三环吡唑磺酰胺化合物及其制备和使用方法

摘要

本发明提供三环磺酰胺化合物及其在治疗医学障碍诸如肥胖症中的用途。提供了药物组合物和制备多种三环化合物的方法。预期所述化合物对甲硫氨酰氨基肽酶2具有活性。

权利要求

1.一种由下式表示的三环化合物及其药学上可接受的盐：其中：

D1和D2各自为5-7元杂环或杂芳环，其中在环B与D之间共有的两个原子之一为氮，而另一个为碳；

X1选自：*–CH2CH2-#和*-CH＝CH-#；其中*和 #表示如式I所示的X1的附接点；

X2选自：*-CH2CH2-#、*-CH＝CH-#、*-O-CH2-#、*-NH-CH2-#和*-O-CH2-CH2-#；其中*和 #表示如式II所示的X2的附接点；

Y选自CH或N；

B1或B2环各自任选地在可用碳原子的任一个上被一个或多个氟原子取代；

A为选自以下的环：苯基；

RA1在每次出现时独立地选自：氢或卤素；

n为1或2；

RA2选自：氢或C2-6烯基其中C2-6烯基可任选地被RP取代；

Ri和Rj在每次出现时独立地选自：氢或C1-4烷基；

RP在每次出现时独立地选自：RiRjN-。

2.根据权利要求1所述的三环化合物，其中Y为N。

3.根据权利要求1所述的三环化合物，其中RA1选自氢或氟。

4.根据权利要求1-3任一项所述的三环化合物，其中RA2选自(Z)-3-(N,N-二乙氨基)丙-1-烯基。

5.一种三环化合物及其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：其中A为选自以下的环：苯基；

A1

R 在每次出现时独立地选自：氢或卤素；

n为1或2；

A2 P

R 选自：氢或C2-6烯基其中C2-6烯基可任选地被R 取代；

i j

R和R 在每次出现时独立地选自：氢或C1-4烷基；

P i j

R在每次出现时独立地选自：R RN-。

6.一种选自以下的化合物：8-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸、7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-4H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-6-羧酸、8-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸、7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-4H-5-氧杂-3,9b-二氮杂环戊[a]萘-6-羧酸及其药学上可接受的盐。

7.一种药学上可接受的组合物，包含根据权利要求1-6任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中将所述组合物配制成单位剂量。

9.根据权利要求7所述的组合物，其中将所述组合物配制成供经口施用。

10.根据权利要求7所述的组合物，其中将所述组合物配制成供静脉内或皮下施用。

11.根据权利要求1-6任一项所述的化合物在制备在对其有需要的患者中治疗和/或控制肥胖症的药物中的用途。

12.根据权利要求1-6任一项所述的化合物在制备在对其有需要的患者中引起体重减轻的药物中的用途。

13.根据权利要求11或12所述的用途，其中所述患者为人。

14.根据权利要求11或12所述的用途，其中所述患者为猫或狗。

15.根据权利要求11-12任一项所述的用途，其中所述患者在施用前具有大于或等于2

30kg/m的身体质量指数。

16.根据权利要求11-12任一项所述的用途，其中将所述药物经口施用。

17.根据权利要求11或12所述的用途，包括以足以建立起细胞内MetAP2抑制的量施用所述药物，所述药物有效增加患者中的硫氧还蛋白产生并引起受试者中抗肥胖症过程的多器官刺激。

说明书

三环吡唑磺酰胺化合物及其制备和使用方法

[0001] 相关申请案

[0002] 本申请要求提交于2011年5月6日的美国临时专利申请61/483,275的优先权，该临时专利申请的整个内容据此以引用方式并入。

[0003] 发明背景

[0004] 据报道世界范围内超过11亿人超重。据估计仅在美国肥胖症就影响着超过9千万人。在美国二十岁以上的人群中有百分之二十五被认为是临床肥胖的。超重或肥胖存在问题（例如移动的限制、在诸如剧院或飞机座位的紧密空间中的不适、社交困难等），同时这些病症（具体地讲临床肥胖症）还影响健康的其他方面，即与超重或肥胖相关、由超重或肥胖加重或由超重或肥胖引起的疾病和其他不良健康状况。在美国与肥胖症有关的病症的估计死亡率是每年超过300,000例（O’Brien et al.Amer J Surgery(2002)184:4S-8S和Hill et al.(1998)Science,280:1371）。

[0005] 对于超重或肥胖没有根治疗法。已表明，用于治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗法诸如血清素和去甲肾上腺素能再吸收抑制剂、选择性血清素再吸收抑制剂、肠脂肪酶抑制剂或外科手术诸如胃间隔术或胃束带术提供极小的短期有益效果或显著的复发率，并进一步表明对患者的有害副作用。

[0006] MetAP2编码至少部分地通过酶法从某些新翻译的蛋白质诸如甘油醛-3-磷酸脱氢酶移除氨基末端甲硫氨酸残基而发挥作用的蛋白质(Warder et al.(2008)J Proteome Res7:4807)。过去认为， MetAP2基因表达的增加与各种形式的癌症相关。已经鉴定出了抑制MetAP2的酶活性的分子，并探索了它们在治疗多种肿瘤类型(Wang et al.(2003)Cancer Res.63:7861)和传染性疾病诸如微孢子虫病、利什曼病和疟疾(Zhang et al.(2002)J.Biomed.Sci.9:34)中的效用。要注意的是，在肥胖和肥胖型糖尿病动物中抑制MetAP2活性将部分地通过增加脂肪的氧化以及部分地通过减少食物的消耗而导致体重减轻(Rupnick et al.(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:10730)。

[0007] 此类MetAP2抑制剂对于患有过度肥胖症和与肥胖症相关的病症（包括2型糖尿病、肝脂肪变性和心血管疾病）的患者可以是同样有用的（通过例如改善胰岛素抗性、降低肝脏脂质含量和降低心脏负荷）。因此，需要能够调节MetAP2的化合物来解决肥胖症和相关疾病以及有利地响应MetAP2调节剂治疗的其他病痛的治疗。发明概要

[0008] 本发明提供例如可以是MetAP2调节剂的化合物以及它们作为药剂的用途、用于制备它们的方法以及含有它们作为活性成分（单独地和/或与其他试剂组合）的药物组合物，还提供它们作为药物的用途和/或它们在制造用于抑制温血动物诸如人体内的MetAP2活性的药物中的用途。具体地讲，本发明涉及可用于治疗肥胖症、2型糖尿病和其他肥胖症相关的病症的化合物。还提供的是包含至少一种本发明所公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

[0009] 在一个实施方案中，本文提供的是由式I和II表示的化合物：

[0010]

[0011] 或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯或前药，其中A、B1、B2、D1、D2、RA1、RA2、Y、X1、2
X和n如本文所定义。

具体实施方式

[0012] 现在将更具体地描述本公开的特征和其他详细信息。在进一步描述本发明之前，在此收集说明书、实施例以及所附权利要求中采用的某些术语。应根据本公开的其余部分以及如本领域的技术人员所理解来阅读这些定义。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有如本领域的普通技术人员通常理解的相同意义。

[0013] 定义

[0014] “治疗”包括引起病症、疾病、障碍等的改善的任何作用，例如减轻、减少、调节或消除。

[0015] 如本文所用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃。示例性烯基包括但不限于2-6或3-4个碳原子的直链或支链基团，本文分别称为C2-6烯基和C3-4烯基。示例性烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。

[0016] 如本文所用的术语“烷氧基”是指附接到氧的直链或支链烷基（烷基-O-）。示例性烷氧基包括但不限于1-6或2-6个碳原子的烷氧基，本文分别称为C1-6烷氧基和C2-6烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

[0017] 如本文所用的术语“烷氧基烷基”是指附接到氧而氧附接到第二直链或支链烷基的直链或支链烷基（烷基-O-烷基-）。示例性烷氧基烷基包括但不限于其中烷基各自独立地包含1-6个碳原子的烷氧基烷基，本文称为C1-6烷氧基-C1-6烷基。示例性烷氧基烷基包括但不限于甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-异丙氧基乙基等。

[0018] 如本文所用的术语“烷氧羰基”是指附接到氧而氧附接到羰基的直链或支链烷基（烷基-O-C(O)-）。示例性烷氧羰基包括但不限于1-6个碳原子的烷氧羰基，本文称为C1-6烷氧羰基。示例性烷氧羰基包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。

[0019] 如本文所用的术语“烯氧基”是指附接到氧的直链或支链烯基（烯基-O-）。示例性烯氧基包括但不限于具有3-6个碳原子的烯基的基团，本文称为C3-6烯氧基。示例性“烯氧基”包括但不限于烯丙氧基、丁烯氧基等。

[0020] 如本文所用的术语“炔氧基”是指附接到氧的直链或支链炔基（炔基-O）。示例性炔氧基包括但不限于具有3-6个碳原子的炔基的基团，本文称为C3-6炔氧基。示例性炔氧基包括但不限于丙炔氧基、丁炔氧基等。

[0021] 如本文所用的术语“烷基”是指饱和直链或支链烃。示例性烷基包括但不限于1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或支链烃，本文分别称为C1-6烷基、C1-4烷基和C1-3烷基。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。

[0022] 如本文所用的术语“烷基羰基”是指附接到羰基的直链或支链烷基（烷基-C(O)-）。示例性烷基羰基包括但不限于1-6个原子的烷基羰基，本文称为C1-6烷基羰基。示例性烷基羰基包括但不限于乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基等。

[0023] 如本文所用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和直链或支链烃。示例性炔基包括但不限于2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团，本文分别称为C2-6炔基和C3-6炔基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。

[0024] 如本文所用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。

[0025] 如本文所用的术语“氰基”是指基团-CN。

[0026] 如本文所用的术语“环烷氧基”是指附接到氧的环烷基（环烷基-O-）。示例性环烷氧基包括但不限于环烷氧基3-6个碳原子的环烷氧基，本文称为C3-6环烷氧基。示例性环烷氧基包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环己氧基等。

[0027] 如本文所用的术语“环烷基”或“碳环基”是指例如3-6或4-6个碳的饱和或部分不饱和烃基，本文分别称为C3-6环烷基或C4-6环烷基。示例性环烷基包括但不限于环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基或环丙基。

[0028] 如本文所用的术语“卤”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。

[0029] 如本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳族基团”是指含有一个或多个杂原子（例如一至三个杂原子，诸如氮、氧和硫）的单环芳族5-6元环系。在可能的情况下，所述杂芳环可通过碳或氮连接至相邻的基团。杂芳环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶或嘧啶等。

[0030] 术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域公认的并指饱和或部分不饱和的4至7元环结构，其环结构包含一至三个杂原子，诸如氮、氧和硫。在可能的情况下，杂环基环可以通过碳或氮连接至相邻的基团。杂环基的实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃或二氢呋喃等。

[0031] 如本文所用的术语“杂环氧基”是指附接到氧的杂环基（杂环基-O-）。

[0032] 如本文所用的术语“杂芳氧基”是指附接到氧的杂芳基（杂芳基-O-）。

[0033] 如本文所用的术语“羟基”是指基团-OH。

[0034] 如本文所用的术语“氧代”是指基团=O。

[0035] “药学上或药理学上可接受的”包括当酌情施用给动物或人时不会产生不利、过敏或其他不良反应的分子实体和组合物。对于人类施用，制备物应该符合如由FDA生物制品标准办公室要求的无菌、致热原性、一般安全性和纯度标准。

[0036] 如本文所用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指可与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣料、等渗剂和吸收延迟剂等。将此类介质和药剂用于药学活性物质是本领域熟知的。组合物还可以包含提供补充、额外或增强的治疗功能的其他活性化合物。

[0037] 如本文所用的术语“药物组合物”指包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的至少一种化合物的组合物。

[0038] “个体”、“患者”或“受试者”可以互换使用并包括任何动物， 包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选人。本发明的化合物可施用给哺乳动物，诸如人，但时还可以施用给其他哺乳动物，诸如需要兽医治疗的动物，例如家畜（例如狗、猫等）、农场动物（例如奶牛、羊、猪、马等）以及实验室动物（例如大鼠、小鼠、豚鼠等）。在本发明方法中治疗的哺乳动物有利的是需要治疗肥胖症或减轻体重的哺乳动物。“调节”包括拮抗（例如抑制）、激动、部分拮抗和/或部分激动。

[0039] 在本说明书中，术语“治疗有效量”意指研究人员、兽医、内科医生或其他临床医师正在寻求的将会引起组织、系统或动物（例如哺乳动物或人）的生物或医学响应的主题化合物的量。以治疗有效量来施用本发明的化合物以治疗疾病。作为另外一种选择，治疗有效量的化合物是实现所需治疗和/或预防效果所要求的量，诸如引起体重减轻的量。

[0040] 如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指可以存在于组合物所用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。在性质上为碱性的包含在本组合物中的化合物能够与多种无机酸和有机酸形成多种多样的盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，即，含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐（即1,1′-亚甲基双(2-羟基-3-萘甲酸盐)）。在性质上为酸性的包含在本组合物中的化合物能够与多种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，尤其是钙盐、镁盐、钠盐、 锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。包含碱性部分或酸性部分的包含在本组合物中的化合物还可以与多种氨基酸形成药学上可接受的盐。本公开的化合物可以同时包含酸性和碱性基团；例如一个氨基和一个羧酸基团。在这样的情况下，化合物可以作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。

[0041] 本公开的化合物可以包含一个或多个手性中心，并因此作为立体异构体存在。当用于本文时术语“立体异构体”由所有对映体或非对映体组成。取决于立构碳原子周围的取代基的构型，这些化合物可以通过符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”指定，但本领域的技术人员将认识到结构可以隐含地指代手性中心。本发明涵盖这些化合物的各种立体异构体及其混合物。对映体或非对映体的混合物在命名法中可以指定为“(±)”，但是本领域的技术人员将认识到结构可以隐含地指代手性中心。

[0042] 本公开的化合物可以包含一个或多个双键，并因此作为因碳-碳双键周围的取代基的排列而形成的几何异构体存在。该符号指代可以是如本文所述的单键、双键或三键的键。将碳-碳双键周围的取代基指定为呈“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC标准使用。除非另外说明，否则描绘双键的结构涵盖“E”和“Z”异构体两者。作为另外一种选择，碳-碳双键周围的取代基可被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示双键的相同侧上的取代基而“反式”表示双键的相对侧上的取代基。

[0043] 本公开的化合物可以包含碳环或杂环，并因此作为由环周围的取代基的排列而形成的几何异构体存在。将碳环或杂环周围的取代基的排列指定为呈“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC标准使用。除非另外说明，否则描绘碳环或杂环的结构涵盖“Z”和“E”异构体两者。碳环或杂环周围的取代基还可以被称为“顺式”或“反式”，其中术语“顺式”表示环平面的相同侧上的取代基而术语“反式”表示环平面的相对侧上的取代基。将其中取代 基同时位于环平面的相同侧和相对侧上的化合物的混合物指定为“顺式/反式”。

[0044] 可以由含有不对称或立构中心的市售原料通过合成方法，或通过制备外消旋混合物接着进行本领域普通技术人员熟知的拆分方法而制备本发明化合物的单独对映体和非对映体。通过以下举例来说明这些拆分方法：(1)将对映体的混合物附接到手性助剂、通过重结晶或色谱法分离所得的非对映体混合物并从助剂释放出光学纯产物，(2)采用光学活性拆分剂形成盐，(3)在手性液相色谱柱上直接分离光学对映体的混合物，或(4)使用立体选择性化学试剂或酶试剂动力学拆分。还可以通过熟知的方法诸如手性液相色谱法或在手性溶剂中使化合物结晶来将外消旋混合物拆分成它们的组成性对映体。立体选择性合成、化学或酶促反应是本领域熟知的，在这些反应中单种反应物在新立构中心的形成期间或在预先存在的立构中心的转化期间形成立体异构体的不等混合物。立体选择性合成涵盖对映选择性和非对映异构选择性转化，并且可以涉及使用手性助剂。例如参见Carreira and Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。

[0045] 本文所公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等形成的溶剂化形式和非溶剂化形式存在，并且本发明旨在包括溶剂化形式和非溶剂化形式。在一个实施方案中，化合物是无定形的。在一个实施方案中，化合物是单一多晶型物。在另一个实施方案中，化合物是多晶型物的混合物。在另一个实施方案中，化合物呈晶体形式。

[0046] 本发明还包括本发明的同位素标记化合物，这些化合物与本文列举的那些相同，但是一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、2 3 13 14 15 18 17 31 32 35 18 36
硫、氟和氯的同位素，诸如分别为 H、H、C、C、 N、O、O、P、P、S、F和 Cl。例如，本发明的化合物可以具有被氘替代的一个或多个H原子。

[0047] 某些同位素标记的本发明所公开的化合物（例如，用3H和 14C标记的那些化合物）3 14
可用于化合物和/或底物组织分配测定法。氚化的（即 H）和碳-14（即 C）同位素由于它
2
们的易制备性和可检测性是尤其优选的。另外，被较重同位素诸如氘（即 H）取代可以提供由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优势（例如，延长的体内半衰期或减少的剂量需要）并因此在一些情况下可以是优选的。通常可以通过采用与本文实施例中所公开的那些类似的程序通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备本发明的同位素标记化合物。

[0048] 术语“前药”是指在体内转化以产生本发明所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物。转化可以通过多种机理（诸如通过酯酶、酰胺酶、磷酸酯酶、氧化和/或还原代谢）在不同位置（诸如在肠腔中或在肠、血液或肝的运输线上）发生。前药是本领域熟知的（例如参见Rautio,Kumpulainen,et al,Nature Reviews Drug Discovery2008,7,255）。例如，如果本发明的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物包含羧酸官能团，则前药可以包括通过用以下基团替代酸基团的氢原子而形成的酯，所述基团诸如(C1-8)烷基、(C2-12)烷基羰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷基羰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷基羰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-2)烷基氨基(C2-3)烷基（诸如β-二甲基氨基乙基）、氨基甲酰基-(C1-2)烷基、N,N-二(C1-2)烷基氨基甲酰基-(C1-2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉代(C2-3)烷基。

[0049] 相似地，如果本发明的化合物包含醇官能团，则可以通过用以下基团替代醇基团的氢原子来形成前药，所述基团诸如(C1-6)烷基羰氧基甲基、1-((C1-6)烷基羰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷基羰氧基)乙基、(C1-6)烷氧羰氧基甲基、N-(C1-6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷基羰基、α-氨基(C1-4)烷基羰基、芳烷基羰基和α-氨基烷基羰基或α-氨基烷基羰基-α-氨基烷基羰基，其中每个α-氨基烷基羰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基（通过除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基而产生的基团）。

[0050] 如果本发明的化合物包含胺官能团，则可以例如通过产生酰胺或氨基甲酸酯、N-烷基羰氧基烷基衍生物、(氧代二氧杂环戊烯基)甲基衍生物、N-曼尼希碱、亚胺或烯胺而形成前药。此外，可以使仲胺代谢裂解以生成生物活性伯胺，或可以使叔胺代谢裂解以生成生物活性伯胺或仲胺。例如，参见Simplício,et al.,Molecules 2008,13,519及其中的参考文献。

[0051] I.三环化合物

[0052] 在某些实施方案中，本发明提供式I和式II的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药：

[0053]

[0054] 其中：

[0055] D1和D2可各自为5-7元杂环或杂芳环，其中在环B与D之间共有的两个原子之一为氮，而另一个为碳；

[0056] X1可 选 自：*-C(R D1RD2)-#、*-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-#,*-C(RC1)=C(RC2)-#、*-N=C(RC2)-#、*-W1-C(RD5RD6)-#、*-W1-C(O)-#、*-C(RD1RD2)-C(O)-#、*-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-#、*-W1-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-#、*-W1-C(O)-C(RD5RD6)-#、*-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(O)-#、*-W1-C(RD3RD4)-C(O)-#；其中*和#表示式I中X1的附接点；

[0057] X2可 选 自：*-C(R D1RD2)-#、*-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-#、*-C(RC1)=C(RC2)-#、*-N=C(RC2)-#、*-C(RC1)=N-#、*-W1-C(RD5RD6)-#、*-W1-C(O)-#、*-C(RD1RD2)-C(O)-#、*-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-#、*-W1-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-#、*-W1-C(O)-C(RD5RD6)-#、*-C(RD1RD2)-C(D3 D4 1 D3 D4 D1 D2 2 D5 D6 D1 D2 2
R R )-C(O)-#、*-W-C(R R )-C(O)-#、*-C(R R )-W-C(R R )-#、*-C(R R )-W-C(O)-#；
2
其中*和#表示式II中X的附接点；

[0058] Y可选自CH或N；

[0059] B1或B2环可各自任选地在可用碳原子的任一个上被一个或多个氟原子取代；

[0060] W1可选自：O或N(RN1)；

[0061] W2可选自：O或N(RN2)；

[0062] A可以为选自以下的环：苯基，具有1、2或3个各自选自S、N或O的杂原子的5-6元杂芳基，以及具有1、2或3个各自选自N或O的杂原子的4-7元杂环；

[0063] RA1可以在每次出现时独立地选自：氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基或C1-3烷氧基；其中C1-4烷基或C1-3烷氧基可任选地被一个或多个氟取代；

[0064] n可以为1或2；

[0065] RA2可选自：氢、RiRjN-、杂环基、杂环氧基、杂环基-(NRa)-；其中所述杂环基可任选g地被一个或多个选自R的取代基取代并且其中如果所述杂环基包含–NH部分，则该氮可h
任选地被一个或多个R基团取代；或

