一种制备药物缓释材料的方法

摘要

本发明是一种制备药物缓释复合材料的方法，其主要内容是以生物降解高分子为基体和分散相，将按重量百分比为50～99％：50～1％的生物降解高分子基体和分散相，以及按生物降解高分子混合物总重量0.01～40％计的药物通过多级双向拉伸混合造粒一体化装置的挤出机进行熔融混合，实现负载药物的生物降解高分子共混物的结构定构，制备释放性能灵活可控的高分子载药基体，以满足不同的释药需求。该方法是一种连续生产过程，有利于生产效率的提高；工艺简单，不同批次之间的产品质量指标稳定，可大规模工业化生产，应用范围广，具有广阔的工业化和市场前景。

权利要求

1.一种制备药物缓释复合材料的方法，以生物降解高分子为基体和分散相，其特征在于该方法包括如下步骤：第一步，将生物降解高分子基体、生物降解高分子分散相按重量百分比为50～99％：

50～1％，药物按生物降解高分子基体和分散相总重量的0.01～40%配料；

第二步，将上述药物进行干燥处理；

第三步，将干燥处理后的药物与生物降解高分子基体和分散相采用高混和/或熔融混合工艺得到相应的预混物；

第四步，将第三步得到的预混物投入到由挤出机(1)、连接器(2)、单个或组合双向拉伸熔体混合器(3)和冷却装置(4)构成的双向拉伸混合成型一体化装置的挤出机(1)中，其中双向拉伸熔体混合器的体壳内设有2～10不同水平延伸的楔形熔体流道；聚合物熔体流经连接器并在双向拉伸熔体混合器(3)的不同水平延伸的楔形熔体流道中分流、双向拉伸形变、改变其相形态和分子链的取向度和叠合后流出，再经过冷却装置（4）冷却，即可得到药物缓释复合材料；组合双向拉伸混合器的楔形流道可细化分散相尺寸、改善相形态、改变分子链的取向度、提高分散相的长径比或长厚比。

2.根据权利要求1所述的制备药物缓释复合材料的方法，其特征在于第一步中所述的生物降解高分子基体为聚己内酯、聚乳酸、聚丁二酸丁二酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素中的一种或几种；所述的制备药物缓释复合材料的方法，其特征在于第一步中所述的生物降解高分子分散相为聚氧化乙烯、聚乙二醇、淀粉、聚丙烯酸、聚乙烯醇中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的制备药物缓释复合材料的方法，其特征在于第一步中所述的药物为布洛芬、头孢氨苄、万古霉素、茶碱、氢氯噻嗪、双氯芬酸钠、硝硫氰胺中的一种或几种。

4. 根据权利要求1所述的制备药物缓释复合材料的方法，其特征在于上述第三步中熔融混合工艺所用的挤出机的加料口、输送段、熔融段、均化段、口模的温度分别为30～

180 ℃、50～220℃、50～220℃、50～220℃、50～220℃。

5.根据权利要求1所述的制备药物缓释复合材料的方法，其特征在于第四步所用的挤出机(1)的加料口、输送段、熔融段、均化段、连接器(2)、双向拉伸熔体混合器(3)的温度分别为30～180℃、50～220℃、50～220℃、50～220℃、50～220℃、50～220℃。

说明书

一种制备药物缓释材料的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种生物降解高分子药物缓释材料的制备方法，更具体的说是涉及一种熔融共混制备结构形态可定构、性能可设计、可连续化生产、药物释放行为灵活可控的生物降解高分子药物缓释材料的方法，属于功能复合材料技术领域。

背景技术

[0002] 药物缓释制剂又称缓释给药系统（sustained release drug delivery system），与传统给药系统相比，它们不需频繁给药，能在较长时间维持体内有效的药物浓度，可大大提高药效并降低毒副作用。载药材料一般分不可生物降解材料和生物降解材料两类，其中生物降解高分子材料作为药物载体以控制药物的缓释，由于其良好的生物相容性、无毒性，不需要二次手术取出，代谢产物对人体无负担等优点，已成为药物缓释的主要研究方向之一。

[0003] 传统制备高分子药物缓释制剂的方法多在溶液中进行，例如Pitarresi等通过接枝反应制备聚[α,β-(N-2-乙羟基)-DL-天冬酰胺]与聚乳酸共聚物（PHEA-PLA），将PHEA-PLA的二甲基亚砜溶液逐滴滴入pH为7.4的磷酸盐缓冲液，采用原位凝胶法合成PHEA-PLA共聚物凝胶，利用共聚物侧链的羧基和模型药物亮丙瑞林胺基的强离子对作用减缓药物的突释行为，延长其释放时间[1]。Kidchob等采用赖氨酸与丙交酯开环聚合制备聚乳酸-赖氨酸共聚物（poly[L-lactic acid-co-l-lysine(Z)]），并采用w/o/w溶剂蒸发法制备共聚物微胶囊，研究丙交酯和赖氨酸含量对微胶囊释放行为的影响。结果表明，随着赖氨酸含量增大，共聚物微胶囊由表面平整光滑逐渐变粗糙，在三羟甲基氨基甲烷缓冲液（pH为7.5）中越易降解而形成微孔，使模型药物右旋糖苷（FITC-dextran）释放加快，从而可以通过控制赖氨酸的含量来控制药物释放速率[2]。这些方法虽能得到不同释放行为的药物载体，但具有溶剂除去困难、工艺复杂、残留溶剂易对人体产生毒副作用等缺点。故而，采用非溶剂条件下制备药物缓释制剂，尤其是熔融制备法正越来越多的受到研究者的重视。

