一种不对称催化合成(S)-2-芳基丙酸酯的方法

摘要

本发明公开了一种钴催化的不对称Kumada交叉偶联反应合成(S)-2-芳基丙酸酯的新方法。该方法开创性地采用不对称催化Kumada交叉偶联的方法，由外消旋的2-卤代丙酸酯与芳基格氏试剂发生Kumada交叉偶联反应直接生成(S)-2-芳基丙酸酯。该方法一步直接得到含手性甲基的(S)-2-芳基丙酸酯，反应产率高（up to95%），产物光学纯度高（up to97%）。

权利要求

1.不对称催化合成(S)-2-芳基丙酸酯方法，其特征在于：采用不对称催化Kumada交叉偶联的方法，在有机溶剂中，在双噁唑啉/钴催化下，外消旋的2-卤代丙酸酯与芳基格氏试剂反应合成(S)-2-芳基丙酸酯，如下式1上式1中双噁唑啉手性配体的取代基R2为苯基、苄基、异丙基、异丁基、叔丁基与苯乙基；钴盐为CoI2、CoBr2、CoCl2、Co(OAc)2、Co(acac)2、Co(acac)3、Co(dppe)Cl2与Co(PPh3)Cl2；2-卤代丙酸酯的卤素原子为Cl、Br与I，取代基R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、环戊基、环己基、环己甲基、溴乙基与异戊烯基；芳基格氏试剂ArMgX'的Ar为苯基、

4-甲氧苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-苯基苯基、3-甲氧苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-萘基、 卤素原子为Cl与Br；产物(S)-2-芳基丙酸酯的R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、环戊基、环己基、环己甲基、溴乙基与异戊烯基，芳基Ar为苯基、4-甲氧苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-苯基苯基、3-甲氧苯基、

3-甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-萘基、

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应中所用的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙醚、二氯甲烷与1,2-二甲氧乙烷。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应的反应温度为–60℃至–100℃。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应的中双噁唑啉手性配体与钴盐的摩尔当量比为1:1至1:3。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应中卤代羧酸酯与格氏试剂的摩尔当量比为1:1至1:3。

说明书

一种不对称催化合成(S)-2-芳基丙酸酯的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新的不对称催化合成(S)-2-芳基丙酸酯的方法。

背景技术

[0002] 2-芳基丙酸是一类广泛使用的非甾体抗炎药物,不仅具有优良的解热、消炎和镇痛作用，而且具有毒性低、患者易于耐受等优点。2-芳基丙酸类抗炎药的侧链都具有一个手性碳原子，研究表明：(S)-构型一般比(R)-构型活性强、副作用小(Rubin,A.；Knadler,M.P.；Ho,P.P.K.；Bechtol,L.D.；Wolen,R.L.J.Pharm.Sci.1985,74(1),82–84.Mayer,J.M.；Testa,B.Drug Fut.1997,22(12),1347–1366.)。(S)-构型是此类非甾体抗炎药物的活性成分。(S)-2-芳基丙酸酯(式1)可以直接一步水解为(S)-2-芳基丙酸，是合成(S)-2-芳基丙酸类非甾体抗炎手性药物的重要中间体。目前，获得(S)-2-芳基丙酸酯主要有外消旋体拆分法、化学剂量不对称合成、酶催化法、不对称催化合成法以及电化学还原偶联法。

[0003]

[0004] (1)外消旋体拆分法主要是外消旋6-甲氧基-2-萘丙酸酯的烯醇式与(S)-手性质子酸的不对称质子化反应(Munoz-Muniz,O.；Juaristi,E.Tetrahedron Lett.2003,44(10),2023–2026.)。

[0005] (2)化学剂量不对称合成主要是三氯化铝催化的芳香烃与(S)-2-磺酰基丙酸酯发生付氏烷基化反应(Piccolo,O.；Azzena,U.；Melloni,G；Delogu,G.；Valoti,E.J.Org.Chem.1991,56(1),183–187.)。

[0006] (3)酶催化法的研究主要是酶催化外消旋芳香酸的不对称酯化反应(Bando,T.；Namba,Y.；Shishido,K.Tetrahedron:Asymmetry 1997,8(13),2159–2165.)。