[0066] RA2可选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、aC3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-（其中w为0、1或2）、C1-6烷基-N(R )-、a a a a
C1-6烷基-N(R )-羰基-、C1-6烷基羰基-N(R )-、C1-6烷基-N(R )-羰基-N(R)-、C1-6烷a a a a
基-N(R)-SO2-、C1-6烷基-SO2-N(R)-、C1-6烷氧羰基-N(R )-、C1-6烷基羰基-N(R )-C1-6烷a
基-、C1-6烷基-N(R )-羰基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-（其a a a
中w为0、1或2）、C1-6烷基-N(R )-、C1-6烷基-N(R )-羰基-、C1-6烷基羰基-N(R )-、C1-6烷a a a a a
基-N(R)-羰基-N(R)-、C1-6烷基-N(R )-SO2-、C1-6烷基-SO2-N(R)-、C1-6烷氧羰基-N(R )-、a a
C1-6烷基羰基-N(R )C1-6烷基-、C1-6烷基-N(R )-羰基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基P a
可任选地被R、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(NR)-、杂环基、杂环氧基或杂环a f
基-N(R)-取代；其中所述杂芳基或苯基可任选地被一个或多个选自R的取代基取代；其g
中所述杂环基可任选地被一个或多个选自R的取代基取代；并且其中如果所述杂环基包h
含–NH部分，则该氮可任选地被一个或多个R基团取代；

[0067] RD1和RD2可各自独立地选自：氢、氟、羟基、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述C1-2烷基和C1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基或羟基的基团取代；

[0068] RD3和RD4可各自独立地选自：氢、氟、羟基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；其中所述a bC1-3烷基和C1-3烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R R)的基团取代；

[0069] RD5和RD6可各自独立地选自：氢、氟、羟基、氰基、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述a bC1-2烷基和C1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R R)的基团取代，

[0070] RC1可选自：氢、卤素、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述C1-2烷基或C1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子取代；

[0071] RC2可选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述C1-2烷基和C1-2a b烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RR)的基团取代；

[0072] RN1可选自：氢或C1-2烷基；

[0073] RN2可选自：氢、C1-3烷基或C1-2烷基羰基；其中所述C1-3烷基和C1-2烷基羰基可任a b选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RR)的基团取代；

[0074] Ra和Rb可在每次出现时独立地选自：氢和C1-3烷基；其中C1-3烷基可任选地被一个或多个选自氟、氰基、氧代和羟基的取代基取代；

[0075] 或Ra和Rb与它们附接到的氮一起可形成可具有选自O、S或N的另外杂原子的4-6元杂环；并且其中所述4-6元杂环可任选地在碳上被一个或多个选自氟、氰基、氧代或羟基的取代基取代；

[0076] Rf可在每次出现时独立地选自：RP、氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、aC3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-（其中w为0、1或2）、C1-6烷基羰基-N(R )-、C1-6a
烷氧羰基-N(R)-；并且其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷a a
氧基、C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基羰基-N(R )-、C1-6烷氧羰基-N(R )-可任选地被一个或多P
个选自R的取代基取代；

[0077] Rg可在每次出现时独立地选自：RP、氢、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环a烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-（其中w为0、1或2）、C1-6烷基羰基-N(R )-、C1-6烷氧羰a
基-N(R)-；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-、a a P
C1-6烷基羰基-N(R )-、C1-6烷氧羰基-N(R )-可任选地被一个或多个选自R的取代基取代；

[0078] Rh可在每次出现时独立地选自：氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6i j i j烷基-S(O)2-、C1-6烷氧羰基-、R RN-羰基-、RRN-SO2-；其中C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、P
C3-6环烷基、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基羰基-可任选地被一个或多个选自R 的取代基取代；

[0079] Ri和Rj可在每次出现时独立地选自：氢、C1-4烷基和C3-6环烷基；其中C1-4烷基和a b a bC3-6环烷基可任选地被一个或多个选自氟、羟基、氰基、R RN-、RRN-羰基-、C1-3烷氧基的取代基取代；

[0080] 或Ri和Rj与它们附接到的氮合在一起可形成可具有选自O、S或N的另外杂原子的4-7元杂环，所述4-7元杂环可任选地在碳上被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、a b a b a b羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、R RN-、RRN-SO2-、RRN-羰基-；并且其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可任选地被氟、羟基或氰基取代；并且任选地在氮上被一个或多个选自a b
C1-6烷基、R RN-羰基-的取代基取代；并且其中所述C1-6烷基可任选地被氟、羟基、氰基取代；

[0081] RP可在每次出现时独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、RiRjN-、RiRjN-羰i j i j a基-、RRN-SO2-、RRN-羰基-N(R)-。

[0082] 在一些实施方案中，X1可选自：*-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-#、*-C(RC1)=C(RC2)-#、D5 D6 N1 D5 D6 D1 D2 D3 D4 D5 D6*-O-C(R R )-#、*-N(R )-C(R R )-#、*-C(R R )-C(O)-#、*-O-C(R R )-C(R R )-# 和 N1 D3 D4 D% D6 1 1
*-N(R )-C(R R )-C(R R )-#；其中*和#表示如式I中所示的X的附接点。示例性X 部
1
分可选自：*–CH2CH2-#和*-CH=CH-#；其中*和#表示如式I中所示的X的附接点。

[0083] 在一些实施方案中，X2可选自：*-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-#、*-C(RC1)=C(RC2)-#、C2 D5 D6 N1 D5 D6 D3 D4 D5 D6*-N=C(R )-#、*-O-C(R R )-#、*-N(R )-C(R R )-#、*-O-C(R R )-C(R R )-# 和N1 D3 D4 D5 D6 2 2
*-N(R )-C(R R )-C(R R )-#；其中*和#表示如式II中所示的X的附接点。示例性X部分可选自：*-CH2CH2-#、*-CH=CH-#、*-O-CH2-#、*-NH-CH2-#和*-O-CH2-CH2-#；其中*和#
2
表示如式II中所示的X的附接点。

[0084] 在一个实施方案中，RD1、RD2、RC1和RN1在每次出现时独立地选自氢和甲基。例如，D1 D2 C1 N1R 、R 、R 和R 可以为氢。

[0085] 在某些实施方案中，RD3、RD4、RD5和RD6可在每次出现时独立地选自氢、氟、氰基或C1-2D3 D4 D5 D6烷基。例如，R 、R 、R 和R 可以为氢。

[0086] 在一个实施方案中，RC2可选自氢、卤素、氰基或C1-2烷基。例如，RC2可以为氢。

[0087] 在一个实施方案中，RN2可选自氢和C1-2烷基。例如，RN2可以为氢。

[0088] 在一些实施方案中，Y可以为N。

[0089] 本文提供的是例如由式Ia、Ib、Ic、IIa、IIb、IIc、IId和IIe表示的三环化合物：

[0090]

[0091] 其中A、RA1、n和RA2如上文所定义。例如，A可以为苯基。

[0092] 本文还提供的是由式III、式IV和式V表示的化合物：

[0093]

[0094] 其中

[0095] X1可 选 自：*-C(R D1RD2)-#、*-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-#、*-C(RC1)=C(RC2)-#、C2 1 D5 D6 1 D1 D2 D1 D2 D3 D4*-N=C(R )-#、*-W-C(R R )-#、*-W-C(O)-#、*-C(R R )-C(O)-#、*-C(R R )-C(R R )-C(D5 D6 1 D3 D4 D5 D6 1 D5 D6 D1 D2 D3 D4
R R )-#、*-W-C(R R )-C(R R )-#、*-W-C(O)-C(R R )-#、*-C(R R )-C(R R )-C(O)-#、
1 D3 D4 1
*-W-C(R R )-C(O)-#；其中*和#表示式I中X的附接点；

[0096] X2可 选 自：*-C(R D1RD2)-#、*-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-#、*-C(RC1)=C(RC2)-#、2 C1 1 D5 D6 1 D1 D2 D1
*-N=C(RC)-#、*-C(R )=N-#、*-W-C(R R )-#、*-W-C(O)-#、*-C(R R )-C(O)-#、 *-C(R RD2 D3 D4 D5 D6 1 D3 D4 D5 D6 1 D5 D6 D1 D2
)-C(R R )-C(R R )-#、*-W-C(R R )-C(R R )-#、*-W-C(O)-C(R R )-#、*-C(R R )-C(D3 D4 1 D3 D4 D1 D2 2 D5 D6 D1 D2 2
R R )-C(O)-#、*-W-C(R R )-C(O)-#、*-C(R R )-W-C(R R )-#、*-C(R R )-W-C(O)-#；
2
其中*和#表示式II中X的附接点；

[0097] W1可选自：O或N(RN1)；

[0098] W2可选自：O或N(RN2)；

[0099] RA1可以在每次出现时独立地选自：氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基或C1-3烷氧基；其中C1-4烷基或C1-3烷氧基可任选地被一个或多个氟取代；

[0100] n可以为1或2；

[0101] RA2可选自：氢、RiRjN-、杂环基、杂环氧基、杂环基-(NRa)-；其中所述杂环基可任选g地被一个或多个选自R的取代基取代并且其中如果所述杂环基包含–NH部分，则该氮可h
任选地被一个或多个R基团取代；或

[0102] RA2可选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、aC3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-（其中w为0、1或2）、C1-6烷基-N(R )-、a a a a
C1-6烷基-N(R )-羰基-、C1-6烷基羰基-N(R )-、C1-6烷基-N(R )-羰基-N(R)-、C1-6烷a a a a
基-N(R)-SO2-、C1-6烷基-SO2-N(R)-、C1-6烷氧羰基-N(R )-、C1-6烷基羰基-N(R )-C1-6烷a
基-、C1-6烷基-N(R )-羰基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)a a a a
w-、C1-6烷基-N(R )-、C1-6烷基-N(R )-羰基-、C1-6烷基羰基-N(R )-、C1-6烷基-N(R )-羰a a a a
基-N(R)-、C1-6烷基-N(R )-SO2-、C1-6烷基-SO2-N(R)-、C1-6烷氧羰基-N(R )-、C1-6烷基羰a a
基-N(R)C1-6烷基-、C1-6烷基-N(R )-羰基-C1-6烷基-、C1-6烷 氧基-C1-6烷基可任选地被P a a
R、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(NR)-、杂环基、杂环氧基或杂环基-N(R)-取f
代；其中所述杂芳基或苯基可任选地被一个或多个选自R的取代基取代；其中所述杂环基g
可任选地被一个或多个选自R的取代基取代；并且其中如果所述杂环基包含–NH部分，则h
该氮可任选地被一个或多个R基团取代；

[0103] RD1和RD2可各自独立地选自：氢、氟、羟基、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述C1-2烷基和C1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基或羟基的基团取代；

[0104] RD3和RD4可各自独立地选自：氢、氟、羟基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；其中所述a bC1-3烷基和C1-3烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R R)的基团取代；

[0105] RD5和RD6可各自独立地选自：氢、氟、羟基、氰基、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述a bC1-2烷基和C1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R R)的基团取代，

[0106] RC1可选自：氢、卤素、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述C1-2烷基或C1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子取代；

[0107] RC2可选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述C1-2烷基和C1-2a b烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RR)的基团取代；

[0108] RN1可选自：氢或C1-2烷基；

[0109] RN2可选自：氢、C1-3烷基或C1-2烷基羰基；其中所述C1-3烷基和C1-2烷基羰基可任a b选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RR)的基团取代；

[0110] Ra和Rb可在每次出现时独立地选自：氢和C1-3烷基；其中 C1-3烷基可任选地被一个或多个选自氟、氰基、氧代和羟基的取代基取代；

[0111] 或Ra和Rb与它们附接到的氮一起可形成可具有选自O、S或N的另外杂原子的4-6元杂环；并且其中所述4-6元杂环可任选地在碳上被一个或多个选自氟、氰基、氧代或羟基的取代基取代；

[0112] Rf可在每次出现时独立地选自：RP、氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、aC3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-（其中w为0、1或2）、C1-6烷基羰基-N(R )-、C1-6a
烷氧羰基-N(R)-；并且其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷a a
氧基、C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基羰基-N(R )-、C1-6烷氧羰基-N(R )-可任选地被一个或多P
个选自R的取代基取代；

[0113] Rg可在每次出现时独立地选自：RP、氢、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环a烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-（其中w为0、1或2）、C1-6烷基羰基-N(R )-、C1-6烷氧羰a
基-N(R)-；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-、a a P
C1-6烷基羰基-N(R )-、C1-6烷氧羰基-N(R )-可任选地被一个或多个选自R的取代基取代；

[0114] Rh可在每次出现时独立地选自：氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6i j i j烷基-S(O)2-、C1-6烷氧羰基-、R RN-羰基-、RRN-SO2-；其中C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、P
C3-6环烷基、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基羰基-可任选地被一个或多个选自R 的取代基取代；

[0115] Ri和Rj可在每次出现时独立地选自：氢、C1-4烷基和C3-6环烷基；其中C1-4烷基和a b a bC3-6环烷基可任选地被一个或多个选自氟、羟基、氰基、R RN-、RRN-羰基-、C1-3烷氧基的取代基取代；

[0116] 或Ri和Rj与它们附接到的氮合在一起可形成可具有选自O、S或N的另外杂原子的4-7元杂环，所述4-7元杂环可任选地在碳上被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、a b a b a b羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、R RN-、RRN-SO2-、RRN-羰基-；并且其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可任选地被氟、羟基或氰基取代；并且任选地在氮上被一个或多个选自a b
C1-6烷基、R RN-羰基-的取代基取代；并且其中所述C1-6烷基可任选地被氟、羟基、氰基取代；

[0117] RP可在每次出现时独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、RiRjN-、RiRjN-羰i j i j a基-、RRN-SO2-、RRN-羰基-N(R)-。

[0118] 及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药。

[0119] 在某些实施方案中，式III、式IV和式V的三环化合物的RA1可选自氢、卤素、C1-2A1烷基、C1-2烷氧基；其中C1-2烷基可任选地被一个或多个氟取代。例如，R 可以为氢或氟。

[0120] 在另一个实施方案中，式III、式IV和式V的三环化合物的RA2可选自氢、RiRjN、杂环基、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基；其中所述杂环基可任选地被一个或多g个R基团取代；并且其中如果所述杂环基包含–NH部分，则该氮可任选地被一个或多个h
R基团取代；并且其中所述C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基可任选地被一个或P A2
多个R基团取代。例如，R 可选自3-(N,N-二乙氨基)丙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(Z)-3-(N,N-二乙氨基)丙-1-烯基、(Z)-3-(氮杂环丁-1-基)丙-1-烯基和(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基。

[0121] 本文还提供的是可选自以下的化合物：8-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸、7-[2-((Z)-3-二乙氨基
丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-4H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-6-羧酸、
8-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯 基)-4-氟苯磺酰基氨基]-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸、7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-4H-5-氧杂-3,9b-二氮杂环戊[a]萘-6-羧酸及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药。

[0122] 下文参考方案1-7提供用于制备本文所述的化合物的程序。在下文所述的反应中，可能有必要保护反应性官能团（诸如羟基、氨基、硫代或羧基）以避免它们不必要地参与反应。此类基团的并入以及引入和除去它们所需的方法对于本领域的技术人员是已知的（例如参见Greene,Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.2nd Ed.(1999)）。去保护步骤可以是合成中的最终步骤，以使得保护基的除去提供如本文所公开的式I和II的或例如在以下通式I或II中举例说明的化合物。可以购买或通过化学文献中描述的方法、或通过其修改方案，使用本领域的技术人员已知的方法制备以下方案中使用的原料。步骤的进行顺序可根据所引入的基团和所使用的试剂而不同，但对于本领域的技术人员将是清楚的。

[0123] 在方案1中描绘用于制备通式I的三环化合物的一般策略。在方案1中，基团G’为适当保护的羧酸，诸如羧酸甲酯或叔丁酯，或为可容易地转化成羧酸的官能团，诸如腈或醛。基团G为磺酰胺基团或随后可转化成磺酰胺基团的官能团，诸如适当保护的苯胺。三环体系可通过首先将适当取代的吡唑或吡咯中间体1B’附接到取代的苯基环1A以得中间2 4
体1B而组装。然后可通过基团R与R 之间的分子内反应形成连接基X’以得到中间体1C。
可以通过除去任何保护基由中间体1C制备式I的化合物。作为另外一种选择，可在除去任何保护基之前对1C进行进一步的改性（诸如在G处的改性）以得到通式I的化合物。下文将更详细地描述合成方法的具体步骤。

[0124] 方案1

[0125]

[0126] 在方案1步骤(i)中，可将结构1A的化合物与结构1B’的化合物在本领域技术人员已知的一系列条件下偶联以得到结构1B的化合物。本领域的技术人员将认识到，可能需要多个步骤来制备中间体，并且可能需要保护基。1

[0127] 例如，可将其中R为合适的基团（诸如卤离子或三氟甲磺酸根）的结构1A的化合3
物与其中R为硼酸或酯的适当取代的吡唑或吡咯1B’在存在钯催化剂（诸如乙酸钯、氯化钯dppf或三(二亚苄基丙酮)二钯）的情况下任选地在存在膦（诸如三苯基膦或四氟硼酸三叔丁基鏻）和碱（诸如碳酸铯）时在溶剂（诸如THF、二噁烷或水或其混合物）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下或通过在120与180℃之间的温度下进行微波照射而偶联。
1

[0128] 作为另外一种选择，例如，可将其中R为合适的基团（诸如卤离子或三氟甲磺酸3
根）的结构1A的化合物与其中R为三烷基锡烷的适当取代的吡唑或吡咯1B’在存在钯催化剂（诸如乙酸钯、氯化钯dppf或三(二亚苄基丙酮)二钯）的情况下任选地在存在膦（诸如三苯基膦或四氟硼酸三叔丁基鏻）和碱（诸如碳酸铯）时在溶剂（诸如THF或二噁烷）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下或通过在120与180℃之间的温度下进行微波照射而偶联。

[0129] 作为另外一种选择，可将其中R1为硼酸或酯的结构1A的化合物与其中R3为卤离子（诸如溴离子或碘离子）的结构1B’的化合物在存在钯催化剂（诸如乙酸钯、氯化钯dppf或三(二亚苄基 丙酮)二钯）的情况下任选地在存在膦（诸如三苯基膦或四氟硼酸三叔丁基鏻）和碱（诸如碳酸铯）时在溶剂（诸如THF、二噁烷或水或其混合物）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下或通过在120与180℃之间的温度下进行微波照射而偶联。

[0130] 作为另外一种选择，可将其中R1为三烷基锡烷的结构1A的化合物与其中R3为卤离子（诸如溴离子或碘离子）的结构1B’的化合物在存在钯催化剂（诸如乙酸钯、氯化钯dppf或三(二亚苄基丙酮)二钯）的情况下任选地在存在膦（诸如三苯基膦或四氟硼酸三叔丁基鏻）和碱（诸如碳酸铯）时在溶剂（诸如THF或二噁烷）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下或通过在120与180℃之间的温度下进行微波照射而偶联。

[0131] 作为另外一种选择，可将其中R1为卤离子（诸如溴离子或碘离子）的结构1A的化3
合物与其中Y为碳并且R为H的结构1B’的吡咯在存在氧化剂（诸如氧或亚碘酰乙酸苯酯(phenyliodosoacetate)）的情况下在存在钯催化剂（诸如乙酸钯）时在溶剂（诸如乙酸）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下偶联。

[0132] 其中Y为N的结构1B的化合物作为另外一种选择可根据方案2制备，其中通过使适当取代的肼与1,3-二羰基化合物或等同物反应而制备吡唑环。

[0133] 方案2

[0134]

[0135] 在方案2步骤(i)中，可将结构2A的化合物用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或布雷德奈克试剂（叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷）任选地在溶剂（诸如DCM或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到结构2B的化合物。

[0136] 作为另外一种选择，在方案2步骤(ii)中，可将结构2A的化合物用碱（诸如氢化钠或二异丙基氨基锂）在溶剂（诸如THF）中处理，然后用甲酸烷基酯（诸如甲酸甲酯或甲酸乙酯）在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到结构2C的化合物。4

[0137] 在方案2步骤(iii)或步骤(iv)中，可通过与水合肼或适当取代的肼(RNHNH2)在溶剂（诸如DCM、甲醇、乙醇或甲苯）中任选地在存在乙酸和乙酸钠或盐酸的情况下反应而将结构2B或2C的化合物转化成结构1B的化合物。2 4

[0138] 在方案1步骤(ii)中，可将化合物1B的R和R 基团偶联在一起以得到基团X’。2 4
R或R 可在早前的步骤通过保护基掩蔽，或可能需要在能够形成基团X’前去保护。例如，
2
如果R为硝基，则该基团可例如使用氢在存在合适的催化剂（诸如，例如碳的固相载体负载的钯）或通过用无机还原剂（诸如DMF中的氯化亚锡(II)）处理而还原以得到氨基。例如，
2 4
如果R或R 为羟烷基，则该基团可用氧化剂（诸如琼斯试剂或二氧化锰）处理以得到醛；或
2 4
用不同的氧化剂（诸如高锰酸钾）处理以得到羧酸。例如，如果R或R 为醛，则该基团可用氧化剂（诸如高锰酸钾）处理以得到羧酸或用还原剂（诸如硼氢化钠）处理以得到醇。例如，
2 4 2
如果R或R 为酮，则该基团可用还原剂（诸如硼氢化钠）处理以得到仲醇。例如，如果R 或
4 2 4
R为羧酸或酯，则该基团可用还原剂（诸如氢化铝锂）处理以得到醇。例如，如果R 或R 为烯烃基团，则该基团可用硼烷（诸如9-硼双环壬烷）处理然后通过例如过氧化氢进行氧化以得到伯醇或仲醇。