[0004] Ghosh等以经过不同接枝反应的羟丙基甲基纤维素为基体，丙二醇为增塑剂，NVS981为模型药物采用熔融挤出法制备载药材料，经研磨过筛选取粒径小于0.8 mm的样品进行浸泡测试，发现药物NVS981的释放速率随接枝基团亲水性增加而加快[3]。Negrin等采用聚乳酸/羟基乙酸共聚物（PLGA）或聚乳酸（PLA）与模型药物美沙酮共混，并在433或347 MPa压力下室温压片制得美沙酮植入型片剂。研究美沙酮在pH为7.4的磷酸盐缓冲液中以及动物体内的释放行为，发现所制备的美沙酮片剂能在一个月内保持准匀速释放[4]。美国德克萨斯大学奥斯汀分校的Peppas，McGinity和Fukuda教授等人长期从事熔融挤出法制备药物缓释材料的研究，主要是采用不同生物降解高分子（壳聚糖，微晶纤维素，聚乳酸等）作为赋形剂或分散剂进行药物的负载，研究药物在不同缓冲液中的释放行为[5-8]。

[0005] 以上研究虽能克服溶液法制备载药材料带来的溶剂除去困难等问题，但其多为均相体系，给药方案难以灵活有效调控，难以满足不同溶解性能药物的释放需求。为解决这一问题，以期在一次熔融加工过程中实现药物的灵活有效释放和良好复配，控制生物降解高分子材料的形态结构是关键。如何有效调控加工过程中分散相的形态结构以期获得不同微观结构的复合载体是现阶段迫切需要解决的问题。

[0006] 参考文献

[0007] [1] Giovanna Pitarresi, Fabio S. Palumbo, Antonella Albanese, Mariano Licciardi, Filippo Calascibetta, Gaetano Giammona. In situ gel forming graft copolymers of a polyaspartamide and polylactic acid: Preparation and characterization. European Polymer Journal, 2008, 44: 3764-3775.

[0008] [2] Tongjit Kidchob, Shunsaku Kimura, Yukio Imanishi. Degradation and release profile of microcapsules made of poly[L-lactic acid-co-l-lysine(Z)]. Journal of Controlled Release, 1998, 54: 283-292.

[0009] [3] Indrajit Ghosh, Jennifer Snyder, Radha Vippagunta, Marilyn Alvine, Ronak Vakil, Wei-Qin (Tony) Tong, Sudha Vippagunta. Comparison of HPMC based polymers performance as carriers for manufacture of solid dispersions using the melt extruder. International Journal of Pharmaceutics. 2011, 419: 12-19.[0010] [4] C. M. Negrin, A. Delgado, M. Llabres, C. Evora. Methadone implants for methadone maintenance treatment. In vitro and in vivi animal studies. Journal of Controlled Release, 2004, 95: 413-421.

[0011] [5] Michael M. Crowley, Britta Schroeder, Anke Fredersdorf, Sakae Obara, Mark Talarico, Shawn Kucera, James W. McGinity. Physicochemical properties and mechanism of drug release from ethyl cellulose matrix tablets prepared by direct compression and hot-melt extrusion. International Journal of Pharmaceutics. 2004, 269(2): 509-522.

[0012] [6] Mamoru Fukuda, Nicholas A. Peppas, James W. McGinity. Floating hot-melt extruded tablets for gastroretentive controlled drug release system. Journal of Controlled Release. 2006, 115(2): 121-129.

[0013] [7] Mamoru Fukuda, Nicholas A. Peppas, James W. McGinity. Properties of sustained release hot-melt extruded tablets containing chitosan and xanthan gum. International Journal of Pharmaceutics. 2006, 310: 90-100.

[0014] [8] Michael M. Crowley, Feng Zhang, Michael A. Repka, Sridhar Thumma, Sampada B. Upadhye, Sunil Kumar Battu, James W. McGinity, Charles Martin. Pharmaceutical Applications of Hot-Melt Extrusion: Part I. 2007, 33(9):909-926。

发明内容

[0015] 针对传统溶液法制备生物降解高分子药物缓释材料的缺点以及现有熔融制备方法的不足，本发明的目的旨在提出一种熔融共混制备结构形态可定构、性能可设计、可连续化生产、药物释放行为灵活可控的生物降解高分子药物缓释材料的方法，该方法能改善药物和分散相在高分子基体中的分散情况，在简单工艺中实现药物的灵活有效释放和良好复配，并实现药物释放性能和力学性能同时提高。该方法同时有生产连续性强、质量稳定、适宜大规模工业化生产的优点。

[0016] 本发明的基本原理是，鉴于药物的分散状态和溶解速率不同对释药行为影响较大，所以在生物降解高分子共混物中，若能灵活调控溶解速率较快的分散相的形态结构，使其分散和取向状态得到优化，从而能很好调节药物在高分子共混物中的分散行为，改善药物扩散及释放通道，也就能灵活调控药物的释放行为，并可在加入两种或多种药物时实现不同药物的复配释放。同时药物与生物降解高分子基体和分散相的混合和制备工艺的改变也会改变药物在其中的分散情况，从而得到不同的药物释放行为。本发明从这点出发，在加工方法上致力于改善药物和分散相的分散状态，由此调控药物的释放行为。具体来讲，本发明是在混合过程中采用高混和/或熔融混合工艺改变药物在聚合物中的分散；在加工过程中，让聚合物熔体分流并在双向拉伸应力场作用下双向拉伸形变，即改善药物和分散相在聚合物基体中的分散状态，最终得到的药物缓释复合材料的药物释放行为灵活可调，力学性能也得到同步提高。

[0017] 本发明基于上述原理，实现上述发明目的所采用的技术方案是：本发明以生物降解高分子为基体和分散相，包括如下步骤：

[0018] 第一步，将生物降解高分子基体、生物降解高分子分散相按重量百分比为50～99％：50～1％，药物按生物降解高分子基体和分散相总重量的0.01～40%配料；

[0019] 第二步，将上述药物进行干燥处理；

[0020] 第三步，将干燥处理后的药物与生物降解高分子基体和分散相采用高混和/或熔融混合工艺得到相应的预混物；

[0021] 第四步，将第三步得到的预混物投入到由挤出机(1)、连接器(2)、单个或组合双向拉伸混合器(3)和冷却装置(4)构成的组合双向拉伸混合成型一体化装置的挤出机(1)中，其中双向拉伸熔体混合器的体壳内设有2～10不同水平延伸的楔形熔体流道；聚合物熔体流经连接器并在双向拉伸混合器（3）的不同楔形流道中分流、双向拉伸形变和叠合后，经过冷却装置（4）冷却，即可得到药物缓释复合材料。