[0007] (4)不对称催化法主要包括苯并四咪唑类催化剂催化的外消旋芳香酸与二-α-萘基甲醇的不对称酯化反应(Shiina,I.；Nakata,K；Ono,K.；Onda,Y.-s.；Itagaki,M.J.Am.Chem.Soc.2010,132(33),11629–11641.)，钯催化的酯的不对称芳基化反 应 (Huang,Z.；Liu,Z.；Zhou,J.S.J.Am.Chem.Soc.2011,133(40),15882–15885.)，弱金鸡纳碱催化的酯的不对称烷基化反应(Andrus,M.B.；Harper,K.C.；Christiansen,M.A.；Binkley,M.A.Tetrahedron Lett.2009,50(31),4541–4544)，手 性 季 铵 盐 催化的6-甲氧基-2-萘乙酸酯的不对称烷基化反应(Kumar,S.；Ramachandran,U.Tetrahedron:Asymmetry 2005,16(3),647–649.)，以 及钌 催 化的 芳基 烯醇 酯 的不 对 称 氢 化 反 应 (Qiu,L.；Wu,J.；Chan,S.；Au-Yeung,T.T.L.；Ji,J.-X.；Guo,R.；
Pai,C.-C.；Zhou,Z.；Li,X.；Fan Q.-H.；Chan,A.S.C.Proc.Natl.Acad.Sci.U S A
2004,101(16),5815–5820.)

[0008] (5)电化学还原偶联法主要是镍催化的6-甲氧基萘基溴与2-氯丙酸酯 的 电 化 学 还 原 偶 联 反 应 (Durandetti,M.；Perichon,J.；Nedelec,J.V.J.Org.Chem.1997,62(23),7914–7915.)。

[0009] 不对称Kumada交叉偶联反应可以简捷地构建手性叔碳和手性季碳原子，是合成复杂手性有机分子的一个重要手段。然而，关于不对称Kumada交叉偶联反应研究很少，有突破性的研究仅2例。1988年，Hayashi等使用手性二茂铁单膦配体(PPFOMe)与镍催化的萘基格氏试剂与萘基溴合成手性联萘化合物的Kumada交叉偶联反应，产物收率最高为92％，对映选择性高达95％ee(Hayashi,T.；Hayashizaki,K.；Kiyoi,T.；Ito,Y.J.Am.Chem.Soc.1988,110(24),8153–8156.)。最近，Fu等研究了双噁唑啉手性配体与镍体系催化消旋的卤代酮与芳基格氏试剂的偶联反应，得到了优异的结果(up to 91％yield,95％ee)(Lou,S.；Fu,G.C.J.Am.Chem.Soc.2010,132(24),1264–1266.)。

[0010] 综上所述，虽然关于(S)-2-芳基丙酸酯的不对称合成研究已有一些报道，但仍然存在许多问题，例如需要酶试剂、化学计量的手性试剂、反应条件苛刻，反应步骤繁琐等。因此，研究利用不对称Kumada交叉偶联反应实现(S)-2-芳基丙酸酯的不对称合成，该方法具有高效、对环境友好、简捷等优势，具有重要的意义。

发明内容

[0011] 本发明提供一种钴催化的不对称Kumada交叉偶联反应合成(S)-2-芳基丙酸酯的新方法。该方法开创性地采用不对称催化Kumada交叉偶联的方法，由外消旋的2-卤代丙酸酯与芳基格氏试剂发生Kumada交叉偶联反应生成(S)-2-芳基丙酸酯。该方法一步直接得到含手性甲基的(S)-2-芳基丙酸酯，反应产率高(up to 95％)，产物光学纯度高(up to97％)。本发明不对称催化合成(S)-2-芳基丙酸酯的合成方法参见式2。

[0012]

[0013] 本发明不对称催化合成(S)-2-芳基丙酸酯包括如下步骤。

[0014] (1)使用商品化格氏试剂的制备方法

[0015] 氩气保护下，在钴盐和双噁唑啉手性配体的混合溶液中加入外消旋的2-卤代丙酸酯，室温搅拌。降低反应温度后，加入芳基格氏试剂，继续搅拌反应。淬灭反应，萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得(S)-2-芳基丙酸酯。

[0016] (2)使用自制格氏试剂的制备方法

[0017] 氩气保护下，在镁粉中加入无水THF和芳基卤，加热回流3h，制得芳基格氏试剂。氩气保护下，在钴盐和双噁唑啉手性配体的混合溶液中加入外消旋的2-卤代丙酸酯，室温搅拌。降低反应温度后，加入自制的芳基格氏试剂，继续搅拌反应。淬灭反应，萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得(S)-2-芳基丙酸酯。

[0018] 下表为利用不对称催化Kumada交叉偶联反应合成(S)-2-芳基丙酸酯类化合物示例。

[0019] 表1外消旋溴代丙酸酯与芳基格氏试剂的不对称Kumada交叉偶联反应[0020]

[0021] 上述反应均在无水四氢呋喃中进行，反应温度为–80℃。上述反应使用的卤代羧酸酯为2-溴丙酸苄酯，钴盐为CoI2，使用的双噁唑啉手性配体结构参见式3。

[0022]