[0139] X’连接基的形成可按本领域技术人员已知的多种方式进行。可能需要多个步骤以生成所需的中间体，并且可能需要保护基。

[0140] 在方案1步骤(ii)中，如果R2为附接到离去基团的烷基，例如-C(RD1RD2)-L、-C(RD1D2 D3 D4 D1 D2 D3 D4 D5 D6R )-C(R R )-L或-C(R R )-C(R R )-C(R R )-L，其中L为离去基团（诸如卤素、甲苯磺酸
4
根或甲磺酸根）并且R为H，则可将1B用碱（诸如吡啶、碳酸钾或氢化钠）在溶剂（诸如DCM、D1 D2
THF或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理以得到其中X’为-C(R R )-、-C(D1 D2 D3 D4 D1 D2 D3 D4 D5 D6
R R )-C(R R )-或-C(R R )-C(R R )-C(R R )-的结构1C的化合物。

[0141] 作为另外一种选择，如果R2为羟烷基，例如-C(RD1RD2)-OH、-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-OHD1 D2 D3 D4 D5 D6 4或-C(R R )-C(R R )-C(R R )-OH并且R为H，则可将1B用脱水剂（诸如偶氮二甲酸二异D1 D2 D1 D2
丙酯）在存在膦（诸如三苯基膦）的情况下处理以得到其中X’为-C(R R )-、-C(R R )-C(RD3 D4 D1 D2 D3 D4 D5 D6
R )-或-C(R R )-C(R R )-C(R R )-的结构1C的化合物。

[0142] 作为另外一种选择，如果R2为乙烯基(-CH=CH2)并且R4为H，则可将1B用过氧化物（诸如3-氯过苯甲酸）任选地在存在催化剂（诸如N,N’-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷氨基氯化锰(III)和N-甲基吗啉-N-氧化物）的情况下在溶剂（诸如DCM）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到其中X’为-CH(OH)-CH2-的结构1C的化合物。

[0143] 可对其中X’为-CH(OH)-CH2-的结构1C的化合物进行改性以提供另外的结构1C的化合物。例如，通过用甲磺酰氯和碱（诸如三乙胺或吡啶）在溶剂（诸如DCM）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理以得到其中X’为–CH=CH-的结构1C的化合物。

[0144] 另外，可通过在存在催化剂（诸如，例如碳的固相载体负载的氢氧化钯）的情况下在溶剂（诸如二噁烷）中任选地在存在酸（诸如乙酸）时在室温与100℃之间的温度和大气压与100巴之间的氢气压力下氢化而将其中X’为–CH=CH-的结构1C的化合物还原成其中X’为–CH2-CH2-的化合物。

[0145] 作为另外一种选择，其中R2为乙烯基(-CH=CH2)并且R4为烯基（例如烯丙基、-CH2-CH=CH2）的结构1B的化合物可在用金属催化剂（诸如 催化剂）在溶剂（诸如DCM）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理时经历闭环复分解反应，得到其中X’为–CH=CH-CH2-的中间体。该中间体在存在催化剂（诸如，例如碳的固相载体负载的钯或氢氧化钯）的情况下在溶剂（诸如乙醇或二噁烷）中任选地在存在酸（诸如乙酸）时在室温与50℃之间的温度和大气压与5巴之间的氢气压力下的氢化得到其中X’为–CH2-CH2-CH2-的结构1C的化合物。

[0146] 作为另外一种选择，可将其中R2为NH2并且R4为H的结构1B的化合物用原酸酯（诸如原甲酸三乙酯或原乙酸三乙酯）在溶剂（诸如乙醇）中并在存在酸（诸如4-甲苯磺酸）C2的情况下在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到其中X’为–N=C(R )-的结构
1C的化合物。

[0147] 作为另外一种选择，可将其中R2为氨基(-NH(RN1))并且R4为H的结构1B的化合物用醛或酮（诸如甲醛或丙酮）在溶剂（诸如乙醇）中并任选地在存在酸催化剂（诸如4-甲苯磺酸）的情况下在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到其中X’为–N1 D5 D6
N(R )-C(R R )-的结构1C的化合物。

[0148] 作为另外一种选择，可将其中R2为氨基(-NH(RN1))并且R4为被离去基团取代的烷D5 D6 D5 D6 D3 D4基（诸如-C(R R )-L或–C(R R )-C(R R )-L，其中L为离去基团（诸如卤离子、甲磺 酸根或甲苯磺酸根））的结构1B的化合物用碱（诸如吡啶或三乙胺）在溶剂（诸如DCM或甲苯）N1 D5 D6
中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到其中X’为–N(R )-C(R R )-或–N1 D3 D4 D5 D6
N(R )-C(R R )-C(R R )-的结构1C的化合物。

[0149] 作为另外一种选择，可通过用合适的试剂（诸如光气、三光气或羰基二咪唑）在溶剂（诸如DCM或甲苯）中并在存在碱（诸如吡啶或三乙胺）的情况下任选地在存在催化剂（诸2 N1
如4-甲氨基吡啶）在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理而将其中R为氨基(-NH(R ))
4 N1
并且R为H的结构1B的化合物转化成其中X’为–N(R )-C(O)-的结构1C的化合物。

[0150] 作为另外一种选择，可将其中R2为氨基(–NH(RN1))并且R4为被羧酸取代的烷基D5 D6(–C(R R )CO2H)的结构1B的化合物用脱水剂（诸如二环己基碳二亚胺）处理以形成1C，其N1 D5 D6
中X’为–N(R )-C(O)-C(R R )-。

[0151] 作为另外一种选择，如果R2为氨基(–NH(RN1))并且R4为被羧酸取代的烷基(–D5 D6C(R R )CO2H)，则可将羧酸转化成活化酯（例如通过用HATU和诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱处理，或通过用TBTU在存在N-甲基吗啉的情况下处理），并可将活化酯用另外的碱处理N1 D5 D6
以形成其中X’为–N(R )-C(O)-C(R R )-的1C。

[0152] 作为另外一种选择，可通过用卤代乙酰基卤化物（诸如氯乙酰氯或溴乙酰溴）在溶2
剂（诸如THF或DCM）中在存在碱（诸如三乙胺或吡啶）的情况下处理而将其中R为氨基(–N1 4
NH(R ))并且R为合适的吡唑或吡咯保护基（诸如四氢吡喃-2-基）的结构1B的化合物转化
2 N1
成其中R为N(R )-C(O)-CH2-L（其中L为离去基团，诸如卤离子，例如氯离子或溴离子）的结构1B的其他化合物。保护基可在本领域技术人员已知的条件（例如，如果保护基为四氢
2 N1
吡喃-2-基，则通过用氯化氢在甲醇中处理）下移除， 以得到其中R为–N(R )-C(O)-CH2-L
4
并且R为H的结构1B的中间体。将该中间体用碱（诸如吡啶、碳酸钾或氢化钠）在溶剂（诸如DCM、THF或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理将得到其中X’为–N1
N(R )-C(O)-CH2-的结构1C的化合物。

[0153] 作为另外一种选择，可将其中R2为OH并且R4为H的结构1B的化合物用醛或酮（诸如甲醛或丙酮）在溶剂（诸如乙醇或甲苯）中任选地在存在酸催化剂（诸如4-甲苯磺酸）D5 D6的情况下在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到其中X’为–O-C(R R )-的结构1C的化合物。

[0154] 作为另外一种选择，可将其中R2为OH并且R4为羟烷基（例如–C(RD5RD6)-OHD5 D6 D3 D4或–C(R R )-C(R R )-OH）的结构1B的化合物用脱水剂（诸如偶氮二甲酸二异丙
D5 D6
酯）在存在膦（诸如三苯基膦）的情况下处理，以得到其中X’为–O-C(R R )-或–D3 D4 D5 D6
O-C(R R )-C(R R )-的结构1C的化合物。

[0155] 作为另外一种选择，可将其中R2为OH并且R4为被离去基团取代的烷基（例如–D5 D6 D5 D6 D3 D4C(R R )-L或C(R R )-C(R R )-L，其中L为离去基团（诸如氯离子或甲磺酸根））的结构
1B的化合物用碱（诸如碳酸钾或氢化钠）在溶剂（诸如THF或DMF）中在室温与溶剂回流温D5 D6 D3 D4 D5 D6
度之间的温度下处理，以得到其中X’为–O-C(R R )-或–O-C(R R )-C(R R )-的结构
1C的化合物。

[0156] 作为另外一种选择，可将其中R2为氟并且R4为羟烷基（例如–C(RD5RD6)-OH或–D5 D6 D3 D4C(R R )-C(R R )-OH）的结构1B的化合物用碱（诸如氢化钠或叔丁醇钾）在溶剂（诸如THFD5 D6
或DMF）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到其中X’为–O-C(R R )-或–D3 D4 D5 D6
O-C(R R )-C(R R )-的结构1C的化合物。

[0157] 作为另外一种选择，可将其中R2为OH并且R4为H的结构 1B的化合物用合适的试剂（诸如光气、三光气或羰基二咪唑）在溶剂（诸如THF、DCM或甲苯）中并在存在碱（诸如碳酸钾或氢化钠）的情况下在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理以得到其中X’为–O-C(O)-的结构1C的化合物。

[0158] 作为另外一种选择，可将其中R2为OH并且R4为被羧酸取代的烷基(–C(RD5RD6)CO2H)的结构1B的化合物用脱水剂（诸如二环己基碳二亚胺）处理以形成其中X’为–D5 D6O-C(O)-C(R R )-的1C。

[0159] 作为另外一种选择，如果R2为OH并且R4为被羧酸取代的烷基(–C(RD5RD6)CO2H)，则可将羧酸转化成活化酯（例如通过用HATU和诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱处理，或通过用TBTU在存在N-甲基吗啉的情况下处理），并且可将活化酯用另外的碱处理以形成其中X’D5 D6为–O-C(O)-C(R R )-的1C。

[0160] 作为另外一种选择，可通过用卤代乙酰基卤化物（诸如氯乙酰氯或溴乙酰溴）在溶2
剂（诸如THF或DCM）中在存在碱（诸如三乙胺或吡啶）的情况下处理而将其中R为OH并且
4 2
R为合适的吡唑或吡咯保护基（诸如四氢吡喃-2-基）的结构1B的化合物转化成其中R 为O-C(O)-CH2-L（其中L为离去基团，诸如卤离子，例如氯离子或溴离子）的结构1B的其他化合物。保护基可在本领域技术人员已知的条件（例如，如果保护基为四氢吡喃-2-基，则通
2 4
过用氯化氢在甲醇中处理）下移除，以得到其中R为–O-C(O)-CH2-L并且R为H的结构1B的中间体。将该中间体用碱（诸如吡啶、碳酸钾或氢化钠）在溶剂（诸如DCM、THF或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理将得到其中X’为–O-C(O)-CH2-的结构1C的化合物。

[0161] 作为另外一种选择，可将其中R2为附接到羧酸的烷基（例如–C(RD1RD2)-CO2HD1 D2 D3 D4 4或–C(R R )-C(R R )-CO2H）并且R为 H的结构1B的化合物用脱水剂（诸如二环
D1 D2
己基碳二亚胺）在溶剂（诸如DCM）中处理，以得到其中X’为–C(R R )-C(O)-或–D1 D2 D3 D4
C(R R )-C(R R )-C(O)-的结构1C的化合物。

[0162] 作为另外一种选择，如果R2为被羧酸取代的烷基（例如–C(RD1RD2)-CO2H或–D1 D2 D3 D4 4C(R R )-C(R R )-CO2H）并且R为H，则可将羧酸转化成活化酯（例如通过用HATU和诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱处理，或通过用TBTU在存在N-甲基吗啉的情况下处理），并可将活D1 D2 D1 D2 D3 D4
化酯用另外的碱处理以形成其中X’为–C(R R )-C(O)-或–C(R R )-C(R R )-C(O)-的结构1C的化合物。

[0163] 作为另外一种选择，如果R2为被羧酸取代的烷氧基(–O-C(RD3RD4)-CO2H)或被N1 D3 D4 4羧酸取代的氨基烷基(–N(R )-C(R R )-CO2H)并且R为H，则可将1B用脱水剂（诸如二D3 D4
环己基碳二亚胺）在溶剂（诸如DCM）中处理，以得到其中X’为–O-C(R R )-C(O)-或–N1 D3 D4
N(R )-C(R R )-C(O)-的结构1C的化合物。

[0164] 结构1C的化合物（得自方案1）作为另外一种选择可如方案3中所示而制备。可通过首先形成X’连接基然后环化得到三环核心1C而将结构1A的化合物转化成结构3A的中间体。

[0165] 方案3

[0166]

[0167] 例如，在方案3步骤(i)中，如果R2为附接到离去基团的烷基，例如-C(RD1RD2)-L、-D1 D2 D3 D4 D1 D2 D3 D4 D5 D6C(R R )-C(R R )-L或 -C(R R )-C(R R )-C(R R )-L，其中L为离去基团（诸如卤素、甲
4
苯磺酸根或甲磺酸根）并且R为H，则可将1A和1B’合并，然后用碱（诸如吡啶、碳酸钾或氢化钠）在溶剂（诸如DCM、THF或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理以得到其D1 D2 D1 D2 D3 D4 D1 D2 D3 D4 D5 D6
中X’为-C(R R )-、-C(R R )-C(R R )-或-C(R R )-C(R R )-C(R R )-的结构3A的化合物。

[0168] 作为另外一种选择，在方案3步骤(i)中，如果R2为羟烷基，例如-C(RD1RD2)-OH、-CD1 D2 D3 D4 D1 D2 D3 D4 D5 D6 4(R R )-C(R R )-OH或-C(R R )-C(R R )-C(R R )-OH并且R为H，则可将1A和1B’在存在脱水剂（诸如偶氮二甲酸二异丙酯）的情况下在存在膦（诸如三苯基膦）时合并以得到D1 D2 D1 D2 D3 D4 D1 D2 D3 D4 D5 D6
其中X’为-C(R R )-、-C(R R )-C(R R )-或-C(R R )-C(R R )-C(R R )-的结构3A的化合物。

[0169] 作为另外一种选择，在方案3步骤(i)中，可将其中R2为氨基(-NH(RN1))的结构1A4 D5 D6 D5 D6 D3 D4
的化合物与其中R为被离去基团取代的烷基（诸如-C(R R )-L或–C(R R )-C(R R )-L，其中L为离去基团（诸如氯离子或甲磺酸根））的结构1B’的化合物合并，然后用碱（诸如吡啶或三乙胺）在溶剂（诸如DCM或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得N1 D5 D6 N1 D3 D4 D5 D6
到其中X’为–N(R )-C(R R )-或–N(R )-C(R R )-C(R R )-的结构3A的化合物。

[0170] 作为另外一种选择，在方案3步骤(i)中，可将其中R2为氨基(-NH(RN1))的结构4
1A的化合物与其中R为H的结构1B’的化合物合并，然后用合适的试剂（诸如光气、三光气或羰基二咪唑）在溶剂（诸如DCM或甲苯）中并在存在碱（诸如吡啶或三乙胺）的情况下任选地在存在催化剂（诸如4-二甲基氨基吡啶）时在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以N1
得到其中X’为–N(R )-C(O)-的结构3A的化合物。

[0171] 作为另外一种选择，在方案3步骤(i)中，可将其中R2为氨基(–NH(RN1))的结构4 D5 D6
1A的化合物用其中R为被羧酸取代的烷基(–C(R R )CO2H)的结构1B’的化合物在存在脱N1 D5 D6
水剂（诸如二环己基碳二亚胺）的情况下处理以得到其中X’为–N(R )-C(O)-C(R R )-的结构3A的化合物。

[0172] 作为另外一种选择，在方案3步骤(i)中，可将其中R4为被羧酸取代的烷基（例D5 D6如–C(R R )-CO2H）的结构1B’的化合物转化成活化酯（例如通过用HATU和诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱处理，或通过用TBTU在存在N-甲基吗啉的情况下处理）。然后可将该活化
2 N1
酯与其中R为氨基(–NH(R ))的结构1A的化合物在存在碱（诸如二异丙基乙胺或吡啶）N1 D5 D6
的情况下合并，以得到其中X’为–N(R )-C(O)-C(R R )-的结构3A的化合物。

[0173] 作为另外一种选择，在方案3步骤(i)中，可通过用卤代乙酰基卤化物（诸如氯乙酰氯或溴乙酰溴）在溶剂（诸如THF或DCM）中在存在碱（诸如三乙胺或吡啶）的情况下处理2 N1 2 N1
而将其中R为氨基(–NH(R ))的结构1A的化合物转化成其中R为-N(R )-C(O)-CH2-L（其中L为离去基团，诸如卤离子，例如氯离子或溴离子）的结构1A的其他化合物。可将该
4
中间体用其中R为H的结构1B’的化合物在存在碱（诸如吡啶、碳酸钾或氢化钠）的情况下在溶剂（诸如DCM、THF或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到其中X’N1
为-N(R )-C(O)-CH2-的结构3A的化合物。

[0174] 作为另外一种选择，在方案3步骤(i)中，可将其中R2为OH的结构1A的化合物4 D5 D6 D5 D6 D3 D4
与其中R为羟烷基（例如–C(R R )-OH或–C(R R )-C(R R )-OH）的结构1B’的化合物在存在脱水剂（诸如偶氮二甲酸二异丙酯）和膦（诸如三苯基膦）的情况下合并，以得到其中D5 D6 D3 D4 D5 D6
X’为–O-C(R R )-或–O-C(R R )-C(R R )-的结构3A的化合物。

[0175] 作为另外一种选择，在方案3步骤(i)中，可将其中R2为OH的结构1A的化合物4 D5 D6 D5 D6 D3 D4
与其中R为被离去基团取代的烷基（例如–C(R R )-L或-C(R R )-C(R R )-L，其中L为离去基团（诸如卤离子或磺酸根，例如甲磺酸根））的结构1B’的化合物在存在碱（诸如碳酸钾或氢化钠）的情况下在溶剂（诸如THF或DMF）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下合D5 D6 D3 D4 D5 D6
并，以得到其中X’为–O-C(R R )-或–O-C(R R )-C(R R )-的结构3A的化合物。

[0176] 作为另外一种选择，可将其中R2为OH的结构1A的化合物与其中R4为H的结构1B’的化合物合并，然后用合适的试剂（诸如光气、三光气或羰基二咪唑）在溶剂（诸如THF、DCM或甲苯）中并在存在碱（诸如碳酸钾或氢化钠）的情况下在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理以得到其中X’为–O-C(O)-的结构3A的化合物。

[0177] 作为另外一种选择，在方案3步骤(i)中，可将其中R2为OH的结构1A的化合物4 D5 D6
用其中R为被羧酸取代的烷基(–C(R R )CO2H)的结构1B’的化合物在存在脱水剂（诸如D5 D6
二环己基碳二亚胺）的情况下处理以得到其中X’为–O-C(O)-C(R R )-的结构3A的化合物。

[0178] 作为另外一种选择，在方案3步骤(i)中，可将其中R4为被羧酸取代的烷基（例D5 D6如–C(R R )CO2H）的结构1B’的化合物转化成相应的活化酯（例如通过用HATU和诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱处理，或通过用TBTU在存在N-甲基吗啉的情况下处理）。然后可将
2
该活化酯与其中R为OH的结构1A的化合物在存在碱（诸如二异丙基乙胺或吡啶）的情况D5 D6
下合并，以得到其中X’为–O-C(O)-C(R R )-的结构3A的化合物。

[0179] 作为另外一种选择，可通过用卤代乙酰基卤化物（诸如氯乙酰氯或溴乙酰溴）在溶2
剂（诸如THF或DCM）中在存在碱（诸 如三乙胺或吡啶）的情况下处理而将其中R为OH的
2
结构1A的化合物转化成其中R为–O-C(O)-CH2-L（其中L为离去基团，诸如卤离子，例如
4
氯离子或溴离子）的结构1A的其他化合物。将该中间体用其中R为H的结构1B’的化合物在存在碱（诸如吡啶、碳酸钾或氢化钠）的情况下在溶剂（诸如DCM、THF或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到其中X’为–O-C(O)-CH2-的结构3A的化合物。

[0180] 作为另外一种选择，可将其中R2为附接到羧酸的烷基（例如–C(RD1RD2)-CO2H或–D1 D2 D3 D4 4C(R R )-C(R R )-CO2H）的结构1A的化合物与其中R为H的结构1B’的化合物在存在脱水剂（诸如二环己基碳二亚胺）的情况下在溶剂（诸如DCM）中合并，以得到其中X’为–D1 D2 D1 D2 D3 D4
C(R R )-C(O)-或–C(R R )-C(R R )-C(O)-的结构3A的化合物。

[0181] 作为另外一种选择，在方案3步骤(i)中，如果R2为被羧酸取代的烷基（例如–D1 D2 D1 D2 D3 D4C(R R )CO2H或–C(R R )C(R R )CO2H），则可将其转化成相应的活化酯（例如通过用HATU和诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱处理，或通过用TBTU在存在N-甲基吗啉的情况下处理），
4
然后可将活化酯用其中R为H的结构1B’的化合物在存在另外的碱（诸如二异丙基乙胺或D1 D2 D1 D2 D3 D4
吡啶）的情况下处理以得到其中X’为–C(R R )-C(O)-或–C(R R )-C(R R )-C(O)-的结构3A的化合物。