[0022] 在上述第四步中，经挤出机(1)、连接器(2)流出的聚合物熔体在双向拉伸混合器（3）的进料口处被分流，流入2～10不同水平延伸的楔形熔体流道并在楔形流道末端发生叠合，聚合物熔体在流经楔形流道时会发生拉伸倍率为2～10倍(比如楔形流道为二个时是2倍，三个时是3倍，四个时是4倍，八个时是8倍)的双向拉伸形变，其分散和取向状态得到优化，且每经过双向拉伸熔体混合器一次分散和取向状态就优化一次(当混合器为组合双向拉伸混合器时)，这样就可以通过熔融共混的方法进一步改善药物和分散相在聚合物基体中的分散状态并构建复合材料的结构形状，实现药物缓释复合材料的结构优化，使药物释放性能和力学性能同时得到提高。再说明的是，双向拉伸混合器的壳体内设有n个楔形流道，n可在2～10之间取值，即：10≧n≧2，n既可取双数的2、4、6、8、10，又可取奇数的3、5、7、9；双向拉伸混合器(3)可由单个双向拉伸混合器构成，也可由两个或两个以上(比如：2～20个)的双向拉伸混合器线性联接构成；当双向拉伸混合器(3)为组合双向拉伸混合器时，它是由两个或两个以上的同类型(即：n值相同)和/或不同类型(即：n值不相同或不一致)的双向拉伸熔体混合器沿熔体流动方向线性联接而构成，且相邻混合器之间的整体入口尺寸和整体出口尺寸相匹配。这种新型制备生物降解高分子药物缓释材料的方法一方面能灵活调控高分子材料的形态结构，从而调控药物在其中的释放行为，另一方面可避免溶剂的使用，从根本上解决了溶剂难以处理，污染环境等问题。

[0023] 上述第三步所述高混和/或熔融混合工艺是将药物与生物降解高分子基体和分散相在高混机中进行混合。

[0024] 上述第三步所述高混和/或熔融混合工艺也可以是将药物与生物降解高分子基体和分散相在挤出机中进行的熔融混合。

[0025] 上述第三步所述高混和/或熔融混合工艺也可以是将药物与生物降解高分子基体和分散相一起在高混机中混合后再在挤出机中熔融混合。

[0026] 上述第三步所述高混和/或熔融混合工艺也可以是将药物与生物降解高分子基体或分散相先在高混机进行混合后在挤出机中熔融混合，然后和生物降解高分子分散相或基体在挤出机中熔融混合。

[0027] 上述第三步所述不同的高混和/或熔融混合工艺可得到不同结构的预混物，即获得具有不同的药物选择性分散的聚合物/药物复合体系，从而灵活调控药物释放行为，达到可控释放的目的。

[0028] 上述第四步中所得的药物缓释复合材料实际为片材型药物缓释复合材料，可再根据释药和应用需求裁剪成不同形状和尺寸的药物缓释复合材料，从而满足不同的释药需求。

[0029] 上述第一步中所述的生物降解高分子基体为聚己内酯、聚乳酸、聚丁二酸丁二酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素中的一种或几种。

[0030] 上述第一步中所述的生物降解高分子分散相为聚氧化乙烯、聚乙二醇、淀粉、聚丙烯酸、聚乙烯醇中的一种或几种。

[0031] 上述第一步中所述的药物为布洛芬、头孢氨苄、万古霉素、茶碱、氢氯噻嗪、双氯芬酸钠、硝硫氰胺中的一种或几种。

[0032] 上述第三步中熔融混合工艺所用的挤出机的加料口、输送段、熔融段、均化段、口模的温度分别为30～180 ℃、50～220℃、50～220℃、50～220℃、50～220℃。

[0033] 上述第四步所用的挤出机(1)的加料口、输送段、熔融段、均化段、连接器(2)、双向拉伸熔体混合器(3)的温度分别为30～180℃、50～220℃、50～220℃、50～220℃、50～220℃、50～220℃。

[0034] 本发明与现有技术的熔融制备生物降解高分子药物缓释材料的方法相比，概括起来具有以下突出的优点：

[0035] 1、组合双向拉伸混合器的楔形流道可细化分散相尺寸、改善相形态、改变分子链的取向度、提高分散相的长径比或长厚比等。选用不同的组合双向拉伸混合器，对高分子基熔体施加不同强度的双向拉伸力场作用，可设计和定构所需的结构形态，制备性能可控的材料，在实现高分子结构、形态和药物释放性能的智能化调控的同时能同步提高材料力学性能。

[0036] 2、能精确计算和控制药物负载量，克服由于药物负载量计量不准而导致的药物释放量难以精确控制的难题。同时药物加入量灵活可调，其占聚合物重量的0.01～40％之间，避免一般制备药物缓释体系时药物加入量局限性大的缺点。

[0037] 3、本发明公开的熔融制备生物降解高分子药物缓释材料的方法，不需添加其他对人体有负担的试剂，工艺简单，生物相容性良好，对人体无毒害作用，适用于大多数对热不敏感药物的可控释放。

[0038] 4、该方法是一种连续生产过程，有利于生产效率的提高；工艺简单，不同批次之间的产品质量指标稳定，可大规模工业化生产，应用范围广，具有广阔的工业化和市场前景；实现了聚合物产品高性能化和功能化同一，提高了聚合物产品的附加价值，拓宽了聚合物产品的应用范围，在聚合物复合材料理论研究和应用开发等方面具有重要意义。

