一种制备含乙二醇醚侧基的碳酸酯单体的方法

摘要

本发明涉及一种新的合成路线制备含有乙二醇醚侧基的碳酸酯单体。本路线共3步，采用三羟甲基乙烷为原料，先制备氧杂环丁烷中间体，进一步与不同链长的乙二醇醚开环得到碳酸酯的二醇前体，再关环即可得到所需的碳酸酯单体。本发明反应路线只有3步，相比较现有技术的5步路线简便易行，且所用原料廉价易得，适合单体的大批量制备；此外精确设计了反应中的投料比例，确保了每步反应的高产率。

权利要求

1.一种制备含乙二醇醚侧基的碳酸酯单体的方法，其特征在于：合成路线为：

所述n为1或2或3或4。

2.如权利要求1所述的制备含乙二醇醚侧基的碳酸酯单体的方法，其特征在于：第二步的二醇前体的制备方法为：在浓硫酸的催化作用下，保持聚乙二醇醚/氧杂环丁烷/H2SO4的摩尔比为12-18/1/0.001，于120-150℃下反应4-8h。

3.如权利要求2所述的制备含乙二醇醚侧基的碳酸酯单体的方法，其特征在于：第三步的碳酸酯单体的制备方法为：将二醇和吡啶溶于10倍其质量的无水四氢呋喃中，向其逐步滴加由双(三氯甲基)碳酸酯与其10倍质量的无水四氢呋喃配成的溶液，保持二醇/双(三氯甲基)碳酸酯/吡啶投料摩尔比为1/0.33-0.35/0.5，并于60℃下反应10-12h。

说明书

一种制备含乙二醇醚侧基的碳酸酯单体的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种聚合物的制备方法，特别涉及一种功能性聚合物单体的制备新路线和新工艺。

背景技术

[0002] 脂肪族聚碳酸酯是一类重要的生物可降解/吸收高分子。它具有良好的生物相容性和物理机械性能，而且种类很多，结构可调，聚合物具有广泛的物理、化学和生物学性能，可以满足不同的需要;另一方面，聚碳酸酯降解后生成二氧化碳和中性的二元醇，可避免在生物医用领域中己被广泛使用的聚乳酸PLA,聚乙醇酸PGA等在降解过程产生的羧酸类物质所引起的不良效应。生物可降解聚碳酸酯在可吸收手术缝合线、药物控制释放、体内植入材料、组织再生等方面得到了越来越广泛的应用。

[0003] 由于普通的聚碳酸酯如聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)和聚(2,2-二甲基三亚甲基碳酸酯)(PDTC)等的降解要比其它常用的生物可降解高分子如PLA,PGA等聚酯要慢得多，限制了聚碳酸酯在生物医用领域上的进一步的应用。因此,含功能化侧基的聚碳酸酯单体的合成与应用就成为人们研究聚碳酸酯的一个热门领域。它通过开环聚合反应和后续反应可以将药物或其他生物活性物质通过共价键结合起来，形成高分子药物体系;通过共聚或其他改性，可以使得高分子具有更广泛的物理、化学和生物学性能，如改善聚合物的亲水性、生物相容性和生物降解等性能，以满足不同的需要。特别是以化合物A为母体，可以引入不同的功能基团（J.Am.Chem.Soc.,2010,132,14724），得到带有不同官能团的碳酸酯单体B。很多工作在我国专利中亦有体现，如含双键或叁键（CN200610130883.3）、羧基（200510107434.2）等的碳酸酯体系。

[0004]

[0005] 但是，鉴于单体B中酯键的水解不稳定性，以短链聚乙二醇（PEG）为温敏性侧基的碳酸酯单体鲜有报道。只有日本学者Akashi以如下反应路线制备了温敏性的碳酸酯单体（Macromolecules2012,45,2668）。

[0006]