[0182] 作为另外一种选择，可将其中R2为被羧酸取代的烷氧基(–O-C(RD3RD4)-CO2H)或N1 D3 D4 4被羧酸取代的氨基烷基(–N(R )-C(R R )-CO2H)的结构1A的化合物与其中R为H的结构
1B’的化合物在存在脱水剂（诸如二环己基碳二亚胺）的情况下在溶剂（诸如DCM）中合并，D3 D4 N1 D3 D4
以得到其中X’为–O-C(R R )-C(O)-或–N(R )-C(R R )-C(O)-的结构3A的化合物。

[0183] 在方案3步骤(ii)中，可通过形成碳碳键将结构3A的化合物转化成结构1C的化1 3
合物。本领域的技术人员将认识到可能有必要除去保护基并对R和R 基团进行改性以进行形成碳碳键的反应。

[0184] 例如，可将其中R1或R3之一为合适的基团（诸如卤离子或三氟甲磺酸根）而另一个基团为硼酸或酯的结构3A的化合物用钯催化剂（诸如乙酸钯、氯化钯dppf或三(二亚苄基丙酮)二钯）任选地在存在膦（诸如三苯基膦或四氟硼酸三叔丁基鏻）和碱（诸如碳酸铯）的情况下在溶剂（诸如THF、二噁烷或水或其混合物）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下或通过在120与180℃之间的温度下进行微波照射而处理，以得到结构1C的化合物。

[0185] 作为另外一种选择，可将其中R1或R3之一为合适的基团（诸如卤离子或三氟甲磺酸根）而另一个基团为三烷基锡烷的结构3A的化合物用钯催化剂（诸如乙酸钯、氯化钯dppf或三(二亚苄基丙酮)二钯）任选地在存在膦（诸如三苯基膦或四氟硼酸三叔丁基鏻）和碱（诸如碳酸铯）的情况下在溶剂（诸如THF或二噁烷）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下或通过在120与180℃之间的温度下进行微波照射而处理，以得到结构1C的化合物。

[0186] 作为另外一种选择，在方案3步骤(ii)中，可将其中R1为合适的基团（诸如溴离子3
或三氟甲磺酸根）、R为氢并且Y为碳的结构3A的化合物用钯催化剂（诸如乙酸钯或双(三苯基膦)二氯化钯）在存在碱（诸如碳酸铯或碳酸钾）的情况下任选地在存在膦（诸如三苯基膦）时在溶剂（诸如DMF或二噁烷）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下或通过在120与180℃之间的温度下进行微波照射而处理，以得到其中Y为碳的结构1C的化合物。

[0187] 作为另外一种选择，可将其中R1为卤离子（诸如溴离子或 碘离子）、R3为H并且Y为碳的结构3A的化合物用氧化剂（诸如氧或亚碘酰乙酸苯酯(phenyl iodosoacetate)）在存在钯催化剂（诸如乙酸钯）的情况下在溶剂（诸如乙酸）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到其中Y为碳的结构1C的化合物。

[0188] 在方案1步骤(iii)中，可通过将基团G’转化成羧酸而将结构1C的化合物转化成通式I的化合物。如果基团G’为羧酸酯（诸如甲酯、叔丁酯或苄酯），则可将本领域技术人员已知的多种试剂和条件用于将1E转化成通式I的化合物。例如，如果G’为甲酯、乙酯或苄酯，则可通过用无机碱（诸如氢氧化锂或氢氧化钠）在溶剂（诸如甲醇、二噁烷或水或它们的混合物）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理或通过在微波中在120与180℃之间的温度下照射而将其转化成羧酸。作为另外一种选择，如果G’为苄酯，则可将其通过在存在催化剂（例如，诸如碳的固相载体负载的钯）的情况下在溶剂（诸如二噁烷或乙酸乙酯）中处理而将其转化成羧酸。作为另外一种选择，如果G’为叔丁酯，则可通过用酸（诸如三氟甲磺酸或氯化氢）在溶剂（诸如二氯乙烷或二噁烷）中处理而将其转化成羧酸。

[0189] 作为另外一种选择，如果基团G’为腈，则可通过用含水酸（诸如矿物酸，例如盐酸）在合适的条件下（诸如加热，例如在回流下）处理，或通过用含水碱（诸如氢氧化物水溶液，例如氢氧化钠水溶液）在合适的条件（诸如加热，例如在回流下）处理而将其转化成羧酸。

[0190] 作为另外一种选择，如果G’为醛或羟甲基部分，则可通过用合适的氧化剂（诸如高锰酸钾或铬酸）处理而将其转化成羧酸。

[0191] 制备通式2的化合物的一般策略在方案4中示出。基团G和G’如之前在方案1中所定义。

[0192] 方案4

[0193]

[0194] 在方案4中，可将结构4A的化合物与适当取代的吡咯或咪唑偶联以形成4B中的碳氮键。X’连接基的形成将会生成中间体4D。作为另外一种选择，可首先形成X’连接基1 2 3
以得到可环化得到4D的中间体4C。本领域的技术人员将认识到，可能有必要对R、R和R基团进行改性以便生成所需的中间体。此外，在一些步骤中可能需要保护基。

[0195] 在方案4步骤(i)中，可在本领域技术人员已知的一系列条件下形成碳氮键。例如，可使结构4A的化合物与结构4B’的化合物在存在钯催化剂（诸如乙酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯）的情况下在存在膦（诸如BINAP或四氟硼酸三叔丁基鏻）并在存在碱（诸如叔丁醇钠或碳酸铯）时在溶剂（诸如THF或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下或通过在微波中在120与180℃之间的温度下照射而反应以得到结构4B的化合物。

[0196] 作为另外一种选择，在方案4步骤(i)中，碳-氮键可通过以下方式形成：使其中1
R为合适的基团（诸如卤离子或三氟甲磺酸根）的结构4A的化合物与结构4B’的化合物在存在铜催化剂（诸如铜或碘化亚铜(I)）的情况下在存在碱（诸如碳酸钾或磷酸钾）任选地在存在添加剂（诸如冠醚，例如18-冠-6，或配体，例如1,10-菲咯啉或1,4-二氨基环己烷）时在溶剂（诸如DMPU、DMF或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下或通过在微波中在120与180℃之间的温度下照射而反应。

[0197] 在方案4步骤(ii)中，可将化合物4B的R2和R3基团偶联在一起以得到基团X’。2 3
R或R 可在步骤(i)中已通过保护基掩蔽，并且可能需要在能够形成基团X’前去保护，或
2 3 2
者R和R 可能需要在形成X’连接基前改性成其他基团。例如，如果R 为硝基，则该基团可例如使用氢在存在合适的催化剂（诸如，例如碳的固相载体负载的钯）或通过用无机还原剂
2 3
（诸如DMF中的氯化亚锡(II)）处理而还原以得到氨基。例如，如果R或R 为羟烷基，则该基团可用氧化剂（诸如琼斯试剂或二氧化锰）处理以得到醛；或用不同的氧化剂（诸如高锰
2 3
酸钾）处理以得到羧酸。例如，如果R或R 为醛，则该基团可用氧化剂（诸如高锰酸钾）处
2 3
理以得到羧酸或用还原剂（诸如硼氢化钠）处理以得到醇。例如，如果R或R 为酮，则该基
2 3
团可用还原剂（诸如硼氢化钠）处理以得到仲醇。例如，如果R或R 为羧酸或酯，则该基团
2 3
可用还原剂（诸如氢化铝锂）处理以得到醇。例如，如果R或R 为烯烃基团，则该基团可用硼烷（诸如9-硼双环壬烷）处理然后通过例如过氧化氢进行氧化以得到伯醇或仲醇。

[0198] 例如，其中R2为乙烯基(-CH=CH2)并且R3为烯基（例如烯丙基，即-CH2-CH=CH2）的结构4B的化合物可在用金属催化剂（诸如 催化剂）在溶剂（诸如DCM）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理时经历闭环复分解反应，得到其中X’为–CH=CH-CH2-的中间体。该中间体在存在催化剂（诸如，例如碳的固相载体负载的钯或氢氧化钯）的情况下在溶剂（诸如乙醇或二噁烷）中任选地在存在酸（诸如乙酸）时进行氢化得到其中X’为–CH2-CH2-CH2-的结构4D的化合物。2 N1 3

[0199] 作为另外一种选择，可将其中R为氨基(-NH(R ))并且R为被离去基团取代D5 D6 D5 D6 D3 D4的烷基（诸如–C(R R )-L或–C(R R )-C(R R )-L，其中L为离去基团（诸如氯离子或甲磺酸根））的结构4B的化合物用碱（诸如吡啶或三乙胺）在溶剂（诸如DCM或甲苯）中N1 D5 D6
在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理， 以得到其中X’为–N(R )-C(R R )-或–N1 D3 D4 D5 D6
N(R )-C(R R )-C(R R -)-的结构4D的化合物。
2 D1 D2 N2 3

[0200] 作为另外一种选择，可将其中R为烷基氨基(-C(R R )NH(R ))并且R为被离去D5 D6基团取代的烷基(–C(R R )-L（其中L为离去基团，诸如氯离子或甲磺酸根）的结构4B的化合物用碱（诸如吡啶或三乙胺）在溶剂（诸如DCM或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间D1 D2 N2 D5 D6
的温度下处理，以得到其中X’为–C(R R )-N(R )-C(R R )-的结构4D的化合物。
2

[0201] 作为另外一种选择，在方案4步骤(ii)中，可将其中R为被离去基团取代D1 D2 4
的烷基(-C(R R )-L（其中L为离去基团，诸如氯离子或甲磺酸根）并且R为烷基
D5 D6 N2
氨基(–C(R R )-NH(R ))的结构4B的化合物用碱（诸如吡啶或三乙胺）在溶剂（诸如DCM或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到其中X’为–
D1 D2 N2 D5 D6
C(R R )-N(R )-C(R R )-的结构4D的化合物。
2 N1 4

[0202] 作为另外一种选择，可将其中R为氨基(–NH(R ))并且R为被羧酸取代的烷基D5 D6(–C(R R )CO2H)的结构4B的化合物用脱水剂（诸如二环己基碳二亚胺）处理以形成其中N1 D5 D6
X’为–N(R )-C(O)-C(R R )-的4D。
2 N1 4

[0203] 作为另外一种选择，在方案4步骤(ii)中，如果R为氨基(–NH(R ))并且R为D5 D6被羧酸取代的烷基(–C(R R )-CO2H)，则可将羧酸转化成活化酯（例如通过用HATU和诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱处理，或通过用TBTU在存在N-甲基吗啉的情况下处理），并可将N1 D5 D6
活化酯用另外的碱处理以形成其中X’为的–N(R )-C(O)-C(R R )-的4D。

[0204] 作为另外一种选择，可将其中R2或R3之一为NH2而另一个基团为醛基的结构4B的化合物在溶剂（诸如乙醇或甲苯）中任选地在存在酸催化剂（例如4-甲苯磺酸）的情况下加热以得到其 中X’为–CH=N-或–N=CH-的结构4D的化合物。

[0205] 作为另外一种选择，可将其中R2为OH并且R3为羟烷基（例如–C(RD5RD6)-OHD5 D6 D3 D4或–C(R R )-C(R R )-OH）的结构4B的化合物用脱水剂（诸如偶氮二甲酸二异丙
D5 D6
酯）在存在膦（诸如三苯基膦）的情况下处理，以得到其中X’为–O-C(R R )-或–D3 D4 D5 D6
O-C(R R )-C(R R )-的结构4D的化合物。

[0206] 作为另外一种选择，可将其中R2为OH并且R3为被离去基团取代的烷基（例如–D5 D6 D5 D6 D3 D4C(R R )-L或C(R R )-C(R R )-L，其中L为离去基团（诸如氯离子或甲磺酸根））的结构
4B的化合物用碱（诸如碳酸钾或氢化钠）在溶剂（诸如THF或DMF）中在室温与溶剂回流温D5 D6 D3 D4 D5 D6
度之间的温度下处理，以得到其中X’为–O-C(R R )-或–O-C(R R )-C(R R )-的结构
4D的化合物。

[0207] 作为另外一种选择，可将其中R2为OH并且R3为被羧酸取代的烷基(–D5 D6
C(R R )-CO2H)的结构4B的化合物用脱水剂（诸如二环己基碳二亚胺）处理以形成其中X’D5 D6
为–O-C(O)-C(R R )-的4D。

[0208] 作为另外一种选择，如果R2为OH并且R3为被羧酸取代的烷基(–C(RD5RD6)-CO2H)，则可将羧酸转化成活化酯（例如通过用HATU和诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱处理，或通过用TBTU在存在N-甲基吗啉的情况下处理），然后可进一步用碱处理以形成其中X’为–D5 D6O-C(O)-C(R R )-的4D。

[0209] 在方案4步骤(iii)中，连接基X’可通过适当取代的中间体4A与咪唑或吡咯中间体4C’反应而形成。本领域的技术人员将认识到，可能有必要在反应前在咪唑或吡咯氮上存在保护基，并且在步骤(iv)前将需要移除保护基。

[0210] 例如，在方案4步骤(iii)中，可将其中R2为氨基(-NH(RN1)) 的结构4A的化合物3 D5 D6 D5 D6 D3 D4
与其中R为被离去基团取代的烷基（诸如-C(R R )-L或–C(R R )-C(R R )-L，其中L为离去基团（诸如氯离子或甲磺酸根））的结构4C’的化合物在存在碱（诸如吡啶或三乙胺）的情况下在溶剂（诸如DCM或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下偶联，以得到其中N1 D5 D6 N1 D3 D4 D5 D6
X’为–N(R )-C(R R )-或–N(R )-C(R R )-C(R R )-的结构4C的化合物。

[0211] 作为另外一种选择，可将其中R2为氨基(–NH(RN1))的结构4A的化合物与其中R3D5 D6为被羧酸取代的烷基(–C(R R )-CO2H)的结构4C’的化合物在存在脱水剂（诸如二环己基N1 D5 D6
碳二亚胺）的情况下偶联以形成其中X’为–N(R )-C(O)-C(R R )-的4C。

[0212] 作为另外一种选择，可将其中R3为被羧酸取代的烷基(–C(RD5RD6)-CO2H)的结构4C’的化合物转化成相应的活化酯（例如通过用HATU和诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱处
2
理，或通过用TBTU在存在N-甲基吗啉的情况下处理），然后可使活化酯与其中R为氨基(–N1
NH(R ))的结构4A的化合物在存在碱（诸如二异丙基乙胺或吡啶）的情况下反应以得到其N1 D5 D6
中X’为–N(R )-C(O)-C(R R )-的结构4C的化合物。

[0213] 作为另外一种选择，可使其中R2为OH的结构4A的化合物与其中R3为羟烷基（例D5 D6 D5 D6 D3 D4如–C(R R )-OH或–C(R R )-C(R R )-OH）的结构4C’的化合物在存在脱水剂（诸如偶氮D5 D6
二甲酸二异丙酯）和膦（诸如三苯基膦）的情况下反应，以得到其中X’为–O-C(R R )-或–D3 D4 D5 D6
O-C(R R )-C(R R )-的结构4C的化合物。

[0214] 作为另外一种选择，在方案4步骤(iii)中，可使其中R2为OH的结构4A的化合物3 D5 D6 D5 D6 D3 D4
与其中R为被离去基团取代的烷基（例如–C(R R )-L或C(R R )-C(R R )-L，其中L为离去基团 （诸如氯离子或甲磺酸根））的结构4C’的化合物在存在碱（诸如碳酸钾或氢化钠）的情况下在溶剂（诸如THF或DMF）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下反应，以得到其D5 D6 D3 D4 D5 D6
中X’为–O-C(R R )-或–O-C(R R )-C(R R )-的结构4C的化合物。

[0215] 作为另外一种选择，可使其中R2为OH的结构4A的化合物与其中R3为被羧酸取代D5 D6的烷基(–C(R R )-CO2H)的结构4C’的化合物在存在脱水剂（诸如二环己基碳二亚胺）的D5 D6
情况下反应以形成其中X’为–O-C(O)-C(R R )-的4C。

[0216] 作为另外一种选择，可将其中R3为被羧酸取代的烷基(–C(RD5RD6)-CO2H)的结构4C’的化合物转化成相应的活化酯（例如通过用HATU和诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱处
2
理，或通过用TBTU在存在N-甲基吗啉的情况下处理），然后可使活化酯与其中R为OH的结构4A的化合物在存在碱（诸如二异丙基乙胺或吡啶）的情况下反应以得到其中X’为–N1 D5 D6
N(R )-C(O)-C(R R )-的结构4C的化合物。

[0217] 在方案4步骤(iv)中，可通过形成碳氮键将结构4C的化合物转化成结构4D的化合物。本领域的技术人员将会认识到，在早前的步骤中可能需要保护基，并且在步骤(iv)前将需要移除这些保护基。

[0218] 在方案4步骤(iv)中，可通过以下方式形成碳氮键：将其中R1为合适的离去基团（诸如卤离子或三氟甲磺酸根）的4C用钯催化剂（诸如乙酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯）在存在膦（诸如BINAP或四氟硼酸三叔丁基鏻）并在存在碱（诸如叔丁醇钠或碳酸铯）的情况下在溶剂（诸如THF或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，或通过在微波中在120与180℃之间的温度下照射，以得到4D。

[0219] 作为另外一种选择，在方案4步骤(iv)中，可通过以下方式 形成碳氮键：将其中1
R为合适的基团（诸如卤离子或三氟甲磺酸根）的4C用铜催化剂（诸如铜或碘化亚铜）在存在碱（诸如碳酸钾或磷酸钾）任选地在存在添加剂（诸如冠醚，例如18-冠-6，或配体，例如
1,10-菲咯啉或1,4-二氨基环己烷）的情况下在溶剂（诸如DMPU、DMF或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，或通过在微波中在120与180℃之间的温度下照射，以得到结构4D的化合物。

[0220] 其中Y为氮的式4D的化合物作为另外一种选择可根据方案5制备。可将结构4A的化合物转化成结构5A或5B的化合物，它们每一者均可环化形成结构5C的化合物。结构5C的化合物转化成结构4D的化合物是本领域技术人员熟知的，并将在下文详细描述。将认识到，在一些步骤中可能需要保护基，而在另外的步骤前需要将它们移除。

[0221] 方案5

[0222]1 4

[0223] 在方案5步骤(i)中，可使其中R为氨基的结构4A的化合物 与其中R 为离去基团（诸如氯离子）的结构5A’的化合物在存在碱（诸如三乙胺或吡啶）的情况下在溶剂（诸如DCM或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下反应。4

[0224] 作为另外一种选择，在方案5步骤(i)中，可将其中R为OH的结构5A’的化合物转化成相应的活化酯（例如通过用HATU和诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱处理，或通过用TBTU1
在存在N-甲基吗啉的情况下处理），然后可使活化酯与其中R为NH2的结构4A的化合物在存在碱（诸如二异丙基乙胺或吡啶）的情况下反应以得到结构5A的化合物。

[0225] 在方案5步骤(ii)中，可通过形成X’连接基而将结构5A的化合物转化成结构5B2 3
的化合物。本领域的技术人员将会认识到，可能有必要在形成连接基前对R和R 基团进行改性，并且可能需要移除存在于步骤(i)中的保护基。

[0226] 例如，在方案5步骤(ii)中，其中R2或R3之一为乙烯基(-CH=CH2)而另一个基团为烯基（例如烯丙基(-CH2-CH=CH2)）的结构5A的化合物可在用金属催化剂（诸如Grubbs催化剂）在溶剂（诸如DCM）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理时经历闭环复分解反应，得到其中X’为–CH=CH-CH2-或–CH2-CH=CH-的中间体。该中间体在存在催化剂（诸如，例如碳的固相载体负载的钯或氢氧化钯）的情况下在溶剂（诸如乙醇或二噁烷）中任选地在存在酸（诸如乙酸）时进行氢化可得到其中X’为–CH2-CH2-CH2-的结构5B的化合物。2 N1 3

[0227] 作为另外一种选择，可将其中R为氨基(-NH(R ))并且R为被离去基团取代D5 D6 D5 D6 D3 D4的烷基（诸如–C(R R )-L或–C(R R )-C(R R )-L，其中L为离去基团（诸如氯离子或甲磺酸根））的结构5A的化合物用碱（诸如吡啶或三乙胺）在溶剂（诸如DCM或甲苯）中N1 D5 D6
在室温与溶剂回流温度之间的温度下处 理，以得到其中X’为–N(R )-C(R R )-或–N1 D3 D4 D5 D6
N(R )-C(R R )-C(R R )-的结构5B的化合物。
2 N1 3

[0228] 作为另外一种选择，可将其中R为氨基(–NH(R ))并且R为羧酸(-CO2H)或被D5 D6羧酸取代的烷基(–C(R R )-CO2H)的结构5A的化合物用脱水剂（诸如二环己基碳二亚胺）N1 D5 D6
处理以形成其中X’为–N(R )-C(O)-C(R R )-的5B。

[0229] 作为另外一种选择，在其中R2为氨基(–NH(RN1))并且R3为羧酸(-CO2H)或被羧D5 D6酸取代的烷基(–C(R R )-CO2H)的结构5A的化合物中，可将羧酸转化成活化酯（例如通过用HATU和诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱处理，或通过用TBTU在存在N-甲基吗啉的情况下N1 D5 D6
处理），然后可将活化酯进一步用碱处理以形成其中X’为–N(R )-C(O)-C(R R )-的5B。

[0230] 作为另外一种选择，可将其中R2为OH并且R3为羟烷基（例如–C(RD5RD6)-OHD5 D6 D3 D4或–C(R R )-C(R R )-OH）的结构5A的化合物用脱水剂（诸如偶氮二甲酸二异丙
D5 D6
酯）在存在膦（诸如三苯基膦）的情况下处理，以得到其中X’为–O-C(R R )-或–D3 D4 D5 D6
O-C(R R )-C(R R )-的结构5B的化合物。