附图说明

[0039] 下面结合附图进一步说明本发明。

[0040] 图1是本发明使用的双向拉伸混合成型一体化装置结构示意图

[0041] 图2是连接器沿熔体流动方向的剖面图

[0042] 图3是连接器的出料口端结构示意图

[0043] 图4是1分2型（n=2）双向拉伸混合器的进口端结构示意图

[0044] 图5是1分2型（n=2）双向拉伸混合器的出口端结构示意图

[0045] 图6是1分2型（n=2）双向拉伸混合器沿熔体流动方向的剖面图

[0046] 图7是1分4型（n=4）双向拉伸混合器的进口端结构示意图

[0047] 图8是1分4型（n=4）双向拉伸混合器的出口端结构示意图

[0048] 图9是1分4型（n=4）双向拉伸混合器沿熔体流动方向的剖面图

[0049] 图10是1分8型（n=8）双向拉伸混合器的进口端结构示意图

[0050] 图11是1分8型（n=8）双向拉伸混合器的出口端结构示意图

[0051] 图12是1分8型（n=8）双向拉伸混合器沿熔体流动方向的剖面图

[0052] 上述附图中的图示标号的标识对象为：

[0053] 图1～3中：1为挤出机；2为连接器；3为组合双向拉伸混合器；4为冷却装置；5为制品；2-1为连接器流道出料口。

[0054] 图4～6中：4-1、4-2为矩形入口；4-3为纵隔；5-1、5-3为矩形出口； 5-2为横隔；6-1、6-2为楔形流道；4-4、5-4、6-3为壳体。

[0055] 图7～9中：7-1、7-2、7-3、7-4为矩形入口；7-5为纵隔；8-1、8-2、8-3、8-4为矩形出口；8-5为横隔；9-1、9-2、9-3、9-4为楔形流道；7-6、8-6、9-5为壳体。

[0056] 图10～12中：10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8为矩形入口；10-9为纵隔；11-1、11-2、11-3、11-4、11-5、11-6、11-7、11-8为矩形出口；11-9为横隔；12-1、12-2、12-3、12-4、12-5、12-6、12-7、12-8为楔形流道；10-10、11-10、12-9为壳体。

[0057] 具体实施方法：

[0058] 以下通过实施例对本发明进行进一步的具体描述。在以下各实施例中，各组分的用量均为质量用量。有必要在此指出，下面实施例只是对本发明的进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明进行一些非本质的改进和调整。

[0059] 实施例1

[0060] 一种聚己内酯（基体）/聚氧化乙烯（分散相）药物缓释复合材料的原料包括以下组分及重量份含量：

[0061]

[0062] 说明：头孢氨苄(为药物)的重量即为生物降解高分子基体和分散相总重量的1%。

[0063] 第一步，首先按上述组分备料；

[0064] 第二步，将药物置于60 ℃真空烘箱干燥6小时；

[0065] 第三步，将第二步得到的干燥头孢氨苄和聚己内酯、聚氧化乙烯一起置于高混机中预混合5 分钟，其转速为100转/分钟，得到药物和聚合物预混物，将预混复合颗粒在真空烘箱中50 ℃干燥3小时。

[0066] 第四步，将第三步得到的药物和聚合物预混物投入到图1所示由单螺杆挤出机1、连接器2、单个或组合双向拉伸混合器3、和冷却装置4构成的双向拉伸混合造粒一体化装置的单螺杆挤出机1中。在此，先说明一下双向拉伸混合造粒一体化装置的结构。图1中，冷却装置采用三辊冷却机，挤出机出料口与连接器进料口相连、连接器出料口与单个或组合双向拉伸混合器进料口相连、单个或组合双向拉伸混合器出料口与冷却装置相联；其中，挤出机出料口端、连接器进料口端和出料口端、单个或组合双向拉伸混合器进料口端和出料口端均为平面，使用螺钉即可连接；挤出机1的螺杆直径为65mm，长径比为28:1；连接器出料口、单个或组合双向拉伸混合器进料口和出料口均为矩形结构，其宽度平行于高分子熔体流动方向，厚度垂直于高分子熔体流动方向，其宽度和厚度分别为100mm和5mm；连接器2采用图2结构，其连接器流道出料口2-1呈长方形(见图3)。图1中的双向拉伸混合器3可采用单个双向拉伸混合器构成，也可采用2～20个首尾线性相联连的双向拉伸混合器组成。本实施例的组合双向拉伸混合器为八级组合双向拉伸混合器，具体采用8个首尾线性相连的1分2型(即：楔形流道的个数n=2)双向拉伸混合器组成，每个双向拉伸混合器内设有两个不同水平伸延的楔形流道6-1、6-2，两条楔形流道均沿熔体流动方向逐渐变宽变薄，同时朝不同的水平高度延伸，构成1分2双向拉伸混合器(见图6)，两个楔形流道的前端进料口4-1、4-2在混合器进料口处为左右排列(见图4)，两个楔形流道的末端出料口5-1、5-3在混合器出料口处为上下垂直排列(见图5)；每个楔形流道的前端和末端为矩形结构，末端宽度为前端长度的两倍，末端厚度为前端厚度的二分之一。

[0067] 聚己内酯/聚氧化乙烯/头孢氨苄预混物投入到图1所示的单螺杆挤出机1并经过挤出机的加料口、输送段、熔融段、均化段之后，流动的聚合物熔体被挤入连接器2并在组合双向拉伸混合器3的进料口处被分割为两股，分别进入两个不同的楔形流道，再在楔形流道末端发生叠合；高分子熔体在流经楔形流道时会发生拉伸倍率为2倍的双向拉伸形变，其分散和取向状态得到优化，且每经过双向拉伸混合器一次分散和取向状态就优化一次，这样就可以通过熔融共混的方法进一步改善分散相和药物在聚合物基体中的分散状态并构建复合材料的结构形状，实现药物释放性能和力学性能同步提升；聚合物熔体再经三辊冷却机5冷却，然后在鼓风烘箱内干燥, 即可得到干燥的本发明的(片材型)药物缓释复合材料。其中，单螺杆挤出机1的加料口、输送段、熔融段、均化段、连接器、双向拉伸混合器的温度分别为60 ℃、100 ℃、100 ℃、100 ℃、100 ℃、100 ℃。

