一种无定形头孢替坦酸及由其制备头孢替坦二钠的方法和含有该头孢替坦二钠的药物组合物

摘要

本发明公开了一种头孢替坦酸新晶型及由其制备头孢替坦二钠的方法和含有头孢替坦二钠的药物组合物。该新晶型X-射线衍射图谱中未出现X-射线衍射峰，其差热分析图谱中吸热峰位于158.3℃，放热峰位于144.6℃。本发明的新晶型解决了现有技术中利用头孢替坦酸制备得到的头孢替坦二钠不稳定的技术问题。本发明所用的制备方法可操作性好，有机溶剂残留少，十分适宜大规模工业生产。

权利要求

1.一种无定形头孢替坦酸，其特征在于：其使用Cu-Kα射线测定，以2θ角值表示的X-射线衍射图谱中未出现X-射线衍射峰，其具有如图1所示的X-射线衍射图谱。

2.如权利要求1所述的无定形头孢替坦酸，其特征在于：其差热分析图谱中吸热峰位于

158.3℃，放热峰位于144.6℃。

3.一种制备如权利要求1-2任一权利要求所述的无定形头孢替坦酸的方法，其特征在于：将头孢替坦酸粗品悬浮于水中，调节pH值至1.5～2.5时转入丁酮液中，减压浓缩丁酮液，再加入有机溶剂进行结晶，过滤，有机溶剂洗涤得头孢替坦酸无定形，其中所述的有机溶剂为乙醇、乙腈中的一种。

4.一种头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于所述制备方法包含下列步骤：(1)将权利要求1-3任一权利要求所述的无定形头孢替坦酸以质量体积比为1克：10毫升的比例加入注射用水，搅拌，降温至10℃以下，缓慢加入碳酸氢钠固体，至固体溶解；

(2)在步骤(1)得到的溶液中加入活性炭脱色，冻干至水分小于2.0％，得头孢替坦二钠。

说明书

一种无定形头孢替坦酸及由其制备头孢替坦二钠的方法和含

有该头孢替坦二钠的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于药物发明领域，具体涉及到一种无定形头孢替坦酸及由其制备头孢替坦二钠的方法和含有该头孢替坦二钠的药物组合物。

背景技术

[0002] 头孢替坦（Cefotetan）属于第二代头孢类抗生素，化学名为(6R,7S)-7-[4-(氨甲酰基羧基亚甲基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-甲酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，1979年由日本藤泽公司研制，于1984年3月在日本上市。本品为头霉素衍生物，与青霉素结合蛋白具有很强的结合性，从而阻断细菌细胞壁的合成发挥短时间强的杀菌力。对各种细菌产生的内酰胺酶极为稳定，对革兰氏阴性菌和厌氧菌有良好抗菌作用。特别是对大肠杆菌、沙雷菌属、变形杆菌属、摩根菌属、普罗威登斯菌属、假单胞菌属及流感菌的抗菌作用比头孢美唑和头孢西丁强。头孢替坦化学结构式如下：

[0003]

[0004] 头孢替坦临床使用的是其二钠盐，其注射剂于2003年获准在美国上市，商品名为Cefotan，但由于头孢替坦二钠盐很不稳定，在生产、储存和使用过程中遇水容易发生降解，有关物质会迅速增加，造成产品不合格，没办法使用，这给生产、储存和药品的安全使用都带来了极大的困难。

[0005] 固体药物多晶型状态是研究药物存在状态的重要内容，对于多数化学药物，一般都存在多晶型现象。不同的晶型物质影响着药物的理化性质和生物活性。无定形态(amorphous)是物质存在多晶型现象中的一种形式，也是一种特殊的晶型状态。同晶态物质那样，固体药物的无定形状态也可以存在不同的形式，这种现象被称之为固体物质无定形态的多态性，又称为无定形多态(polyamorphous)。吕扬与杜冠华(《晶型药物》，人民卫生出版社，2009年10月)指出，形成无定形态多态的物质的原因可能与化合物构型或构相、化学物质的组成成分、化学物质分子间作用力三种因素相关。众所周知，无定形形式的活性物质具有高度分散性，这 种无定形态在制成制剂后，经过崩解可使药物粒子的分散程序更好，有利于药物吸收。同时，无定形态药物由于其分子处于高度无序状态，同样质量物质的表面自由能更大，其溶解度也明显增加，更有利于机体对药物的吸收，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗的作用。