[0231] 作为另外一种选择，可将其中R2为OH并且R6为被离去基团取代的烷基（例如–D5 D6 D5 D6 D3 D4C(R R )-L或C(R R )-C(R R )-L，其中L为离去基团（诸如氯离子或甲磺酸根））的结构
5A的化合物用碱（诸如碳酸钾或氢化钠）在溶剂（诸如THF或DMF）中在室温与溶剂回流温D5 D6 D3 D4 D5 D6
度之间的温度下处理，以得到其中X’为–O-C(R R )-或–O-C(R R )-C(R R )-的结构
5B的化合物。

[0232] 作为另外一种选择，可将其中R2为OH并且R3为羧酸(-CO2H)或被羧酸取代的烷D5 D6基(–C(R R )-CO2H)的结构5A的化合物用脱水剂（诸如二环己基碳二亚胺）处理以形成其D5 D6
中X’为–O-C(O)-C(R R )-的5B。

[0233] 作为另外一种选择，如果R2为OH并且R3为羧酸(-CO2H)或被羧酸取代的烷基(–D5 D6C(R R )-CO2H)，则可将羧酸转化成活化酯（例如通过用HATU和诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱处理，或通过用TBTU在存在N-甲基吗啉的情况下处理），然后可将活化酯用另外的碱处D5 D6
理以形成其中X’为–O-C(O)-C(R R )-的5B。

[0234] 在方案5步骤(iii)中，X’连接基可通过适当取代的中间体4A与适当取代和保2
护的羧酸衍生物5C’反应而形成以得到5C。例如，可使其中R为醛(-CHO)的结构4A的化
6
合物与其中R为烷叉基正膦（例如乙氧基亚甲基三苯基正膦）的合适的化合物5C’在溶剂（诸如DCM、THF或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下反应，以得到其中X’为–CH=CH-的结构5C的化合物。

[0235] 作为另外一种选择，可使其中R2为醛(-CHO)的结构4A的化合物与其中R6为膦酸酯（诸如三甲基膦酰基乙酸酯）的合适的化合物5C’在存在碱（诸如氢化钠、叔丁醇钾或丁基锂）的情况下在溶剂（诸如DMF或THF）中在-78℃与室温之间的温度下反应，以得到其中X’为–CH=CH-的结构5C的化合物。

[0236] 可通过在存在金属催化剂（例如，诸如碳的固相载体负载的钯或氢氧化钯）在溶剂（诸如甲醇、乙醇或乙酸乙酯）中氢化而将其中X’为–CH=CH-的结构5C的化合物转化成其中X’为–CH2-CH2-的结构5C的其他化合物。

[0237] 作为另外一种选择，可将其中R2为氨基(-NH(RN1))的结构4A的化合物与其中R6D5 D6 D5 D6 D3 D4为被离去基团取代的烷基（诸如-C(R R )-L或–C(R R )-C(R R )-L，其中L为离去基团（诸如氯离子或甲磺酸根））的结构5C’的化合物在存在碱（诸如吡啶或三乙胺）的情况下在溶剂（诸如DCM或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下偶联，以得到其中X’为– N1 D5 D6 N1 D3 D4 D5 D6
N(R )-C(R R )-或–N(R )-C(R R )-C(R R )-的结构5C的化合物。

[0238] 作为另外一种选择，在方案5步骤(iii)中，可将其中R2为氨基(–NH(RN1))的6 D5 D6
结构4A的化合物与其中R为羧酸(-CO2H)或被羧酸取代的烷基(–C(R R )CO2H)的结构
5C’的化合物在存在脱水剂（诸如二环己基碳二亚胺）的情况下偶联，以形成其中X’为–N1 N1 D5 D6
N(R )-C(O)-或–N(R )-C(O)-C(R R )-的5C。

[0239] 作为另外一种选择，可将其中R6为羧酸(-CO2H)或被羧酸取代的烷基(–D5 D6
C(R R )-CO2H)的结构5C’的化合物转化成相应的活化酯（例如通过用HATU和诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱处理，或通过用TBTU在存在N-甲基吗啉的情况下处理），然后可使活化
2 N1
酯与其中R为氨基(–NH(R ))的结构4A的化合物在存在碱（诸如二异丙基乙胺或吡啶）N1 D5 D6
的情况下反应以得到其中X’为–N(R )-C(O)-C(R R )-的结构5C的化合物。

[0240] 作为另外一种选择，在方案5步骤(iii)中，可使其中R2为NH2的结构4A的化合6
物与其中R为醛基（诸如乙醛酸或酯）的结构5C’的化合物任选地在存在干燥剂（诸如无水硫酸钠）的情况下在溶剂（诸如DCM或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下反应，以得到其中X’为–N=CH-的结构5C的化合物。

[0241] 作为另外一种选择，可使其中R2为氨基（例如–NH(RN1)）的结构4A的化合物与其6
中R为乙烯基（诸如丙烯酸烷基酯）的结构5C’的化合物在溶剂（诸如乙酸）中在室温与溶N1
剂回流温度之间的温度下反应，以得到其中X’为–N(R )-CH2-CH2-的结构5C的化合物。

[0242] 作为另外一种选择，可使其中R2为OH的结构4A的化合物与其中R6为羟烷基D5 D6 D5 D6 D3 D4（例如–C(R R )-OH或–C(R R )-C(R R )-OH）的结构5C’的化合物在存在脱水剂（诸 如偶氮二甲酸二异丙酯）和膦（诸如三苯基膦）的情况下反应，以得到其中X’为–D5 D6 D3 D4 D5 D6
O-C(R R )-或–O-C(R R )-C(R R )-的结构5C的化合物。

[0243] 作为另外一种选择，可使其中R2为OH的结构4A的化合物与其中R6为被离去基团D5 D6 D5 D6 D3 D4取代的烷基（例如–C(R R )-L或-C(R R )-C(R R )-L，其中L为离去基团（诸如氯离子或甲磺酸根））的结构5C’的化合物在存在碱（诸如碳酸钾或氢化钠）的情况下在溶剂（诸如THFD5 D6
或DMF）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下反应，以得到其中X’为–O-C(R R )-或–D3 D4 D5 D6
O-C(R R )-C(R R )-的结构5C的化合物。

[0244] 作为另外一种选择，可使其中R2为OH的结构4A的化合物与其中R6为羧酸(-CO2H)D5 D6或被羧酸取代的烷基(–C(R R )-CO2H)的结构5C’的化合物在存在脱水剂（诸如二环己基D5 D6
碳二亚胺）的情况下反应，以形成其中X’为–O-C(O)-或–O-C(O)-C(R R )-的5C。

[0245] 作为另外一种选择，在方案5步骤(iii)中，可使其中R6为羧酸(-CO2H)或被羧酸D5 D6取代的烷基(–C(R R )-CO2H)的结构5C’的化合物转化成相应的活化酯（例如通过用HATU和诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱处理，或通过用TBTU在存在N-甲基吗啉的情况下处理），
2
然后可使活化酯与其中R为OH的结构4A的化合物在存在碱（诸如二异丙基乙胺或吡啶）D5 D6
的情况下反应，以得到其中X’为–O-C(O)-或–O-C(O)-C(R R )-的结构5C的化合物。

[0246] 在方案5步骤(iv)中，可通过本领域技术人员已知的多种方法将结构5C的化合1 5
物转化成结构5B的化合物。例如，如果R为NH2并且R 为离去基团（诸如氯离子），则可将
5C用碱（诸如三乙胺）在溶剂（诸如DCM）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到结构5B的化合物。

[0247] 作为另外一种选择，可将其中R1为NH2并且R5为OH的结构5C的化合物用脱水剂（诸如二环己基碳二亚胺）或合适的试剂（例如HATU和碱，诸如二异丙基胺或吡啶，或TBTU在存在N-甲基吗啉的情况下）处理，以得到结构5B的化合物。

[0248] 作为另外一种选择，可将其中R1为NH2并且R5为烷氧基（诸如甲氧基或乙氧基）的结构5C的化合物在溶剂（诸如甲醇或乙醇）中加热，以得到结构5B的化合物。

[0249] 作为另外一种选择，可将其中R1为合适的基团（诸如溴离子或三氟甲磺酸根）并5
且R为NH2的结构5C的化合物在溶剂（诸如DMF或N-甲基吡咯烷酮）中在存在碱（诸如碳酸钾）任选地在存在催化剂（例如铜催化剂，诸如碘化亚铜(I)）和添加剂（诸如N,N’-二甲基乙二胺）的情况下在50℃与溶剂回流温度之间的温度下加热或通过在微波中在120℃与
180℃之间的温度下照射，以得到结构5B的化合物。

[0250] 在方案5步骤(v)中，可通过用劳森试剂在溶剂（诸如甲苯、THF或DMF）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，或用五硫化磷在溶剂（诸如乙腈或甲苯）中任选地在存在碱（诸如三乙胺）的情况下在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，而将结构5B的化合物转化成结构5D的化合物。

[0251] 在方案5步骤(vi)中，可通过用碘甲烷在存在碱（诸如碳酸钾或碳酸铯）的情况下在溶剂（诸如丙酮或DMF）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，而将结构5D的化合物转化成结构5E的化合物。

[0252] 作为另外一种选择，在方案5步骤(viii)中，可通过用氯化剂（诸如三氯氧磷）任选地在溶剂（诸如甲苯）中在室温与混合物回流温度之间的温度下处理，而将结构5B的化合物转化成结构5F的化合物。

[0253] 在方案5步骤(vii)或步骤(ix)中，可通过与氨基乙醛二甲缩醛任选地在存在碱（诸如三乙胺）的情况下在溶剂（诸如乙醇或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下反应，而将结构5E或5F的化合物转化成结构5G的化合物。

[0254] 在方案5步骤(x)中，可将结构5G的化合物用酸（诸如盐酸）在溶剂（诸如甲醇）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到结构4D的化合物。

[0255] 其中Y为CH的结构4D的化合物作为另外一种选择可通过如方案6中所示的相应二氢吡咯中间体的空气氧化而制备。

[0256] 方案6

[0257]

[0258] 二氢吡咯中间体6A可按与如方案4中所述的相应吡咯中间体相似的方式制备。通过在溶剂（诸如DCM）和空气中搅拌而氧化将提供化合物4D。

[0259] 在方案4步骤(v)中，可通过将基团G’转化成羧酸而将结构4D的化合物转化成通式2的化合物。这可如早前针对通式1的化合物所述而进行。

[0260] 对基团G进行改性的一般合成策略在方案7中示出。可在组装三环环系之前、期间或之后，引入和/或改性基团G。用于组装磺酰胺的具体步骤在下文有更详细的描述。

[0261] 方案7

[0262]

[0263] 在方案7中，星号表示存在基团R1和R2（如方案1或方案4中所示）或存在三环核心的环或用于制备三环核心的中间体中的一者或两者（如方案1-6中所示）。

[0264] 在方案7步骤(i)中，可将其中G为硝基的结构7A的化合物通过还原转化成结构7B的化合物，例如在存在金属催化剂（例如，诸如碳的固相载体负载的钯）的情况下在溶剂（诸如四氢呋喃、甲醇或乙醇）中进行催化氢化。作为另外一种选择，可将其中G为硝基的结构7A的化合物通过化学还原转化成结构7B的化合物。例如，还原可使用金属或金属盐（诸如铁、锌或氯化亚锡(II)）在存在酸（诸如盐酸或乙酸）的情况下实现。

[0265] 在方案7步骤(i)中，可将其中G为受保护的氨基的结构7A的化合物通过移除保护基而转化成结构7B的化合物。胺的保护基是本领域技术人员熟知的，它们的移除方法同样是熟知的（例如参见Greene,Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.2nd Ed.(1999)）。例如，可将其中G为被一个或两个Boc基团保护的氨基的结构7A的化合物通过在溶剂（诸如二氯甲烷或二噁烷）中用酸（诸如三氟乙酸、甲酸或氯化氢）处理而转化成结构7B的化合物。

[0266] 作为另外一种选择，在方案7步骤(i)中，可将其中G为新戊酰基保护的氨基的结构7A的化合物通过在溶剂（诸如甲醇或水）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下用酸（诸如浓硫酸）处理而转化成结构7B的化合物。

[0267] 在方案7步骤(ii)中，可通过在存在合适的碱（诸如吡啶、 二异丙基乙胺或碳酸铯）的情况下在合适的溶剂（诸如二氯甲烷或二甲基甲酰胺）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下用合适的磺酰氯（诸如取代的或未取代的苯磺酰氯）或活化的磺酸酯（诸如五氟苯基磺酸酯）处理而将结构7B的化合物转化成结构7C的化合物。

[0268] 可以通过使用本领域的技术人员已知的一种或多种标准合成方法使如上所示的式I或II或例如通式I或II的任一种化合物或以上方案中所述的任一种中间体进一步衍生化。此类方法可涉及取代、氧化或还原反应。通过改性、引入或移除合适的官能团，还可以使用这些方法来获得或改性通式I的化合物或任何前述中间体。特定的取代途径包括烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、硫代酰化、卤化、磺酰化、硝化、甲酰化、水解和偶联程序。这些程序可用于将官能团引到母体分子上（诸如芳环的硝化或磺酰化）或用于将两个分子偶联在一起（例如用于将胺偶联到羧酸以提供酰胺；或用于在两个杂环之间形成碳-碳键）。例如，可以通过在存在膦（诸如三苯基膦）和脱水剂（诸如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二甲酯）的情况下在溶剂（诸如四氢呋喃）中将酚与醇偶联而将醇或酚基团转化为醚基团。作为另外一种选择，可以通过使用合适的碱（诸如氢化钠）接着添加烷化剂（诸如烷基卤化物或烷基磺酸酯）使醇脱质子化而制备醚基团。

[0269] 在另一个实例中，可以使用还原烷基化程序使伯胺或仲胺烷基化。例如，可以在溶剂（诸如卤代烃，例如二氯甲烷，或醇，例如乙醇）中并且如果必要在存在酸（诸如乙酸）的情况下用醛和硼氢化物（诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠）处理胺。

[0270] 在另一个实例中，可以使用本领域的技术人员已知的条件将羟基（包括酚OH基团）转化成离去基团，诸如卤素原子或磺酰基氧基（诸如烷基磺酰基氧基，例如三氟甲烷磺酰基氧基，或芳 基磺酰基氧基，例如对甲苯磺酰基氧基）。例如，可以在卤代烃（诸如二氯甲烷）中使脂肪醇与亚硫酰氯反应以提供相应的烷基氯。碱（诸如三乙胺）也可用于反应中。

[0271] 在另一个实例中，取决于酯基的性质，可以通过酸或碱催化的水解将酯基转化成相应的羧酸。可以通过用有机酸或无机酸（诸如含水溶剂中的三氟乙酸；或矿物酸，诸如溶剂（诸如二噁烷）中的盐酸）处理而实现酸催化的水解。可以通过用碱金属氢氧化物（诸如含水醇（例如甲醇）中的氢氧化锂）处理而实现碱催化的水解。

[0272] 在另一个实例中，可以通过任选地在低温（诸如-78℃）下在溶剂（诸如四氢呋喃）中用碱（诸如锂碱，例如正丁基锂或叔丁基锂）处理而使化合物中的芳族卤素取代基经受卤素-金属交换，然后可以用亲电子试剂猝灭混合物以引入所需的取代基。因此，例如，可以通过使用二甲基甲酰胺作为亲电子试剂而引入甲酰基。还可以使芳族卤素取代基经受钯催化的反应，以引入诸如羧酸、酯、氰基或氨基取代基的基团。

[0273] 在另一个实例中，被合适的离去基团（诸如卤素或磺酰酯，例如三氟甲磺酸酯）取代的芳环或杂芳环可以发生与多种底物的钯催化偶联反应以形成碳-碳键。例如，可以通过在存在配体（诸如膦，例如三苯基膦）的情况下在存在碱（诸如碳酸钾或叔胺，例如三乙胺）时在合适的溶剂（诸如THF或DMF）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下，用有机钯络合物（诸如四(三苯基膦)钯、乙酸钯(II)或氯化钯(II)）处理，将Heck反应用于将这种环系偶联到烯烃（其可以或可以不被进一步取代）。在另一个实例中，可通过在存在碱（诸如碳酸钾或叔胺，例如三乙胺）的情况下在合适的溶剂（诸如THF或DMF）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下，用钯络合物（诸如四(三苯基膦)钯）和铜(I)的卤化物盐（诸如碘化亚铜(I)）处理，将Sonogashira反应用于将 这种环系偶联到烯烃（其可以或可以不被进一步取代）。在另一个实例中，可通过在存在钯络合物（诸如四(三苯基膦)钯(0)）的情况下任选地在存在盐（诸如卤化亚铜(I)）时在合适的溶剂（诸如二噁烷或DMF）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下，用有机锡化合物（诸如烯基锡或炔基锡试剂，例如烯基三丁基锡烷）处理，将Stille反应用于将这种环系偶联到烯烃或炔烃。

[0274] 特定的氧化途径包括脱氢和芳构化、脱羧以及将氧添加至某些官能团。例如，可以通过使用本领域的技术人员熟知的条件使相应的醇氧化而制备醛基。例如，可以在溶剂（诸如卤代烃，例如二氯甲烷）中用氧化剂（诸如戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)）处理醇。可以使用替代性氧化条件，诸如用草酰氯和活化量的二甲基亚砜处理，随后通过添加胺（诸如三乙胺）而猝灭。可以在合适的溶剂（诸如卤代烃，例如二氯甲烷）中并在合适的条件（诸如冷却至低于室温，例如冷却至-78℃，然后升至室温）下进行这种反应。在另一个实例中，可以在惰性溶剂（诸如卤代烃，例如二氯甲烷）中在大约环境温度下使用氧化剂（诸如过氧酸，例如3-氯过氧苯甲酸）将硫原子氧化成相应的亚砜或砜。

[0275] 特定的还原途径包括从特定的官能团移除氧原子或使不饱和化合物（包括芳环或杂芳环）饱和（或部分饱和）。例如，可以通过使用金属氢化物（诸如，诸如甲醇的溶剂中的氢化铝锂或硼氢化钠）还原而从相应的酯或醛生成伯醇。作为另外一种选择，可以通过使用金属氢化物（诸如，诸如THF的溶剂中的氢化铝锂）还原而由相应的羧酸生成CH2OH基团。在另一个实例中，可以在存在金属催化剂（诸如，在诸如碳的固相载体上的钯）的情况下在溶剂（诸如醚，例如THF，或醇，诸如甲醇）中通过催化氢化，或在存在酸（诸如盐酸）的情况下通过使用金属（诸如锌、锡或铁）化学还原而将硝基还原成胺。在一个另外的实例中，可以通过腈的还原，例如通过在存在金属催化剂（例如，诸如碳 的固相载体上的钯，或雷尼镍）的情况下在溶剂（诸如THF）中并在合适的条件（诸如冷却至低于室温，例如冷却至-78℃，或加热，例如加热至回流）下催化氢化而获得胺。

[0276] 可以通过使用常规程序使通式I的化合物与合适的酸或碱在合适的溶剂或溶剂混合物（诸如醚，例如乙醚，或醇，例如乙醇，或水性溶剂）中反应而制备通式I的化合物的盐。可以使用本领域技术人员已知的方法，例如通过使用常规离子交换色谱法程序处理将通式I的化合物的盐交换成其他盐。

[0277] 当期望得到通式I的化合物的特定对映体时，这可以通过采用本领域技术人员已知的适于拆分对映体的任何合适的常规程序从对映体的相应混合物产生。例如，可以通过通式I的化合物的对映体混合物（诸如外消旋体）与合适的手性化合物（诸如手性碱）的反应而产生非对映体衍生物（诸如盐）。然后可以通过任何常规手段诸如结晶或色谱法而使非对映体分离，然后回收所需的对映体（诸如在非对映体为盐的情况下通过酸处理）。作为另外一种选择，可以使用多种生物催化剂通过动力学水解来拆分酯的外消旋混合物（例如参见Patel Steroselective Biocatalysts,Marcel Decker;New York 2000）。

[0278] 在另一种拆分方法中，可以使用手性高效液相色谱法而使通式I的化合物的消旋体分离。作为另外一种选择，可以通过在上文所述的方法的一种中使用合适的手性中间体而得到特定的对映体。当期望得到本发明的特定几何异构体时，还可以对中间体或最终产物使用色谱法、重结晶以及其他常规的分离程序。

[0279] II.方法

[0280] 本发明的另一方面提供调节MetAP2活性的方法。此类方法包括使所述受体暴露于本文所述的化合物。在一些实施方案中，前述方法中的一个或多个所用的化合物是本文所述的大类化合 物、子类化合物或具体化合物中的一种，诸如式I、Ia、Ib、Ic、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、III、IV和V的化合物。可以通过本领域已知的和/或本文所述的程序评价本文所述的化合物调节或抑制MetAP2的能力。本发明的另一个方面提供治疗与患者体内的MetAP2的表达或活性相关的疾病的方法。例如，预期的方法包括施用本发明所公开的化合物，其施用量足以建立胞内MetAP2的抑制从而有效地增加患者体内的硫氧还蛋白产生并诱导受试者体内的抗肥胖过程的多器官刺激，例如，通过以不足以减少患者体内的血管发生的量施用本发明所公开的化合物。

[0281] 在某些实施方案中，本发明提供一种通过施用有效量的本发明所公开的化合物来治疗和或改善患者的肥胖症的方法。本文还提供的是用于诱导对其有需要的患者的体重减轻的方法。预期患的者不仅包括人，还包括其他动物，诸如宠物（例如狗、猫）。

