一种阿齐沙坦原料药的处理方法

摘要

本发明公开了一种阿齐沙坦微粒的制备方法。将阿齐沙坦溶解于溶剂中，在超临界状态下应用超临界流体萃取阿齐沙坦；从而提供D90粒径小于15μm，单一杂质小于0.05%的阿齐沙坦原料药的微粒。本发明有益效果：解决采常规粉碎方法制备阿齐沙坦微粒时，有关物质急剧增加的问题，有利于延长阿齐沙坦制剂的贮存效期。

权利要求

1.一种阿齐沙坦原料药的处理方法，其特征在于，该处理方法包括以下步骤：

1）打开CO2阀门，调节压力，使压力维持在10-20MPa，打开主泵将CO2导入膨胀室，直至膨胀室内的压力、温度和CO2流速稳定，再让CO2继续流10分钟，以使膨胀室内空气完全排出；

2）将浓度2-5mg/ml的阿齐沙坦的乙醇溶液通过辅泵经喷头喷射到膨胀室，阿齐沙坦乙醇溶液的流速为0.5-2.0ml/min；

3）在膨胀室中溶液液滴与超临界二氧化碳流体接触，乙醇迅速溶解于超临界二氧化碳流体中，由于溶质阿齐沙坦不溶于超临界二氧化碳流体中，立即析出并形成超细颗粒沉积在膨胀室底部，制粉时间为0.5-2小时；以及

4）二氧化碳和乙醇的混合气体排出膨胀室到达分离釜，降压后，将二氧化碳和乙醇分离，待排尽膨胀室中的二氧化碳后，取出阿齐沙坦原料药产品。

2.如权利要求1所述阿齐沙坦原料药的处理方法，其特征在于，步骤1）中：膨胀室内的温度为20-40℃，膨胀室内压力10-20MPa，通过主泵进入膨胀室的CO2流速为300g/h。

3.如权利要求1所述阿齐沙坦原料药的处理方法，其特征在于，步骤2）中：阿齐沙坦乙醇溶液的流速1.0-2.0ml/min。

4.如权利要求1所述阿齐沙坦原料药的处理方法，其特征在于：经该方法处理过的原料药D90＜15μm，有关物质＜0.10%。

5.如权利要求1所述阿齐沙坦原料药的处理方法，其特征在于，步骤3）中，制粉时间为

1.5小时。

6.如权利要求1所述阿齐沙坦原料药的处理方法，其特征在于，步骤1）中：膨胀室内温度为35℃，膨胀室内压力为20MPa。

7.如权利要求1所述阿齐沙坦原料药的处理方法，其特征在于，步骤2）中：阿齐沙坦乙醇溶液浓度为2mg/ml，阿齐沙坦乙醇溶液的流速为1.0ml/min。

说明书

一种阿齐沙坦原料药的处理方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种阿齐沙坦原料药的处理方法。

背景技术

[0002] 阿齐沙坦是一款治疗高血压症的血管紧张素II 受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II 受体拮抗剂（沙坦类）药物。该药物由日本武田制药公司在2012 年上市，其临床阶段的疗效显著。

[0003] 阿齐沙坦属于难溶性药物，在水中的溶解度小于9µg/ml。药物在体内的生物利用度受药物的溶解速率影响很大。因此，在其制剂制备中，往往采用微粉化的阿齐沙坦微粒，粒径D90控制在15μm以下。常规的减小颗粒尺寸的方法有机械法和喷雾干燥法。最常用的机械法是球磨粉碎和气流粉碎，在粉碎过程中产生的摩擦力会使物料温度升高，造成阿齐沙坦原料药的降解杂质急剧增加；而喷雾干燥法需要高热量的消耗，高温挥去溶剂的同时会导致阿齐沙坦原料药的降解杂质急剧增加。如果采用以上降解杂质含量高的原料药制备制剂，其贮存期将大大缩短，不利于制剂成本的控制。

