一种培维A酸药物组合物

摘要

本发明提供了一种培维A酸的药物组合物，该药物组合物是培维A酸滴丸制剂，由活性药物培维A酸和基质组成。滴丸的制备是将药物与基质加热融化后，滴入不相混匀的冷凝液中，收缩冷凝而制成的制剂。培维A酸的滴丸制剂能够保持长期稳定，且释药迅速，生产设备简单，操作方便。

权利要求

1.一种培维A酸药物组合物，其特征在于，该药物组合物为培维A酸滴丸制剂，由活性药物培维A酸和基质组成，所述基质由水溶性基质聚乙二醇4000和表面活性剂泊洛沙姆组成，培维A酸、聚乙二醇4000、泊洛沙姆的质量分数比为1：4～5：0.1～0.5；所述培维A酸滴丸制剂的制备方法为将活性药物培维A酸与基质置于容器中混合均匀并加热至50～

70℃，边加热边搅拌至全部熔融，将熔融液置入滴丸机储液罐，50～70℃保温下用管口内外径分别为8.0mm，8.8mm的滴管滴入冷凝介质液体石蜡或二甲基硅油中，冷却后洗丸，避光方式包装。

说明书

一种培维A酸药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种肝癌治疗药物培维A酸滴丸药物组合物。

背景技术

[0002] 培维A酸（peretinoin， NIK-333）是由日本兴和株式会社开发的治疗肝癌复发的药物。peretinoin是一种无环维甲酸，结构类似维生素A，主要靶分子是维甲酸核受体，该化合物对维生素A酸结合蛋白和维生素A酸受体显示出亲和性，对肝细胞癌具有分化诱导和凋亡诱导作用。peretinoin II / III期临床试验peretinoin抑制肝细胞癌（HCC）复发的效果进行了评价，结果显示其可防止新发肝脏肿瘤的发生。在试验的这些亚组分析中，我们可以更清晰的看到peretinoin的疗效，其支持II/III期临床试验数据。从试验结果还推断peretinoin不仅能抑制HCC复发，而且还能抑制肝硬化导致的癌症发生。Peretinoin化学名（2E，4E，6E，10E）-3，7,11,15-四甲基-2,4,6,10,14-十六戊酮酸，结构式如下：

[0003]

[0004] 培维A酸是不溶于水淡黄色至黄色的粉末状结晶，对光、热或氧气不稳定的物质，遇水或有机溶剂易分解，为保证药品质量，将培维A酸制成药物制剂时需保证培维A酸的稳定性。CN1674886公开了培维A酸的软胶囊制剂，将培维A酸混悬分散在大豆油、花生油等植物油中，再封入含有遮光剂的胶囊壳中，其中分散剂为单硬脂酸甘油酯等表面活性剂。但由于培维A酸不能溶解于油中，该制剂中活性药物是分散在植物油中，导致崩解时间较长，口服吸收会较慢，且软胶囊制备工艺相对较复杂，需要制备胶囊壳。因此，有需要寻找其他的能够使培维A酸稳定且更适合口服吸收的制剂形式。

发明内容

[0005] 本发明提供了一种肝癌治疗药物培维A酸的药物组合物，该药物组合物为培维A酸滴丸制剂，培维A酸的滴丸制剂能够保持长期稳定，且释药迅速，生产设备简单，操作方便。

[0006] 本发明提供的一种培维A酸药物组合物，其特征在于，该药物组合物为培维A酸滴丸制剂。所述培维A酸滴丸制剂中由活性药物培维A酸和基质组成，基质为水溶性基质、脂溶性基质、表面活性剂中的一种或几种，优选水溶性基质和表面活性剂中至少一种，最优选水溶性基质与表面活性剂的组合；所述水溶性基质选自聚乙二醇、硬脂酸钠、明胶、泊洛沙姆或其组合，优选聚乙二醇，聚乙二醇可以为PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000；所述脂溶性基质选自单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、虫蜡、氢化植物油、十八醇、十六醇或其组合，优选单硬脂酸甘油酯；所述表面活性剂选自泊洛沙姆或吐温-80，优选泊洛沙姆。本发明的培维A酸滴丸制剂中活性药物培维A酸与基质的质量分数比为1:0.5～10,优选1：3～8，最优选1：4～5。基质中含有表面活性剂时，表面活性剂与活性药物的质量份数比为是1：0.05～0.5。