[0068] 在上述第四步中，如果未采用双向拉伸混合器时聚己内酯/聚氧化乙烯/头孢氨苄复合材料在磷酸盐缓冲液（PBS）中浸泡24小时即释放超过50%的药物，显示出明显的突释现象，而由于本实施例采用了由8个1分2型(n=2)双向拉伸混合器组成的八级组合双向拉伸混合器，其得到的聚己内酯/聚氧化乙烯/头孢氨苄复合材料24小时释放10%的药物，7天释放91%，显示出更为平缓的可控释放行为。同时采用8个双向拉伸混合器组成的八级组合双向拉伸混合器其拉伸强度也由原来的2.3 MPa提高到5.6 MPa，说明聚己内酯/聚氧化乙烯/头孢氨苄复合材料的熔体在组合双向拉伸混合器中受到强剪切力场作用后药物释放行为和拉伸强度均得到明显改善；同时实现了药物缓释功能改进和力学性能的提升，使得聚己内酯/聚氧化乙烯/头孢氨苄复合材料功能化和高性能化得到统一。

[0069] 值得一提的是，在实施例1采用的双向拉伸混合成型一体化装置中：第一，每个双向拉伸混合器的壳体内可设置n个不同水平伸延的楔形流道，n可在2～10之间取值,即10≧n≧2；比如当n=4时，构成1分4双向拉伸熔体混合器(参见图7～9)；当n=8时，构成1分8双向拉伸熔体混合器 (参见图10～12)；其中，熔体流道的入口为矩形，呈水平排列；各流道沿熔体流动方向逐渐变宽变薄，同时朝不同的水平高度延伸，其出口处为矩形并呈垂直排列；各流道的出口宽度等于或接近等于入口宽度的n倍，出口厚度等于或接近等于入口厚度的1/n。第二，熔体混合器可选用一个双向拉伸熔体混合器构成。第三，熔体混合器也可选用两个或两个以上(比如: 2～20个)的双向拉伸熔体混合器沿熔体流动方向线性联接，以形成多级组合(即：n相同时)或多级混合组合(即：n有不一致时)双向拉伸熔体混合器，相邻流道入口之间的纵隔呈薄型结构，出口之间的横隔呈薄型结构,此时只要求相邻混合器之间的整体入口尺寸和整体出口尺寸相匹配即可。根据需要，本实施例的组合双向拉伸熔体混合器可选用不同数量的同类型和或不同类型双向拉伸混合器线性连接形成多级组合或多级混合组合双向拉伸熔体混合器，从而设计和定构高分子基共混物或复合材料的形态结构，制备性能可控的材料，实现结构、形态和性能的智能化调控。第四，单螺杆挤出机1也可采用双螺杆挤出机结构；三辊冷却机4也可采用气冷机。

[0070] 实施例2

[0071] 一种聚乳酸（基体）/聚氧化乙烯（分散相）药物缓释复合材料的原料包括以下组分及重量份含量：

[0072]

[0073] 说明：双氯芬酸钠(为药物)的重量即为生物降解高分子基体和分散相总重量的5%。

[0074] 第一步，首先按上述组分备料；

[0075] 第二步，将药物置于60 ℃真空烘箱干燥6小时；

[0076] 第三步，将第二步得到的干燥双氯芬酸钠、聚乳酸和聚氧化乙烯一起置于高混机中预混合5 分钟，其转速为100转/分钟，得到药物和聚合物预混物。再将得到的药物和聚合物预混物投入双螺杆挤出机熔融共混、挤出、造粒后得聚乳酸/聚氧化乙烯/双氯芬酸钠预混复合颗粒，将预混颗粒在真空烘箱中50 ℃干燥3小时，其中双螺杆挤出机加料口、输送段、熔融段、均化段、口模的温度分别为100 ℃、180 ℃、180 ℃、180 ℃、180 ℃。

[0077] 第四步，将干燥好的聚乳酸/聚氧化乙烯/双氯芬酸钠预混复合颗粒投入到图1所示由单螺杆挤出机1、连接器2、组合双向拉伸混合器3和冷却装置（具体采用三辊冷却机）4构成的双向拉伸混合成型一体化装置的单螺杆挤出机1中；其中，连接器和双向拉伸混合器的结构如图2-12所示，即：本实施例2采用的双向拉伸混合造粒一体化装置与实施例1相同；经过挤出机熔融塑化得到的聚合物熔体流经连接器、组合双向拉伸混合器之后，再经冷却装置冷却后在鼓风烘箱内干燥后得到干燥的(片材型)聚乳酸/聚氧化乙烯/双氯芬酸钠复合材料，即药物缓释复合材料。其中，单螺杆挤出机1的加料口、输送段、熔融段、均化段、连接器、双向拉伸混合器温度分别为100 ℃、170 ℃、180 ℃、180 ℃、180 ℃、180 ℃。

[0078] 在上述第四步中，如果未采用双向拉伸混合器时聚乳酸/聚氧化乙烯/双氯芬酸钠复合材料在磷酸盐缓冲液（PBS）中浸泡48小时即释放超过60%的药物，显示出明显的突释现象，而由于本实施例采用了由4个1分2型(n=2)（图4-6）和2个1分4型（n=4）（图7-9）双向拉伸混合器组成的六级混合组合双向拉伸混合器，其得到的聚乳酸/聚氧化乙烯/双氯芬酸钠复合材料48小时释放13%的药物，之后11天的药物释放曲线基本为线性，13天共释放87%的药物，显示出更为平缓的可控释放行为。同时采用4个1分2型(n=2)和2个1分4型（n=4）双向拉伸混合器组成的六级混合组合双向拉伸混合器，其拉伸强度也由原来的10.1 MPa提高到13.2 MPa，说明聚乳酸/聚氧化乙烯/双氯芬酸钠复合材料的熔体在组合双向拉伸混合器中受到强剪切力场作用后药物释放行为和拉伸强度均得到明显改善；
同时实现了药物缓释功能改进和力学性能的提升，使得聚乳酸/聚氧化乙烯/双氯芬酸钠复合材料功能化和高性能化得到统一。

