小时，柱层析纯化得到异烟酸甲酯氮氧化物（VII），再与三甲基硅氰在氩气保护下回流反应16小时，柱层析得到式（IV）化合物，再与水合肼反应得到式（III）化合物，再与式（II）化合物反应合成目标产物（I）。该路线反应时间长，产物不好纯化，而且用到昂贵、剧毒物质三甲基硅氰，操作危险性高，而且不环保。

[0009] 文献（Tetrahedron Letters; vol. 49; nb. 28; (2008);p. 4369 – 4371）报道了以下两种合成路线：

[0010] 路线一：

[0011]

[0012] 该路线操作步骤较多，尤其是先执行保护步骤，后经过去保护步骤，而且也用到剧毒、昂贵的三甲基硅氰，操作危险性高，且成本较高。

[0013] 路线二：

[0014]

[0015] 该路线要用到便宜的氰化剂氰化锌，属于剧毒物质，操作中危险性很高，对环境污染严重。

发明内容

[0016] 为了解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种新的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法。该方法避免使用剧毒物质、安全环保、操作简单、反应时间短、反应条件温和、产品成本低、纯度高，适合工业化生产。

[0017] 本发明的技术方案如下：

[0018] 本发明的方法包括如下步骤：以式（VI）所示化合物为起始原料合成式（V）化合物，再合成式（IV）化合物，然后合成式（III）化合物，式（III）化合物与式（II）化合物最后合成式（I）化合物，反应式如下：

[0019] 。

[0020] 优选为：

[0021] 本发明的方法包括如下步骤：

[0022] 步骤一：式（VI）化合物异烟酸甲酯与甲酰胺或甲酰胺混合物在硫酸、硫酸亚铁（即七水硫酸亚铁）和双氧水的环境中反应得到式 (V) 化合物2-甲酰胺异烟酸甲酯，[0023] 步骤二：式 (V) 化合物2-甲酰胺异烟酸甲酯经高效脱水剂脱水反应得到式(IV) 化合物2-氰基异烟酸甲酯，

[0024] 步骤三：式(IV) 化合物2-氰基异烟酸甲酯与水合肼反应得到式(III)化合物2-氰基异烟肼，

[0025] 步骤四：式(III)化合物2-氰基异烟肼与式（II）化合物反应得式(I)化合物4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈。

[0026] 更优选为：

[0027] 本发明的方法包括如下步骤：

[0028] 步骤一：以式（VI）所示化合物为起始原料，合成式（V）化合物

[0029] 将式（VI）化合物异烟酸甲酯加到甲酰胺或甲酰胺混合物中，冷却到-20～20 ℃，加入浓硫酸、硫酸亚铁和双氧水，加完后，10～100 ℃反应2-10小时，向体系中加入柠檬酸钠水溶液，用碳酸氢钠调pH=7～8，用二氯甲烷萃取，从产物中收集式（V）化合物。

[0030] 步骤二：式（V）化合物经脱水反应得到式（IV）化合物

[0031] 将式（V）化合物加入到反应溶剂中，加入脱水剂，-20～200℃，反应0.5～6小时，反应完后，向体系中加入饱和碳酸钠水溶液，调pH=7～8，析出固体，得式（IV）化合物。

[0032] 步骤三：式（IV）化合物再与水合肼反应得到式（III）化合物

[0033] 将式（IV）化合物加到甲醇中，加入水合肼，0～20℃反应50分钟～2小时，过滤，得到式（III）化合物。

[0034] 步骤四：式（III）化合物与4-氰基吡啶反应得式（I）化合物

[0035] 将式（II）化合物溶解在醇类溶剂中，加入甲醇钠，式（III）化合物，60～110℃反应2～30小时，反应完后冷却到室温，过滤，得到式（I）化合物。

[0036] 在上述步骤一中，所用原料的摩尔比为：甲酰胺:式（VI）化合物=1～40:1，优选甲酰胺:式（VI）化合物=30～40:1。所用原料为甲酰胺混合物时，甲酰胺混合物中的甲酰胺与式（VI）化合物的摩尔比为1～40:1，优选30～40:1。