具体实施方式

[0023] 实施例1

[0024] (S)-2-苯基丙酸酯3a的合成

[0025] 氩气保护下，在干燥的Schlenk瓶中加入CoI2(31.2mg,0.1mmol)，真空干燥2h后，加入无水四氢呋喃(3mL)和双噁唑啉手性配体L1(43.5mg,0.12mmol)，室温下搅拌1h。在混合液中加入外消旋的2-溴丙酸苄酯(243.0mg,1.0mmol)，降低反应温度至–80℃，逐滴加入苯基溴化镁(0.47mL,3.0M乙醚溶液,1.4mmol)。在–80℃下继续搅拌反应5h，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。反应液用乙醚(15mL×4)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯40:1)，得无色油状物(S)-2-苯20
基丙酸酯3a(228.0mg,产率95％，光学纯度94％)。[α]D ＝+20.9(c 1.7,CHCl3)；
1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31–7.21(m,10H),5.14(d,J ＝ 12.5Hz,1H),5.06(d,J ＝
13
12.5Hz,1H),3.77(q,J＝7.2Hz,1H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H)；C NMR(75MHz,CDCl3)δ:17
4.2,140.3,135.9,128.5,128.4,128.0,127.8,127.5,127.1,66.3,45.5,18.4；HRMS(ESI)+
calcd for C16H15O2[M-H]239.1072,found 239.1080.

[0026] 实施例2

[0027] (S)-间甲基苯基丙酸酯3g的合成

[0028] 氩气保护下，在干燥的Schlenk管中加入镁粉(72.9mg,3mmol)和无水THF(2.5mL)，然后加入3-甲基溴苯(85.5mg,0.5mmol)。搅拌反应，小心加热至引发反应，缓慢加入剩余的3-甲基溴苯(256.5mg,1.5mmol)。反应液回流3h，制得灰黑色的3-甲基苯基溴化镁THF溶液。

[0029] 氩气保护下，在干燥的Schlenk瓶中加入CoI2(31.2mg,0.1mmol)，真空干燥2h后，加入无水四氢呋喃(3mL)和双噁唑啉手性配体L1(43.5mg,0.12mmol)，室温下搅拌1h。在混合液中加入外消旋的2-溴丙酸苄酯(243mg,1.0mmol)，降低反应液温度至–80℃，缓慢滴入自制的3-甲基苯基溴化镁溶液。在–80℃下继续搅拌反应24h，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。反应液用乙醚(15mL×4)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯80:1)，得无色油状物(S)-间甲基苯基丙酸酯3g(183.0mg,20 1
产率72％，光学纯度94％)。[α]D ＝+13.1(c 1.4,CHCl3)；H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.32–7.05(m,9H),5.14(d,J ＝ 12.5Hz,1H),5.07(d,J ＝ 12.5Hz,1H),3.74(q,J ＝
13
7.2,1H),2.32(s,3H),1.50(d,J ＝ 7.2Hz,3H)；C NMR(75MHz,CDCl3)δ:174.4,140.3,13
8.2,136.1,128.5,128.4,128.2,128.0,127.9,124.6,66.3,45.5,21.4,18.5；HRMS(ESI)–
calcd for C17H17O2[M-H] :253.1229,found 253.1224.

[0030] 实施例3

[0031] (S)-2-(2-萘基)丙酸酯3k的合成

[0032] 氩气保护下，在干燥的Schlenk瓶中加入CoI2(31.2mg,0.1mmol)，真空干燥2h后，加入无水四氢呋喃(3mL)和双噁唑啉手性配体L1(43.5mg,0.12mmol)，室温下搅拌1h。在混合液中加入外消旋的2-溴丙酸苄酯(243.0mg,1.0mmol)，降低反应液温度至–80℃，逐滴加入2-萘基溴化镁(4.0mL,0.5M THF溶液,2.0mmol)。在–80℃下继续搅拌反应24h，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。反应液用乙醚(15mL×4)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯30:1)，得无色油状20
物(S)-2-(2-萘基)丙酸酯3k(214.9mg,产率74％，光学纯度87％)。[α]D ＝+4.7(c
1
1.2,CHCl3)；H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.82–7.72(m,4H),7.47–7.42(m,3H),7.29–
7.22(m,5H),5.15(d,J ＝ 12.5Hz,1H),5.08(d,J ＝ 12.5Hz,1H),3.94(q,J ＝
13
7.2Hz,1H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H)；C NMR(75MHz,CDCl3)δ:174.2,137.8,135.9,133.4,
132.6,128.4,128.3,128.0,127.9,127.8,127.6,126.13,126.08,125.8,66.5,45.7,18.5；