[0079] 值得一提的是，在实施例2采用的双向拉伸混合成型一体化装置中：第一，每个双向拉伸混合器的壳体内可设置n个不同水平伸延的楔形流道，n可在2～10之间取值,即10≧n≧2；比如当n=4时，构成1分4双向拉伸熔体混合器(参见图7～9)；当n=8时，构成1分8双向拉伸熔体混合器 (参见图10～12)；其中，熔体流道的入口为矩形，呈水平排列；各流道沿熔体流动方向逐渐变宽变薄，同时朝不同的水平高度延伸，其出口处为矩形并呈垂直排列；各流道的出口宽度等于或接近等于入口宽度的n倍，出口厚度等于或接近等于入口厚度的1/n。第二，熔体混合器可选用一个双向拉伸熔体混合器构成。第三，熔体混合器也可选用两个或两个以上(比如: 2～20个)的双向拉伸熔体混合器沿熔体流动方向线性联接，以形成多级组合(即：n相同时)或多级混合组合(即：n有不一致时)双向拉伸熔体混合器，相邻流道入口之间的纵隔呈薄型结构，出口之间的横隔呈薄型结构,此时只要求相邻混合器之间的整体入口尺寸和整体出口尺寸相匹配即可。根据需要，本实施例的组合双向拉伸熔体混合器可选用不同数量的同类型和或不同类型双向拉伸混合器线性连接形成多级组合或多级混合组合双向拉伸熔体混合器，从而设计和定构高分子基共混物或复合材料的形态结构，制备性能可控的材料，实现结构、形态和性能的智能化调控。第四，单螺杆挤出机1也可采用双螺杆挤出机结构；三辊冷却机4也可采用气冷机。

[0080] 实施例3

[0081] 一种聚己内酯-聚乳酸（基体）/聚氧化乙烯（分散相）药物缓释复合材料的原料包括以下组分及重量份含量：

[0082]

[0083] 说明：布洛芬头孢氨苄(为药物)的重量即为生物降解高分子基体1-2和分散相总重量的20%。

[0084] 第一步，首先按上述组分备料；

[0085] 第二步，将药物置于60 ℃真空烘箱干燥6小时；

[0086] 第三步，将第二步得到的干燥布洛芬、聚己内酯、聚乳酸一起投入双螺杆挤出机熔融共混、挤出、造粒后得药物和聚合物预混颗粒，将预混复合颗粒在真空烘箱中50 ℃干燥3小时，其中双螺杆挤出机加料口、输送段、熔融段、均化段、口模的温度分别为80 ℃、170 ℃、180 ℃、180 ℃、180 ℃。

[0087] 第四步，将干燥好的聚己内酯-聚乳酸/聚氧化乙烯/布洛芬预混复合颗粒投入到图1所示由单螺杆挤出机1、连接器2、组合双向拉伸混合器3和冷却装置4构成的双向拉伸混合成型一体化装置的单螺杆挤出机1中；其中，连接器和双向拉伸混合器的结构如图2-12所示，即：本实施例3采用的双向拉伸混合成型一体化装置与实施例1相同；经过挤出机熔融塑化得到的聚合物熔体流经连接器、组合双向拉伸混合器之后，再经三辊冷却机冷却，然后在鼓风烘箱内干燥，得到干燥的(片材型)聚己内酯-聚乳酸/聚氧化乙烯/布洛芬复合材料，即药物缓释复合材料。其中，单螺杆挤出机1的加料口、输送段、熔融段、均化段、连接器、双向拉伸混合器的温度分别为80 ℃、170 ℃、180 ℃、180 ℃、180 ℃、180 ℃。

[0088] 在上述第四步中，如果未采用双向拉伸混合器时聚己内酯-聚乳酸/聚氧化乙烯/布洛芬复合材料在磷酸盐缓冲液（PBS）中浸泡48小时释放超过40%的药物，之后7天释放量不足6%，显示出释放初期有明显的突释，在后期释放量却不足的现象。而由于本实施例采用了由2个1分4型（图7-9）和1个1分8型（图10-12）双向拉伸混合器组成的三级混合组合双向拉伸混合器，其得到的聚己内酯-聚乳酸/聚氧化乙烯/布洛芬复合材料48小时释放20%的药物，之后7天的药物释放量约为51%，表明本实施例采用的方法能显著降低释放初期的突释行为，并增大药物的后期释放，提高药物利用率。同时采用3个双向拉伸混合器组成的三级混合组合双向拉伸混合器其拉伸强度也由原来的1.9 MPa提高到3.4 MPa，说明聚己内酯-聚乳酸/聚氧化乙烯/布洛芬复合材料的熔体在组合双向拉伸混合器中受到强剪切力场作用后药物释放行为和拉伸强度均得到明显改善；同时实现了药物缓释功能改进和力学性能的提升，使得聚己内酯-聚乳酸/聚氧化乙烯/布洛芬复合材料功能化和高性能化得到统一。

[0089] 值得一提的是，在实施例3采用的双向拉伸混合成型一体化装置中：第一，每个双向拉伸混合器的壳体内可设置n个不同水平伸延的楔形流道，n可在2～10之间取值,即10≧n≧2；比如当n=4时，构成1分4双向拉伸熔体混合器(参见图7～9)；当n=8时，构成1分8双向拉伸熔体混合器 (参见图10～12)；其中，熔体流道的入口为矩形，呈水平排列；各流道沿熔体流动方向逐渐变宽变薄，同时朝不同的水平高度延伸，其出口处为矩形并呈垂直排列；各流道的出口宽度等于或接近等于入口宽度的n倍，出口厚度等于或接近等于入口厚度的1/n。第二，熔体混合器可选用一个双向拉伸熔体混合器构成。第三，熔体混合器也可选用两个或两个以上(比如: 2～20个)的双向拉伸熔体混合器沿熔体流动方向线性联接，以形成多级组合(即：n相同时)或多级混合组合(即：n有不一致时)双向拉伸熔体混合器，相邻流道入口之间的纵隔呈薄型结构，出口之间的横隔呈薄型结构,此时只要求相邻混合器之间的整体入口尺寸和整体出口尺寸相匹配即可。根据需要，本实施例的组合双向拉伸熔体混合器可选用不同数量的同类型和或不同类型双向拉伸混合器线性连接形成多级组合或多级混合组合双向拉伸熔体混合器，从而设计和定构高分子基共混物或复合材料的形态结构，制备性能可控的材料，实现结构、形态和性能的智能化调控。第四，单螺杆挤出机1也可采用双螺杆挤出机结构；三辊冷却机4也可采用气冷机。