[0004] 超临界流体反溶剂法是制备超细粉末的一种新兴技术，超临界流体是指一种热力学状态，即温度和压力处于临界点（临界温度和临界压力）以上的流体。超临界流体反溶剂法与传统的制备超细粉末方法相比，其工艺简单，操作温度低，制备的超细粉末纯度高，几何形状均一，颗粒大小分布均匀，广泛应用于生物制药等方面。

发明内容

[0005] 本发明的目的是提供一种阿齐沙坦原料药的处理方法，从而提供D90粒径小于15µm，单一杂质小于0.05%的阿齐沙坦原料药的微粒。保证阿齐沙坦制剂具有更长的贮存效期。

[0006] 本发明的目的是通过以下技术方案来实现：

[0007] 本发明的目的是提供一种阿齐沙坦原料药的处理方法，提供D90粒径小于15µm，单一杂质小于0.05%的阿齐沙坦原料药的微粒，保证阿齐沙坦制剂具有更长的贮存效期。

[0008] 实现本发明目的的技术手段如下：

[0009] 一种阿齐沙坦原料药的处理方法，其包括以下步骤：

[0010] 首先打开CO2阀门，调节压力，使压力维持在10-20Mpa，打开主泵将CO2导入膨胀室，直至膨胀室内的压力、温度和CO2流速稳定，再让CO2继续流10分钟，以使膨胀室内空气完全排出；膨胀室内的温度为20-40℃，膨胀室内压力10-20Mpa，通过主泵进入膨胀室的CO2流速为300g/h；

[0011] 然后将阿齐沙坦的乙醇溶液（浓度2-5mg/ml）通过辅泵经喷头喷射到膨胀室，阿齐沙坦乙醇溶液的流速为0.5-2.0ml/min，优选为1.0-2.0ml/min；

[0012] 在膨胀室中溶液液滴与超临界二氧化碳流体接触，乙醇迅速溶解于超临界二氧化碳流体中，由于溶质阿齐沙坦不溶于超临界二氧化碳流体中，立即析出并形成超细颗粒沉积在膨胀室底部，制粉时间为0.5-2小时，优选为1.5小时；

[0013] 二氧化碳和乙醇的混合气体排出膨胀室到达分离釜，降压后，将二氧化碳和乙醇分离，将二氧化碳和乙醇分别回收可再利用，待排尽膨胀室中的二氧化碳后，取出阿齐沙坦原料药产品。

[0014] 经该方法处理过的阿齐沙坦原料药D90＜15μm，更优可控制在10μm以下；有关物质质量含量＜0.10%，优选有关物质＜0.05%，更优控制在有关物质小于0.03%。

[0015] 优选的，膨胀室内温度为35℃，膨胀室内压力为20MPa。

[0016] 优选的，阿齐沙坦乙醇溶液浓度为2mg/ml，阿齐沙坦乙醇溶液的流速为1.0ml/min。

[0017] 本发明的有益效果为：采用本方法制得的阿齐沙坦原料药细粉颗粒的D90小于15μm，粒径较小。采用该方法处理过的原料药制备成阿齐沙坦片，其体外溶出度符合要求，加速稳定性贮备条件下，具有更长的贮存期。

附图说明

[0018] 图1是本实施例所述的阿齐沙坦片制备工艺的装置示意图。

具体实施方式

[0019] 本发明通过下列实施例进一步更详细加以说明，然而，下述实施例并不是为了对本发明范围进行限制。

[0020] 实施例1

[0021] 本实施例的具体步骤如下：

[0022] （1）取阿齐沙坦原料药，用马尔文激光粒度分析仪测定其粒径，D90=120.724μm；

[0023] （2）称取处方量的阿齐沙坦原料药，按照附表1的配方和工艺进行制粒压片、包衣，将包衣片进行影响因素试验，测定其有关物质，结果见附表2。

[0024] 实施例2

[0025] 本实施例的具体步骤如下：

[0026] （1）取实施例1中的阿齐沙坦原料药，采用机械粉碎30s后，用马尔文激光粒度分析仪测定其粒径，D90=12.463μm；

[0027] （2）称取配方量的经步骤（1）机械粉碎后的阿齐沙坦原料药，按照附表1的配方和工艺进行制粒压片、包衣，将包衣片进行影响因素试验，测定其有关物质，结果见附表2。