[0007] 优选的，培维A酸滴丸制剂包含活性药物培维A酸、聚乙二醇4000、泊洛沙姆，其质量分数比为1：4～5：0.1～0.5。

[0008] 本发明的培维A酸滴丸制剂的制备方法为将活性药物培维A酸与基质置于容器中混合均匀并加热至50～70℃，边加热边搅拌至全部熔融，将熔融液置入滴丸机储液罐，50～70℃保温下滴入冷凝介质中，冷却后洗丸，避光方式包装。本发明所使用的冷凝介质，必须安全无害，且与主药不发生作用，主药与基质均应不溶于冷凝液中，冷凝液的密度应适中，能使滴丸在冷凝液中缓慢上升可下降，可以选择油性冷凝液或水性冷凝液。油性冷凝液可以选自液体石蜡、二甲基硅油、玉米油等，优选液体石蜡。水性冷凝液可以选自水溶液、不同浓度的醇溶液、稀酸、稀碱溶液，优选稀碱溶液（如5%氢氧化钠）。当基质采用的是水溶性基质时，冷凝介质通常选用油性冷凝液，当基质采用油溶性基质时，冷凝介质通常采用水性冷凝液。本发明的滴丸机可采用自制或购买的滴丸机（如烟台百药泰中药科技有限公司生产的DWJ-2000S-D型多功能滴丸实验机）。本发明发现，制备滴丸时的熔融温度和滴丸机的保温操作温度保持在50～70℃之间，优选60℃，能够使药物与基质的混合物迅速熔融且活性药物不产生结构变化。滴丸机的采用内径6.0～9.0mm之间，外径6.5～9.8mm之间的滴管，均可制备得到圆整度好，重量差异合格，单位剂量在3～100 mg的滴丸。

[0009] 由于培维A酸对光不稳定，本发明制备得到的滴丸需采用避光方式包装，如铝箔包装，棕瓶、黑瓶包装等。本发明对所制得滴丸的稳定性的考察均是将滴丸按上述包装的条件下进行。

[0010] 为了考察采用不同基质对滴丸质量的影响，分别选用了几种常用的水溶性基质和脂溶性基质制备滴丸，以培维A酸和基质质量分数比为1:5备料，按上述制备方法制备滴丸，考察产品中活性药物含量、溶散时限以及圆整率，丸重差异等参数，结果见下表：

[0011]基质 活性药物含量 溶散时限 圆整率 丸重差异
PEG 2000 16.66% 346 S 82% ±6.5%
PEG 4000 16.66% 360 S 94% ±7.0%
PEG 8000 16.66% 380 S 88% ±7.1%
PEG 10000 16.66% 392 S 85% ±7.2%
硬脂酸钠 16.66% 402 S 85% ±6.0%
泊洛沙姆 16.66% 310 S 89% ±6.4%
单硬脂酸甘油酯 16.66% 644 S 85% ±7.3%
虫蜡 16.66% 662 S 83% ±7.0%
氢化植物油 16.66% 680 S 82% ±7.2%
十八醇 16.66% 842 S 84% ±7.3%
PEG 4000+泊洛沙姆 16.66% 338 S 95% ±6.8%
PEG 4000+吐温80 16.66% 340 S 96% ±6.9%
单硬脂酸甘油酯+泊洛沙姆 16.66% 592 S 88% ±7.0%