[0090] 实施例4

[0091] 一种聚丁二酸丁二酯（基体）/聚乙二醇-聚氧化乙烯（分散相）药物缓释复合材料的原料包括以下组分及重量份含量：

[0092]

[0093] 说明：双氯芬酸钠(为药物)的重量即为生物降解高分子基体和分散相1-2总重量的35%。

[0094] 第一步，首先按上述组分备料；

[0095] 第二步，将药物置于60 ℃真空烘箱干燥6小时；

[0096] 第三步，将第二步得到的干燥双氯芬酸钠和聚乙二醇、聚氧化乙烯一起置于高混机中预混合5 分钟，其转速为100转/分钟，得到药物和聚乙二醇、聚氧化乙烯预混物；再将得到的药物和聚乙二醇、聚氧化乙烯预混物投入双螺杆挤出机熔融共混、挤出、造粒后得聚乙二醇-聚氧化乙烯/双氯芬酸钠预混颗粒，将预混颗粒在真空烘箱中50 ℃干燥3小时，其中双螺杆挤出机加料口、输送段、熔融段、均化段、口模的温度分别为50 ℃、80 ℃、80 ℃、80 ℃、80 ℃；最后，将得到的聚乙二醇-聚氧化乙烯/双氯芬酸钠预混颗粒和聚丁二酸丁二酯一起投入双螺杆挤出机熔融共混、挤出、造粒后得药物和聚合物预混复合颗粒，将预混复合颗粒在真空烘箱中50 ℃干燥3小时，其中双螺杆挤出机加料口、输送段、熔融段、均化段、口模的温度分别为80 ℃、130 ℃、150 ℃、150 ℃、150 ℃。

[0097] 第四步，将干燥好的聚丁二酸丁二酯/聚乙二醇-聚氧化乙烯/双氯芬酸钠预混复合颗粒投入到图1所示由单螺杆挤出机1、连接器2、组合双向拉伸混合器3和冷却装置（即三辊冷却机）4构成的双向拉伸混合成型一体化装置的单螺杆挤出机1中；其中，连接器和双向拉伸混合器的结构如图2-12所示，即：本实施例4采用的双向拉伸混合成型一体化装置与实施例1相同；经过挤出机熔融塑化得到的聚合物熔体流经连接器、组合双向拉伸混合器之后，三辊冷却机冷却，并在鼓风烘箱内干燥，得到干燥的(片材型)聚丁二酸丁二酯/聚乙二醇-聚氧化乙烯/双氯芬酸钠复合材料，即药物缓释复合材料。其中，单螺杆挤出机1的加料口、输送段、熔融段、均化段、连接器、双向拉伸混合器的温度分别为80 ℃、150 ℃、150 ℃、150 ℃、150 ℃、150 ℃。

[0098] 在上述第四步中，如果未采用双向拉伸混合器时聚丁二酸丁二酯/聚乙二醇-聚氧化乙烯/双氯芬酸钠复合材料在磷酸盐缓冲液（PBS）中浸泡24小时即释放超过45%的药物，显示出明显的突释现象，而由于本实施例采用了由8个1分2型双向拉伸混合器（图4-6）组成的八级组合双向拉伸混合器，其得到的聚丁二酸丁二酯/聚乙二醇-聚氧化乙烯/双氯芬酸钠复合材料24小时释放18%的药物，10天共释放89%的药物，显示出更为平缓的可控释放行为。同时采用8个1分2型双向拉伸混合器组成的八级组合双向拉伸混合器其拉伸强度也由原来的5.4 MPa提高到6.9 MPa，说明聚丁二酸丁二酯/聚乙二醇-聚氧化乙烯/双氯芬酸钠复合材料的熔体在组合双向拉伸混合器中受到强剪切力场作用后药物释放行为和拉伸强度均得到明显改善；同时实现了药物缓释功能改进和力学性能的提升，使得聚丁二酸丁二酯/聚乙二醇-聚氧化乙烯/双氯芬酸钠复合材料功能化和高性能化得到统一。

[0099] 值得一提的是，在实施例4采用的双向拉伸混合成型一体化装置中：第一，每个双向拉伸混合器的壳体内可设置n个不同水平伸延的楔形流道，n可在2～10之间取值,即10≧n≧2；比如当n=4时，构成1分4双向拉伸熔体混合器(参见图7～9)；当n=8时，构成1分8双向拉伸熔体混合器 (参见图10～12)；其中，熔体流道的入口为矩形，呈水平排列；各流道沿熔体流动方向逐渐变宽变薄，同时朝不同的水平高度延伸，其出口处为矩形并呈垂直排列；各流道的出口宽度等于或接近等于入口宽度的n倍，出口厚度等于或接近等于入口厚度的1/n。第二，熔体混合器可选用一个双向拉伸熔体混合器构成。第三，熔体混合器也可选用两个或两个以上(比如: 2～20个)的双向拉伸熔体混合器沿熔体流动方向线性联接，以形成多级组合(即：n相同时)或多级混合组合(即：n有不一致时)双向拉伸熔体混合器，相邻流道入口之间的纵隔呈薄型结构，出口之间的横隔呈薄型结构,此时只要求相邻混合器之间的整体入口尺寸和整体出口尺寸相匹配即可。根据需要，本实施例的组合双向拉伸熔体混合器可选用不同数量的同类型和或不同类型双向拉伸混合器线性连接形成多级组合或多级混合组合双向拉伸熔体混合器，从而设计和定构高分子基共混物或复合材料的形态结构，制备性能可控的材料，实现结构、形态和性能的智能化调控。第四，单螺杆挤出机1也可采用双螺杆挤出机结构；三辊冷却机4也可采用气冷机。