发明内容

[0007] 本发明的目的是采用较简便的路线和廉价的原料合成一种温敏性碳酸酯单体。

[0008] 实现本发明目的的技术方案是：一种制备含乙二醇醚侧基的碳酸酯单体的方法，具体合成路线如下，其中n=1或2或3或4。

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[0010] 第一步，采用与Akashi相同的原料-三羟甲基乙烷，合成3-羟甲基-3-甲基氧杂环丁烷（2）:反应物碳酸二乙酯、三羟甲基乙烷、KOH催化剂，按其摩尔比1.1-1.2：1：0.001进行投料。在搅拌下加热至115-120℃，回流反应1-2h，回收副产物乙醇后，蒸馏，收集205～210℃的馏分，即为产物3-羟甲基-3-甲基氧杂环丁烷（2）。产率50-70%。

[0011] 第二步，环丁烷开环制备二醇前体：聚乙二醇甲醚加几滴浓硫酸作为催化剂，升温至120-150℃，逐步滴加3-羟甲基-3-甲基氧杂环丁烷（2），保持聚乙二醇甲醚/3-羟甲基-3-甲基氧杂环丁烷（2）/H2SO4的摩尔比为12-18/1/0.001。此后，保温反应4-8h。冷却后，回收过量的聚乙二醇甲醚，进一步减压蒸馏即得到二醇前体化合物（3），产率50-70%。

[0012] 第三步，二醇关环得到碳酸酯单体：二醇化合物(3)和吡啶，溶入10倍于化合物(3)质量的无水四氢呋喃中。将双（三氯甲基）碳酸酯（即三光气）溶解于其质量10倍的无水四氢呋喃中，并缓慢滴加到化合物(3)和吡啶的反应液中。化合物(3)/双（三氯甲基）碳酸酯/吡啶投料摩尔比为1/0.33-0.35/0.5。反应温度为60℃，反应时间10-12h。反应结束后，过滤盐酸盐，回收四氢呋喃，以二氯甲烷萃取有机物，过滤，旋干，进一步减压蒸馏，即得到所需碳酸酯单体(4)，产率70-90%。

[0013] 本发明具有积极的效果：（1）本发明反应路线只有三步，相比较现有技术的五步路线简便易行，且所用原料廉价易得，适合单体的大批量制备；（2）精确设计了反应中的投料比例，确保了每步反应的高产率，并最大化节约原料。

附图说明

[0014] 为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下面根据具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中

[0015] 图1为本发明制备方法的合成路线图。

[0016] 图2为实施例1的3-羟甲基-3-甲基氧杂环丁烷的核磁氢谱。

[0017] 图3为实施例1的二醇前体的核磁氢谱。

[0018] 图4为实施例1的碳酸酯单体的核磁氢谱。

具体实施方式

[0019] （实施例1）制备n=2的碳酸酯单体

[0020] 一、合成路线中化合物（2）3-羟甲基-3-甲基氧杂环丁烷的制备

[0021] 在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的三口烧瓶中，依次加入碳酸二乙酯215ml、三羟甲基乙烷180g和KOH0.1g。在搅拌下加热至115℃，回流反应1h后，将回流装置改为蒸馏装置，蒸馏收集副产物乙醇，然后继续加热蒸馏收集205～210℃的馏分，得到产物3-羟1
甲基-3-甲基氧杂环丁烷（2）共128.2g。产率为83.7%。其 H NMR见附图2。

[0022] 二、合成路线中化合物（3）二醇前体的制备

[0023] 在装有搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗及温度计的四口烧瓶中，先加入二乙二醇单甲醚1000ml及几滴浓硫酸作为催化剂，升温至120℃。以200ml二乙二醇单甲醚溶解102g3-羟甲基-3-甲基氧杂环丁烷（2）并逐渐滴加至反应液中。此后，保温反应4h。冷却后，回收过量的二乙二醇单甲醚，进一步减压蒸馏（2mmHg,144-146℃）得到二醇前体化合物
1
（3）共150g，产率67.5%。其 H NMR见附图3。

[0024] 三、合成路线中化合物（4）碳酸酯单体的制备

[0025] 在装有搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗及温度计的四口烧瓶中，将111g二醇前体化合物（3）和20ml吡啶溶解于1250ml的无水四氢呋喃中。升温至60℃，再将溶有49g双（三氯甲基）碳酸酯的无水四氢呋喃550ml，缓慢滴加到化合物3和吡啶的反应液中。继续搅拌反应10h。