[0037] 在上述步骤一中，其他原料的摩尔比为：硫酸亚铁:双氧水:异烟酸甲酯＝1～2:1～2:1。

[0038] 在上述步骤一中，反应溶剂甲酰胺混合物是指甲酰胺与二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲亚砜、1,2－二氯乙烷、乙腈或丙酮中一种的混合物。

[0039] 在上述步骤一中，加硫酸亚铁和双氧水的温度为-20～20℃，加完后，反应温度为10～100℃，反应时间为2～10小时；优选为加硫酸亚铁和双氧水的温度为0～10℃，加完后，反应温度为10～30℃，反应时间为3小时。

[0040] 在上述步骤二中，所用反应溶剂为：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、苯、石油醚或烷烃中的一种。

[0041] 在上述步骤二中，所用脱水剂为三聚氯氰、三氟乙酸酐、醋酐、三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、多聚磷酸、五氧化二磷、浓硫酸、N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）、双(三甲基硅基)三氟乙酰胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）中的一种。

[0042] 在上述步骤二中，反应温度为-20～200℃，反应时间为0.5～6小时；优选为反应温度为10～30℃，反应时间为1～2小时。

[0043] 在上述步骤三中，反应温度为0～20℃，反应时间为50分钟～2小时；优选反应温度为15～20℃，反应时间为50 分钟。

[0044] 在上述步骤四中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇等中的一种或是任意两种混合，反应温度为60～110℃，反应时间为2～30小时。

[0045] 本发明所要求保护的制备方法的优点：

[0046] （1）本发明所述制备方法，每步反应的时间较短，操作和后处理简单；

[0047] （2）本发明所述制备方法，避免使用剧毒物质，反应条件温和，反应环境良好，安全环保；

[0048] （3）本发明所述制备方法，用价格低廉的试剂合成，大大降低了成本，纯度高，适合工业化生产。

具体实施方式

[0049] 以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限定。

[0050] 实施例1：式（V）化合物的制备方法1

[0051] 将226 g (1.65 mol)式（VI）化合物加到2 L（59.2mol）甲酰胺中，冷却到0－10 ℃，加入90 ml(1.65 mol)浓硫酸，保持0－10 ℃，向体系中交替加入690 g(2.48 mol) 七水硫酸亚铁和278 ml(2.26 mol) 30%双氧水，体系变黑，加完后，升到室温反应3小时，停止反应，向体系中加入800g(2.74 mol)的7 L柠檬酸钠水溶液，然后用碳酸氢钠调pH=7-8，用6 L二氯甲烷分三次萃取，有机层再用饱和盐水洗，减压浓缩，得到约130 g固体，用800 ml石油醚打浆，干燥，得到115 g类白色固体即式（V）化合物，收率：38.7%。

[0052] 1HNMR (600MHz, DMSO-d6), ppm: 8.86(1H, d, N=CH), 8.430(1H, s, NC=CH),8.27(H, brs, NH2), 7.84(2H, brs, NH2), 8.03(1H, d, N=CHCH), 3.94(3H, s, CH3)。

[0053] 实施例2：式（V）化合物的制备方法2

[0054] 将226 g (1.65 mol)式（VI）化合物加到2 L（59.2mol）甲酰胺中，冷却到-20 ℃，加入90 ml(1.65 mol)浓硫酸，保持在20℃以下，向体系中交替加入690 g(2.48 mol) 七水硫酸亚铁和278 ml(2.26 mol) 30%双氧水，体系变黑，加完后，加热到100℃反应2 小时，停止反应，向体系中加入800 g(2.74 mol)的7 L柠檬酸钠水溶液，然后用碳酸氢钠调pH=7-8，用6 L二氯甲烷分三次萃取，有机层再用饱和盐水洗，减压浓缩，得到约130 g固体，用800 ml石油醚打浆，干燥，得到100 g类白色固体即式（V）化合物，收率：33.6%。