[0012] 由上表可知，采用水溶性基质较采用油溶性基质得到的滴丸溶解速度更快，表面活性剂的使用会加速崩解，更利于口服吸收；水溶性基质的圆整度较油溶性的基质较高，相同处方加入表面活性剂后圆整度会提高；不同基质的重量差异均符合要求。另外，所有基质得到的滴丸中活性药物含量未发生变化，能够保证活性药物的稳定，说明滴丸的制剂形式是适合培维A酸的制剂形式。本领域技术人员可以根据需求选择其它不同的基质和辅料制备缓释控释滴丸，溶液滴丸，栓剂滴丸，硬胶囊滴丸，包衣滴丸，脂质体滴丸，肠溶衣滴丸，干压包衣滴丸等。

[0013] 本发明提供了一种培维A酸的药物组合物，该药物组合物是培维A酸滴丸制剂，由活性药物培维A酸和基质组成。滴丸的制备是将药物与基质加热融化后，滴入不相混匀的冷凝液中，收缩冷凝而制成的制剂，制备过程能够避免引入对稳定性不利的水或有机试剂，活性成分培维A酸在制备过程中一直存在于基质中，避免较多接触光和氧；滴丸制剂作为固体分散体具备较好的溶解性，释药迅速，更有利于口服吸收，提高药物生物利用度；将培维A酸滴丸采用避光材料包装，能够保持药物长期稳定，从而保证临床使用的安全性和有效性。

[0014] 下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步说明。

具体实施方式

[0015] 实施例1

[0016] 处方：培维A酸 100 g，聚乙二醇6000 400 g

[0017] 制备过程如下：

[0018] 1）先将PEG 6000在水溶中加热至约60℃，加入培维A酸，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，采用自制或购买的滴丸机（烟台百药泰中药科技有限公司生产的DWJ-2000S-D型多功能滴丸实验机），置储液罐中，60℃下保温，用管口内，外径分别为9.0mm,9.8mm的滴管滴制，滴到液体石蜡的冷却液中，冷凝成丸，用液体石蜡洗丸，即得；

[0019] 2）用双铝袋包装即得成品；

[0020] 3）检查重量差异和溶散时限，重量差异在±7.5%之间，溶散时限平均值为365秒。

[0021] 实施例2

[0022] 处方：培维A酸100 g，单硬脂酸甘油酯300 g

[0023] 制备过程如下：

[0024] 1）先将单硬脂酸甘油酯在水溶中加热至约55℃，加入培维A酸，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，采用自制或购买的滴丸机（烟台百药泰中药科技有限公司生产的DWJ-2000S-D型多功能滴丸实验机），置储液罐中，60℃下保温，用管口内，外径分别为9.0mm,9.8mm的滴管滴制，滴到液体石蜡的冷却液中，冷凝成丸，用液体石蜡洗丸，即得；

[0025] 2）用棕瓶包装，充氮气即得成品；

[0026] 3）检查重量差异和溶散时限，重量差异在±7.5%之间，溶散时限平均值为623.5秒。

[0027] 实施例3

[0028] 处方：培维A酸50 g，聚乙二醇4000 200 g，泊洛沙姆 10 g

[0029] 制备过程如下：

[0030] 1）先将聚乙二醇在水溶中加热至约60℃，先加入泊洛沙姆，搅拌溶解，然后加入培维A酸，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，采用自制或购买的滴丸机（烟台百药泰中药科技有限公司生产的DWJ-2000S-D型多功能滴丸实验机），置储液罐中，60℃下保温，用管口内，外径分别为8.0mm,8.8mm的滴管滴制，滴到液体石蜡的冷却液中，冷凝成丸，洗丸，即得；

[0031] 2）用棕瓶包装，充氮即得成品；

[0032] 3）检查重量差异和溶散时限，重量差异在±7.5%之间，溶散时限平均值为343秒。

[0033] 实施例4

[0034] 处方：培维A酸50 g，聚乙二醇4000 250 g，泊洛沙姆 20 g

[0035] 制备过程如下：

[0036] 1）先将聚乙二醇在水溶中加热至约60℃，先加入泊洛沙姆，搅拌溶解，然后加入培维A酸，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，采用自制或购买的滴丸机（烟台百药泰中药科技有限公司生产的DWJ-2000S-D型多功能滴丸实验机），置储液罐中，60℃下保温，用管口内，外径分别为8.0mm,8.8mm的滴管滴制，滴到二甲基硅油的冷却液中，冷凝成丸，洗丸，即得；