[0026] 反应结束后，过滤生成的盐酸盐，滤液回收四氢呋喃后以二氯甲烷萃取有机物三次，过滤，旋干，进一步减压蒸馏（2mmHg,164-166℃），得到所需碳酸酯单体（4）共109.5g，1
产率88.2%。其 H NMR见附图4。

[0027] 本实施例产物总产率为48.5%。

[0028] （实施例2）制备n=3的碳酸酯单体

[0029] 一、合成路线中化合物（2）3-羟甲基-3-甲基氧杂环丁烷的制备

[0030] 在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的三口烧瓶中，依次加入碳酸二乙酯215ml、三羟甲基乙烷180g和KOH0.1g。在搅拌下加热至115℃，回流反应1h后，将回流装置改为蒸馏装置，蒸馏收集副产物乙醇，然后继续加热蒸馏收集205～210℃的馏分，得到产物3-羟甲基-3-甲基氧杂环丁烷（2）共128.2g。产率为83.7%。

[0031] 二、合成路线中化合物（3）二醇前体的制备

[0032] 在装有搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗及温度计的四口烧瓶中，先加入三乙二醇单甲醚2000ml及几滴浓硫酸作为催化剂，升温至135℃。以400ml三乙二醇单甲醚溶解102g3-羟甲基-3-甲基氧杂环丁烷（2）并逐渐滴加至反应液中。此后，保温反应6h。冷却后，回收过量的三乙二醇单甲醚，进一步减压蒸馏（2mmHg,178-180℃）得到二醇前体化合物（3）共168.5g，产率63.3%。

[0033] 三、合成路线中化合物（4）碳酸酯单体的制备

[0034] 在装有搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗及温度计的四口烧瓶中，将133g二醇前体化合物（3）和20ml吡啶溶解于1500ml的无水四氢呋喃中。升温至60℃，再将溶有50.4g双（三氯甲基）碳酸酯的无水四氢呋喃560ml，缓慢滴加到化合物（3）和吡啶的反应液中。继续搅拌反应11h。

[0035] 反应结束后，过滤生成的盐酸盐，滤液回收四氢呋喃后以二氯甲烷萃取有机物三次，过滤，旋干，进一步减压蒸馏（2mmHg,193-196℃），得到所需碳酸酯单体（4）共123.6g，产率84.5%。

[0036] 本实施例产物总产率为44.8%。

[0037] （实施例3）制备n=4的碳酸酯单体

[0038] 一、合成路线中化合物（2）3-羟甲基-3-甲基氧杂环丁烷的制备

[0039] 在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的三口烧瓶中，依次加入碳酸二乙酯215ml、三羟甲基乙烷180g和KOH0.1g。在搅拌下加热至115℃，回流反应1h后，将回流装置改为蒸馏装置，蒸馏收集副产物乙醇，然后继续加热蒸馏收集205～210℃的馏分，得到产物3-羟甲基-3-甲基氧杂环丁烷（2）共128.2g。产率为83.7%。

[0040] 二、合成路线中化合物（3）二醇前体的制备

[0041] 在装有搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗及温度计的四口烧瓶中，先加入四乙二醇单甲醚3000ml及几滴浓硫酸作为催化剂，升温至150℃。以500ml四乙二醇单甲醚溶解102g3-羟甲基-3-甲基氧杂环丁烷（2）并逐渐滴加至反应液中。此后，保温反应8h。冷却后，回收过量的四乙二醇单甲醚，进一步减压蒸馏（1mmHg,186-187℃）得到二醇前体化合物（3）共163.5g，产率52.7%。

[0042] 三、合成路线中化合物（4）碳酸酯单体的制备

[0043] 在装有搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗及温度计的四口烧瓶中，将155g二醇前体化合物（3）和20ml吡啶溶解于1750ml的无水四氢呋喃中。升温至60℃，再将溶有52g双（三氯甲基）碳酸酯的无水四氢呋喃580ml，缓慢滴加到化合物（3）和吡啶的反应液中。继续搅拌反应12h。

[0044] 反应结束后，过滤生成的盐酸盐，滤液回收四氢呋喃后以二氯甲烷萃取有机物三次，过滤，旋干，进一步减压蒸馏（1mmHg,209-210℃），得到所需碳酸酯单体（4）共119g，产率70.7%。

[0045] 本实施例产物总产率为31.2%。

[0046] 以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。