[0100] 实施例5

[0101] 一种乙基纤维素（基体）/聚氧化乙烯（分散相）药物缓释复合材料的原料包括以下组分及重量份含量：

[0102]

[0103] 说明：双氯芬酸钠和头孢氨苄(为药物)的重量即为生物降解高分子基体和分散相总重量的12%。

[0104] 第一步，首先按上述组分备料；

[0105] 第二步，将药物置于60 ℃真空烘箱干燥6小时；

[0106] 第三步，将第二步得到的干燥双氯芬酸钠、头孢氨苄和乙基纤维素一起置于高混机中预混合5 分钟，其转速为100转/分钟，得到的药物和乙基纤维素预混物；再将得到的药物和乙基纤维素预混物投入双螺杆挤出机熔融共混、挤出、造粒后得乙基纤维素/双氯芬酸钠-头孢氨苄预混颗粒，将预混颗粒在真空烘箱中50 ℃干燥3小时，其中双螺杆挤出机加料口、输送段、熔融段、均化段、口模的温度分别为120 ℃、170 ℃、180 ℃、180 ℃、180 ℃；然后，将得到的乙基纤维素/双氯芬酸钠-头孢氨苄预混颗粒和聚乳酸一起投入双螺杆挤出机熔融共混、挤出、造粒后得药物和聚合物预混复合颗粒，将预混复合颗粒在真空烘箱中50 ℃干燥3小时，其中双螺杆挤出机加料口、输送段、熔融段、均化段、口模的温度分别为100 ℃、170 ℃、180 ℃、180 ℃、180 ℃。

[0107] 第四步，将干燥好的药物和聚合物预混复合颗粒投入到图1所示由单螺杆挤出机1、连接器2、组合双向拉伸混合器3和冷却装置（即三辊冷却机）4构成的双向拉伸混合成型一体化装置的单螺杆挤出机1中；其中，连接器、双向拉伸混合器和造粒口模的结构如图
2-12所示，即：本实施例5采用的双向拉伸混合成型一体化装置与实施例1相同；经过挤出机熔融塑化得到的聚合物熔体流经连接器、组合双向拉伸混合器之后，再经冷却装置冷却，然后在鼓风烘箱内干燥得到干燥的(片材型)乙基纤维素/聚氧化乙烯/双氯芬酸钠-头孢氨苄复合材料，即药物缓释复合材料。其中，单螺杆挤出机1的加料口、输送段、熔融段、均化段、连接器、双向拉伸混合器的温度分别为100 ℃、170 ℃、180 ℃、180 ℃、180 ℃、
180 ℃。

[0108] 在上述第四步中，如果未采用双向拉伸混合器时乙基纤维素/聚氧化乙烯/双氯芬酸钠-头孢氨苄复合材料在磷酸盐缓冲液（PBS）中浸泡48小时头孢氨苄释放量超过60%，双氯芬酸钠释放量约为35%，均显示出明显的突释现象，而由于本实施例采用了由4个
1分2型（图4-6）和2个1分4型（图7-9）双向拉伸混合器组成的六级混合组合双向拉伸混合器，其得到的乙基纤维素/聚氧化乙烯/双氯芬酸钠-头孢氨苄复合材料48小时释放
7%的头孢氨苄，21天释放量约91%，双氯芬酸钠48小时释放量约5%，之后27天的药物释放曲线基本为线性，29天共释放87%的药物，显示出两种药物良好的复配可控释放。同时采用
4个1分2型(n=2)和2个1分4型（n=4）双向拉伸混合器组成的六级混合组合双向拉伸混合器，其拉伸强度也由原来的23.5 MPa提高到30.7 MPa，说明乙基纤维素/聚氧化乙烯/双氯芬酸钠-头孢氨苄复合材料的熔体在组合双向拉伸混合器中受到强剪切力场作用后药物释放行为和拉伸强度均得到明显改善；同时实现了药物缓释功能改进和力学性能的提升，使得乙基纤维素/聚氧化乙烯/双氯芬酸钠-头孢氨苄复合材料功能化和高性能化得到统一。

[0109] 值得一提的是，在实施例5采用的双向拉伸混合成型一体化装置中：第一，每个双向拉伸混合器的壳体内可设置n个不同水平伸延的楔形流道，n可在2～10之间取值,即10≧n≧2；比如当n=4时，构成1分4双向拉伸熔体混合器(参见图7～9)；当n=8时，构成1分8双向拉伸熔体混合器 (参见图10～12)；其中，熔体流道的入口为矩形，呈水平排列；各流道沿熔体流动方向逐渐变宽变薄，同时朝不同的水平高度延伸，其出口处为矩形并呈垂直排列；各流道的出口宽度等于或接近等于入口宽度的n倍，出口厚度等于或接近等于入口厚度的1/n。第二，熔体混合器可选用一个双向拉伸熔体混合器构成。第三，熔体混合器也可选用两个或两个以上(比如: 2～20个)的双向拉伸熔体混合器沿熔体流动方向线性联接，以形成多级组合(即：n相同时)或多级混合组合(即：n有不一致时)双向拉伸熔体混合器，相邻流道入口之间的纵隔呈薄型结构，出口之间的横隔呈薄型结构,此时只要求相邻混合器之间的整体入口尺寸和整体出口尺寸相匹配即可。根据需要，本实施例的组合双向拉伸熔体混合器可选用不同数量的同类型和或不同类型双向拉伸混合器线性连接形成多级组合或多级混合组合双向拉伸熔体混合器，从而设计和定构高分子基共混物或复合材料的形态结构，制备性能可控的材料，实现结构、形态和性能的智能化调控。第四，单螺杆挤出机1也可采用双螺杆挤出机结构；三辊冷却机4也可采用气冷机。