[0006] 由于无定形物质中的分子属于无序排列，因此不同的制备工艺可能对药物无定形态产生很大的影响，即无定形的制备受温度、结晶时间、压力、物质纯度、结晶溶剂系统、析晶溶媒、溶剂挥发性、搅拌等诸多因素的影响。现有技术中合成得到的头孢替坦酸如：专利申请CN101050219A公开了一种头孢替坦二钠的制备方法，其中头孢替坦酸是在碳酸氢钠和盐酸中析出得到，专利申请CN102250125A报道了一种头孢替坦的制备方法，其中的头孢替坦酸是在水相中析出得到。专利申请CN102247375A中保护了一种头孢替坦晶型及其制备方法，其X-射线粉末衍射光谱中有多个特征峰，并且在制备该晶型的过程中使用甲醇、无水乙醇及丙酮等多种有机溶剂，增加了有机溶剂残留量。以上所述的现有技术中合成得到的头孢替坦酸均非无定形形态。到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的无定形头孢替坦酸及其制备方法及由其制备头孢替坦二钠的方法和含有头孢替坦二钠的药物组合物，本发明的发明人在制备头孢替坦的过程中，意外地获得了无定形头孢替坦酸，即头孢替坦酸无定形形态需要经过本发明所述的方法制备后方可得到。利用该无定形头孢替坦酸能够制备得到稳定的头孢替坦二钠，解决了现有技术中利用头孢替坦酸制备得到的头孢替坦二钠不稳定的技术问题，同时又提高了制备头孢替坦二钠的收率。

发明内容

[0007] 本发明的目的在于提供了一种无定形头孢替坦酸，该头孢替坦酸无定形晶型一方面能够制备得到稳定的头孢替坦二钠，从而有效地提高了头孢替坦二钠的稳定性，另一方面由于该晶型的溶解性好，使得在制备头孢替坦二钠时其收率得到显著提高，在工业化大生产中极大地节约了成本。

[0008] 本发明的另一目的在于提供一种所述的无定形头孢替坦酸的制备方法。

[0009] 本发明的再一目的在于提供一种由所述的无定形头孢替坦酸制备头孢替坦二钠的方法和含有该头孢替坦二钠的药物组合物。

[0010] 本发明的目的通过下述技术方案实现：

[0011] 一种无定形头孢替坦酸，其使用Cu-Kα射线测定，以2θ角值表示的X-射线衍射图谱中 未出现X-射线衍射峰。

[0012] 如上所述的无定形头孢替坦酸其具有如图1所示的X-射线衍射图谱。

[0013] 如上所述的无定形头孢替坦酸，其差热分析的吸热峰位于158.3℃，放热峰位于144.6℃。

[0014] 利用如上所述的无定形头孢替坦酸结晶制备头孢替坦二钠，可提高头孢替坦二钠的稳定性（与外购头孢替坦二钠通过加速实验对比研究），得到质量更高、稳定性更好的头孢替坦二钠产品，保障了头孢替坦二钠其用药的安全性和药品质量。

[0015] 另外由于头孢替坦酸无定形其良好的溶解性，在用于制备头孢替坦二钠时可达到充分的溶解，从而实现原料的最大化利用，有效地提高了头孢替坦二钠的收率，极大地节约了成本。

[0016] 一种制备如上所述的无定形头孢替坦酸的方法，其包含下列步骤：将头孢替坦酸粗品悬浮于水中，通过调节pH值为1.5～2.5范围时转入丁酮液中，丁酮液减压浓缩，浓缩液中再加入有机溶剂进行结晶，过滤，有机溶剂洗涤得头孢替坦酸无定形结晶。