[0055] 实施例3：式（V）化合物的制备方法3

[0056] 将226 g (1.65 mol)式（VI）化合物加到2 L（59.2mol）甲酰胺中，冷却到－20 ℃，加入90 ml(1.65 mol)浓硫酸，保持10 ℃以下，向体系中交替加入690 g(2.48 mol) 七水硫酸亚铁和278 ml(2.26 mol) 30%双氧水，体系变黑，加完后，保持10 ℃反应10小时，停止反应，向体系中加入800 g(2.74 mol)的7 L柠檬酸钠水溶液，然后用碳酸氢钠调pH=7-8，用6 L二氯甲烷分三次萃取，有机层再用饱和盐水洗，减压浓缩，得到约130 g固体，用800 ml石油醚打浆，干燥，得到118 g类白色固体即式（V）化合物，收率：39.7%。

[0057] 实施例4：式（V）化合物的制备方法4

[0058] 将226 g (1.65 mol)式（VI）化合物加到56ml(1.65 mol)甲酰胺与300 ml二甲亚砜，冷却到-20 ℃，加入90 ml(1.65 mol)浓硫酸，保持温度不高于20 ℃，向体系中交替加入459 g(1.65 mol) 七水硫酸亚铁和203 ml(1.65 mol) 30%双氧水，体系变黑，加完后，加热到100 ℃反应2 小时，停止反应，向体系中加入800 g(2.74 mol)的7 L柠檬酸钠水溶液，然后用碳酸氢钠调pH=7-8，用6 L二氯甲烷分三次萃取，有机层再用饱和盐水洗，减压浓缩，得到约105 g固体，用800 ml石油醚打浆，干燥，得到95 g类白色固体即式（V）化合物，收率：31.9%。

[0059] 实施例5：式（V）化合物的制备方法5

[0060] 将226 g (1.65 mol)式（VI）化合物加到1680ml(49.5 mol)甲酰胺与300ml二甲亚砜，冷却到-20 ℃，加入90 ml(1.65 mol)浓硫酸，保持温度不高于20 ℃，向体系中交替加入459 g(1.65 mol) 七水硫酸亚铁和203 ml(1.65 mol) 30%双氧水，体系变黑，加完后，加热到100 ℃反应2 小时，停止反应，向体系中加入800 g(2.74 mol)的7 L柠檬酸钠水溶液，然后用碳酸氢钠调pH=7-8，用6 L二氯甲烷分三次萃取，有机层再用饱和盐水洗，减压浓缩，得到约115 g固体，用800 ml石油醚打浆，干燥，得到100 g类白色固体即式（V）化合物，收率：33.6%。

[0061] 实施例6：式（V）化合物的制备方法6

[0062] 将226 g (1.65 mol)式（VI）化合物加到2240 ml(66 mol)甲酰胺与200ml丙酮的混合液，冷却到-20 ℃，加入90 ml(1.65 mol)浓硫酸，保持10 ℃以下，向体系中交替加入556 g(3.3 mol) 七水硫酸亚铁和246 ml(3.3 mol) 30%双氧水，体系变黑，加完后，保持10 ℃反应10小时，停止反应，向体系中加入800 g(2.74 mol)的7 L柠檬酸钠水溶液，然后用碳酸氢钠调pH=7-8，用6 L二氯甲烷分三次萃取，有机层再用饱和盐水洗，减压浓缩，得到约126 g固体，用800 ml石油醚打浆，干燥，得到123 g类白色固体即式（V）化合物，收率：36.6%。

[0063] 实施例7：式（IV）化合物的制备方法1

[0064] 将90 g (0.5 mol) 式（V）化合物加入到450 ml DMF（N,N-二甲基甲酰胺）中，加入54 g (0.3 mol) 三聚氯氰，室温反应1小时，反应完后，向体系中加入120 ml饱和碳酸钠水溶液，调pH=7-8，析出固体，加入900 ml冰水，过滤，再用水和石油醚洗，50 ℃干燥得71 g固体即式（IV）化合物，收率：87.7%。