[0282] 治疗的其他预期方法包括通过将本文所公开的化合物施用给受试者而治疗或改善与肥胖症有关的病症或共病。例如，本文预期的是用于治疗对其有需要的患者的2型糖尿病的方法。

[0283] 示例性共病包括心脏障碍、内分泌障碍、呼吸障碍、肝障碍、骨骼障碍、精神障碍、代谢障碍和生殖障碍。

[0284] 示例性心脏障碍包括高血压、血脂异常、缺血性心脏病、心肌病、心肌梗塞、中风、静脉血栓栓塞性疾病和肺性高血压症。示例性内分泌障碍包括2型糖尿病和成人潜伏性自身免疫性糖尿病。示例性呼吸障碍包括肥胖症-肺换气不足综合征、哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停。示例性肝脏障碍为非酒精性脂肪性肝病。示例性骨骼障碍包括背痛和承重关节的骨关节炎。示例性代谢障碍包括普瑞德-威利综合征和多囊卵巢综合征。示例性生殖障碍包括性功能障碍、勃起功能障碍、不育症、产科并发症和胎儿畸形。示例性精神障碍包括与体重相关的抑郁症和焦躁不安。

[0285] 具体地讲，在某些实施方案中，本发明提供一种治疗上述医学适应症的方法，包括将治疗有效量的本文所述的化合物（诸如式I、Ia、Ib、Ic、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、III、IV和V的化合物）施用给对其有需要的受试者。

[0286] 肥胖症或提及“超重”是指与瘦体重成比例的脂肪过量。过量脂肪积聚与脂肪组织细胞的大小（肥大）和数量（增生）的增加相关。肥胖症用绝对体重、体重:身高比、皮下脂肪分布以及社会和审美标准而不同地度量。体脂肪的常见度量是身体质量指数(BMI)。BMI是指体重（以千克表示）与身高（以米表示）的平方的比率。可以使用下式中的任一者准
2 2 2 2
确地计算身体质量指数：体重(kg)/身高 (m)(SI)或703X身高(lb)/身高 (in)(US)。

[0287] 根据美国疾病控制和预防中心(CDC)，超重成人具有25kg/m2至29.9kg/m2的BMI，2 2
肥胖成人具有30kg/m或以上的BMI。40kg/m 或以上的BMI指示病态肥胖或极度肥胖。肥胖症还可以指具有约102cm（对于男性）和约88cm（对于女性）的腰围的患者。对于儿童而言，超重和肥胖的定义考虑到年龄和性别对体脂肪的影响。具有不同遗传背景的患者可能在与以上一般准则不同的水平上被认为是“肥胖的”。

[0288] 本发明的化合物还可用于降低肥胖症的次要指标的危险，诸如降低左心室肥大的危险。还预期的是用于治疗处于肥胖症危险的患者的方法，诸如超重但不肥胖的那些患者，2
例如具有约25与30kg/m之间的BMI的那些患者。在某些实施方案中，患者是人。

[0289] BMI并未考虑到以下事实：即过量的脂肪可以有选择地出现在身体的不同部位，并且脂肪组织的发展在身体的一些部位比在身体其他部位可能对健康的危害更大。例如，通常与“苹果形”体型相关的“中心性肥胖”由过度肥胖（尤其是在腹部中）造成（包 括腹部脂肪和内脏脂肪），并且具有比“外围肥胖”更高的共病危险，所述“外围肥胖”通常与由过度肥胖（尤其是在臀部上）造成的“梨形”体型相关。腰/臀围比值(WHR)的测量可以用作中心性肥胖的指标。已经不同地设置了指示中心性肥胖的最小WHR，并且中心肥胖成人具有约0.85或更大的WHR（如果为女性）和约0.9或更大的WHR（如果为男性）。

[0290] 考虑过量脂肪组织与瘦体重的比率的确定患者是否超重或肥胖的方法涉及得到受试者的身体组成。可以通过测量身体上多个位置（诸如腹部、肩胛下区域、手臂、臀部和大腿)中的皮下脂肪的厚度得到身体组成。然后将这些测量值用于估计总体脂肪，误差界限约为四个百分点。另一种方法是生物电阻抗分析(BIA)，其使用电流通过身体的电阻来估计体脂肪。另一种方法是使用一大缸水来测量身体浮力。增加的体脂肪将导致较大的浮力，而较大的肌肉质量将导致下沉的趋势。

[0291] 在另一方面，本发明提供用于治疗超重或肥胖症受试者的方法，涉及测定受试者体内与超重或肥胖相关的至少一个生物标志物的水平，以及施用有效量的本发明公开的化合物以在受试者体内实现目标水平。示例性生物标志物包括体重、身体质量指数(BMI)、腰/臀围比值WHR、血浆脂肪因子以及它们中两者或更多者的组合。

[0292] 在某些实施方案中，前述方法中的一个或多个所用的化合物是本文所述的大类化合物、子类化合物或具体化合物中的一种，诸如式I、Ia、Ib、Ic、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、III、IV和V的化合物。

[0293] 可以将本发明的化合物以将提供最佳药物疗效的剂量施用给需要这种治疗的患者（动物和人）。应当理解，用于任何特定应用所需的剂量将因患者的不同而不同，不仅与所选的特定化合 物或组合物有关，还与施用途径、所治疗的病症的性质、患者的年龄和病症、患者正在接受的同步药物或特殊饮食以及本领域技术人员将认识到的其他因素有关，其中合适的剂量最终由主治医师决定。为了治疗上述临床病症和疾病，可以按含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位制剂经口、皮下、局部、胃肠外、通过雾化吸入或经直肠施用本发明的化合物。胃肠外施用可包括皮下、静脉内或肌肉注射或输注技术。

[0294] 治疗可以持续如所需的尽可能长或尽可能短的一段时间。可以按例如每天一至四次或更多次的方案施用组合物。合适的治疗期可以是例如至少约一周、至少约两周、至少约一个月、至少约六个月、至少约1年或无限长。当实现所需的结果（例如体重减轻目标）时，可以终止治疗期。治疗方案可以包括矫正期，在此期间施用足以提供体重减轻的剂量，接着可以是保持期，在此期间施用例如足以防止体重增加的较低剂量。可能在本文提供的剂量范围的低值部分中找到合适的保持剂量，但是基于本文的公开内容，本领域的技术人员可容易地针对个体受试者确立矫正和保持剂量，而无需过度试验。可以采用保持剂量来保持之前已经通过其他手段来控制体重的受试者的体重，所述其他手段包括饮食和锻炼、减肥手术（诸如旁路或束带手术）或采用其他药理学药剂治疗。

[0295] III.药物组合物和试剂盒

[0296] 本发明的另一个方面提供药物组合物，其包含与药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物。具体地讲，本公开提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物。这些制剂包括适于经口、直肠、局部、颊、胃肠外（例如皮下、肌内、皮内或静脉内）、直肠、阴道或雾化吸入施用的那些，但是在任何给定的情况下施用的最适合形式将取决于所治疗的病症的程度和严重性以及取决于所 用的特定化合物的性质。例如，本发明所公开的组合物可作为单位剂量配制，和/或可配制成用于经口或皮下注射。

[0297] 本发明的示例性药物组合物可以药物制剂的形式，例如以固体、半固体或液体形式使用，该制剂包含一种或多种本发明的化合物作为活性成分，与适于外部、肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂配混。可以将活性成分例如与通常无毒的、药学上可接受的载体混合用于片剂、微丸、胶囊、栓剂、溶液剂、乳剂、混悬剂以及适于使用的任何其他形式。活性主题化合物以足以对疾病进程或状态产生所需效果的量包含在药物组合物中。

[0298] 为了制备固体组合物，诸如片剂，可以将主要活性成分与药物载体（例如常规压片成分，诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶）和其他药物稀释剂（例如水）混合以形成含有本发明的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预制剂组合物称为均匀的时，意指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可容易地细分成等效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊剂。

[0299] 在用于经口施用的固体剂型（胶囊剂、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、颗粒剂等）中，将主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体（诸如柠檬酸钠或磷酸二钙）和/或以下中的任何一项进行混合:(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；2)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液延迟剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及它们的混合物；以 及(10)着色剂。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，组合物也可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填料，该胶囊使用的赋形剂诸如为乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等。

[0300] 片剂可通过压缩或模制而制备，任选地含有一种或多种副成分。压缩的片剂可使用粘合剂（例如明胶或羟丙基甲基纤维素）、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂（例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠）、表面活性剂或分散剂制备。模制的片剂可通过在合适的机械中模制用惰性液体稀释剂润湿的主题组合物的混合物而制备。片剂和其他固体剂型（诸如糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂）可任选地使用包衣料和外壳（诸如肠溶衣和制药领域熟知的其他包衣料）来刻痕或制备。

[0301] 用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂中的溶液和混悬剂、或其混合物以及粉末。经口施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了主题组合物之外，液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油（具体地讲，棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油）、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、环糊精以及它们的混合物。

[0302] 除了主题组合物之外，混悬剂还可以包含助悬剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶以及它们的混合物。

[0303] 用于直肠或阴道施用的制剂可以作为栓剂而存在，其可以通过将主题组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体（包括例如可可油、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯）混合而制备，并 且其在室温下为固体但在体温下为液体并因此在体腔中将会融化并释放出活性剂。

[0304] 用于主题组合物的经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性组分可在无菌条件下与药学上可接受的载体并与任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

[0305] 除主题组合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏和凝胶还可以包含赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。

[0306] 除主题组合物之外，粉剂和喷雾剂还可以包含赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂另外还可以包含常规的推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代烃，诸如丁烷和丙烷。

[0307] 作为另外一种选择，本发明的组合物和化合物可通过气溶胶施用。这通过制备包含化合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒而实现。可使用非水性（例如氟烃推进剂）悬浮液。可使用声波喷雾器，因为它们使药剂对剪切力的暴露最小化，而剪切力可导致包含在主题组合物中的化合物降解。通常，水性气溶胶通过将主题组合物的水溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制而制备。载体和稳定剂根据特定主题组合物的要求而有差别，但通常包括非离子表面活性剂（吐温类、普郎尼克类或聚乙二醇）、无毒蛋白质（如血清白蛋白）、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸类（诸如甘氨酸）、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气溶胶通常由等渗溶液制备。

[0308] 适于胃肠外施用的本发明的药物组合物包含主题组合物与以下中的一种或多种的组合：药学上可接受的无菌等渗水溶液或 非水溶液、分散体、悬浮液或乳液、在使用之前可被重构成无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末，它们可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质、或助悬剂或增稠剂。

[0309] 可用于本发明的药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇（诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等）及其合适的混合物、植物油（诸如橄榄油）和注射用有机酯（诸如油酸乙酯）和环糊精。可以保持适当的流动性，例如通过使用包衣材料（诸如卵磷脂)、就分散体而言通过保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂。

[0310] 在另一方面，本发明提供包括本发明所公开的化合物和肠溶材料及其药学上可接受的载体或赋形剂的肠内药物制剂。肠溶材料是指在胃的酸性环境中基本上不溶而主要在特定pH下的肠液中可溶的聚合物。小肠是位于胃与大肠之间的胃肠道（消化道）的一部分，并包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH为约5.5，空肠的pH为约6.5，而回肠末端的pH为约7.5。因此，肠溶材料只有例如在约5.0的pH、约5.2的pH、约5.4的pH、约5.6的pH、约5.8的pH、约6.0的pH、约6.2的pH、约6.4的pH、约6.6的pH、约6.8的pH、约7.0的pH、约7.2的pH、约7.4的pH、约7.6的pH、约7.8的pH、约8.0的pH、约8.2的pH、约8.4的pH、约8.6的pH、约8.8的pH、约9.0的pH、约9.2的pH、约9.4的pH、约9.6的pH、约9.8的pH或约10.0的pH下可溶。示例性肠溶材料包括邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、醋酸偏苯三酸纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、六氢化邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、醋酸马来酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯 与甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯基醚与马来酸酐的共聚物（Gantrez ES系列）、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物、天然树脂诸如玉米素、虫胶和柯巴脂松香(copal collophorium)、以及多种可商购获得的肠溶分散体系（例如Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric）。上述材料各自的溶解性是已知的或可容易地在体外测定。前述是可能材料的列表，但是受益于本公开的本领域的技术人员将会认识到它不是详尽的并且存在将符合本发明目标的其他肠溶材料。

[0311] 有利的是，本发明还提供由例如有体重减轻需要的消费者使用的试剂盒。此类试剂盒包括合适的剂型诸如上文所述的那些以及描述使用这种剂型来调节、减轻或预防炎症的方法的说明。说明将指导消费者或医务人员根据本领域技术人员已知的施用模式来施用剂型。此类试剂盒可有利地以单个或多个试剂盒单位进行包装和出售。这种试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装行业中熟知的并且正广泛地用于包装药物单位剂型（片剂、胶囊剂等）。泡罩包装一般由覆盖有优选地为透明塑性材料的箔的相对硬的材料的片材组成。在包装过程中，在塑料箔中形成凹口。凹口具有待包装的片剂或胶囊剂的大小和形状。接下来，将片剂或胶囊剂置于凹口中，然后在与形成凹口的方向相对的箔的表面处用相对硬的材料的片材密封塑料箔。因而将片剂或胶囊剂密封在塑料箔与片材之间的凹口中。优选地，片材的强度使得可以通过在凹口上人工施加压力从而在凹口位置处在片材中形成开口而从泡罩包装中取出片剂或胶囊剂。然后可以经由所述开口取出片剂或胶囊剂。

[0312] 可能期望的是在试剂盒上提供记忆辅助物，例如以靠近片剂或胶囊剂的数字的形式，借此数字与如此指定的片剂或胶囊剂应被摄取的方案的天数相对应。这种记忆辅助物的另一个实例是印在卡片上的日程表，例如如下“第一周，周一、周二、...等...第二 周，周一、周二、...等”。记忆辅助物的其他变型形式将是显而易见的。“每日剂量”可以是将在给定的一天使用的单粒片剂或胶囊剂或多粒丸剂或胶囊剂。另外，第一化合物的每日剂量可由一粒片剂或胶囊剂组成，而第二化合物的每日剂量可由多粒片剂或胶囊剂成，反之亦然。记忆辅助物应当该反映这一点。

[0313] 本文还预期的是包含第二活性剂或施用第二活性剂的方法和组合物。例如，除超重或肥胖之外，受试者或患者还可具有与超重或肥胖症有关的共病，即与超重或肥胖相关的、由超重或肥胖加重或引起的疾病和其他不良健康病症。本文预期的是本发明所公开的化合物与之前已证实可治疗这些与超重或肥胖症有关的病症的至少一种其他药剂的组合。

[0314] 例如，II型糖尿病一直与肥胖症相关。可以通过持续性体重减轻来预防、缓解或消除II型糖尿病的某些并发症，例如残疾和过早死亡(Astrup,A.Pub Health Nutr(2001)4:499-5 15)。治疗II型糖尿病而施用的药剂包括磺酰脲类（例如氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲）；氯茴苯酸类（例如瑞格列奈和纳格列奈）；双胍类（例如二甲双胍）；噻唑烷二酮类（罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮）；二肽基肽酶-4抑制剂类（例如西格列汀、维格列汀和沙格列汀）；胰高血糖素样肽-1类似物（例如艾塞那肽和利拉鲁肽）；以及α-葡糖苷酶抑制剂类（例如阿卡波糖和米格列醇）。

[0315] 心脏障碍和病症（例如高血压、血脂异常、缺血性心脏疾病、心肌病、心肌梗死、中风、静脉血栓栓塞性疾病和肺高血压）一直与超重或肥胖症有关联。例如，高血压一直与肥胖症有关联，因为过量脂肪组织分泌由肾脏作用于其上的物质，从而导致高血压。另外，伴随肥胖症，通常存在更高量的胰岛素产生（由于过量脂肪组织）并且该过量的胰岛素也使血压升高。高血压的主要治疗选择是减轻体重。治疗高血压而施用的药剂包括氯噻酮；氢氯噻嗪；吲达帕胺；美托拉宗；袢利尿剂（例如布美他尼、依他尼酸、速尿、呋塞米(Lasix)、托拉塞米)；保钾剂(例如盐酸阿米洛利、苯甲酰胺、螺内酯和氨苯蝶啶)；外周药剂(例如利血平)；中枢α-激动剂(例如盐酸可乐定、乙酸胍那苄、盐酸胍法辛和甲基多巴)；α阻滞剂(例如甲磺酸多沙唑嗪、盐酸哌唑嗪和盐酸特拉唑嗪)；β阻滞剂(例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸卡替洛尔、酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、纳多洛尔、硫酸喷布洛尔、吲哚洛尔、盐酸普萘洛尔和马来酸噻吗咯尔)；联合的α和β阻滞剂(例如盐酸卡维地洛和拉贝洛尔)；直接血管舒张剂(例如盐酸肼屈嗪和米诺地尔)；钙拮抗剂(盐酸地尔硫 和盐酸维拉帕米)；二氢吡啶类(例如苯磺酸氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平和尼索地平)；ACE抑制剂(盐酸贝那普利、卡托普利、马来酸依那普利、福辛普利钠、赖诺普利、莫昔普利、盐酸喹那普利、雷米普利、群多普利)；血管紧张素II受体阻滞剂(例如氯沙坦钾、缬沙坦和尼贝沙坦)；肾素抑制剂(例如阿利吉仑)；以及它们的组合。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。

[0316] Carr 等 人 (The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism(2004)Vol.89,No.62601-2607)讨论了超重或肥胖与血脂异常之间的联系。血脂异常通常用他汀类药物治疗。他汀类药物HMG-CoA还原酶抑制剂使受试者体内的胆固醇的产生减缓和/或除去动脉的胆固醇堆积。他汀类药物包括美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、维乐他汀(velostatin)、二氢康帕汀(dihydrocompactin)、氟伐他汀、阿托伐他汀、达伐他汀、卡伐他汀(carvastatin)、克伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀(cefvastatin)、罗苏伐他汀、匹伐他汀和格仑伐地汀。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。Eckel(Circulation(1997)96:3248-3250)讨论了超重或肥胖与缺血性心脏病之间的联系。治疗缺血性心脏病而施用的药剂包括他汀类、硝酸酯类(例如硝酸异山梨酯和单硝酸山梨醇酯)、β阻滞剂和钙通道拮抗剂。以本领域已知的方案和 剂量施用这些化合物。

[0317] Wong 等 人 (Nature Clinical Practice CardiovascularMedicine(2007)4:436-443)讨论了超重或肥胖与心肌病之间的联系。治疗心肌病而施用的药剂包括强心剂(例如地高辛)、利尿剂(例如速尿)、ACE抑制剂、钙拮抗剂、抗心律失常剂(例如甲磺胺心定、胺碘酮和双异丙吡胺)以及β阻滞剂。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。Yusef等人(Lancet(2005)366(9497):1640-1649)讨论了超重或肥胖与心肌梗死之间的联系。治疗心肌梗死而施用的药剂包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、血管扩张剂、β阻滞剂、抗心律失常剂以及溶栓剂(例如阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、阿尼普酶和尿激酶)。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。

[0318] Suk等人(Stroke(2003)34:1586-1592)讨论了超重或肥胖与中风之间的联系。治疗中风而施用的药剂包括抗血小板剂(例如阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫和噻氯匹啶)、抗凝剂(例如肝素)和溶栓剂。Stein等人(The American Journal of Medicine(2005)18(9):978-980)讨论了超重或肥胖与静脉血栓栓塞性疾病之间的联系。治疗静脉血栓栓塞性疾病而施用的药剂包括抗血小板剂、抗凝剂和溶栓剂。Sztrymf等人(Rev Pneumol Clin(2002)58(2):104-10)讨论了超重或肥胖与肺高血压之间的联系。治疗肺高血压而施用的药剂包括强心剂、抗凝剂、利尿剂、钾(例如K-dur)、血管扩张剂(例如硝苯地平和地尔硫 )、波生坦、依前列醇和西地那非。呼吸障碍和病症(诸如肥胖症-低通气综合征、哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停)一直与超重或肥胖有关联。Elamin(Chest(2004)125:1972-1974)讨论了超重或肥胖与哮喘之间的联系。治疗哮喘而施用的药剂包括支气管扩张剂、抗炎剂、白三烯阻滞剂和抗Ige剂。特定的哮喘剂包括扎鲁司特、氟尼缩松、曲安西龙、倍氯米松、特布他林、氟替卡松、福莫特罗、倍氯米松、沙美特罗、茶碱和左旋沙丁胺醇(Xopenex)。

[0319] Kessler等人(Eur Respir J(1996)9:787-794)讨论了超重或肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停之间的联系。治疗阻塞性睡眠呼吸暂停而施用的药剂包括莫达非尼和安非他命。

[0320] 肝障碍和病症（诸如非酒精性脂肪肝病）一直与超重或肥胖有关联。Tolman等人(Ther Clin Risk Manag(2007)6:1153-1163)讨论了超重或肥胖与非酒精性脂肪肝病之间的联系。治疗非酒精性脂肪肝病而施用的药剂包括抗氧化剂（例如维生素E和C）、胰岛素增敏剂（二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮和甜菜碱）、保肝药和降脂剂。

[0321] 骨骼障碍和病症（诸如背痛和负重关节的骨关节炎）一直与超重或肥胖有关联。van Saase(J Rheumatol(1988)15(7):1152-1158)讨论了超重或肥胖与负重关节的骨关节炎之间的联系。治疗负重关节的骨关节炎而施用的药剂包括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎剂（例如布洛芬、依托度酸、奥沙普秦、萘普生、双氯芬酸和萘丁美酮）、COX-2抑制剂（例如塞来昔布）、类固醇、补充剂（例如氨基葡萄糖和硫酸软骨素）以及人工关节液。