[0017] 如上所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醇、乙腈中的一种。

[0018] 上述的头孢替坦酸通过如下的步骤制备得到：

[0019] 1、酰胺化反应

[0020] 7β-氨基-7α-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯（7-MAC）溶于二氯甲烷，降温至5℃以下，加入N,N-二甲基苯胺，溴乙酰溴，反应至7-MAC残留小于1.5%，用2%硫酸溶液洗涤反应液，收集有机相，得反应液A。

[0021]

[0022] 2、脱二苯酯反应

[0023] 三氯化铝加入二氯甲烷中，再加入苯甲醚，搅拌，得反应液B1，待用。

[0024] 反应液A降温至0℃以下，加入反应液B1，反应1小时，得反应液B2，待用。

[0025] 将硫酸、丙酮、水混在一起配制成水解液，将反应液B2加入水解液中，水解1小时，分相，收集有机相，回收溶媒，得反应液B。

[0026]

[0027] 3、头孢替坦酸合成

[0028] 反应液B中加入饱和碳酸氢钠液，搅拌分相，取水相，降温，加入4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠（CHMT）水溶液，加完后反应至头孢替坦酸互变异构体含量≤6.0%，进行后处理，得到头孢替坦酸。

[0029] 用于头孢替坦酸纯度检测的方法为高效液相色谱法(HPLC)，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱进行分析，多元有机溶剂梯度洗脱，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，按面积归一化法计算纯度。

[0030] 一种头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于：将上述制备得到的无定形头孢替坦酸以质量体积比为1克：10毫升的比例加入注射用水，搅拌，降温至10℃以下，缓慢加入碳酸氢钠固体，至固体溶解。加入活性炭脱色，冻干至水分小于2.0%，得头孢替坦二钠。

[0031] 如上所述的头孢替坦二钠的制备方法，制备过程中间产物无需以固体形式提取出来，无需干燥，因此大大节约了时间和成本。

[0032] 一种含有头孢替坦二钠的药物组合物，该组合物由头孢替坦二钠和一种或一种以上药学上可接受的载体和/或赋形剂组成，其特征在于：所述头孢替坦二钠由无定形头孢替坦酸制备得到。

[0033] 一种含有头孢替坦二钠的药物组合物，该组合物由头孢替坦二钠和一种或一种以上药学上可接受的载体和/或赋形剂组成，其特征在于：所述药物组合物通过如下方法制备：

[0034] （1）通过上述的制备无定形头孢替坦酸的方法制备得到无定形头孢替坦酸，由该无定形头孢替坦酸制备得到头孢替坦二钠；

[0035] （2）将步骤（1）中得到的头孢替坦二钠加入到制备不同药物制剂剂型时需要的药学上可接受的载体和/或赋形剂中，即得含有头孢替坦二钠的药物组合物。上述的药学上可接受的载体和/或赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、分散剂、着色剂、增塑剂、防腐剂、润滑剂、甜味剂、增溶剂、香料等中的一种或一种以上上述物质的混合物。

[0036] 所述含有头孢替坦二钠的药物组合物可以适用于口服、吸入、非肠胃给药或表面使用； 剂型包括但不限于注射剂、粉针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等；在疗效上可以有效地用于尿路感染、妇产科感染、呼吸道感染、皮肤软组织感染等其他细菌感染的治疗。

[0037] 所述含有头孢替坦二钠的药物组合物可采用常规的药物制剂制备方法将其制备成常见的药物制剂剂型如注射剂、粉针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

[0038] 和现有技术相比，本发明具有如下的优点及有益效果：

[0039] 1、本发明提供了一种新的头孢替坦酸无定形，头孢替坦酸无定形其良好的溶解性，利用该头孢替坦酸无定形能够制备得到稳定的头孢替坦二钠，解决了现有技术中利用头孢替坦酸制备头孢替坦二钠不稳定的技术问题。