[0065] 1HNMR (600MHz, DMSO-d6), ppm: 8.98(1H, t, N=CH), 8.42(1H, s, NC=CH),8.16(1H, q, N=CHCH), 3.94(3H, s, CH3)。

[0066] 实施例8：式（IV）化合物的制备方法2

[0067] 将90 g (0.5 mol) 式（V）化合物加入到900 ml四氢呋喃中，冷却到-25 ℃，加入100 g三乙胺，再加入210 g（1 mol）三氟乙酸酐，-20 ℃反应6小时，反应完后，向体系中加入饱和碳酸钠水溶液，调pH=7-8，析出固体，加入900 ml冰水，过滤，再用水和石油醚洗，
50 ℃干燥得62 g固体即式（IV）化合物，收率：76.57%。

[0068] 实施例9：式（IV）化合物的制备方法3

[0069] 将90 g (0.5 mol) 式（V）化合物加入到900 ml四氢呋喃中，冷却到-15℃，加入100 g三乙胺，再加入210 g（1 mol）三氟乙酸酐，0 ℃反应2小时，反应完后，向体系中加入饱和碳酸钠水溶液，调pH=7-8，析出固体，加入900 ml冰水，过滤，再用水和石油醚洗，50℃干燥得60 g固体即式（IV）化合物，收率：74.1%。

[0070] 实施例10：式（IV）化合物的制备方法4

[0071] 将9 g (0.05 mol) 式（V）化合物加入18 ml三氯氧磷中，106 ℃回流反应2小时，反应完后，减压蒸除三氯氧磷，向体系中加入饱和碳酸钠水溶液，调pH=7-8，析出固体，加入500 ml冰水，过滤，再用水和石油醚洗，50 ℃干燥得5.5 g固体即式（IV）化合物，收率：67.9%。

[0072] 实施例11：式（IV）化合物的制备方法5

[0073] 将9 g (0.05 mol) 式（V）化合物加入18 ml浓硫酸中，200℃反应0.5小时，反应完后，倒入冰水中，向体系中加入饱和碳酸钠水溶液，调pH=7-8，析出固体，加入500 ml冰水，过滤，再用水和石油醚洗，50℃干燥得5 g固体即式（IV）化合物，收率：61.7%。

[0074] 实施例12：式（IV）化合物的制备方法6

[0075] 将9 g (0.05 mol) 式（V）化合物加入30 ml二氯甲烷中，加入7.6 g DBU（1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯）（0.05 mol），冷却到0 ℃，保持0～5 ℃，滴加8.1 g（0.05 mol）二氯磷酸乙酯，室温反应2小时，反应完后，向体系中加入饱和碳酸钠水溶液，调pH=7-8，用100 ml乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到固体再用石油醚洗，50 ℃干燥得5.8 g固体即式（IV）化合物，收率：71.6%。

[0076] 实施例13：式（III）化合物的制备方法1

[0077] 将40 g（0.25 mol）式（IV）化合物加到400 ml甲醇中，冷却到15～20 ℃，加入40 g（0.65 mol）水合肼，加完后，保持15～20 ℃反应50 min，过滤，用20 ml冰甲醇洗，再用40 ml石油醚洗，干燥得到20 g类白色固体即式（III）化合物，收率：50%。

[0078] 1HNMR(600MHz,DMSO-d6), ppm:10.28(1H, brs, NH), 8.90(1H, d, N=CHCH),8.32(1H, s, NC=CH), 8.05(1H, q, NH2), 4.74(2H, brs, NH2)。

[0079] 实施例14：式（III）化合物的制备方法2

[0080] 将40 g（0.25 mol）式（IV）化合物加到400 ml甲醇中，冷却到－5 ℃，加入40 g（0.65 mol）水合肼，加完后，保持0 ℃反应2小时，过滤，用20 ml冰甲醇洗，再用40 ml石油醚洗，干燥得到18 g类白色固体即式（III）化合物，收率：45%。

[0081] 实施例15：式（I）化合物的制备方法1