[0322] 代谢障碍和病症（例如普瑞德-威利综合征和多囊卵巢综合征）一直与超重或肥胖有关联。Cassidy(Journal of Medical Genetics(1997)34:917-923)讨论了超重或肥胖与普瑞德-威利综合征之间的联系。治疗普瑞德-威利综合征而施用的药剂包括人生长激素(HGH)、生长激素以及体重减轻剂（例如奥利司他、西布曲明、美布他明、苯丁胺(Ionamin)、芬特明、安非他酮、二乙胺苯丙酮、苯甲曲秦、苄非他明和妥泰(Topamax)）。

[0323] Hoeger(Obstetrics and Gynecology Clinics of NorthAmerica(2001)28(1):85-97)讨论了超重或肥胖与多囊卵巢综合征之间的联系。治疗多囊卵巢综合征而施用的药剂包括胰岛素增敏剂、合成雌激素与黄体酮的组合、螺内酯、依氟鸟氨酸和克罗米酚。生 殖障碍或病症（诸如性功能障碍、勃起功能障碍、不孕症、产科并发症和胎儿异常）一直与超重或肥胖有关联。Larsen等人(Int J Obes(Lond)(2007)8:1189-1198)讨论了超重或肥胖与性功能障碍之间的联系。Chung等人(Eur Urol(1999)36(1):68-70)讨论了超重或肥胖与勃起功能障碍之间的联系。治疗勃起功能障碍而施用的药剂包括磷酸二酯酶抑制剂（例如他达拉非、枸橼酸西地那非和伏地那非）、前列腺素E类似物（例如前列地尔）、生物碱（例如育亨宾）以及睾酮。Pasquali等人(Hum Reprod(1997)1:82-87)讨论了超重或肥胖与不孕症之间的联系。治疗不孕症而施用的药剂包括克罗米酚、柠檬酸克罗米酚、溴麦角环肽、促性腺素释放激素(GnRH)、GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、他莫昔芬(Tamoxifen/nolvadex)、促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、人绝经期促性腺激素(HmG)、孕酮、重组卵泡刺激素(FSH)、尿促卵泡素、肝素、促卵泡素α和促卵泡素β。

[0324] Weiss 等 人 (American Journal of Obstetrics and Gynecology(2004)190(4):1091-1097)讨论了超重或肥胖与产科并发症之间的联系。治疗产科并发症而施用的药剂包括盐酸布比卡因、地诺前列酮PGE2、盐酸哌替啶、Ferro-folic-500/iberet-folic-500、哌替啶、马来酸甲麦角新碱、盐酸罗哌卡因、盐酸纳布啡、盐酸羟吗啡酮、催产素、地诺前列酮、利托君、氢溴酸东莨菪碱、柠檬酸舒芬太尼和催产剂。

[0325] 精神障碍和病症（例如与体重相关的抑郁和焦虑）一直与超重或肥胖有关联。Dixson等人(Arch Intern Med(2003)163:2058-2065)讨论了超重或肥胖与抑郁之间的联系。治疗抑郁而施用的药剂包括5-羟色胺再摄取抑制剂（例如氟西汀、艾司西酞普兰、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林和文拉法辛）；三环抗抑郁剂（例如阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、去甲丙咪嗪、盐酸度硫平、多塞平、丙咪嗪、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林和三甲丙咪嗪）；单胺氧化酶抑制剂（例如异 卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰、雷沙吉兰、尼亚拉胺、异丙烟肼、异丙氯肼、托洛沙酮、利奈唑胺、二烯内酯卡瓦内酯去甲氧基麻醉椒素(Dienolide kavapyrone desmethoxyyangonin)和右苯丙胺)；精神兴奋剂（例如苯丙胺、美布他明、哌甲酯和槟榔碱）；抗精神病药（例如丙基苯基酮、酚噻嗪、噻吨、氯氮平、奥氮平、利哌利酮、奎硫平、齐拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、奥氮平与氟西汀复方(Symbyax)、丁苯那嗪和大麻二酚)；以及心境稳定剂（例如碳酸锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、拉莫三嗪、卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平和托吡酯)。

[0326] Simon等人(Archives of General Psychiatry(2006)63(7):824-830)讨论了超重或肥胖与焦虑之间的联系。治疗焦虑而施用的药剂包括5-羟色胺再摄取抑制剂、心境稳定剂、苯二氮□类（例如阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮和劳拉西泮)、三环抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂和β阻滞剂。

[0327] 本发明的另一个方面提供用于在受试者体内促进和保持体重减轻的方法，涉及将在受试者中有效地产生体重减轻的量的本发明所公开的化合物施用给受试者；以及施用治疗有效量的不同的体重减轻剂以在受试者中保持减轻的体重。体重减轻剂包括5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；以及肠脂肪酶抑制剂。特定的体重减轻剂包括奥利司他、西布曲明、美布他明、苯丁胺(ionamin)、芬特明、安非他酮、二乙胺苯丙酮、苯甲曲秦、节非他明、溴麦角环肽、氯卡色林、托吡酯，或通过阻断胃饥饿素作用、抑制二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)活性、抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)活性、抑制神经肽Y受体1功能、激活神经肽Y受体2或4功能、或抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白1或2的活性起作用来调节摄食的药剂。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。

[0328] 实施例

[0329] 本文所述的化合物可基于本文包括的教导和本领域已知的合成程序以多种方式制备。在下文所述的合成方法的描述中，应当理解的是，除非另外指明，否则所有提出的反应条件（包括溶剂的选择、反应氛围、反应温度、实验的持续时间和后处理程序）可以选择为该反应的标准条件。有机合成领域的技术人员将理解的是，存在于分子的不同部分上的官能度应与提出的试剂和反应相容。与反应条件不相容的取代基对于本领域的技术人员将是清楚的，并且因此适合采用替代方法。用于实施例的原料可商购获得或由已知的材料通过标准方法容易地制备。

[0330] 本文标识为“中间体”的化合物中的至少一些预期将作为本发明的化合物。

[0331] 在环境温度下记录1H NMR光谱，对于实施例化合物使用具有三重共振5mm探针的Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪，对于中间体化合物使用Bruker Avance DRX(400MHz)光谱仪或Bruker Avance DPX(300MHz)光谱仪。相对于四甲基硅烷以ppm表示化学移位。使用了以下缩写：br= 宽信号，s= 单重峰，d= 双重峰，dd= 双双重峰，dt= 双三重峰，ddd= 双双双重峰，t= 三重峰，td= 三双重峰，tdd= 三双双重峰，q= 四重峰，m= 多重峰。

[0332] 使用以下方法进行用于测定保留时间和相关质量离子的质谱法(LCMS)实验：

[0333] 方法A：在连接到具有二极管阵列检测器的Hewlett Packard HP1100LC系统的Waters ZMD单四极杆质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正离子和负离子模式运行的电喷雾源。使用Luna3微米30×4.6mm C18柱和2mL/分钟的流速进行LC。初始溶剂体系是前0.5分钟的含有0.1%甲酸的95%水（溶剂A）和含有0.1%甲酸的5%乙腈（溶剂B），接着，在接下来的4分钟中高达的 5%溶剂A和95%的溶剂B的梯度。将最终溶剂体系保持恒定另外持续1分钟。

[0334] 方法B：在连接到具有二极管阵列检测器的Hewlett Packard HP1100LC系统的Waters Platform LC四极杆质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正离子和负离子模式运行的电喷雾源。使用Sedex85蒸发光散射装置进行了另外的检测。使用Luna3微米30×4.6mm C18柱和2mL/分钟的流速进行LC。初始溶剂体系是前0.5分钟的含有0.1%甲酸的95%水（溶剂A）和含有0.1%甲酸的5%乙腈（溶剂B），接着，在接下来的4分钟中高达5%溶剂A和95%的溶剂B的梯度。将最终溶剂体系保持恒定另外持续1分钟。

[0335] 方法C：在连接到具有PDA UV检测器的Waters Acquity UPLC系统的Waters Micromass ZQ2000四极杆质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正离子和负离子模式运行的电喷雾源。使用Acquity BEH1.7微米C18柱、Acquity BEH Shield1.7微米RP18柱或Acquity HSST 1.8微米柱进行LC。各柱具有100×2.1mm的尺寸，以0.4mL/分钟的流速维持在40℃。初始溶剂体系是前0.4分钟的含有0.1%甲酸的95%水（溶剂A）和含有0.1%甲酸的5%乙腈（溶剂B），接着，在接下来的6分钟中高达的5%溶剂A和95%的溶剂B的梯度。将最终溶剂体系保持恒定另外持续0.8分钟。

[0336] 微波实验通过采用单模式谐振器和动态场调谐的Biotage InitiatorTM进行。可实现40-250℃的温度，可达到高达20巴的压力。存在在照射期间施加风冷的设施。

[0337] 是得自ThalesNano的连续流氢化反应器，它允许高达100℃的温度和高达100巴的压力。可以使用容纳在填充柱中的多种催化剂，并且可以级分的形式收集产物。

[0338] 使用得自Genesis的C18反相色谱柱(C18)或得自Phenomenex的C6-苯基色谱柱（C6-苯基）(100×22.5mm i.d.，7微米粒度，在230或254nm下UV检测，流速5-15mL/分钟）进行制备型HPLC纯化，其中以100%-0%至0%-100%的梯度用含有0.1%甲酸的水/乙腈或水/甲醇洗脱。收集含有所需产物（通过LCMS分析鉴定）的级分、通过蒸发除去有机级分然后使剩余的含水级分冻干以得到产物。

[0339] 使用具有Touch Logic ControlTM的Biotage SP1TM Flash纯化系统或具有预装填硅胶 SPE柱（分别为Biotage SNAP柱或 Rf柱）的
Combiflash 人工或全自动地纯化需要柱色谱法的化合物。

[0340] 已使用ISISDraw内的Autonom2000对化合物命名。

[0341] 缩写：

[0342]

[0343] 实施例1：8-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸

[0344]

[0345] 将8-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯（中间体1，0.075g）和氢氧化锂（3M的水溶液，2mL）在二噁烷(6mL)中的混合物加热到80℃维持6小时。将所得的混合物冷却并真空浓缩。将残余物用甲酸酸化，然后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配，将有机层干燥(MgSO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物用甲醇磨碎。两次对混合物离心，并倾析出上清液。将所得的固体真空干燥过夜，得到作为固体的8-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸(0.044g)。1

[0346] H NMR(DMSO-d6)δ:8.38(1H,d),8.26(1H,br,m),8.17(1H,d),7.95(1H,d),7.83(1H,br,m),7.67(1H,br,d),7.43(1H,br,d),7.30-7.19(2H,m),7.10(1H,br,s),6.11(1H,br,m),3.84(2H,br,m),3.10(4H,br,m),1.07(6H,br,t)。

[0347] LCMS（方法C）r/t3.48(M+H)497

[0348] 实施例2：7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-4H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-6-羧酸

[0349]

[0350] 将7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-4H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯（中间体15，0.074g）和一水氢氧化锂(0.060g)在二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的悬浮液 在微波中在130℃下照射45分钟。冷却后，将混合物用甲酸酸化至pH3，用乙醇和甲苯稀释，然后真空浓缩。将残余物用甲醇在DCM中的溶液(10%)磨碎，将固体滤除并用DCM洗涤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-6%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。将所得的固体用乙酸乙酯和醚的混合物磨碎，将所得的固体在60℃下真空干燥过夜，得到作为白色固体的7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-4H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-6-羧酸(0.012g)。

[0351] 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.64(1H,m),7.53(1H,d),7.38(2H,m),7.24(2H,m),7.10(1H,d),6.24(1H,t),6.16(1H,m),6.00(1H,d),5.02(2H,s),3.80(2H,br,d),3.14(4H,br,d),1.14(6H,t)。

[0352] LCMS（方法C）r/t3.54(M+H)500

[0353] 实施例3：8-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸

[0354]

[0355] 将8-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯（中间体20，0.057g）和一水氢氧化锂(0.090g)在二噁烷(4mL)和水(1mL)中的混合物加热到80℃维持32小时。对所得的混合物进行真空浓缩，将残余物用柠檬酸水溶液(10%)酸化，然后萃取到DCM中，干燥(MgSO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，然后将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-15%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为白色固体的8-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸(0.020g)。

[0356] 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.73(1H,br,s),7.53(1H,br,d),7.43-7.34(3H,m),7.29-7.19(2H,m),6.59(1H,s),6.14(1H,br,s),4.10(2H,t),3.82(2H,br,s),3.16(2H,d),3.13(4H,br,s),1.10(6H,br,s)。

[0357] LCMS（方法C）r/t3.33(M+H)499

[0358] 实施例4：7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-4H-5-氧杂-3,9b-二氮杂环戊[a]萘-6-羧酸

[0359]

[0360] 将7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-4H-5-氧杂-3,9b-二氮杂环戊[a]萘-6-羧酸甲酯（中间体24，0.138g）和一水氢氧化锂(0.421g)在二噁烷(8mL)和水(2mL)中的混合物在微波中在135℃下照射45分钟。冷却后，将混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化，然后真空浓缩。将残余物用甲醇在DCM中的溶液(15%)磨碎，然后通过过滤除去固体。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-30%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。将所得的胶用乙酸乙酯磨碎，将固体通过过滤而收集，得到作为白色固体的7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-4H-5-氧杂-3,9b-二氮杂环戊[a]萘-6-羧酸(0.091g)。

[0361] 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.80(1H,d),7.70(1H,m),7.53(1H,d),7.37(1H,d),7.28-7.20(2H,m),7.12(1H,d),7.07(1H,d),6.13(1H,m),5.14(2H,s),3.78(2H,br,s),3.10(4H,br,s),1.11(6H,t)。

[0362] LCMS（方法C）r/t2.52(M+H)501

[0363] 中间体1：8-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨 基]-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯

[0364]

[0365] 将8-(2-溴-4-氟苯磺酰基氨基]-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯（中间体2，0.103g）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.025g)、四氟硼酸三叔丁基鏻(0.0127g)和N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡丙-1-烯-3-基)胺（中间体3，0.265g）在二噁烷(3mL)中的混合物在微波中在80℃下照射2小时。冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释，然后通过硅藻土过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-20%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到8-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯(0.030g)。1

[0366] H NMR(CDCl3)δ:8.26(1H,d),8.17(1H,dd),8.06(1H,d),7.96(1H,s),7.63(1H,d),7.40(1H,d),7.15-7.00(3H,m),6.89(1H,s),6.07(1H,m),4.05(3H,s),3.02(2H,d),2.44(4H,q),0.85(6H,t)。

[0367] 中间体2：8-(2-溴-4-氟苯磺酰基氨基]-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯[0368]

[0369] 将8-氨基吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯（中间体6，0.140g）和2-溴-4-氟苯磺酰氯(0.190g)在吡啶(4mL)和DCM(3mL) 中的混合物在室温下搅拌过夜。对所得的混合物进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-60%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱。将所得的玻璃用醚磨碎，得到作为灰白色固体的8-(2-溴-4-氟苯磺酰基氨基]-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯(0.103g)。

[0370] 1H NMR(CDCl3)δ:9.89(1H,br,s),8.30-8.20(2H,m),8.11(1H,d),7.97(1H,s),7.83(1H,d),7.43(2H,m),7.15(1H,m),6.93(1H,s),4.11(3H,s)。

[0371] 中间体3：N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡丙-1-烯-3-基)胺

[0372]

[0373] 将二乙胺(19mL)加入((Z)-3-溴丙-1-烯基)-三丁基锡烷（中间体4，7.52g）在THF(60mL)中的溶液，将混合物搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，将残余物通过硅胶柱色谱法而纯化，该硅胶柱预先用20%的三乙胺的乙腈溶液洗涤。将柱子以0-10%的梯度用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱，得到作为橙色油的N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡丙-1-烯-3-基)-胺(4.75g)。

[0374] 1H NMR(CDCl3)δ:6.59(1H,dt),5.97(1H,dt),3.08(2H,dd),2.53(4H,q),1.49(6H,m),1.37-1.24(6H,m),1.04(6H,t),0.92-0.89(15H,m)。

[0375] 中间体4：((Z)-3-溴丙-1-烯基)-三丁基锡烷

[0376]

[0377] 将三苯基膦(5.32g)在DCM 中的溶液加入(Z)-3-三丁 基锡丙-2-烯-1-醇（中间体5，6.4g）和四溴化碳(9.18g)在DCM(60mL)中的溶液，将混合物搅拌
2.5小时。将混合物蒸发到低体积，然后将戊烷加入。将固体通过过滤而除去，然后将滤液蒸发至干。将戊烷加入，再次通过过滤除去固体，将滤液蒸发至干得到作为油的((Z)-3-溴丙-1-烯基)-三丁基锡烷(12.14g)。

[0378] 1H NMR(CDCl3)δ:6.71(1H,dt),6.11(1H,d),3.88(2H,d),1.52-1.50(6H,m),1.37-1.27(6H,m),0.99-0.97(6H,m),0.90(9H,t)。

[0379] 中间体5：(Z)-3-三丁基锡丙-2-烯-1-醇

[0380]

[0381] 在-78℃下将炔丙醇(5mL)加到氢化铝锂（1M的THF溶液，43mL）在THF(70mL)中的溶液。将所得的混合物升至室温并搅拌18小时。将其再次冷却到-78℃，然后将三正丁基氯化锡(8.3mL)在醚(50mL)中的溶液加入，将混合物搅拌3小时，同时逐渐升至室温。将反应混合物冷却至-5℃，通过添加水和15%的氢氧化钠水溶液而猝灭，然后将其升至室温。将乙酸乙酯加入，将混合物搅拌1小时。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发至干。
将残余物通过硅胶柱色谱法而纯化，该硅胶柱预先用20%的三乙胺的乙腈溶液洗涤。将柱子以0-10%的梯度用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱，得到作为透明油的(Z)-3-三丁基锡丙-2-烯-1-醇(5.06g)。

[0382] 1H NMR(CDCl3)δ:6.70(1H,dt),6.08(1H,dt),4.12(2H,dd),1.49(6H,m),1.31(6H,m),0.98-0.84(15H,m)。

[0383] 中间体6：8-氨基-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯

[0384]

[0385] 将TFA(3mL)加入8-[双(叔丁氧羰基)氨基]-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯（中间体7，0.280g）在DCM(3mL)中的溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物与饱和碳酸氢钠水溶液一起搅拌30分钟，然后分离有机层，干燥(MgSO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-100%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为玻璃的8-氨基吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯(0.140g)。

[0386] 1H NMR(CDCl3)δ:8.25(1H,d),7.96(1H,d),7.91(1H,d),7.72(1H,d),6.92(1H,d),6.78(1H,d),5.87-5.4(2H,br),4.03(3H,s)。

[0387] 中间体7：8-[双(叔丁氧羰基)氨基]-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯

[0388]

[0389] 将甲磺酰氯(0.5mL)加入8-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-羟基-5,6-二氢-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯（中间体8，0.290g）在三乙胺(0.7mL)和DCM(10mL)中的溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将所得的混合物用1M盐酸水溶液洗涤，分离有机层，干燥(MgSO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，得到作为胶的8-[双(叔丁氧羰基)氨基]-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯(0.280g)。

[0390] LCMS（方法B）r/t3.83(M+H)442

[0391] 中间体8：8-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-羟基-5,6-二氢-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯

[0392]

[0393] 在0℃下向6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-3-(2H-吡唑-3-基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯（中间体9，2.4g）在无水DCM(100mL)中的冷却溶液加入(S,S)-(+)-N,N’-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基氯化锰(III)(0.280g)和N-甲基吗啉-N-氧化物(3.2g)。然后将间氯过氧苯甲酸(3.8g)分部分加入，将反应混合物在0℃搅拌20分钟。将所得的混合物通过添加2M碳酸钠水溶液而猝灭，分离有机层，干燥(MgSO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-100%的梯度用乙酸乙酯和DCM的混合物洗脱。将所得的材料通过硅胶色谱法而再次纯化，其中以0-100%的梯度用乙酸乙酯和DCM的混合物洗脱，得到8-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-羟基-5,6-二氢-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯(0.290g)。

[0394] 1H NMR(CDCl3)δ:7.75(1H,d),7.59(1H,s),7.27(1H,d),6.64(1H,s),5.08(1H,br,s),4.79(1H,d),4.25(1H,d),3.96(3H,s),3.39(1H,br,s),1.39(18H,s)。

[0395] 中间体9：6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-3-(2H-吡唑-3-基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯

[0396]

[0397] 将6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-3-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-2-乙烯基苯甲酸甲酯（中间体10，2.6g）和浓盐酸（3滴）在甲醇(80mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液处理，对混合物进行真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配，将有机层干燥(MgSO4)并过滤。对滤液真空浓缩，得到作为白色固体的6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-3-(2H-吡唑-3-基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯(2.38g)。

[0398] 1H NMR(CDCl3)δ:7.66(2H,m),7.19(1H,d),6.91(1H,dd),6.54(1H,s),5.43(2H,m),3.81(3H,s),1.42(18H,s)。

[0399] 中间体10：6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-3-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-2-乙烯基苯甲酸甲酯

[0400]

[0401] 将6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-3-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-2-三氟甲烷磺酰氧基苯甲酸甲酯（中间体11，4.35g）、乙烯基硼酸频哪醇酯(1.9mL)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.255g)和碳酸铯(7.1g)在二噁烷(300mL)和水(47mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫。然后将混合物加热到80℃维持4小时。冷却后，将混合物用醚稀释，将有机层分离、干燥(MgSO4)并过滤。对滤液进 行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-60%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为胶的6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-3-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-2-乙烯基苯甲酸甲酯(2.84g)。