[0040] 2、利用本发明所提供的新的头孢替坦酸无定形制备头孢替坦二钠，使得其收率明显提高，在工业化大生产中极大地节约了成本。

[0041] 3、本发明所用的制备无定形头孢替坦酸的方法，过滤及干燥过程相对简单，可操作性好，有机溶剂残留少。

[0042] 4、采用本发明的制备方法制备头孢替坦二钠时，中间产物无需以固体形式提取出来，无需干燥，因此大大节约了时间和成本，并且制备得到的头孢替坦二钠收率高、安全性高、成本低、易于实现工业化生产。

[0043] 5、采用本发明的方法所制备得到的头孢替坦二钠由于产品品质好、性质稳定，使其在制备头孢替坦二钠药物组合物时，易于药物组合物中的配置及使用，使头孢替坦二钠药物组合物性质稳定。

[0044] 6、本发明提供的制备方法得到的含有头孢替坦二钠的药物组合物，可进一步提高产品的溶出效果，同时提高了头孢替坦二钠在体内的生物利用率，增强了药效的发挥。另外所用的辅料成本低，制备方法简单，组合物性质稳定，适合工业化生产。

附图说明

[0045] 图1是本发明的无定形头孢替坦酸的X-射线衍射图谱。

[0046] 图2是本发明的无定形头孢替坦酸的差热分析图谱。

[0047] 图3是本发明的无定形头孢替坦酸的热重分析图谱。

具体实施方式

[0048] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

[0049] 实施例1 头孢替坦酸的制备

[0050] （1）酰胺化反应

[0051] 取100g 7-MAC溶于1500ml二氯甲烷中，搅拌使7-MAC溶解，降温至5℃以下，加入40g N,N-甲基苯胺，10分钟加完，搅拌20分钟，加入55g溴乙酰溴，30分钟加完，保温搅拌至反应完全（7-MAC残留小于1.5%），反应液中加入2%硫酸溶液，搅拌，静置分相，收集有机相，得反应液A。

[0052] （2）脱二苯酯反应

[0053] 取100g三氯化铝加入300ml二氯甲烷中，搅拌，降温至5℃以下，再加入120ml苯甲醚，搅拌，得反应液B1。

[0054] 反应液A降温至0℃以下，加入反应液B1，反应1小时，得反应液B2。

[0055] 取70ml浓盐酸，1500ml丙酮，850ml水，配制成水解液，将反应液B2加入水解液中，15℃搅拌1小时，静置分相，收集有机相，减压浓缩，得反应液B。

[0056] （3）头孢替坦酸合成

[0057] 反应液B中加入2000ml饱和碳酸氢钠液，搅拌，静置分相，取水相，降温至5℃以下，加入4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠（CHMT）60g/400ml水溶液，加完后控制反应液pH在6.0～9.0，保温反应至头孢替坦互变异构体含量≤6.0%，调节pH至6.5，加入50g活性氧化铝，搅拌1小时，过滤，盐酸调节滤液pH为1.5～2.5，过滤，得头孢替坦酸粗品。

[0058] 实施例2 头孢替坦酸无定形结晶的制备

[0059] 将实施例1中得到的头孢替坦酸粗品悬浮于水中，并加入盐酸调节pH至1.5～2.5，再加入2000ml丁酮，搅拌半小时，过滤。丁酮相在40℃以下减压浓缩，至剩余1/3～1/4丁酮液，加入乙醇1000ml，降温至0℃以下养晶3小时，过滤，用300ml乙醇洗涤滤饼，50℃以下真空干燥，至水分小于2.0%，出料，称重，得无定形头孢替坦酸723g，纯度为98.7%。所得无定形结晶产品的X射线衍射图谱、差示扫描热分析(DSC)图谱及热重分析(TG)图谱分别如图1、图2、图3所示。