[0028] 实施例3

[0029] 本实施例的具体步骤如下：

[0030] （1）取实施例1中的阿齐沙坦原料药，采用气流粉碎法粉碎后，用马尔文激光粒度分析仪测定其粒径，D90=12.500μm。

[0031] （2）取配方量的经步骤（1）粉碎后的阿齐沙坦原料药，按照附表1的配方和工艺进行制粒压片、包衣，将包衣片进行影响因素试验，测定其有关物质，结果见附表2。

[0032] 实施例4

[0033] 本实施例的具体步骤如下：

[0034] （1）用主泵将超临界流体CO2压入膨胀室，室内CO2的压力为20MPa，流速为400g/h，膨胀室的温度为35℃；

[0035] （2）用辅泵将2mg/ml的阿齐沙坦（实施例1的阿齐沙坦）乙醇溶液压入膨胀室，流速为1ml/min；

[0036] （3）CO2和阿齐沙坦乙醇溶液在膨胀室混合并发生膨胀，析出晶体，经过CO2的进一步干燥后得到阿齐沙坦超细粉末。

[0037] （4）用马尔文激光粒度分析仪测定其粒径，D90=9.88μm。

[0038] （5）称取处方量的经步骤（1）、（2）、（3）处理过的阿齐沙坦原料药，按照附表1的配方和工艺进行制粒及压片、包衣，采用PVC铝箔将包衣片进行加速试验，测定其有关物质，结果见附表2。

[0039] 附表1 阿齐沙坦片配方及制备工艺

[0040]

[0041] 附表2 阿齐沙坦片影响因素试验最大单杂测定结果

[0042]

[0043] 附表3 阿齐沙坦原料药有关物质变化结果

[0044]

[0045] 附表4 阿齐沙坦片溶出曲线测定方法

[0046]溶出方法 桨法
溶出介质 pH6.8磷酸盐缓冲液
溶出体积 900ml（不补液）
转速 50转/分钟
取样时间 5min、10min、15min、30min、45min
温度 37±0.5℃
波长 250nm
检测仪器 紫外分光光度计

[0047] 附表5 阿齐沙坦溶出度测定结果（pH6.8磷酸盐缓冲液）

[0048]5min 15min 30min 45min 60min
实施例1 35.4% 60.4% 70.9% 80.3% 82.5%
实施例2 55.6% 80.7% 88.6% 89.5% 93.4%
实施例3 58.2% 83.9% 88.9% 90.3% 94.1%
实施例4 65.3% 85.8% 90.5% 91.2% 96.8%

[0049] 附表6 加速试验有关物质测定结果

[0050]

[0051] 参见图1，该工艺流程图中的装置设有二氧化碳钢瓶、蒸发器、主泵、辅泵和膨胀室；膨胀室外有恒温箱以保持必需的温度，膨胀室的容积为0.5L，其顶部有喷头、底部有过滤器用以收集粉末产品。

[0052] 阿齐沙坦原料药经过实施例1、2、3、4不同方式的处理，其有关物质变化结果见附表3。结果表明，经机械粉碎和气流粉碎的原料药，其有关物质有明显的增加，而经超临界流体萃取的原料药，其有关物质没有变化。

[0053] 对实施例1、2、3、4制备的阿齐沙坦片进行溶出曲线的测定，溶出方法见附表4，溶出曲线测定结果见附表5。结果表明，减小阿齐沙坦原料药的粒径，可有效增大制剂的溶出度。

[0054] 对实施例1、2、3、4制备的片剂进行40℃、75%条件的稳定性试验，其有关物质测定结果见附表6，结果表明，实施例1和实施例4制备的片剂放置6个月有关物质未变化，而实施例2和实施例3放置3个月有关物质即超出范围。

[0055] 本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。