[0037] 2）用双铝袋包装即得成品；

[0038] 3）检查重量差异和溶散时限，重量差异在±7.5%之间，溶散时限平均值为321秒。

[0039] 实施例5

[0040] 处方：培维A酸 30 g，聚乙二醇 4000 240 g

[0041] 制备过程如下：

[0042] 1）先将聚乙二醇在水溶中加热至约60℃，然后加入培维A酸，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，采用自制或购买的滴丸机（烟台百药泰中药科技有限公司生产的DWJ-2000S-D型多功能滴丸实验机），置储液罐中，60℃下保温，用管口内，外径分别为7.0mm,7.8mm的滴管滴制，滴到液体石蜡的冷却液中，冷凝成丸，洗丸，即得；

[0043] 2）用棕瓶包装，充氮即得成品；

[0044] 3）检查重量差异和溶散时限，重量差异在±7.5%之间，溶散时限平均值为345秒。

[0045] 实施例6

[0046] 处方：培维A酸100 g，泊洛沙姆 200 g

[0047] 制备过程如下：

[0048] 1）先将泊洛沙姆在水溶中加热至约60℃，加入培维A酸，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，采用自制或购买的滴丸机（烟台百药泰中药科技有限公司生产的DWJ-2000S-D型多功能滴丸实验机），置储液罐中，60℃下保温，用管口内，外径分别为7.0mm,7.8mm的滴管滴制，滴到5%氢氧化钠的冷却液液体石蜡中，冷凝成丸，洗丸，即得；

[0049] 2）用棕瓶包装，充氮即得成品；

[0050] 3）检查重量差异和溶散时限，重量差异在±7.5%之间，溶散时限平均值为302秒。

[0051] 实施例7

[0052] 处方：培维A酸 50 g，单硬脂酸甘油酯250 g

[0053] 制备过程如下：

[0054] 1）先将单硬脂酸甘油酯在水溶中加热至约60℃，加入培维A酸，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，采用自制或购买的滴丸机（烟台百药泰中药科技有限公司生产的DWJ-2000S-D型多功能滴丸实验机），置储液罐中，60℃下保温，用管口内，外径分别为6.0mm,6.5mm的滴管滴制，滴到水溶液液中，冷凝成丸，用液体石蜡洗丸，即得；

[0055] 2）用瓶包装，充氮即得成品；

[0056] 3）检查重量差异和溶散时限，重量差异在±7.5%之间，溶散时限平均值为650秒。

[0057] 实施例8

[0058] 处方：培维A酸 80 g，十八醇240 g

[0059] 制备过程如下：

[0060] 1）先将十八醇在水溶中加热至约65℃，加入培维A酸，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，采用自制或购买的滴丸机（烟台百药泰中药科技有限公司生产的DWJ-2000S-D型多功能滴丸实验机），置储液罐中，60℃下保温，用管口内，外径分别为6.0mm,6.5mm的滴管滴制，滴到水溶液中，冷凝成丸，用5%氢氧化钠的冷却液洗丸，即得；

[0061] 2）用棕瓶包装，充氮即得成品；

[0062] 3）检查重量差异和溶散时限，重量差异在±7.5%之间，溶散时限平均值为723秒。

[0063] 实施例9 稳定性试验

[0064] 试验是按《中国药典》2000版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则设计。

[0065] 检测项目：有关物质、含量。

[0066] 检测方法：稳定性中有关物质检测方法为HPLC法，该法用于检查有关物质（分别检测在260nm和310nm处的最大单杂与总杂）。

[0067] 加速试验：取本发明实施例1～6制备的培维A酸滴丸，带包装放入相对湿度75%，o温度为40C恒温恒湿箱内放置6个月，于1、3、6个月取样检测各项指标，其结果见下表。

[0068]