[0060] 将所得的无定形头孢替坦酸进行有机残留测试试验，气相色谱分析结果表明头孢替坦酸的无定形产品中丁酮和乙醇的残留含量均小于0.4%，符合国家化学药物残留溶剂研究的技术导原则中所指定的标准（丁酮含量应低于0.5%，乙醇含量应低于0.5%）。

[0061] 实施例3 头孢替坦二钠的制备

[0062] 取实施例2中的头孢替坦酸700g，加入7000ml注射用水，开启搅拌，降温至10℃以下，缓慢加入碳酸氢钠固体，至固体溶解。加入活性炭70g，搅拌40分钟，经脱炭过滤，除菌过 滤，进行冻干，至水分小于2.0%，出料，称重，得头孢替坦二钠650g，纯度98.4%，收率92.8%。+ 1
m/e 620.3[M+H]，H-NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):9.605(d=5.0,1H),9.357(s,1H),6.762(m,
1H),4.982(s,0.5H)4.980(s,0.5H),4.831(s,0.5H),4.370(d=12.5,0.5H),3.915(s,
1.5H),3.585(d=17.5,1H),3.401(s,3H),3.250(d=17.5,1H)。

[0063] 实施例4 头孢替坦二钠稳定性对比研究

[0064] 取本发明制备的头孢替坦二钠与外购头孢替坦二钠进行加速试验（温度25℃，湿度60%恒温恒湿箱中），分别于0月、1月、2月、3月、6月取样，进行性状、含量（%）和有关物质（%）的测定。

[0065] 含量测定方法：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.1mol/L磷酸溶液-甲醇-乙腈-冰醋酸（1700:105:105:100，v/v）为流动相，流速1.5ml/min，检测波长254nm。取对照品及供试品溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量。按无水无计算，含头孢替坦不得少于83.0%，并不得过97.0%。

[0066] 有关物质的测定方法：照含量测定项下色谱条件，取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍，按外标法计算杂质I的含量应不大于1.5%，杂质II峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3.5%，杂质III峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5%，杂质IV峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.0%，其他杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积的2.0%。

[0067] 外观：本品为白色至淡黄色粉末或疏松块状物。

[0068] 酸度：取本品，加水制成每1ml含0.1g的溶液，依法测定（中国药典2010年二部 附录VI H），pH值应为4.0～6.5。

[0069] 澄清度与颜色：取本品5份，各0.5g，分别加水5ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色5号标准比色液比较，均不得更深。

[0070] 头孢替坦聚合物：用葡聚糖凝胶G-10（40～120um）为填充剂，柱内径10mm，柱长30～40cm。以pH7.0的0.03mol/L磷酸盐缓冲液[0.03mol/L磷酸氢二钠溶液-0.03mol/L磷酸二氢钠溶液（61:39）]为流动相A，以水为流动相B，流速约0.6～0.7ml/min，检测波长为254nm。取供试品溶液20ul，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图。另取对照品溶液20ul，以流动相B为流动相进行测定。按外标法以峰面积计算，含头孢替坦聚合物以头孢替坦计，不得过0.7%。

[0071] 检测结果如下表所示：

[0072] 从上表可以看出，自制头孢替坦二钠较外购头孢替坦二钠具有更好的稳定性，自制头孢替坦二钠加速实验6个月后，总的杂质含量为2.3%，聚合物含量为0.6%，头孢替坦含量相对稳定，而外购头孢替坦二钠经过6个月的加速实验后，总的杂质含量已高达6.4%，聚合物

[0073]

[0074] 含量为1.0%，头孢替坦含量已由原来的91.4%降至78.2%，含量下降明显。

[0075] 实施例5 头孢替坦二钠药物组合物的制备

[0076] 处方：头孢替坦二钠 500g

[0077] 羟丙基-β环糊精    50g

[0078] 将实施例4制备得到的孢替坦二钠及除去外包的羟丙基-β-环糊精分别粉碎过筛，然后取头孢替坦二钠500g，羟丙基-β-环糊精50g，混合均匀，取样检测，合格后按要求分装，得头孢替坦二钠组合物。

[0079] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应 为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。