[0402] 1H NMR(CDCl3)δ:7.62(1H,s),7.42(1H,d),7.19(1H,d),6.53(1H,dd),6.24(1H,s),5.25(2H,m),4.85(1H,d),3.98(1H,d),3.81(3H,s),3.29(1H,t),2.46(1H,m),2.00(1H,d),1.78(1H,d),1.73-1.57(1H,m),1.46(2H,m),1.43(18H,m)。

[0403] 中间体11：6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-3-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-2-三氟甲烷磺酰氧基苯甲酸甲酯

[0404]

[0405] 将6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基-3-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸甲酯（中间体12，4.84g）、N,N--双(三氟甲烷磺酰基)苯胺(4.53g)、三乙胺(2.5mL)和DMAP(0.1g)在DCM(200mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。对所得的混合物进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-70%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱。将所得的胶溶于最低量的醚中，然后超声处理。再用庚烷稀释，将所得的固体通过过滤而收集，得到作为白色固体的6-[-双(叔丁氧羰基)氨基]-3-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-2-三氟甲烷磺酰氧基苯甲酸甲酯(4.35g)。

[0406] 1H NMR(CDCl3)δ:7.76(1H,d),7.68(1H,s),7.36(1H,d),6.50(1H,d),4.96(1H,d),4.09(1H,d),3.93(3H,s),3.45(1H,t), 2.54(1H,m),2.08(1H,d),1.88(1H,d),1.74(1H,m),1.53(2H,m),1.43(18H,s)。

[0407] 中间体12：6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基-3-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸甲酯

[0408]

[0409] 将3-溴-6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯（中间体13，5.0g）、1-(四氢吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(3.9g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.51g)、四氟硼酸三叔丁基鏻(0.33g)和碳酸铯(11.0g)在二噁烷(150mL)和水(20mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫。然后将所得的混合物加热到65℃维持1小时。冷却后，将混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-70%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为胶的6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基-3-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸甲酯(4.84g)。

[0410] 1H NMR(CDCl3)δ:11.64(1H,s),7.66(1H,s),7.56(1H,s),6.81(1H,d),6.37(1H,d),5.07(1H,d),4.01(1H,d),3.96(3H,s),3.40(1H,t),2.50(1H,m),2.04(1H,d),1.97(1H,d),1.70(2H,m),1.51(1H,m),1.42(18H,s)。

[0411] 中间体13：3-溴-6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯

[0412]

[0413] 将3-溴-6-双(叔丁氧基羰基)氨基-2-(4-甲基苯磺酰基-氧基)苯甲酸甲酯（中间体14，6.2g）溶于甲醇(200mL)，然后将1M的氢氧化钠水溶液(50mL)加入。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后真空除去甲醇，将残余物用乙酸乙酯和水的混合物稀释，然后用乙酸酸化。将层分离，对有机相进行干燥(Na2SO4)，然后过滤。对滤液进行真空浓缩，得到作为沙色固体的3-溴-6-双(叔丁氧基羰基)氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(4.51g)。

[0414] 1H NMR(CDCl3)δ:11.88(1H,s),7.71(1H,d),6.64(1H,d),3.96(3H,s),1.39(18H,s)。

[0415] 中间体14：3-溴-6-双(叔丁氧羰基)氨基-2-(4-甲基苯磺酰氧基)苯甲酸甲酯

[0416]

[0417] 将6-氨基-3-溴-2-羟基苯甲酸甲酯（根据Wang et al,Bioorg Med Chem Lett,2007,17,2817制备；19.88g）溶于DCM(390mL)，然后将三乙胺(17.96g)、DMAP(9.86g)和4-甲基苯磺酰氯(15.43g)加入。将混合物在室温下搅拌4小时，然后用水洗涤，干燥(MgSO4)，再进行过滤。对滤液进行真空浓缩，得到黄色胶。将该胶溶于乙腈(390mL)和DMAP(9.86g)，将二碳酸二叔丁酯(37.2g)加入，然后将所得的混合物在室温下搅拌过夜。将另外的二碳酸二叔丁酯(14.5g)加入，然后将混合物在室温下再搅拌1小时。对混合物进行真空浓缩，然后将残余物溶于乙酸乙酯，用柠 檬酸水溶液(10%)、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物用醚和环己烷的混合物(4:1,100mL)磨碎，然后将固体通过过滤而除去。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-60%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为浅黄色固体的3-溴-6-双(叔丁氧基羰基)氨基-2-(4-甲基苯磺酰基氧基)苯甲酸甲酯
(43.37g)。

[0418] 1H NMR(CDCl3)δ:7.78(2H,d),7.62(1H,d),7.33(2H,d),7.02(1H,d),3.81(3H,s),2.47(3H,s),1.39(18H,s)。

[0419] 中间体15：7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-4H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯

[0420]

[0421] 将7-(2-溴-4-氟苯磺酰基氨基]-4H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯（中间体16，0.107g）和N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡丙-1-烯-3-基)胺（中间体3，0.179g）在二噁烷(3mL)和DMSO(0.3mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫。将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.01g)和四氟硼酸三叔丁基鏻(0.006g)加入，将混合物脱气并再次用氮气吹扫，然后将混合物加热到95℃维持1小时。冷却后，将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将含水层用更多的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-5%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为粘性黄色油的7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-4H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯(0.074g)。

[0422] 1H NMR(CDCl3)δ:8.05(1H,dd),7.32(1H,d),7.12-7.02(4H,m),6.97(1H,d),6.32(1H,t),6.09-6.03(2H,m),5.13(2H,s),3.88(3H,s),3.19(2H,br,d),2.58(4H,br,q),0.97(6H,t)。

[0423] 中间体16：7-(2-溴-4-氟苯磺酰基氨基]-4H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯

[0424]

[0425] 将7-氨基-3a,4-二氢-1H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯（中间体17，0.370g）悬浮在DCM(6mL)和吡啶(2.43mL)的混合物中，然后将2-溴-4-氟苯磺酰氯(0.493g)加入。将所得的深红色溶液在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物用DCM和水稀释，然后通过相分离器。对有机层进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以5-30%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为白色固体的7-(2-溴-4-氟苯磺酰基氨基]-4H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯(0.107g)。

[0426] 1H NMR(CDCl3)δ:9.33(1H,s),8.15(1H,dd),7.43(1H,dd),7.32(1H,d),7.24(1H,d),7.12(1H,ddd),7.04(1H,dd),6.32(1H,t),6.04(1H,m),5.14(2H,d),3.94(3H,s)。

[0427] 中间体17：7-氨基-3a,4-二氢-1H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯

[0428]

[0429] 将6-氨基-3-溴-2-(2,5-二氢-1H-吡咯-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯（中间体18，1.64g）、碘化亚铜(I)(0.095g)、L-脯氨酸(0.115g)和磷酸三钾(2.13g)在无水DMSO(10mL)中的混合物抽真空，并用氮气吹扫，然后在氮气氛围下加热到90℃过夜。将所得的混合物冷却，然后在乙酸乙酯与水之间分配。对层进行分离，用更多的乙酸乙酯萃取含水层。对合并的有机层进行干燥(MgSO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以10-30%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为棕色油的7-氨基-3a,4-二氢-1H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯(0.370g)。

[0430] LCMS（方法A）r/t2.19(M+H)247。

[0431] 中间体18：6-氨基-3-溴-2-(2,5-二氢-1H-吡咯-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯[0432]

[0433] 将TFA(5mL)缓慢加入2-(6-溴-3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲氧基羰基苯氧基甲基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯（中间体19，3.55g）在DCM(5mL)中的悬浮液。将所得的深色溶液在室温下搅拌3小时。将挥发物在真空下除去，将残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸钾水溶液之间进行分配。对层进行分离，用更多的乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到作为深色油的6-氨基-3-溴-2-(2,5-二氢-1H-吡咯-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯(1.64g)。

[0434] LCMS（方法A）r/t1.95(M+H)327和329

[0435] 中间体19：2-(6-溴-3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲氧基羰基苯 氧基甲基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯

[0436]

[0437] 将偶氮二甲酸二异丙酯(1.4g)加入3-溴-6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯（中间体13，2.58g）、2-羟基甲基-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯（根据Morriello et al,Bioorg.Med.Chem,2008,16(5),2156制备；1.27g）和三苯基膦(1.82g)在无水THF(20mL)中的悬浮液，然后将混合物在室温下搅拌过夜。将挥发物在真空下除去，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以5-25%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为浅棕色油的2-(6-溴-3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲氧基羰基苯氧基甲基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(4.13g)。

[0438] 1H NMR(CDCl3)δ:7.60(1H,t),6.85(1H,m),5.91(2H,m),4.81(1H,d),4.38-4.21(2H,m),3.85(3H,d),3.76(1H,m),1.86(1H,m),1.49(9H,s),1.38(18H,m)。

[0439] 中间体20：8-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯

[0440]

[0441] 将8-(2-溴-4-氟苯磺酰基氨基)-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯（中间体21，0.088g）、N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡丙-1-烯-3-基)胺（中间体3，0.222g）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.020g)和四氟硼酸三叔丁基鏻(0.01g)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫，然后在密封容器中加热到80℃维持2小时。将所得的混合物冷却，通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。对滤液进行真空浓缩，然后将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-10%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为玻璃的8-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯(0.057g)。
1

[0442] H NMR(CDCl3)δ:8.11(1H,dd),7.51(2H,m),7.31(1H,d),7.13-7.07(2H,m),6.99(1H,d),6.47(1H,d),6.10(1H,dt),4.27(2H,t),3.96(3H,s),3.29(2H,t),3.10(2H,d),2.52(4H,q),0.94(6H,t)。

[0443] 中间体21：8-(2-溴-4-氟苯磺酰基氨基)-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯

[0444]

[0445] 将8-氨基-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯（中间体22，0.060g）和2-溴-4-氟苯磺酰氯(0.081g)在吡啶(2mL)和DCM(4mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。
将一定量的另外的2-溴-4-氟苯磺酰氯(0.010g)加入，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。对所得的混合物真空浓缩，将残余物溶于DCM，然后用1M盐酸洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，然后将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-100%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为玻璃的8-(2-溴-4-氟苯磺酰基氨基)-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯(0.088g)。

[0446] 1H NMR(CDCl3)δ:9.31(1H,br,s),8.19(1H,dd),7.51(3H, m),7.43(1H,dd),7.14(1H,ddd),6.46(1H,d),4.26(2H,t),3.99(3H,s),3.28(2H,t)。

[0447] 中间体22：8-氨基-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯

[0448]

[0449] 将TFA(1mL)加入8-[双(叔丁氧羰基)氨基]-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯和8-叔丁氧羰基氨基-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯（中间体23，0.114g）在DCM(2mL)中的混合物，然后将所得的混合物在室温下搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入，将混合物搅拌15分钟，然后用DCM萃取，干燥(MgSO4)并过滤。
对滤液进行真空浓缩，得到作为胶的8-氨基-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯(0.060g)。

[0450] 1H NMR(CDCl3)δ:7.48(1H,d),7.41(1H,d),6.64(1H,d),6.37(1H,d),5.16(2H,br,s),4.24(2H,t),3.93(3H,s),3.34(2H,t)。

[0451] 中间体23：8-[双(叔丁氧羰基)氨基]-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯和8-叔丁氧羰基氨基-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯的混合物[0452]

[0453] 使8-[双(叔丁氧羰基)氨基]-吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯（中间体7，0.36g）在二噁烷中的溶液通过H-Cube，其中使用 20%碳负载的氢氧化钯柱，以0.5mL/分钟在100℃和100巴下洗脱。分离了两个级分。将第一个级分真空浓缩，得到8-[双(叔丁氧羰基)氨基]-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯(0.044g)。将含有原料的第二个级分真空浓缩，然后溶于乙酸在二噁烷溶液(20%,40mL)中的混合物，再通过
其中使用20%碳负载的氢氧化钯柱，以1mL/分钟在95℃和100巴下洗脱。对洗脱液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-80%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱得到固体，将该固体与早前的产物合并，得到8-[双(叔丁氧羰基)氨基]-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯和8-叔丁氧羰基氨基-5,6-二氢吡唑并[5,1-a]异喹啉-7-羧酸甲酯的3:7混合物(0.084g)。
1

[0454] H NMR(CDCl3)δ:7.63(1H,d),7.56(1H,d),7.16(1H,d),6.59(1H,d),4.36(2H,t),3.90(3H,s),3.32(2H,t),1.41(18H,s)(30%)。

[0455] δ:8.19(1H,d),7.62(1H,d),7.53(1H,d),6.51(1H,d),4.30(2H,t),4.00(3H,s),3.32(2H,t),1.54(9H,s)(70%)。

[0456] 中间体24：7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-4H-5-氧杂-3,9b-二氮杂环戊[a]萘-6-羧酸甲酯

[0457]

[0458] 将7-(2-溴-4-氟苯磺酰基氨基)-4H-5-氧杂-3,9b-二氮杂环戊[a]萘-6-羧酸甲酯（中间体25，0.598g）、N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡丙-1-烯-3-基)胺（中间体3，0.997g）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.057g)和四氟硼酸三叔丁基鏻(0.036g)在二噁烷(15mL)和DMSO(1.5mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫，然后在氮气氛围 下加热到95℃维持2小时。将一定量的另外的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.057g)和四氟硼酸三叔丁基鏻(0.036g)加入，然后将混合物在95℃下搅拌并加热2小时。将一定量的另外的N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡丙-1-烯-3-基)胺（中间体3，0.997g）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.057g)和四氟硼酸三叔丁基鏻(0.036g)加入，然后将混合物在95℃下搅拌并加热30分钟。冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。
对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-30%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为浅棕色泡沫的7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-4H-5-氧杂-3,9b-二氮杂-环戊[a]萘-6-羧酸甲酯(0.158g)。

[0459] 1H NMR(CDCl3)δ:8.10(1H,dd),7.27(1H,d),7.25(1H,d),7.17(1H,d),7.16-7.06(3H,m),6.97(1H,d),6.06(1H,dt),5.28(2H,s),3.93(3H,s),3.04(2H,d),2.45(4H,q),0.91(6H,t)。

[0460] 中间体25：7-(2-溴-4-氟苯磺酰基氨基)-4H-5-氧杂-3,9b-二氮杂环戊[a]萘-6-羧酸甲酯

[0461]

[0462] 将7-氨基-4H-5-氧杂-3,9b-二氮杂环戊[a]萘-6-羧酸甲酯（中间体26，0.379g）和2-溴-4-氟苯磺酰氯(0.466g)在吡啶(10mL)和DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌17小时。将一定量的另外的2-溴-4-氟苯磺酰氯(0.190g)加入，然后将混合物在室温下搅拌5小时。将所得的混合物真空浓缩，然后将残余物溶于DCM和水，再通过相分离器。对滤液真空浓缩，然后将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中用乙酸乙酯洗脱得到白色固体，将该固体用 醚磨碎得到作为灰白色固体的7-(2-溴-4-氟苯磺酰基氨基)-4H-5-氧杂-3,9b-二氮杂环戊[a]萘-6-羧酸甲酯(0.603g)。

[0463] 1H NMR(CDCl3)δ:9.57(1H,br,s),8.18(1H,dd),7.44(1H,dd),7.33-7.25(3H,m),7.18-7.11(2H,m),5.29(2H,s),3.97(3H,s)。

[0464] 中间体26：7-氨基-4H-5-氧杂-3,9b-二氮杂环戊[a]萘-6-羧酸甲酯

[0465]

[0466] 将7-氨基-3-(2,2-二甲氧基乙基氨基)-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯（中间体27，0.910g）在浓盐酸水溶液(8mL)和甲醇(10mL)中的混合物加热到回流维持3小时。冷却后，将混合物真空浓缩，然后将残余物溶于乙酸乙酯和水的混合物，再用2M氢氧化钠水溶液碱化。对层进行分离，用乙酸乙酯萃取含水层多次。将合并的有机层进行干燥(Na2SO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，然后将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以50-100%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，再用甲醇和乙酸乙酯(5%)的混合物洗脱，得到作为沙色固体的7-氨基-4H-5-氧杂-3,9b-二氮杂环戊[a]萘-6-羧酸甲酯(0.383g)。

[0467] 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.76(1H,d),7.52(1H,d),7.06(1H,d),6.50(1H,d),5.94(2H,br,s),5.23(2H,s),3.81(3H,s)。

[0468] 中间体27：7-氨基-3-(2,2-二甲氧基乙基氨基)-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯

[0469]

[0470] 将7-氨基-3-甲硫基-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯（中间体28，0.645g）和氨基乙醛二甲缩醛(0.403g)在乙醇(15mL)中的溶液加热到回流维持4天。冷却后，将混合物真空浓缩，得到作为棕色油的7-氨基-3-(2,2-二甲氧基乙基氨基)-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯(0.910g)。

[0471] LCMS（方法A）r/t1.82(M+H)310

[0472] 中间体28：7-氨基-3-甲硫基-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯

[0473]

[0474] 将7-氨基-3-硫氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯（中间体29，0.795g）、碘甲烷(0.710g)和碳酸钾(1.38g)在丙酮(20mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将所得的混合物过滤，对滤液进行真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以5-25%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为沙色固体的7-氨基-3-甲硫基-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯(0.648g)。

[0475] LCMS（方法A）r/t3.26(M+H)253

[0476] 中间体29：7-氨基-3-硫氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯

[0477]

[0478] 将7-氨基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯（中间体30，1.187g）和劳森试剂(1.08g)在无水THF(20mL)中的混合物在氮气氛围下加热到60℃维持
40分钟。冷却后，将混合物用环己烷稀释，然后通过硅胶色谱法而纯化，其中以10-50%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱。将所得的材料用醚磨碎，得到黄色固体(0.795g)。
对得自研磨的滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而再次纯化，其中以10-50%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱。将所得的材料用醚磨碎，得到一定量的另外的黄色固体(0.051g)。将两批黄色固体合并，得到7-氨基-3-硫氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯(0.846g)。
1

[0479] H NMR(DMSO-d6)δ:12.52(1H,br,s),6.96(1H,d),6.39(1H,d),6.06(2H,br,s),4.72(2H,s),3.78(3H,s)。

[0480] 中间体30：7-氨基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯

[0481]

[0482] 将6-氨基-3-溴-2-氨基甲酰基甲氧基苯甲酸甲酯（中间体31，5.64g）、N,N’-二甲基乙二胺(1.64g)、碘化亚铜(I)(3.55g)和碳酸钾(5.13g)在N-甲基吡咯烷酮(50mL)中的混合物在氮气氛围下加热到140℃维持1小时。冷却后，将混合物用乙醇(400mL)稀释，然后通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯和水，然后再次通过硅藻土过滤。对层进行分离，用乙酸乙酯萃 取含水层（十次）。将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液真空浓缩，然后将残余物用醚磨碎，得到橙/棕色固体(1.10g)。对得自研磨的滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以30-100%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱。将所得的产物用乙醚磨碎，得到浅黄色固体(0.28g)。将两批固体合并，得到7-氨基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯
(1.38g)。
1

[0483] H NMR(DMSO-d6)δ:10.36(1H,br,s),6.76(1H,d),6.36(1H,d),5.68(2H,br,s),4.47(2H,s),3.77(3H,s)。

[0484] 中间体31：6-氨基-3-溴-2-氨基甲酰基甲氧基苯甲酸甲酯

[0485]

[0486] 将6-氨基-3-溴-2-羟基苯甲酸甲酯（根据Wang et al,BioorgMed ChemLett,2007,17,2817制备；7.55g）、溴乙酰胺(4.55g)和碳酸钾(10.0g)在DMF(70mL)中的混合物加热到60℃维持17小时。冷却后，对混合物真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯和水，然后对层进行分离。将含水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并过滤。对滤液真空浓缩，得到橙色固体，将该固体用醚磨碎，得到作为沙色固体的6-氨基-3-溴-2-氨基甲酰基甲氧基苯甲酸甲酯(5.81g)。

[0487] 1H NMR(CDCl3)δ:7.36(1H,d),6.43(1H,d),5.36(2H,br,s),4.49(2H,s),3.90(3H,s)。

[0488] 生物学实施例：

[0489] 使用以下测定法测试了化合物抑制重组人MetAP2活性的能 力。

[0490] 将Sf9细胞中表达然后亲和纯化和EDTA处理以除去内源性活性位点阳离子的人重组MetAP2针对MnCl2渗析以产生用于测定法中的锰酶。使用得到>3倍信噪比的纯化的MetAP2的稀释样，在25℃下在含有100mM NaCl的50mM HEPES缓冲液(pH7.5)中在存在0.75mM甲硫氨酸-丙氨酸-丝氨酸(MAS)底物和50μg/ml氨基酸氧化酶的情况下进行了
30分钟的测定。使用与检测氧化步骤中释放的H2O2的辣根过氧化物酶相结合的Amplex red（10-乙酰基-3,7-二羟基吩嗪）生成的荧光检测和定量MetAP2对底物的裂解和氨基酸氧化酶对游离甲硫氨酸的氧化。使用多孔荧光计对荧光信号进行检测。将化合物在DMSO中进行稀释，然后加到测定缓冲液中，测定中的最终DMSO浓度为1%。

[0491] 将IC50定义为给定化合物实现对照抑制的50%时的浓度。使用XLfit软件包（2.0.5版）计算IC50值。

[0492] 本发明的化合物在该实施例的测定法中展示出活性，如下表中所示，其中A表示<0.05μM的IC50，B表示0.05μM与0.5μM之间的IC50，而C表示>0.5μM的IC50。

[0493]